Sociedad Argentina de Gerontología y Geriatría Curso Superior De

Sociedad Argentina de Gerontología y Geriatría Curso Superior De

Sociedad Argentina de Gerontología y
Geriatría
Curso Superior De Especialista en Geriatría
Promoción 2013-2014.
Director:Dr.Isidoro Fainstein.
Director Asociado: Dr. Hugo Schifis.
Coordinadora: Prof. Dra. Natalia Soengas
Título: Dislipemias en Ancianos
Subtitulo:Toma de desiciones en geriatría basadas en la
evidencia disponible para el tratamiento de la dislip emia en
ancianos.
Autor: Dr. Sebastián José Golán.
E- mail:[email protected]
Fecha de presentación: 6 de septiembre de 2014
Índice:
Resumen……………………………………………………………………………1
Introducción……………………………………………………………………..6
Capítulo 1: Lípidos y Edad. Fisiopatología de la
Arterioesclerosis……………………………………………………………… .8
Capítulo 2: Evidencia Científica en Prevención Primaria y
Secundaria para el tratamiento de la Dislipemia en ancianos…11
Capítulo 3: Efectos Adversos
con el Tratamiento con Estatinas……………………………………….16
Capítulo 4: Terapia con Estatinas en el Anciano: Conclusiones
sobre su utilización basada en la discusión de Expertos………19
Capítulo 5: Conclusiones………………………………………………… .23
Resumen:
A pesar del aumento de la prevalencia de la dislipidemia en la
población adulta mayor persiste la controversia en cuanto a los
beneficios del tratamiento en este grupo.
Estudios epidemiológicos muestran que una proporción sustancial de
adultos mayores de 80 años son dislipémicos y coexisten con DBT,
HTA y obesidad
Más del 80% de los individuos que mueren por enfermedad arterial
coronaria son mayores de 65 años. Fumar, hipertensión, dislipidemia
y diabetes son los principales factores de riesgo p ara todas las
edades, pero el riesgo absoluto aumenta exponencialmente a medida
que avanza la edad.
Disminuir el riesgo en mayores de 65 años es esencial porque las
dos
terceras
a
tres
cuartas
partes
de
ellos
tienen
enfermedad
arterioesclerótica clínica o subclínica.
Cerca del 25% de los hombres y del 42% de las mujeres mayores de
65 años tienen niveles de coles terol por encima de 240 mg/dl (1 )
La OMS estima que la dislipidemia está asociada con más de la
mitad
de
los
casos
de
muerte
por
enfermedad
coronari a,
representando más de 4 millones de muerte por año.
La decisión clínica para el control de los factores de riesgo de
enfermedad cardiovascular en ancianos tiene en consideración no
solo la edad, sino también la esperanza de vida y la capacidad
funcional. (2)
La decisión de rastrear y tratar la dislipidemia en el anciano debe
ser
individualizada
para
cada
paciente,
basándose
en
la
edad
cronológica y fisiológica, teniendo en cuenta la funcionalidad.
Un paciente con expectativa de vida limitada por comorbili dades
graves no debería recibir tratamiento farmacológico.
1
Por
otra
parte
un
anciano
hipolipemiantes
ya
que
saludable
el
debería
beneficio
del
recibir
tratamiento
fármacos
supera
ampliamente sus riesgos, no solamente por disminuir el colesterol
sino
también
debido
a
sus
efectos
adicionales
llamados
pleiotrópicos, que se han demostrado con estatinas. Los mismos
principios deberían aplicarse a la decisión de discontinuar el rastreo.
La valoración y el riesgo del beneficio del tratamiento hipolipemiante
en ancianos debería basarse en la determinación del riesgo de
enfermedad
cardiovascular,
este
puede
ser
estimado
mediante
modelos de riesgo apropiados, como el Framingham Risk Score para
los hombres y las mujeres, sin embargo no ha sida validado en
personas mayores de 75 años. (3)
Como
predictor
importancia
miointimal
en
de
riesgo
mayores
cardiovascular
de
carotídeo,
el
Rotterdam
llegó
75
índice
años
la
cada
vez
medición
brazo -tobillo
y
la
cobra
del
más
espesor
proteína
c
reactiva. (4)
El
estudio
a
la
conclusión
de
que
el
espesor
miointimal carotídeo como predictor de riesgo cardiovascular puede
brindar información adicional útil en mujeres. (5)
El
tratamiento
con
estatinas
en
ancianos
sin
enfermedad
cardiovascular es también controversial.
Con los mayores de 80 años los datos son limitados, por tratarse de
un grupo heterogéneo con un elevado índice de comorbilidad e
importante número de ancianos frágiles cuando se analiza la relación
entre LDL y mortalidad cardiaca coronaria y no cardiaca, se debe
realizar el ajuste correspondiente para evitar sesgo posible, como lo
realizaron el grupo EPESE study, ya que las condiciones co -mórbidas
presentes en las personas que se acercan a la muerte pueden causar
reducción del colesterol.
La asociación epidemiológica entr e valores elevados de colesterol y
aumento del riesgo cardiovascular ya no es tan clara en edades
avanzadas si no coexisten otros factores de riesgo y los algoritmos
2
de predicción de riesgo son menos exactos para el cálculo de riesgo
real por encima de los 65 años, en segundo lugar hay que considerar
el coste de la medicación, el aumento de esperanza de vida y el
hecho de que nos hallemos ante pacientes politratados y con el
consiguiente riesgo de de interacciones medicamentosas y posibles
efectos adversos. (6)
En ausencia de ensayos clínicos aleatorios en mayores de 85 años
se plantean 3 preguntas que trataremos de responder:
¿Es el colesterol alto un factor de riesgo para todas las causas de
muerte y mortalidad cardiovascular en las personas muy mayores?
¿Hay evidencia de que las estatinas sean beneficiosas en este
grupo?
¿Hay
evidencia
de
que
las
estatinas
sean
perjudiciales
en
los
adultos muy mayores?
En los adultos de edad avanzada los niveles más altos de colesterol
están asociados con mejor supervi vencia. Aunque los mecanismos
subyacentes a esta asociación son desconocidos, el colesterol alto
puede ser
un marcador
para envejecimiento exitoso o robustez.
(Mejor nutrición, estado, menos comorbilidades, menos fragilidad).
Este fenómeno denominado epidemiología inversa, también ha sido
descripto con otros factores de riesgo cardiovascular, incluyendo la
hipertensión arterial y la obe sidad en los adultos mayores. (7 )
Una revisión de estudios observacionales muestra que la mortalidad
de cualquier causa
fue más alta cuando el colesterol total fue más
bajo. (Curva en jota entre colesterol total y mortalidad por cualquier
causa)(Gráfico 1).
No
hay
iniciación
datos
o
suficientes
continuación
para
del
recomendar
tratamiento
nada
relativo
hipolipemiante
a
la
pa ra
la
población mayor de 80 años de edad con enfermedad cardiovascular
conocida e incluso es posible que las estatinas puedan aumentar
todas las causas de mortalidad en el grupo de personas de edad
avanzada y sin enfermedad cardiovascular.(8 )
3
Dentro de las medidas no farmacológicas, las dietas restrictivas en
ancianos son desaconsejadas por el riesgo de malnutrición y la
comorbilidad.
Con la edad, las dietas restrictivas parecen ser menos
eficaces con respecto a los criterios de valoración relevantes como
la morbilidad, calidad de vida y mortalidad
Pocos
estudios
evalúan
su
efecto
en
mayores
de
80
años,
la
restricción dietética puede ser necesaria por corto tiempo o en caso
de episodios de descompensación aguda.
Se
sugieren
dietas
balanceadas
que
cubran
la s
necesidades
individuales junto con ejercicio f ísico.
En institucionalizados se deben utilizar las dietas menos restrictivas
que potencien el estado nutricional y mejoren la calidad de vida. (9)
El proyecto Hale demostró que en los pacientes adultos mayo res de
70 a 90 años la dieta mediterránea, el uso moderado de alcohol,
moderados a altos niveles de actividad f ísica, no fumar, se asociaron
con una menor mortalidad por todas las causas, menores muertes
relacionadas con eventos cardiovasculares.
La
inact ividad f ísica es un factor
de riesgo
para enfermedades
cardiovasculares en los adultos mayores. El ejercicio y la reducción
de peso tienen un impacto favorable en el perfil lipídico la presión
arterial y la sensibilidad a la insulina, disminuyendo en un 40 % el
riesgo de desarrollar un evento cardiovascular independientemente
de otros factores de riesgo modificables. (10 )
El tratamiento con estatinas es recomendado en aquellos pacientes
que tienen enfermedad vascular establecida.
Debido a las alteraciones farmacocinéticas y las comorbilidades de
los adultos mayores se recomienda comenzar con la dosis más baja
de
hipolipemiante
e
ir
titulando
lentamente
hasta
conseguir
los
niveles deseados de lípidos.
4
La terapia con estatinas también debe considerarse en anc ianos sin
enfermedad cardiovascular, en particular ante la presencia de un
factor de riesgo cardiovascular además de la edad.(1 1)(Tabla 6)
5
Introducción:
El término “adultos mayores” incluye tres distintos grupos: adultos
mayores jóvenes (de 65 a 74 años), adultos muy mayores (“old - old”,
de 75 a 79 años), los octogenarios y mayores. (12)
En la práctica médica habitual se plantea el interrogante de hasta
cuando seguir tratando la dislipemia en los adultos mayores, que
riesgos -beneficios hay al respecto y si realmente se benefician
todos con el tratamiento.
El
riesgo
de
adversos
en
interacciones
adultos
muy
farmacológicas,
mayores
se
polifarmacia,
incrementan,
los
efectos
efectos
adversos con alteraciones musculares aumentan, con aumento del
riesgo de caídas y deterioro funcional (13 )
En mayores de 80 años existe controversias sobre el tratamiento
farmacológico del colesterol por la escasez de ensayos clínicos en
este grupo etario, donde la decisión debe ser individualizada en cada
caso
particular,
teniendo
en
cuenta
la
evaluación
funcional,
expectativa de vida, riesgo de interacciones far macológicas, efectos
adversos (14)
El objetivo principal del tratamiento del colesterol es reducir el
colesterol LDL e incrementar el colesterol HDL, rela cionados con
mortalidad
cardiovascular,
factores
de
riesgo
para
stroke,
enfermedad vascular periférica, y demencia en los adultos mayores.
Cuando
se
indica
un
tratamiento
farmacológico
en
prevención
primaria las estatinas son el tratamiento de elección. En relación con
la eficacia
no existe preferencia por ninguna de ellas en particular.
Sin embargo en los ancianos es necesario considerar los cambios en
la farmacocinética de los medicamentos que pueden aumentar su
concentración plasmática, por lo que seria n más susceptibles a sus
efectos
adversos.
Así
las
concentraciones
plasmáticas
de
sinvastatina y atorvastatina que se alcanzan son mayores, mientras
que rosuvastatina no presenta diferencias con la edad. (15)
6
Se
evaluará
el
grado
de
evidencia
a
favor
y en
contra,
de la
utilización de estatinas en mayores de 65 años, los distintos ensayos
clínicos
que apoyan su utilización en la prevención primaria y
secundaria.
La
decisión
clínica
para
el
tratamiento
de
factores
de
riesgo
cardiovasculares en el anciano de berá tener en consideración:
•
La expectativa de vida
•
La edad biológica y la capacidad funcional
•
El rol de la enfermedad cardiovascular en el grupo de ancianos
•
La prevalencia de los factores de riesgo cardiovasculares en
ancianos
•
La efectividad del tratamie nto de la dislipemia en el anciano
Debido a que los cambios en el estilo de vida son difíciles de lograr,
los doctores en general tienden a prescribir muchas drogas para el
control de factores de riesgo cardiovascular.
De cualquier manera, alimentación sa ludable, y la actividad f ísica
deben ser implementados por todos tanto en prevención primaria
como secundaria. (16)
Es importante evitar las dietas muy restrictivas, ya que pueden
impactar negativamente en la calidad de vida, el estado nutricional y
el balance energético, y llevar a pérdi das de masa muscular y ósea.
Por todo lo expuesto, es importante considerar que en prevención
primaria
las
dislipemias
recomendaciones
en
el
anciano
actuales
surgen
de
sobre
las
el
enfoque
de
las
recomendaciones
de
expertos, ya que existen pocos estudi os específ icamente diseñados.
(17)
7
Capitulo 1: Lipidos y edad. Fisiopatologia de la arterioesclerosis.
Es bien sabido que la grasa corporal total aumenta con la edad y se
acumula preferentemente en el abdomen, lo que aumenta el riesgo
de enfermedad cardiovascular y diabetes en los adultos mayores. Los
estudios han establecido que con el envejecimiento, hay tanto una
liberación
de
ácidos
grasos
libres
de
los
adipocitos
y
una
disminución de la masa de tejido metabólicamente act ivo combinado
con una disminución de la capacidad oxidativa de los tejidos. El
efecto neto de estos cambios celulares se traduce en aumento de los
niveles
de
ácidos
grasos
enfermedad cardiovascular
libres
que
aumentan
el
riesgo
de
y se traduce en hiperins ulinemia con
resistencia a la insulina y el aumento de la eliminación oxidativa de
ácidos
grasos
libres
como
VLDL.
Estos
cambios
metabólicos
producen un perfil lipídico aterogénico.
Ha
sido
bien
establecido
el
aumento
del
riesgo
de
enfermedad
cardiovascular con el aumento de los niveles de colesterol LDL, y,
viceversa, este riesgo disminuye con el aumento del colesterol HDL.
El colesterol total sérico aumenta con la edad secundario a un
aumento de los niveles de colesterol LDL. Las lipoproteínas de baja
densidad aumenta más rápidamente después de los 20 años en los
hombres en comparación con las mujeres, hasta que alcanza una
meseta a los 50 a 60 años, punto en el que las mujeres tienen
mayores
niveles
de
LDL
por
los
cambios
hormonales
en
la
menopausia.
Este
incremento
se
debe
principalmente
a
una
disminución
del
metabolismo lipídico que a su vez es secundario a una disminución
en el número de receptores para LDL en células hepáticas y extra
hepáticas relacionadas con la edad.
Estos cambios en el metabolism o de los lípidos juegan un papel
importante en el aumento de la incidencia de las enfermedades
cardiovasculares en los adultos. (18)
El envejecimiento y la arterioesclerosis pueden estar relacionados
por los cambios de la edad en la arteria o por los cambi os de la edad
8
en los factores de riesgo cardiovasculares. Las células endoteliales
pierden su capacidad proliferativa y su capacidad para reparar una
lesión en la superficie de la arteria. El control de la proliferación de
células del músculo liso y su int eracción con lipoproteínas también
queda alterada con la senectud. (19)
La ateroesclerosis resulta de la interacción de cuatro células, dos
células arteriales (células endoteliales y células del musculo liso) y
dos células circulantes (plaquetas y macrófa gos monocitos). Estas
interactúan
entre
sí
y
con
lipoproteínas,
hormonas,
factores
hemodinámicos y tejido conectivo de la pared arterial. Cada una de
las células es capaz de sintetizar y secretar una gran variedad de
citocinas,
factores
sustancias
de
crecimiento,
vasoactivas.
Estas
fac tores
pueden
actuar
de
coagulación
localmente
y
sobre
células adyacentes (función paracrina) sobre las mismas células
(función autocrina). Las interacciones de estos factores y de los
factores
circulantes
en
la
patogenia
de
la
aterosclerosis
son
complejas y no se han aclarado completamente.
La
sospecha
de
que
la
ateroesclerosis
es
una
enfermedad
inflamatoria proviene de la presencia de marcadores inflamatorios
circulantes en pacientes que han tenido o tienen un alto riesgo de
infarto de miocardio.
La proteína c reactiva y el fibrinógeno son indicadores del infarto de
miocardio
y también
se
asocian
con
un
aumento
del
riesgo
de
mortalidad por causas cardíacas. (20 )
Una
de
las
ideas
más
antiguas
sobre
el
desarrollo
de
la
ateroesclerosis indica que es una respuesta a la lesión, con el
énfasis actual puesto en el proceso inflamatorio.
Las primeras etapas del desarrollo de la ateroesclerosis son una
interrupción o alteración de la función de barrera del endotelio. Esto
puede ser pro ducido por la elevación o modificación de las LDL, los
efectos del tabaco, otros factores de riesgo como por ejemplo la
hipertensión o la diabetes, la concentración elevada de homocisteina
en plasma, alteraciones genéticas o tal vez infecciones. El endotel io
9
alterado se hace más adhesivo a las células circulantes, en especial
a leucocitos y plaquetas, y también aumenta su permeabilidad. La
disfunción
endotelial
prevenirla.
En una
etapa
proliferan
hacia
migran
y
tiende
a
promover
posterior,
el
la
coagulación,
las células
interior
de
la
y
no
de múscu lo
íntima,
que
a
liso
también
acumula macrófagos derivados de los monocitos y linfocitos T. El
proceso
básico
es
probablemente
un
mecanismo
inflamatorio
y
reparador, y normalmente provoca la reconstitución de la in tegridad
de
la
arteria,
cubriéndose
la
lesión
con
una
capa
continua
de
endotelio y produciéndose la regresión de la proliferación de células
de músculo liso. (21)
En circunstancias raras como por
ejemplo
lesiones repetidas,
o
exposición a productos anómalo s( por ejemplo hipercolesterolemia)
el proceso reparador se convierte en proliferativo y se caracteriza
por una acumulación de células de músculo liso en la íntima arterial,
la formación de tejido conectivo extracelular, la acumulación de
células espumosas( la mayoría derivan de los macrófagos monocitos
cargados
de
hemorragia
lipoproteínas)
dentro
trombos.(11).La
partículas,
hay
de
la
la
placa
lipoproteínas
fuerte
calcificación,
y
son
e videncia
la
ulceración
formación
una
que
la
clase
sugiere
y
la
superpuesta
de
heterogénea
que
las
de
diferentes
clases de LDL y HDL generan riesgos diferentes de ateroesclerosis.
La determinación de LDL pequeñas y densas puede ser considerado
como un factor de riesgo emergente que puede ser utilizado en el
futuro,
al
igual
que
el
genotipo,
el
gen
para
apoproteina
E2
homocigota se relaciona con hi perlipidemia combinada severa.(22 )
10
Capítulo 2: Evidenci a científ ica en prevención primaria y secundaria
para el tratamiento de la dislipemia en ancianos
Prevención primaria:
El Colesterol Colaboración Treatment Trialists(CCT)fue realizado en
1994 para investigar los riesgos y beneficios de las estatinas. A lo
largo de casi veinte años,
se han recogido datos de unos 175.000
individuos que participan en grandes ensayos con estatinas en todo
el
mundo.
Demostraron
una
reducción
del
25
%
en
eventos
cardiovasculares mayores, con la reducción de 1 mmol/l (38.6 mg/dl)
del colesterol LDL en todos los rangos de edad. (23)(Tabla 1)
Las Segundas Directrices Brasileñas de Cardiología Geriátrica de la
Sociedad
Brasileña
de
Cardiología
señalan
en
estudio
con
un
importante número de ancianos la eficacia de la prevención primar ia
y
secundaria
consideran
con
como
el
tratamiento
tratamiento
de
con
estatinas
primera
línea
en
la
ancianos
reducción
y
del
colesterol LDL.(Tabla 2)
Basado en las guías publicadas por el National Colestrol Education
Program (NCEP) Adult Treatment Panel, n o se pueden negar los
beneficios de la terapia de reducción del colesterol LDL basados solo
en la edad. Este reporte recomienda objetivos similares con el LDL
en esta población en comparación con otros grupos de edad. (Tabla
3)
El
estudio
Air
Force
Coronar y
Atherosclerosis
Prevention
Study
(AFCAPS) fue uno de los primeros ensayos clínicos realizados en
mayores de 65 años sin enfermedad cardiovascular establecida. El
estudio se realizo con lovastatina 20 - 40 mg con un N: 6605 de 45 a
65 años. Estos investigadores concluyeron que el uso de estatinas
en
esta
población
resulto
en
una
reducción
significativa
en
la
incidencia de los primeros eventos cardíacos agudos (reducción del
riesgo
relativo-
RRR-
del
37%)
infarto
de
miocardio,
angina
inestable, y la revascularización coronaria sin importar la edad, con
un NNT de 49.(24)
11
En
el
estudio
The
Collaborative
Atorvastatian
Diabetes
Study
(CARDS) evaluaron el uso de atorvastatina en pacientes diabéticos
sin enfermedad cardiovascular establecida, con un LDL menor a 160
mg
%
y
otro
atorvastatina
factor
reduce
de
riesgo
coronario
significativamente
el
concluyeron
que
riesgo
eventos
de
la
cardiovasculares mayores como el stroke. El análisis de subgrupos
de pacientes demostró que este beneficio todavía se conserva en
pacientes de 65 a 75 años. (N: 2838, con reducción del 37% en
eventos cardiovasculares mayores -RRR-37%, 27% RRR de muerte,
31% RRR de revascularización.)(25)
En
el
Cardiovascular
Healt
Study
(CHS)
demostraron
que
las
estatinas usadas en pacientes mayores de 65 a ños, sin enfermedad
cardiovascular conocida resultaron en una reducción de la mortalidad
por todas las causas. (56% RRR en muerte cardiovascular, 44% RRR
de muerte por todas las causas.)(26)
El el estudio Prospective Study of Pravastatin in Elderly at Risk
(PROSPER) fue un ensayo aleatorio controlado que evaluó el uso de
pravastatina
en
pacientes
adultos
mayores,
incluye
un
44%
de
pacientes con episodios cardiovasculares previos, y pacientes con
factores de riesgo cardiovasculares además de la edad. Se toma ron
5804 pacientes de 70 a 82 años con enfermedad vascular (coronaria,
cerebral, periférica) o factores de riesgo (hipertensos, fumadores,
diabéticos)sin enfermedad cardiovascular establecida, concluyeron
que el punto final compuesto de muerte coronaria no fatal, accidente
cerebro vascular, infarto de miocardio fatal y no fatal se redujeron
significativamente en el grupo de las estatinas, con ningún efecto
significativo en la cognición, función o discapacidad.(15% RRR en
muertes de causa coronarias, infarto no fatal, y stroke. NNT: 42)(27)
En un ensayo de intervención evaluando la rosuvastatina (JUPITER),
se tomaron 17802 pacientes
de 60 a 71 años, sin enfermedad
cardiovascular establecida con un LDL menor a 130 mg/dl y proteína
c reactiva mayor a 2 mg /l , con una reducción del 44% en el punto
final
primario
revascularización
combinado
arterial,
de
infarto
de
hospitalización
por
miocardio,
angina
ictus,
inestable
o
12
muerte cardiovascular.(55% RRR de infarto de miocardio,48% RRR
de stroke no fatal,20% RRR de mortalidad total).(28), (29). (Tabla 4)
Prevención secundaria:
El estudio 4S (Scandinavian Sinvastatin Survival Study) compare el
uso de sinvastatina contra placeboen 4444 pacientes de entre 35 a
70 años, con antecedente de infarto de miocardio, angor pec toris y
ligera hipercolesterolemia. De ellos 1025 fueron mayores de 65 años.
Los niveles de colesterol de los pacientes inicialmente estaban entre
213 y 309 mg /dl. La dosis de sinvastatina se aumento a 40 mg día
en pacientes con un colesterol que se mantu vo por encima de 201
mg/dl. Se encontró una reducción del 30 a 35%, además de una
reducción
observo
de
un
eventos
en
42%.
Se
y mayor
coronarios
muertes
un
placebo (14%) que los tratados con sinvastatina (11%)
eventos
de
en
tratados
de
porcentaje
mayores
pacientes
porcentaje
mayor
cardiovasculares
mayores
en
los
tratados
con
placebo (28,3%) que los tratados con sinvastatina (21%). Estos datos
se traducirían en una reducción del riesgo relativo del 43% en la
mortalidad de enfermedades coronarias y de un 34% e n la mortalidad
absoluta. (30)
El estudio Heart Protection Study (HPS) comparó la respuesta al
tratamiento con 40 mg/día de sinvastatina con placebo. Se incluyeron
20,536 pacientes, de los cuales el 28% tenía más de 70 años, con
antecedentes de enfermedad coronaria, aterosclerosis, diabetes o
hipertensión arterial con valores de colesterol plasmático mayores de
135 mg/dl, los cuales fueron estudiados durante un período de 5
años.
La
monoterapia
con
sinvastatina
a
40mg/día
redujo
el
colesterol LDL en aproximadamente 58 mg/dl de una media de 131
mg/dl. Dicho estudio muestra una disminución en la presentación de
enfermedades
coronarias
y
enfermedad
cardiovascular,
pero
a
demás, este estudio comprobó una disminución de la mortalidad
global
del
13%,
de
la
mortalidad
asociada
a
enfermedad
cardiovascular o aterosclerosis del 18%, reducción de la incidencia
de
IAM
o
muerte
secundaria
a
EC
del
25%
y
de
even tos
cardiovasculares del 24%.(31)
13
El estudio Colesterol and Recurrent Events Trial (CARE) realizado
con pravastatina en pacientes con enfermedad arterial coronaria, con
niveles de colesterol LDL de 115 a 174 mg/dl, concluyó en una
reducción en muertes por eventos coronarios, infartos no fatales,
revascularización coronaria y ACV. (32 )
El
estudio
Long
Term
Intervencio n
with
Pravastatin
in
Ischemic
Disease Trial, (LIPID) realizado con 9014 pacientes de los cuales un
36% eran mayores de 65 años, incluía pacientes hasta los 75 años.
Demostró que se redujo en un 24% el riesgo de mortalidad de todas
las causas (cardíacas y no cardíacas), en un 29% el infarto no fatal,
y en un 20 % la revascularización coronaria. En adultos mayores (de
65 a 75 años) se redujo más que en comparación con pacientes más
jóvenes. (Tabla 5).
Ensayos que apoyan la terapia hipolipemiante intensiva en adultos
mayores:
El estudio Miocardical Ischemia Reduction W ith Acute Cholesterol
Lowering (MIRACL), realizado con altas dosis de atorvastatina (80
mg)
que
incluyó
3086
pacientes,
dividido
en
2
grupos:
uno
de
mayores de 65 años y otro de menores de 65 a ños, por un periodo de
16 semanas. Se comprobó una significativa reducción de muerte,
infarto no fatal, y de isquemia de miocardio recurrente. Sin embargo
el grupo de menores de 65 años se beneficio más con la terapia.
De cualquier manera, el ARR (reducció n del riesgo absoluto) fue el
mismo
en ambos grupos con
mayores
tenían
el
riesgo
la
más
implicancia
alto
de
de que
eventos
los
adultos
cardiovasculares
recurrentes.
Un análisis de subgrupos del Treating to New Targets(TNT) demostró
en adultos mayores que la dosis más elevada de atorvastatina ( de
10 a 80 mg) dió como resultados reducciones significativas en la
muerte relacionada con enfermedad arterial coronaria, infarto no
letal, paro cardiaco resucitado, y accidentes cerebro vasculares sin
significativo aumento de efectos adversos(19% RRR)
El estudio Study Assesing Goals in the Elderly (SAGE) incluyó
pacientes
de
entre
65
y
85
años
con
historia
de
893
eventos
cardiovasculares. Se evaluó la eficacia de atorvastatina 80 mg/día
14
contra pravastatina 40 mg/día, con una reducción en la duración total
de la isquemia de miocardio en el grupo que recibió dosis más altas
de estatinas y una tendencia en la disminución de eventos adversos
cardiovasculares con el gru po de atorvastatina 80 mg/día.(33 )
15
Capitulo 3: Efectos adversos con el tratamiento con estatinas :
Las estatinas se relacionan con mialgias y debilidad muscular con el
uso a largo plazo, que lleva a la discontinuación del tratamiento.
En una encuesta
de antiguos y recientes u suarios de estatinas con
una edad media de 61 años, en un 61 % mujeres el 29% report ó
efectos adversos musculares.(34)
La
edad
avanzada
estatinas,
por
lo
creatinfosfoquinasa
tratamiento,
y
puede
ser
aumentar
que
(CPK)
se
riesgo
debería
antes
cauteloso
el
con
de
realizar
y
después
de
la
indica ción
de
miopatía
por
dosaje
de
iniciado
la
dosis
el
de
comienzo. (35)
Una de las razones de la subutilización de las estatinas en los
adultos mayores es la posibilidad de un mayor riesgo de efectos
adversos de esta medicación, como la miopatía y la elevación de las
transaminasas.
El incremento de los valores de alanina aminotrasnferasa superior al
triple del umbral máximo normal es una contraindicación pa ra la
terapia con estatinas. (36)
Debe suspenderse si produce elevación de transaminasas en más de
3 de su valor basal normal, en 2 determinaciones sucesivas y si la
CPK
aumenta
10
veces
de
su
valor
basal
normal,
o
existe
rabdomiólisis (miopatía más elevación de las creatinina). (37)
Los
pacientes
adultos
mayores
están
en
mayor
riego
de
estas
complicaciones a medida de que la función renal declina y aparecen
otras comorbilidades. (38)
Hay hipótesis de que la miositis se reduciría con la suplementación
de vitamina D en pacientes con déficit de dicha vitamina; a los 3
meses de tratamiento con vit D3 en pacientes con intolerancia a
estatinas, debido a miositis- mialgia, el 91 % de los pacientes
respondieron
sin
síntomas
musculares
cuando
se
reinstauró
el
tratamiento.(39)
También se reportaron casos de deterioro cognitivo rel acionado con
el uso de estatinas: la FDA realizó una revisión exhaustiva de
observación
de
datos
de
ensayos
clínicos
sobre
estatinas
y
la
16
cognición y encontraron casos raros de pérdida de memoria mal
definida reversible y deterioro cognitivo en personas de más de 50
años luego del tratamiento con estatinas. (40)
Por otro lado, hay reportes de que las estatinas están relacionas con
la prevención de demencia en los adultos mayores, producirían una
disminución del amiloide B en las placas de depósito cerebral con la
disminución del colester ol. (41)
Los
datos
son
controversiales
porque
algunos
no
demuestran
beneficio alguno e incluso hay reportes de empeoramiento cognitivo;
En un estudio de 179 individuos con auto reporte de problemas de
memoria u otros trastornos cognitivos durante el tratamiento con
estatinas,
90%
de
las
personas
que
suspendieron
las
estatinas
señalan mejoría en la cognición, otros estudios reportaron mejoría
del 19% en las escalas del minimental test luego de 4.8 semanas de
discontinuación. Basado en estos reportes la FDA obliga a indicar en
los prospectos de las estatinas el potencial de causar pérdida de
memoria. (42)
En
caso
de
confusionales
aparición
en
de
pacientes
alteraciones
que
de
reciben
memoria
estatinas,
o
se
síntomas
considera
razonable la pesquisa de otras causas, (uso de fármacos, presencia
de afecciones sistémicas o neuropsiquiátricas), además de postular
un posible efecto adverso de las estatinas.(43 )
También existe el riesgo aumentado de interacciones farmacológicas,
en especial en aquellas que se metabolizan por el Citocromo P450.
Las estatinas hidrófilas como Pravastatina y Rosuvastatina, no son
metabolizadas
por
el
citocromo
P450,
y
pueden
tener
menos
interacciones farmacológicas. (44)
Las
estatinas
pueden
tener
interaccione s
farmacológicas
con
al
menos 200 medicamentos de uso común, como inhibidores de la
bomba de protones, clopidogrel, verapamilo, diltiazem, nifedipina,
digoxina,
amiodarona,
antimicóticos
y
numerosos
antibióticos
y
quimioterápicos, entre otros.(45)
Las recomendaciones de expertos sugieren en casos de síntomas
musculares leves a moderados durante el tratamiento suspender la
terapia hasta la evaluación de estas manifestaciones y detectar la
17
presencia de otras afecciones que incrementen el riesgo de síntomas
musculares (hipotiroidismo, insuficiencia renal o hepática, afecciones
reumáticas, deficiencia de vitamina D, miopatías primarias.)
En los pacientes con persistencia de síntomas musculares o de
elevación de los valores de CPK tras 2 meses de interrupción del
tratamiento, se sugiere la pesquisa de diagnósticos diferenciales.
(46).
Si bien no se requiere la determinación sistemática de CPK en los
pacientes
tratados
con
estatinas,
la
recomendación
de
expertos
sugiere una determinación de CPK basal en individuos con mayor
riesgo
esperado
de
efectos
adversos
musculares,
según
el
antecedente personal o familiar de intolerancia a las estatinas o
miopatía o el uso concomitante de otros fármacos con riesgo de
efectos adversos musculares, y en aquellos con síntomas musc ulares
como dolor, rigidez, calambres, debilidad y astenia generalizada.
También recomiendan en todos los casos determinación de alanina
aminotrasnferasa antes del inicio del tratamiento. (47)
Durante el tratamiento, es razonable efectuar la determinación de las
enzimas
hepáticas
en
presencia
de
signos
de
hepatotoxicidad
(astenia y debilidad inusuales, hiporexia, dolor abdominal, cambio de
coloración de la orina, la piel o las escleróticas). (48)
18
Capitulo 4: Terapia con estatinas en el ancian o: Conclusiones sobre
su utilización, basado en la discusión de expertos.
Los expertos se ponen de acuerdo en que el colesterol es un pobre
predictor de factores de riesgo en los ancianos y que el tratamiento
con estatinas es una opción razonable para paci entes seleccionados
mayores
de
85
años
de
edad,
con
enfermedad
vascular
ateroesclerótica establecida, ya que la expectativa de vida a los 85
años es de 4.7 años para los hombres y 5.9 años en las mujeres, y
de 3.2 años en hombres y 3.9 años en mujeres a lo s 90 años, estas
expectativas de vida están dentro del marco del tiempo para el que
las
estatinas
secundaria,
han
además
demostrado
su
concluyen
que
eficacia
para
la
de
toma
la
prevención
decisiones
debe
evaluar los riesgos y beneficios potenciales.
El estudio Cholesterol treatment trialist collaboration (CCT) demostró
una reducción del riesgo absoluto del 0.6% por año por cada 36.7
mg/dl en la reducción del colesterol LDL con la terapia con estatinas
en mayores de 75 años. Esto se traduce en un número nec esario a
tratar (NNT) de 167 pacientes para prevenir un evento cardiovascular
en un año de tratamiento. Los eventos vasculares mayores incluyen
infarto de miocardio no fatal, revascularización coronaria, stroke y
muerte coronaria.
El potencial de beneficio es muy pequeño distribuido en varios tipos
de eventos .La información sobre el impacto de las estatinas en la
mortalidad en el grupo de mayores de 85 años no se proporciona, y
por cada paciente que se beneficia al año 166 reciben tratamiento
sin beneficiarse con el potencial de interacciones fármaco - fármaco y
por lo menos del 10 al 20 % experimentará efectos adversos con el
deterioro de la calidad de vida. (49 )
A la vista de la evidencia disponible un gran número de estudios
mostró la eficacia de la preve nción primaria y secundaria de la
dislipidemia en los ancianos. Sin embargo el único ensayo que
incluyó
pacientes
Proteccion
por
encima
de
80
Study).Desafortunadamente
años
no
es
hay
el
HPS.
(Heart
información
del
19
número de octogenarios incluidos en el HPS . Además no hay datos
de sus edades al final del estudio. (50)
En el HPS aunque la sinvastatina redujo la mortalidad total para
todas las causas, los datos de mortalidad no eran inf ormados de
acuerdo a la edad. (51)
La mayoría de los estudios randomizados con estatinas excluyen a
los mayores de 75 años. (52)
Otro estudio por demás controversial es el Honolulu Heart Program
que
se
realizó
con
3572
personas
de
entre
71
y
93
años,
concluyendo que los que tenían niveles de colesterol más bajos
mostraron una tasa mayor de mortalidad.
El estudio PROSPER fue especialmente designado para evaluar
pravastatina en los adultos mayores con enfermedad cardiovascular
conocida o factores de riesgo cardiovasculares prevalentes, en este
estudio, la pravastatina redujo el pu nto final compuesto de muerte
coronária no fatal, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio
fatal y no fatal, pero no hubo efectos en todas las causas de
mortalidad. El análisis de subgrupos no fue reportado acorde a
edades. (53)
En el estudio JUPITER que incluía 5695 pacientes mayores de 70
años con un rango de 70 a 78 años,
la rosuvastatina fue asociada
con una reducción del 39% el punto final primario combinado de
infarto de miocardio, ictus, revascularización arterial, hospitalización
por
angina
inestable
o
muerte
cardiovascular,
pero
el
beneficio
absoluto fue pequeño, y el número necesario a tratar (NNT) para
reducir un evento en un año fue de 130 individuos, y la rosuvastatina
no tuvo un efecto significativo en la reducción de las causas de
muerte
totales.
Como
en
el
estudio
PROSPER,
el
análisis
de
subgrupos no fue reportado acorde a edad. (54 )
20
Algunos informes han observado una curva en "J" en los adultos
mayores en la que niveles de colesterol más bajos se asocian
paradójicamente con aumento del riesgo cardiovascular. (Figura 1)
En un estudio
longitudinal
de 4066
adultos mayores hombres
y
mujeres las muertes por enfermedad coronaria se incrementaron con
niveles de colesterol por debajo de 160 mg/dl, sin embargo se
realizaron ajustes de los fact ores de riesgo de cardiopatía con los
niveles
de
hierro
sérico
y
albúmina
(para
dar
cuenta
de
las
enfermedades comorbidas y fragilidad) y el aumento del riesgo en los
valores más bajos de colesterol desapareció.
Si bien los cambios en el estilo de vida te rapéuticos relacionados
con ejercicio y dieta son generalmente la primera línea para el
tratamiento de la dislipidemia, se deben evitar restricciones en la
dieta de pacientes de edad avanzada que están en alto riesgo de
desnutrición,
esto
incluye
a
los
pac ientes
con
demencia
o
discapacidad física que limitan su acce so a una nutrición adecuada.
(55).
A modo de resumen, trataremos de ejemplificar con dos anécdotas
descriptas en un debate sobre la utilización de estatinas en adultos
de edad muy avanzada:
"Un médico que a finales de sus 80 años usando un bastón en cada
mano entra a la oficina buscando una segunda opinión acerca del
tratamiento
con
estatinas.
Su
nivel
de
LDL
fue
de
150
mg/dl
apróximadamente y le habían indicado una estatina, pero no tenía
antecedentes
experimenta
de
enfermedad
cualquier
debilidad
cardiovascular,
muscular
con
razonó
la
que
si
estatina,
su
independencia y calidad de vida se verán reducidas. Sus médicos
estuvieron de acuerdo y 5 años después sigue estando activo y
agradecido por la toma de decisiones compartida.
Aproximadamente al mismo tiempo; una mujer de 86 años activa
desarrolla un síndrome coronario agudo, tenía un stent colocado en
la descendente anterior izquierda, y se le prescribió una estatina
21
potente. Vista en seguimiento, le preocupa si los beneficios valían
los riesgos de la terapia intensiva con estatinas.
Después de revisar la evidencia sobre los beneficios documentados
de
la
terapia
con
estatinas
en
individuos
con
enfermedad
cardiovascular sintomática en mayores de 75 años, comparando los
riesgos beneficios continuaron con su tratamiento con estatinas y
con un seguimiento cuidadoso ha tolerado bien su terapia"(56).
22
Capitulo 5: Conclusiones:
A
la
luz
de
la
evidencia
desarrollada
en
la
monografía,
los
interrogantes parecen responderse al menos parcialmente.
La
evidencia es más que concluyente para indicar estatinas en
adultos
mayores
de
hasta
80
años
con
factores
de
riesgo
cardiovasculares , tanto en prevención primaria como secundaria con
niveles de colesterol elevados, y los beneficios parecen ser mayores
que en adultos jóvenes en prevención secundaria.
Las decisiones de tratamientos en pacientes muy ancianos no deben
tomarse solo teniendo en cuenta la edad cronológica, y es imperativa
la evaluación funcional del paciente, en forma integral.
Se deben tomar ciertos recaudos, evaluar la función hepática y
descartar otras causas que pueden desencadenar miopatía, corregir
la
deficiencia
de
vitamina
D,
como
también
estar
atentos
a
la
aparición de deterioro cognitivo.
La estratificación del riesgo cardiovascular puede complementarse
con la medición del espesor miointimal carotídeo, el índice tobillo
brazo
y
proteína
c
reactiva,
que
están
tomando
cada
vez
más
importancia como marcadores de riesgo cardiovascu lar, sobre todo
cuando la edad ya deja de ser parámetro para evaluar el riesgo en
mayores de 75 años.
Siempre
aparición
comenzar
de
con
la
dosis
efectos
adversos
frágiles
no
más
y
baja
las
posible
posibles
y
evaluar
la
interacciones
farmacológicas.
En
ancianos
son
recomendables
las
restricciones
dietéticas, como así tampoco el tratamiento con estatinas.
En pacientes con corta expectativa de vida, es mejor no indicar
nada.
La
población
de
mayores
de
80
años
es
tan
heterogénea
y la
evidencia disponible es t an pobre que es muy dif ícil tomar decisiones
grupales.
23
Estas
decisiones
requieren
una
beneficios
de
importantes
evaluación
las
en
geriatría
son
multidimensional,
conductas
médicas,
como
individuales
de
el
los
y
riesgos -
tratamiento
con
hipolipemiantes, con la premisa de que además de prevenir, estemos
mejorando la calidad de vida.
“Hoy en día y dada la heterogeneidad de la vejez, el paciente
anciano reúne una serie de peculiaridades, como la pluripatolog ía,
farmacocinética, función, estado cognitivo y soci al, polifarmacia...,
que, sin duda, van a determinar, o deberían (independiente de su
edad cronológica), la actitud y decisiones terapéuticas a seguir, no
siempre en concordancia con las guías terapéuticas derivadas de
dichos estudios. Por lo tanto, en el anciano se requiere siempre
individualizar el tratamiento tras haber realizado, en primer lugar,
una correcta valoración geriátrica global e integral. Las progresivas
mejoras en la expectativa de vida están posibilitando que los muy
ancianos ocupen un segm ento cada vez más amplio de la población,
con
no
pocos
discapacidad,
años
y
con
en
perspectiva,
probabilidades
muchos
elevadas
de
de
ellos
libre
padecer
de
un a
enfermedad cardiovascular” (57)
24
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27
10.
Madham
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11. Idem 2.
12. Idem 2.
13. Idem 7.
14. Neil J. Stone et al. LAS ESTATINAS EN ADUL TOS DE EDAD MUY
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DEBATE. Journal of the American Geriatrics Society.
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15. Idem 3.
16. Idem 2.
17. Idem 3.
18. Idem 10.
19. Raymond C.Tallis. ,Howard M Fillit. BLOCKLEHURSTS
GERIATRÍA.2007 Marban Libros
20. Idem 19.
21. Idem 19.
22. Idem 1.
23. Idem 2.
24.
al 28. Idem 10.
29. Idem 2.
30. Karla Andrea Soto Hernández et al.
MAYORES, UNA POBLACIÓN CRECIENTE.
ESTATINAS EN ADULTOS
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Medicina De La UNAM. Vol 56, Nro 1 Enero - febrero de 2013.
31. Idem 30.
28
32. Idem 10.
33. Idem 10.
34. Idem 7.
35. Idem 3.
36. Stone N. Robinson. Et al. 2013 ACC / AHA DIRECTRIZ SOBRE EL
TRATAMIENTO
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COLESTEROL
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EN
LA
SANGRE
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EN
REDUCIR
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EL
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37. Idem 10.
38. Idem 10.
39. Glueck
CJ.
SINTOMÁTICA
CON
Abuchaibe
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ESTATINAS
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C.,
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VIT
D
QUE
MIALGIA
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CONDUCE
A
LA
INTOLERANCIA A LAS E STATINAS PUEDE REFLEJAR UNA INTERACCIÓN
REVERSIBLE ENTRE LA DEFICIENCIA DE VIT D Y LAS ESTATINAS EN EL
MÚSCULO ESQUELÉTICO.
Med. Hypotheses. Oct 2011, Vol 77, Nro
4, p. 658-61.
40. Idem 14.
41. Idem 10.
42. Idem 7.
43. Idem 36.
44. Idem 10.
45. Idem 7.
46. al 48. Idem 36.
29
49. Michael W . Rich. RESPUESTA DE MICHAEL W . RICH. Journal of
American Geriatrics Society. Vol 62, Nro 5. Año 2014 p.948.
50. Idem 2.
51. al 54.Idem 7.
55. Robert
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56. Idem 14.
57. L. Z. Rubenstein et al .TRATADO DE GERIATRÍA PARA RESIDENTES.
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Agradecimientos:
Al Profesor Dr. José Ricardo Jáuregui por su aporte con el Trabajo
“Dislipemia. Dietas Restrictivas vs Medicación vs Nada” Dr. Aldo
Sgaravati, Montevideo, Uruguay.
30
1. Tablas y Figuras:
Tabla I: Neil J. Stone et al. LAS ESTATINAS EN ADUL TOS DE EDAD
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Journal
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Geriatrics
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Tabla II: Claudia F. Gravigna et al. DISLIPEMIA. EVIDENCIA DE LA
EFICACIA DEL TRATAMI ENTO FARMACOLÓGICO Y NO FARMACOLÓGICO EN EL
ANCIANO.
Journal of Geriatrics Cardiólogy. Año 2012.
31
Tabla III: Madham Shanmugasundaram et al. DISLIPEMIA EN EL
ANCIANO. DEBE SER TRATADA?
Tabla
IV:
Madham
Clínical Cardiology. Año 2010
Shanmugasundaram
ANCIANO. DEBE SER TRATADA?
et
al.
DISLIPEMIA
EN
EL
Clínical Cardiology. Año 2010
Tabla V: Madham Shanmugasundaram et al. DISLIPEMIA EN EL
ANCIANO. DEBE SER TRATADA?
Clínical Cardiology. Año 2010.
32
Tabla VI: Alberico L. Catapano et al. ESC/EAS DIRECTRICES PARA EL
MANEJO DE LAS DISLIPIDEMIAS.
DE LAS DISLIPIDEMIAS DE LA
Y
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SOCIEDAD
EL GRUPO DE TRABAJO PARA LA GESTIÓN
SOCIEDAD EUROPEA DE CARDIOLOGÍA (ESC)
EUROPEA
DE
ATEROESCLEROSIS
(EAS).
Atheroesclerosis. Año 2011.
Figura I:
33