Caso clínico 3
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Caso clínico 3
Co ng re so Na cio n Anticuerposaanti-3-hidroxi-3Metil Glutaril ld el Coenzima A reductasa (anti-HMGCR). La bo ra para Un nuevo biomarcador t or A ESTATINAS MIOPATIA NECROTIZANTE ASOCIADA io Cl íni co 20 MJ. Llorente 15 Servicio de Bioquímica CoANTECEDENTES PERSONALES ng re so Varón 66 años Na como DUE Jubilado. Ha trabajado cio farmacológico HTA, controlada con tratamiento Diabetes Mellitus tipo 2. na l d estatinas y genzibrofilo Dislipemia mixta en tratamiento con el S. de Sjögren (2008). Xerostomía y xeroftalmia. No afectación sistémica asociada L ab40 años Antecedente de parálisis facial periférica hace Situación basal: independiente para actividadeso der vida diaria. ato rio ENALAPRIL 5 mg/12h Cl ALDACTONE 25 mg/día í nic METFORMINA 850 mg (1-1-1) o2 LOPID. (Gemfibrozilo 900 mg/día) ATORVASTATINA 20 mg 01 Lagrimas artificiales 5 C ENFERMEDAD ACTUAL on gr es por endocrino a S. Urgencias por de transaminasas 7/10/2013. Remitido o •Al conocer resultados Na analíticos se suspende tratamiento con estatinas cio •Hace 1 mes: na Debilidad muscular generalizada predominio ld proximal en extremidades el inferiores, simétrica. La bo ra • Mialgias al menor ejercicio tor • Incapacidad funcional. iopuede levantarse de la silla ni •No Clelevar brazos. íni co • Astenia y anorexia con perdida de peso de 5 Kg en un mes. 20 15 • Cambio de ritmo intestinal (diarrea liquida) alternando con estreñimiento. • No presenta signos cutáneos, artritis/artralgias, fotosensibilidad, alopecia, CEXPLORACIÓN FÍSICA on gr e so , FC: 90. Afebril. TA: 130/70 Na Bien perfundido Consciente y orientado. cio Estudio neurológico: normal No rash cutáneo ni pápulasnde Gotron. a Cabeza y cuello sin hallazgos. l d el Tórax normal. La Abdomen blando depresible, bo r No masas ni megalias ■ Dolor a la palpación en ambos cuádriceps y en menor grado en bíceps ato rio ■ Motivo de Ingreso A su llegada a Urgencias se realiza analítica urgente. CK = 39.891 U/l. No alteración función renal Ingreso en UCI con diagnóstico de Rabdomiolisis Cl ín ico 20 15 Co ESTUDIO ANALÍTICO n gr es o Nmm Hemograma: VSG=56 Gasometría y bioquímica normal (Glucosa = 94 mg/dl ; Hb glicada = 5,9 a cio Marcadores tumorales: Normal na GOT =1119 U/L ; GPT= 637 U/l; l d Ferritina 516, PCR 19,5 mg/dl e lL Proteinuria 0,31 g/24h; PTu/Cr 596 ab Sedimento: Hematuria microscópica or ato negativos Serología: Negativa (VHB; VHC; VIH); Urocultivo y Mantoux: rio PRUEBAS COMPEMENTARIAS Cl í nic •Rx Tórax y abdomen: Sin alteraciones. •TAC torácico y Eco abdominal : Sin hallazgos •Colonoscopia: Sin alteraciones macroscópicas •ECG: No alteraciones o2 01 5 C on PRUEBAS COMPLEMENTARIAS II gr es miopático proximal. Compatible con PM o miopatía toxica EMG: Patrón oN ac Alteración de la señal bilateral y simétrica en RNM de ambos muslos: ion (cuádriceps, porción larga de bíceps femoral, musculatura de ambos muslos semitendinoso y aductores). al d el su clínica de mionecrosis Hallazgos todos ellos en relación con La bo ra tor Biopsia muscular io Necrosis de fibras musculares Cl í nic Escaso infiltrado inflamatorio o2 01 Alteraciones histológicas compatibles con MIOPATIA NECROTIZANTE 5 Co nESTUDIO AUTOINMUNE gr es oN ac Anticuerpos anticelulares (ANA) i on patrón moteado Positivo: Título 1/160 al Anti-SSA(Ro) positivo 600 deU/l. lL Diagnóstico de S. Sjögren 2008 ab or ato rio Figure 74. Typical speckled pattern of SSA/Ro. Anticuerpos específicos de miosítis: DOT BLOT NEGATIVO Cl ín ico anti-Jo1; anti-PL7; anti-PL12; anti-SRP; anti-Ku; anti-Mi2 20 15 Diagnóstico diferencial Miopatía inflamatoria con rabdomiolisis secundaria n Co gr es oN Grupo heterogéneoaque comparte lesión muscular inmunomediada cio a lesión tisular mal definidos Mecanismos que conducen n No es fácil asignar grupo al de lL ab Polimiositis (PM) or Dermatomiositis (DM) ato Miopatía con cuerpos de inclusión (IBM) rio Miosítis asociada a EAI Cl íni Miopatía necrotizante inmunomediada (MNIM) co Secundaria a estatinas 2 Paraneoplásica 01 5 CESTUDIO AUTOINMUNE: anti-HMGCR on gr es o Suero de pacientes NaMNIM inmunoprecipitan 2 proteínas. • Proteína 100 kd reconoce cio la porción C-terminal de la enzima HMGCR • Proteína de 200 Kd ( coprecipita, na o es un dímero de HMGCR) ld e lL Identificación de HMGCR como autoantígeno ab forma distinta de MNIM. Plausible unión causal entre estatinas y esta or ato rio Cl Anti-3-hidroxi-3-metilglutaril-Coenzima A reductasa (anti-HMGCR) í nic Positivo 202 U/l (valor de referencia 0-20 U/l) o2 Elisa (INOVA Diagnostics INC. San Diego USA) 0 Validez (N= 1966) Sensibilidad 94% y Especificidad 99% A.L . Mammen et als . Arthritis Rheum 2011; 63(3):713-721 15 Co ANTICUERPOS ESPECIFICOS DE MIOSITIS ng re ANTICUERPOS NO ANTISINTETASA so AnticuerpoN Antígeno Clínica ac SRP Anti-SRP i on DNA helicasa Anti-Mi2 a l d HMGCR Anti-HMGCR el La MDA5 Anti-MDA5 (anti CADM140) bo ra Factor 1gamma trasnscripcional Anti-155/140 tor io Proteína de la matriz nuclar Anti-140 C lín SAE Anti-SAE ico • Anti-HMGCR (especificidad >99%) no se detectan en sanos, pacientes expuestos2a estatinas 01 con” forma autolimitada” ni en otros tipos de MII (PM, DM, IBM) • Es uno de los anticuerpos más frecuentes en el grupo específicos de miositis 5 MN resistente. Aguda y severa DM rash> síntomas musculares, MN relacionada con estatina, y reportada en nativos a estatinas DM: CAM, DM, ADM enfermedad pulmonar progresiva CAM JDM DM: CAM, DM con enfermedad pulmonar progresiva Co ng Métodos de ensayo de anti-HMGCR re so Na cio n • Diferentes métodos para detección de anti-HMGCR muestran buen grado de acuerdo al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Diagnóstico definitivo re so NMiopatía ac necrotizante inmunomediada (MNIM) ioasociada a estatinas y gemfibrozilo na ld el La atorvastatina asociada a gemfibrozilo •Inicio del proceso: bo mixta •Paciente con dislipemia ra tor i o los clínicos • Entidad poco o mal conocida porC lín ico • Comenzar el tratamiento con imunosupresores 20 15 Co TRATAMIENT0 y EVOLUCIÓN n gr e UCI: Descenso s lento o deNenzimas musculares, y escasa mejoría del paciente. Oct.13. Inicio inmunosupresión prednisona 1mg/kg/día. Disminución 10 mg/2 semanas aMetrotrexate (15 mg/ semana) Asociación de 2º fármaco: c ion al ya camina con andador, recibe ALTA (45 días en MI) Dic.13 Evolución clínica y CK favorable, de en consulta de MI Indicación para terapia física y rehabilitación. Control lL a Marzo.14 . Autonomía para la vida cotidiana (6 meses).b o rafuerza bien). Repunte de CK. ¿Recaída? Ab-Sept-14 Síntomas fútiles (dolor articular, astenia sin mialgias, Recuperación clínica y enzimática con incremento de prednisonato (30 mg/día). rio Cl Feb-2015 . Clínicamente bien. CK en valor de referencia (17 meses) í nic Julio-2015 Nuevo incremento de CK. Subida esteroides 30 mg/día o 2de titulo? Sep-2015 Continua en seguimiento (23 meses). Nuevo control anti-HGMCR ¿Disminución 01 5 Pronóstico a largo plazo incierto. Recuperación completa 60-70%, parcial 30%. Co reEVOLUCIÓN DE ENZIMAS MUSCULARES so NIngreso ac ion al de lL ab or ato 6 meses 6 meses rio Cl íni co 20 15 U/L U/L ng Valor basal Feb-2013 Valor basal Feb-2013 Co CK U/L ng EVOLUCIÓN DE CK re Inicio Prednisona (1 mg/kg/día) so Disminuir 10 mg/ 2 semanas Na MTX 15 mg/semana cio na ld el La bo r SINTOMAS ALTA ato rio Sep-2014 5 mg/día CK normal (17 meses) Cl ín Mar-2015 ico Jul-2015 20 15 Co ng MECANISMO DE ACCIÓN DE ESTATINAS re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng MIOPATÍA POR ESTATINAS re so Na cio Desaparece al suspender medicación na “ forma autolimitada” ld el Más frecuente con estatinas lipofilicas L MIOPATIA ASOCIADA A ESTATINAS (5-20%) (sinvastatina, atorvastatina, lovastatina) Tasa aumenta con dosis y tiempo de tratamiento Mayor riesgo: Alcohol, enfermedad renal/biliar, edad. Resolución síntomas (1s-14 meses) MIOPATIA NECROTIZANTE INMUNOMEDIADA (MNIM) Miotoxididad grave es rara. NNT 1 /23000 caso Rabdomiolisis / tratados con estatinas ab oProvoca severa miopatía. CK muy alta ra tor No desaparece io al suspender estatina Cl íni inmunosupresor Requiere tratamiento co 20 Asociación con anti-HMGCR 15 CMNIM on anti-HMGCR gr 6ª Décadae s o Nde otros órganos No asocia patología Debilidad proximal variable. ac Mialgias (75%). Elevación de CK (debilidadio muscular y CK persiste y progresa hasta IS) na BM característica l d infiltrado inflamatorio (macrófagos) Abundantes fibras necróticas y escaso e Ausencia de células T, variable depósito de lcomplemento. La bo autoinmune ¿Papel patogénico de Anti-HMGCR?. Posible etiología ra tor Tiempo hasta desarrollo de síntomas: (varios meses-10 años) i o ¿Disparador adicional para inicio del proceso autoinmune? C lín ic Incidencia real desconocida. Estimación 2 casos / millón-año o2 01 Mayor incidencia en últimos 10 años explicada por MNIM anti-HMGCR+ asociada a estatinas Aumento substancial de diagnostico: 18 casos (66,6%) en periodo 2012-14. 5 Klein M et als. Rheumatology 2015 junio 24. pii:kev229 Co ng Ocasionalmente pacientes MNIM nativos a estatinas presentan anti-HMGCR+ Clínica similar. ¿Son un grupo fenotípicamente distinto? re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 A.L . Mammen et als . Arthritis Rheum 2011; 63(3):713-721 Co ng CURSO CLÍNICO Y TRATAMIENTO re so Na cio n •Titulo anti-HMGCR correlaciona con fuerza muscular y CK. ¿Papel patogénico? al RESPUESTA a inmunosupresión múltiple temprana, de declina titulo anti-HMGCR y de CK y mejora la fuerza lL abRecaída clínica y bioquímica significativa con la (<10mg/día) o cese de esteroides. odisminución ra tor i o no mejoran medidas de actividad a Los nativos a estatinasC pesar de tratamiento lín IS agresivo. Requieren tratamiento icprolongado o2 01 5 Wernrner JI et als. Arthritis Rheum. 2012 Dec;64(12):4087-93 Allenbach et als Medicine (Baltimore). 2014 May;93(3):150-7 Ramanathan et als . Neuroil Neuroimmunol Neuroinflamm 2015 Jun; 2(3): E96 Co PARA RECORDAR n gr es o Objetivo: darN a conocer una entidad clínica, potencialmente tratable, cuyo ac es clínicamente importante. reconocimiento temprano ion al en: El diagnóstico definitivo descansa de Aspectos clínicos, lL ab Hallazgos característicos en EMG, y especialmente en BM o Pruebas complementarias que eliminan otrasrcausas de MII. ato Presencia de anti-HGMCR rio Tratamiento con estatinas Cl íni coresultados Diagnóstico temprano, agresiva IS y estrecha monitorización mejora 20 15 Co ng RECORDAR PARA re so Anti-HMGCR N a ciode la enfermedad y declinan con IS Correlación con actividad na ¿ Están implicados en la patogénesis de la enfermedad ? l dde estatinas, y no ser reconocido su papel Pueden ocurrir incluso tras el cese el desencadenante en el proceso La boestatinas analizar BM y anti-HMGCR En pacientes que no mejoran tras supresión de ra tor io El Comité europeo para la evaluación de riesgos (PRAC) C indica que se debe línestatinas. incluir el riesgo de MNIM en la ficha técnica y prospecto de varias ico 20 Es necesario aclarar si estos pacientes nunca mas podrán exponerse a estatinas 15 u otros agentes reductores de colesterol de forma segura