La importancia de la calidad en el cribado

La importancia de la calidad en el cribado

Co
ng
re
so
Na
cio
n
al
de
l L de la calidad en el
La importancia
a
bo de aneuploidías.
cribado combinado
ra
Repercusión en el cribado
to no invasivo
rio
Cl
ín
ico
Dra. I. Martín Navas
Hospital Universitari Son Espases
Palma de Mallorca
20
15
Co
ng
re
so INCIDENCIA DE ANEUPLOIDÍAS
Na
cioSdm Down: 1/700
 Incidencia
na
 Sdm Edwards:l1/6.000
de
lL
 Sdm Patau: 1/ 10.000
ab
or
ato
rio
Cl
íni
co
20
15
Co
ng
EVOLUCIÓN DEL
DIAGNÓSTICO PRENATAL
re
so
Na
cio
n
Diagnóstico Prenatal de
Sdme de Down
Primeros análisis cromosómicos
en Líq amniótico
al
T21 identificada como
causa de Sdme de Down
de
Se asocia el incremento de
AFP-LA con los Defectos de
cierre del Tubo Neural (DTN)
lL
ab
or
ato
rio
Marcadores bioquímicos de
Sdme Down en suero
materno (AFP+hCG)
Introducción Triple cribado
+UE3
Cl
ín
Introducción T. Nucal
1990
Se describe la asociación entre
edad materna y Sdme Down
Adaptado de Goodburn S;
Dra Prieto
ico
Nuevas estrategias: TN y
marcadores bioquímicos de 1er y
2º trimestre +inhibina A);
estrategias contingentes
2012
20
15
DNA fetal en sangre materna
Co
ng
Cribado de aneuploidías
re
so
Na
cio
n
al
de
lL
ab
or
ato
rio
Cl
ín
ico
20
15
Co
Cribado combinado de
ng
reaneuploidías en España
so
Na
cio
n
al
de
lL
ab
or
ato
rio
Cl
ín
ico
20
1
5
Cálculo de riesgo individual = EDAD + TN + βhCG + PAPP-A
Co
ng
re se debe exigir a una estrategia de cribado?
¿Qué
s





oN
Máximaacobertura >70%
cio
n
al
Sencilla y reproducible
de
l
Lao sensibilidad >90%
Mayor tasa de detección
bo
ra
MEJOR COSTE
tor
io
Menor tasa de falsos positivos (<3%) Clí
nic sanos
◦ menos técnicas invasivas = menos pérdida de fetos
o2
por PI
01
5
MEJOR COSTE-EFECTIVIDAD
Co
ng
reREQUISITOS DE UN BUEN MARCADOR
so BIOQUÍMICO-ECOGRÁFICO
Na
cio
na
ld
el
La
bo
ra
tor
io
Cl
íni
co
20
15
Co MÉTODOS DE MEDIDA:
ng
re INMUNOENSAYOS
so
Na
¿QUÉ DEBEMOS
cio EXIGIR A LOS MÉTODOS DE MEDIDA?
na
ld
Específicos el
La
bo
ra
Exactos: dispongan de patrones
internacionales
tor
io
calibración
Cl
íni
co
Precisos
20
15
Co
¿Qué debemos exigir al Software de
ng cálculo de riesgo utilizado?
re
so
Na debe conocer los parámetros poblacionales del software
●Cada laboratorio
utilizado.
cio
na
●Acreditados
ld
el de cribado
●Disponer de todas las estrategias
La
bo
● Posibilidad de definir y modificar ecuaciones
de cálculo, límites de
ra
truncado, nivel de cut-off de riesgo
tor
io
● Modificar factores de corrección
Cl
íni
● Diferenciar gemelos monocigotos y dicigotos
co
● Cálculo automático de medianas poblacionales corregidas 2
01
5
● Indicadores de calidad incorporado (sensibilidad, FP (100- Especificidad),
% resultados positivos, mediana MdM de los marcadores
Co
ng
reCALIDAD PROCESOS PROGRAMA DE
so
CRIBADO
Na
ciode control
Tres fases
na
ld
e
•Preanalítico l L
ab
or
ato
rio
•Analítico
Cl
íni
co
20
15
•Epidemiológico
Co
ng
re Control Preanalítico
so •Edad
Na
cio
•Peso
na
•Semana de
l dGestación (SG)
e
lL
•Tabaco
ab
or
•Diabetes
ato
•Étnia
rio
Cl
•Embarazo gemelar
íni
co
•Embarazo por reproducción asistida
20
•Embarazos anteriores con aneuploidías
•Conservación, tipo y transporte de la muestra
15
Co
ng
Método
re utilizado para estimar la edad gestacional
so
Na
cio
n
al
de
lL
ab
or
ato
rio
Cl
ín
ico
20
15
Co
ngMARCADORES: SG ÓPTIMA
re
so
Na
cio
na
ld
el
La
bo
ra
tor
io
Cl
íni
co
20
15
Cuckle H (2010); Clin Lab Med; 593-604
Co
ngFactores de corrección HUSE
re
so
ÉTNIA N
AFP
βhCG
PAPP-A
Africana ac 1,10
1,10
1,56
i
o0,94
na
Asiática
1,96
1,15
Magrebí
1,00 l d
1,24
el 1,18
La
b
DIABETES oTABAQUISMO
ra
t
o1,03
AFP
0,78
rio
C
βhCG
0,90
0,93 lí
nic
o
PAPP-A
0,85
0,83
uE3
1,00
0,97
uE3
1,00
1,07
0,90
FIV
0,95
1,00
20
1,00
15
0,95
Co
ng
re
so
NControl
Analítico
ac
ion
al
Relacionado
con la medida
de
lL
ab
•Control Interno
or (CI)
ato
rio
Cl
íni
•Control Externo (CE) co
20
15
Co
ng
re
so
NaControl Interno
cio
OBJETIVO
FUNDAMENTAL
na
ld
el
La
Indicar la reproductibilidad
de los resultados para
b
or
reducir el nivel de incertidumbre
ato
rio
Esto se logra con coeficientes de C
variación
analítica
lín
interensayo menores al 4% (según FMF)ic
o2
01
5
Spencer K. Ann Clin Biochem. 2001;38: 413-14
Co Influencia de la precisión del ensayo en
ng
el IC del cálculo de riesgo
re
so
Na
cio
na
ld
el
La
bo
ra
tor
io
Cl
íni
c
o2
01
5
Co
ng
re
so
Control
Externo UKNEQAS
Na
c
Permite unaiocomparación retrospectiva y objetiva de
na con los de otros laboratorios
nuestros resultados
ld
el
La mensual
● Envío de TRES muestras
bo
ra
tor
● Valora la exactitud de los resultados:
io
-Valores absolutos (Bias < 10%)C
l
íni establecidos
-MdM: valora que los VR estén bien
c
o2
(Bias<10%)
01
-Cálculo de riesgo de Sdm Down
5
[RRSD score (-2,0 - +2,0)]
Co
ng
re
sControl
o N EPIDEMIOLÓGICO A CORTO PLAZ0
ac
ion
• Mediana
al de los MoMs: 0,90-1,10
de
l L bien establecidos y
• Si VR están
ab de reactivos
• No cambio lotes
or
ato
rio
• Total de positivos
Cl
íni
• En función del punto de corte yco
edad de la
20
embarazada.
15
• No debe exceder del 5% en población
general
Co
nControl
de la translucencia nucal: TN
gr
es
oN
Palomaki y cols (2009) recomiendan
que los laboratorios deben monitorizar
ac
rutinariamente la calidad de la
ion
Medida de la TN.
al
de
y cols (2009) valoran el
l L Salomon
de un error de 5 mm. En los
ab Impacto
casos de riesgo borderline pueden
oclasificarse
ra erróneamente el 27%.
t
o (2010) laboratorios deben
CucklerH
i
o C con:
monitorizar TN
-la mediana MdMlí(0,90-1,10)
-la DE del log MdMn(0,08-0,13)
i
co la tendencia del
-CUSUM: permite valorar
20
error en la medida
15
Co
Control MdM PAPP-A
ng
re
so
Na
cio
na
ld
el
La
bo
ra
tor
io
Cl
ín
ico
20
15
Co
individual de cada ecografistas
nControl
gr
es
oN
ac
ion
al
de
lL
ab
or
ato
rio
Cl
íni
co
20
15
Monitoring quality control of nuchal translucency. Cuckle, H. 2010. Clin Lab Med 30: 593-604
Co
ng
re
so
Na
cio
n
CUSUM
al
de
lL
ab
or
ato
rio
Cl
ín
ico
20
15
Biau D.J. et al Ultrasond Obstet gynecol 2008; 31: 252-255
Co
ng CONTROL EPIDEMIOLÓGICO largo plazo:
re
so Sensibilidad , Especificidad VPP
Na
cio
 Edad materna
na
l d medidos y EG en la que se miden
 Número de marcadores
el
La
 Precisión del método de análisis
bo
ra
torgestacional
 Método utilizado para calcular la edad
io
C
lín
 Técnica utilizada para la medida de la TN
ico
20
 Valores de referencia poblacionales
15

Cut-off de riesgo utilizado para determinar el cribado positivo
Co
ng
DISTRIBUCIÓN DE LA EDAD
MATERNA:
re
so
Na
cio
n
(Cuckle 2009)
al
de
lL
ab
or
ato
rio
Cl
ín
ico
20
15
Co
Cut-off de riesgo utilizado
ng
re
soutilizados para T21 (1/250, 1/270) y T18 (1/250, 1/100)
Los más
N
CADA LABORATORIO
ac DEBE CONSTRUIR SUS PROPIAS CURVAS PARA
QUE GENERE MENOS
ion DEL 5% DE FALSOS POSITIVOS PARA LA T21 Y
MENOS DEL 1% PARA
alLA T18
den=9.377 edad 31 años. Sdm. Down = 33; FN = 2
lL
ab
or
ato
rio
Cl
íni
co
S=94% IC95% (78-99%)
20
FP=3,4%
1
Cut-off 1/250
5
VPP=1:27
Risk Value
100
Sensitivity
80
60
40
Criterion
Sensitivity
95% CI
Specificity
95% CI
+LR
-LR
≤200
93,94
87,3 - 97,7
97,15
96,9 97,3
32,92
0,062
≤270
93,94
87,3 - 97,7
96,29
96,1 96,5
25,32
0,063
≤280
96,97
91,4 - 99,4
96,19
96,0 96,4
25,43
0,032
20
0
0
20
40
60
80
100-Specificity
100
Co
ng¿Cuándo realizar la MONITORIZACIÓN EPIDEMIOLÓGICA DE LOS
re
so RESULTADOS DEL PROGRAMA DE CRIBADO?
Na que los laboratorios que realizan
Se recomienda
cio
cribado de aneuploidías
realicen al menos 8.000
na
) determinaciones/año
ld
e
l L bioquímicos al menor coste
-Elegir mejores métodos
ab
-Control de los resultados con
or mayor frecuencia (mensual)
-VR mediante MdM dea
los marcadores
tor
-Control de resultados positivos
io
Cl
-Realizar con mayor frecuencia la monitorización
epidemiológica a largo plazo: S, E, VPP, ín
ico y reducir
-Modificar cut-off de riesgo para mejorar sensibilidad
FP
20
15
IDEALMENTE: DEBEN REALIZARSE CADA >30.000 EMBARAZADAS
CRIBADAS (tamaño muestral según prevalencia)
(UK 2015-
2016
Co
ng
re
so
Na
cio
n
al
d
el prenatal de cromosomopatías en España
• Conocer el estado actual del cribado
Lalas sociedades científicas implicadas con
• Promover un grupo de trabajo entre
vistas a consensuar recomendacionesbo
ra
tor
i
oC
Método: Encuesta
n=97
lín
ico
20
15
Objetivo 1
 Identificación centro: titularidad, población cribada…
 Cribado 1er trimestre / Cribado 2º trimestre
90 Centros públicos
5 Públicos con gestión privada
2 Centros privados
 Datos Proceso Bioquímico
 Datos Proceso Ecográfico
 Datos Proceso Diagnóstico
 Evaluación de procesos
Co
RESULTADOS: CALIDAD DEL PROCESO
BIOQUÍMICO-ECOGRÁFICO
ng
re
Calidad
depoblacionales
losdel
múltiplos
proceso
deecográfico
mediana
(MoM)
Medianas
para
cálculo
del riesgo
so Control
bioquímicos
Na
cio
na
ld
el
La
bo
ra
tor
io
Cl
íni
co
2
Propias +
Bibliografía/Proveedor
7%
No contestan
2%
No contestan
8%
No contestan
37%
Ninguna
12%
Estratificada
por
ecografista
30%
Propias
49%Mensual
Anual
29%
Bibliografía/Proveedor
42%
19%
Trimestral
No evaluación
14%
Semestral 33%
18%
01
5
Co
RESULTADOS: PROCESO DIAGNÓSTICO
ng
re
Motivo de indicación de Prueba Invasiva
so
Na
cio
na
ld
el
La
bo
ra
tor
io
Cl
íni
c
Combinación
técnicas
diagnósticas
Tipo dede
Prueba
Invasiva
QF-PCR
2%
Cariotipo
6%
AC
28%
Cariotipo + QF-PCR
20%
Cribado y otras
61%
Cariotipo + FISH
20%
Edad materna
39%
Cariotipo + QF-PCR
+ FISH
52%
AC + BC
72%
o2
01
5
Co
ng
MONITORIZACIÓN EPIDEMIOLÓGICA
re Datos de eficaciaSeguimiento
del cribado (S
del
[79-100%]
desenlace
/ E (100-FP) > 90%)
so
Na
cio
na
ld
el
La
bo
ra
tor
io
Cl
íni
co
20
Indicadores de calidad de los procesos
Registran datos
NoSin
seguimiento
27%
definir
33%
40%
Definidos y de
Seguimiento
evaluados
todos
los casos
43%
39%
No registran datos
73%
Sólo seguimiento
de riesgo
alto
Definidos
sin
28%
registro
17%
15
Co
ng
re
so
CONCLUSIONES
Na
cio
na
ld
el
La
bo
ra
tor
io
Cl
íni
c
?.........
o2
01
5
Co
ng
DNAfe en sangre materna:
r
es
perspectiva
futura en el diagnóstico de aneuploidías
oN
ac
ion
al
de
SANGRE
MATERNA
lL
ab
or
ato
rio
Cl
ín
ico
Kitzman JO et al. Sci Transl Med. 2012 June 6; 4(137): 137
20
15
Co
ng
EFICACIA
DEL CRIBADO DNAf en sangre materna
re
so
EN POBLACIÓN GENERAL
Na
cio
n
al
de
lL
ab
or
ato
rio
Cl
ín
ico
20
15
Inconvenientes: Coste + 2-4% resultados no informativos + embarazos gemelares
Cell-free DNA screening for fetal aneuploidy. Committee Opinion No. 640. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2015;126:e31–7.
Co
ng
re
so
Na
cio
n
al
de
lL
ab
or
ato
rio
Cl
ín
ico
20
15
Conclusiones: El cribado primario con DNA-fe actualmente no es coste-efectivo;
estrategias contingentes con un cut-off 1:1000 son más coste-efectivas que las
estrategias de cribado híbridas.
Co
ng
re
so
Na
cio
n
al
demétodos de cribado
La eficacia de los
lL
convencional junto aalas limitaciones y costebo
efectividad del DNA-fe hacen
ra que la primera
tor general
opción de cribado en población
i
o C el cribado
obstétrica (bajo riesgo) siga siendo
lín
combinado.
i
co
20
15
Cell-free DNA screening for fetal aneuploidy. Committee Opinion No. 640. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2015;126:e31–7.
Co
ng
re
so
Na
cio
n
al
de
The International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology (ISUOG) has compiled the following Consensus
Statement, which will be updated on a regular basis.
• All women should first be offered a first-trimester ultrasound scan according to ISUOG guidelines1, regardless of their
intention to undergo NIPT.
• Pre-test counseling is essential. Various options should be explained clearly to women, discussing the pros and cons of each,
including the expected test performance and potential adverse effects.
• Following a normal early pregnancy scan, as defined by ISUOG guidelines1, three options should be considered
for women who wish to have a further risk assessment for trisomy 21 and, to a lesser extent, trisomies 13 and 18:
(1) Screening strategies based on individual risk calculated from maternal age and nuchal translucency
measurement and/or maternal serum markers and/or other ultrasound markers in the first trimester (defined
by the conventional crown–rump length range of 45–84 mm).
lL
ab
or
ato
rio
Cl
ín
At the moment, ISUOG endorses this strategy. Following such screening, women
can be offered a choice, according to their calculated individual risk, of having no
further testing, undergoing NIPT, or undergoing invasive testing. Cut-offs should be
defined on a local/national basis and will be affected by public health priorities and
available resource.
ico
20
15
Prospective, publicly-funded studies assessing the cost-effectiveness of
various screening strategies should be performed as a matter of urgency.
Co
ng
re
so
Na
cio
n
al
de
lL
ab
or
ato
rio pública de
Se está valorando en la sanidad
Cl después
Europa definir un riesgo intermedio,
í
nictrimestre
del cribado combinado en el primer
o
para ofrecer el DNAfe
20
Ej 1/50-1/3000 y a las de riesgo elevado ≥15
1/50 PI
Co
ng
re CONSIDERACIONES FINALES
so
●ReducirNdel número de laboratorios en la SP y exigir
ac
acreditación/certificación
ion
a la Administración Sanitaria
● Control por partel de
de
lL
ab de anomalías congénitas
- REGISTRO nacional
or
a
tor COSTE- UNIFICAR PROTOCOLOS
io las diferentes
EFECTIVOS consensuados con
Cl
sociedades científicas
íni
co
- EXIGIR INDICADORES de calidad de los
20
procesos del cribado para poder aplicar en 1
la5
Sanidad Pública un cribado coste-efectivo
Co
ng
RECOMENDACIONES
re
so las guías de práctica clínica del SNS de 2014 recomiendan ofrecer Cribado
En España,
Combinado entre
SG 11-13 y cribado cuádruple en SG 15-17 a las que no se ha
N
podido realizar elaprimer trimestre:
cio
na
ld
el
La
bo
ra
tor
io
Cl
íni
co
20
15
En Inglaterra, la mismas recomendaciones que en España, con especificaciones
+6
Grupo de trabajo de la Guía de práctica clínica de atención en el embarazo y
puerperio. Guía de práctica clínica de atención en el embarazo y puerperio. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad.
Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias deAndalucía; 2014. Guías de Práctica Clínica en el SNS: AETSA2011/10
https:www.govuk/goverment/uploads/system/uoloads/attachmentdata/file/386254/No16 NHS Downs
estrictas de calidad y con control bianual del programa de cribado
Co
REQUISITOS DE LA FMF PARA
LOS LABORATORIOS DE
ngCERTIFICACIÓN DECRIBADO
re
so
Na
cio
na
ld
el
La
bo
ra
tor
io
Cl
íni
co
(The Fetal Medicine Foundation [consultado 20 May 2015].Disponible en
http://www.fetalmedicine.com/fmf/FMF%20Certification%20of%20Biochemical%20Laboratories new.pdf23)
20
15
Co
nAmérica
gr
(cribado contingente y secuencial)
es
oN
ac
ion
al
de
l L embarazadas de 31 años (2009-2012 SP
Evalúan resultados Cohorte de 452.901
ab
California)
o
ra secuencial (AFP+hCG+uE3+IA)
Cribado en 1er trimestre ( PAPP-A + hCG) + cribado
t
or es motivo de debate
El cribado óptimo de aneuploidías, actualmente
io
C
Los resultados confirman que el cribado secuenciallíproporciona una
nic (81,6%) y
elevada Sensibilidad para SD (92,9%) y otras aneuploidías
o2
FP 4,5%
0
15con
Estos datos, deben ser considerados para comparar la efectividad
protocolos de cribados con DNAfe
(Obstet Gynecol 2015;126:753–9)
Co
ng
re
so
Na
cio
n
al
de
Cohorte multicéntrica de 32.371 embarazadas; edad 31,1 (5,0) años
lL
ab
o
ra 1/30
Cut-off riesgo positivo 1er trimestre
tor
Cut-off riesgo intermedio 1/31-1/1000
Cut-off riesgo positivo 2º trimestre ≥1/250
io
E. Combinada (edad +TN+β hCG). Cut-off riesgo positivo ≥1/250
E. Contingente (edad+ TN+PAPP-A 1er T; AFP+ uE3+ β hCG+ IA 2º T)
Cl
ín
ico
20
15
Co
ELECCIÓN DE PROTOCOLOS DE
CRIBADO COSTE-EFECTIVOS
ng
re
so
COSTES
NBQ
Marcadores
y ECO
ac
PI diagnósticas
ion
FA evitado
al
Control de TN por
Ecografistas y
otros ME
EFICACIA
Sensibilidad
Especificidad
VPP
de
lL
ab
or
Control de calidad
preanalítico
Exactitud y Precisión
Cálculo del riesgo
ato
rio
Control de mediana MdM
Control de calidad
analítica MB
Cl
ín
ico
20
Combinación de marcadores ECOGRÁFICOS y BIOQUÍMICOS, cut-off de riesgo,
distribución edad materna, edad gestacional en la toma de la muestra, método analítico
y prevalencia.
15
MÁS COSTE-EFECTIVIO: Reducción de costes totales y Reducción del ratio de
pérdida de fetos sanos por PI / nacidos evitados.
Co
ng
re
so
Na
cio
n
al
de
lL
ab
or
ato
rio
Cl
ín
ico
Gracias…….
20
15