Hepatopatías autoinmunes. Anticuerpos asociados

Transcripción

Co
ng
re
so
Na
cio
n
HEPATOPATIAS
AUTOINMUNES
al
de
lL
ab
or
ato
rio
Cl
ín
ico
20
15
MI Alarcón Torres.
Servicio de Análisis Clínicos.
Hospital Universitario de Gran Canaria-HUGCDN
Co Espectro de la enfermedad hepática
ng
autoinmune (EHAI)
re
so
Na Clínicos, Bioquímicos
cio Radiológicos
nHistopatológicos
al
d
el
Hepatitis
Colestasis
La
Sindromes de
bo
Superposición r
ato
rio
Cl
ínBiliar
Hepatitis
• HAI / CBP
Cirrosis
Primaria
ico
Autoinmune
• HAI / CEP
(CBP)
HAI Tipo I y II
• CBP / CEP ?
20
Colangitis Esclerosante
15
Primaria (CEP)
Co Características de la enfermedad
ng
re hepática autoinmune (EHAI)
so
Na
• Por fallo de clai tolerancia, el sistema inmune
on hepatocitos, conductos biliares
actúa contra los
a
ld
interlobulares, conductos
biliares intra y
el
extrahepáticos
La
bo asociada 40-70%
• Enfermedad extrahepática
ra
tor
• HAI: Hepatopatía crónica progresiva
en que la
io
diana antigénica son los hepatocitos
Cl
íni
• CBP y CEP: La diana antigénica son losco
20
colangiocitos de los conductos biliares
15
• Síndrome de Solapamiento: HAI + CBP/CEP
Co
ng
re
so
Na
cio autoinmune (HAI)
Hepatitis
na
ld
el
La
bo
HAI ra
tor
io
Cl
íni
co
2
01
5
R Liberal et al. Diagnostic criteria of autoimmune hepatitis. Autoimmun Rev. 2014 Apr-May; 13(0): 435-440
Co
ng Hepatitis autoinmune (HAI)
re
so
N
ac inflamatoria progresiva con:
 Enfermedad hepática
ion
• Evidencias bioquímicas
de necrosis hepatocelular
al
de
(↑ALT/AST)
lL
a
• Hipergammaglobulinemia ybPresencia de autoanticuerpos
or
a
tor de hepatitis
• Ausencia de otras causas conocidas
io
Cl
 Afecta a niños y adultos (mujeres 70%)
íni
co
 Prevalencia 10-20/100.000
20
15
 HLA-DR3 / DR4
Co
re
so
Na
cio
na
ld
el
La
bo
ra
tor
io
Cl
Biopsia hepática
íni
co plasmáticas
• Infiltración portal con abundantes células
2
• Necrosis hepatocelular periportal extensa 0
15
• Formación en roseta en área periportal
Co
re
so
N
HAI-1 80% a
HAI-2 20%
HAI-3
cio
na • Anti-LKM 1
• ANA
• Anti-SLA
l d • Anti-LC1
• SMA
• Anti-LP
e• Anti-ASGP-r
• p-ANCA
lL
• Anti-SLA
ab
• Anti-LP
or
• Anti-ASGP-r
ato
rio
Cl
íni
co
20
Mujeres 20-40 a
Niños 2-14 a
( ausencia de ANA y SMA)
15
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA HAI SEGÚN EL GRUPO
INTERNACIONAL SOBRE LA HAI (GIHAI)
En Pretratamiento: >15 HAI Cierta; 10-15 HAI Probable
Postratamiento: >17 HAI Cierta; 12-17 HAI Probable; <10 HAI Improbable
Co
ng
re
so
Na
cio
n
CARACTERÍSTICA
FACTOR
PRESENTE
CARACTERÍSTICA
FACTOR
SEXO
MUJER
+2
FÁRMACOS HEPATOTÓXICOS
NO
+1
>3
-2
ALCOHOL
<25 g/día
+2
> 60 g/día
-2
PRESENTES
+2
OTROS AUTOANTICUERPOS
PRESENTES
+2
HISTOPATOLOGÍA
Hepatitis interfase
+3
Células plasmáticas
+1
Rosetas
+1
Nada de lo anterior
-5
FAL/AST(GOT)
<1.5
g-GLOBULINA o IgG
(veces límite superior
valor de referencia)
>2.0
al
+2
+3
de
OTRAS ENFERMEDADES
AUTOINMUNES NO
HEPÁTICAS
lL
ab
or
1.5-2.0
+2
1.0-1.5
+1
<1.0
0
>1:80
+3
1:80
+2
1:40
+1
<1:40
0
AMA
POSITIVO
-4
HLA
MARCADORES
VIRALES
POSITIVO
-3
RESPUESTA TRATAMIENTO
NEGATIVO
+3
SI
-4
ANA, SMA, anti-LKM
FÁRMACOS
HEPATOTÓXICOS
ato
rio
PRES
Cl
ín
Cambios biliares
-3
Hallazgos atípicos
-3
DR3 o DR4
+1
REMISIÓN
+2
ico
20
REMISIÓN Y
RECIDIVA
15
+3
Co
Hepatitis autoinmune (HAI)
ng
re
definitiva
s
•
•
oN
ac positivos:
Anticuerpos
ion> 1: 80
ANA positivo
SMA positivo >a1:l 80
d
el
LKM1 positivo > 1: 80
L
a
IgG elevada > 1,5 veces bo
r
• Anti-VHC negativo
•
ato
rio
Cl
íni
No medicamentos hepatotóxicos o alcohol
co
• Biopsia hepática compatible con HAI
20
15
Co
Hepatitis autoinmune (HAI)
ng
probable
re
so
• Títulos bajosN
deade ANA, ASMA, LKM-1 (<1:80) o ausentes
cio
• Ligeras elevación de n
gammaglobulinas
o IgG
al
d
el
• Presencia de otros autoanticuerpos
hepáticos:
La
- Ac anti-receptor de asialoglicoproteína
- Ac antígeno hepático soluble (SLA)bo
ra
- Ac anti-hígado/páncreas (LP)
tor
- Ac anticitoplasma de neutrófilos (p-ANCA)
io
- Ac anti-citosol hepático 1 (LC1)
Cl
• Evidencia de la hepatitis después de interrumpir ín
ico
medicamentos hepatotóxicos o alcohol
20
• Anti-VHC positivo sin evidencia de viremia por PCR
15
Co
ng
re
so
N
ac Biliar Primaria (CBP)
Cirrosis
ion
al
de
lL
ab
or
ato
r
io
CBP
Cl
íni
co
20
15
CL Bowlus et al. The diagnosis of primary cirrhosis. biliary . Autoimmun Rev. 2014 Apr-May; 13(0): 441–444
Co
ngCirrosis Biliar Primaria (CBP)
re
so
Na
 Enfermedad autoinmune
crónica lentamente progresiva que
c
induce a células delisistema
on inmune (linfocitos T) a la destrucción de
conductos biliares intrahepáticos.
al
de
 Afecta habitualmente a mujeresl (9/1) entre 40-60 años
La
bocrónica y disminución de
 Se caracteriza por producir colestásis
ra
excreción de bilis
tor
 Factores genéticos y ambientales
io
Cl
 Histología: Colangitis y destrucción
íni
de conductos biliares
co
20
 Prevalencia 5/100.000
15
Co
re
so
Na
MANIFESTACIONES
CLINICAS
cio
Puede no presentarnsíntomas
y ser detectada de forma casual
al
de
lL
ab
or
ato
rio
Cl
íni
co
20
15
Co
re
so
Na
Autoanticuerpos c
asociados:
ion
 Anti-mitocondriales (MA-M2):
Complejo piruvato deshidrogenasa
al
de 74 kDa (nativa)
de
l
La por proteína subunidad E2de
 Anti-M2-3E (BPO): Complejo formado
bo
a-2-oxoacido deshidrogenasa de la membrana
mitocondrial
ra
(BCOADH), PDH y 2-oxoglutarato DH (OGDH)
tor
io dots
 Anti-Sp100: Proteína nuclear granular o nuclear
Cl
ínleucemia
 Anti-PML: Componentes de los “nuclear bodies” de la
ico
promielocitica (PML-NB)
2
01
 Anti-gp210: Proteína de la membrana nuclear o complejo poro
5
nuclear, nucleoporina
Co
Biliar
Primaria
(CBP)
nCirrosis
gr
es
o Nde laboratorio
 Diagnóstico
Marcadores serológicos:
Patrón colestásico
a
cioalcalina, hiperbilirubinemia
- Elevación de Fosfatasa
- Presencia de autoanticuerpos:
na Complejo PDH (95% SE y 96% ES), IgM elevada
- Déficit de vitaminas liposolubles:
l dA, D, E, K
el
 Diagnóstico por imagen L
ab
- Ecografía abdominal
or
- Resonancia nuclear magnética, colangioresonancia
y colangiografia
a
tor
retrógrada
io
Cl
 Diagnóstico confirmatorio
íni
Biopsia hepática:
co biliar
- Infiltrado inflamatorio (linfocitos) en la región portal y daño del conductillo
- Estadío de 0 a 4: Ausencia de fibrosis 0 – Cirrosis 4
20
15
•
No todos los pacientes están en etapa de cirrosis
Co
Biliar
Primaria
(CBP)
nCirrosis
gr
es
o
A destacarN
ac
i de CBP se requieren 2 de los 3
Para el diagnósticoon
al
criterios clave:
de
lL
abla ALP en el suero (1,5x)
1- Elevación persistente de
or
a
tor
2- Presencia de anticuerpos
 Anti-mitocondriales (AMA) io
Cl
 ANA específico (Sp100, PML y gp210)
íni
co
3- Biopsia de la histología hepática compatible 2
con CBP
01
5
Co
ng
re
so
Na Esclerosante Primaria
Colangitis
cio
na (CEP)
ld
el
La
bo
ra
tor
CEP
io
Cl
íni
co
20
15
Co
ng
Colangitis
Esclerosante Primaria (CEP)







re
so
Na
Enfermedad inflamatoria
progresiva con destrucción de
cio
los conductos biliares
na intra y extrahepáticos
ld
Colestasis clínica - Colangitis
el recurrente
L
ab (CU) (90%)
Se asocia a EII, colitis ulcerosa
or
ataoE de Crohn
Menos frecuentemente se asocia
rio
Afecta predominantemente a hombres (70%)
Cl
íni
Prevalencia 3/100.000
co
2
01
HLA-B8 y DR3
5
Co
ng
Colangitis
re
so
Na
cioes asintomática en las etapas iniciales
 Frecuentemente,
na
l d casos
 Fatiga y prurito, en algunos
el
La con fiebre, ictericia y
 Un 10-15% de pacientes debutan
bo
dolor abdominal
ra
 Complicaciones de Colestasis: tor
io
Esteatorrea, déficit de vit. liposolubles y osteoporosis
Cl
íni
co
20
15
Co
ng
Colangitis
re
so
NaDE LABORATORIO
DIAGNÓSTICO
• Marcadores serológicos:
cio Patrón colestásico con elevación de ALP y GGT
• Elevación de Cu urinario n
con ceruloplamina baja
al elevación IgM (50%), hiperbilirubinemia
• Hipergammaglobulinemia (30%),
de
• Presencia de anticuerpos (90%):
• Anti-citoplasmana de neutrófilo
l Lpatrón periférico (p-ANCA):
Catepsina, Lactoferrina, Catalasa y,a
Enolasa
bo
ra
DIAGNÓSTICO POR IMAGEN
t
or
Estudio de vías biliares
io
• Colangiografía retrógrada endoscópica
Cl
• Colangiografía por resonancia magnética
íni
co
BIOPSIA HEPÁTICA
20
• No es necesaria para establecer el diagnóstico
15
• Establecer la etapa de la enfermedad y pronóstico
• Estadíos 0-4
Co
ng
Colangitis
re
so
NaERCP
Diagnóstico
cio
na
l
Diagnóstico MR- ERCP
de
lL
ab
or
ato
rio
Cl
ín
ico
20
15
Co Enfermedad hepática autoinmune (EHAI)
ng
reAUTOANTICUERPOS ASOCIADOS
so
Na
• Diagnóstico
cio
• Clasificación
Autoanticuerpos citoplasmáticos
na
• Pronóstico
 Musculo liso (SMA)
ld
el
 Mitocondrias (MA)
La
 Ro 52
bo
ra
Otros ac asociados a EHAI
tor
io
 LKM-1
 LC1
 SLA/LP
Cl
 gp-210  Sp100  PML
íni
co
 p-ANCA
20
15
• Presencia más importante que el título
•
Título no se corresponde con la actividad
Co
ngAc anti-Músculo liso (SMA)
re
so
Na
Antígeno “diana”
cio
Actina y F-actina
na
ld
Asociación clínica
el
La
HAI-1
bo
CBP, CTD
ra
t
or
Método de detección
i
oC
IFI Hep2, RS/RK/RL,
lín
ELISA, IBlot (F-Actina)
ico
20
Tinción
Citoplasmática fibrilar lineal en Hep-2
Fibrillas en estómago de rata
15
ng
anti-músculo liso - SMA
rAnticuerpos
es
oN
ac
ion
al
de
lL
ab
or
ato
rio
Cl
íni
co
20
15
Co
ng
Ac anti-LKM 1
re
so
Antígeno dianaN
Citocromo P450 2D6
ac (CYP2D6)
Ac anti-LKM 2 (CYP2D9)
ion
al
d
e
• Marcador de HAI-2,
lL
Títulos significativos:
1/40 adultos y 1/10 <18 años
• No se correlaciona con actividad
• Hepatitis C: 5-10%
Prevalencia: 1% adultos
•
ab
or
Metodo de detección: IFI, ELISA y IB
Tinción Citoplasma Hep-2 Neg
Difusa en túbulos distales
Fuerte en túbulos proximales
Citoplasma de hepatocitos Positivos
ato
rio
Cl
ín
ico
20
15
ng
Anticuerpos anti-LKM
re
so
Na
cio
na
ld
el
La
bo
ra
tor
io
Cl
íni
co
20
15
Co
ng
Ac anti-LC1
re
so
Na
Antígeno
Citosol hepático c
ion
(Formiminotransferasa
ciclodeaminasa-FTCD) al
d
Marcador de HAI-2 (30%)
Actividad Enfermedad
Prevalencia: 1-2%
Metodo de detección
IFI, ID, CIE, ELISA y IBlot
Tinción
RL Microsomas hepáticos
Citoplasma Neg en Hep-2
el
La
bo
r
ato
rio
Cl
ín
ico
20
15
Co
ng
Ac anti-SLA/LP
re
so
Na
Antígeno
cio
Ag soluble hepático
n
al
Proteina citosólica asociada a
UGA-s-tRNA
(seleno cistein tRNA sintasa)
de
lL
Sin otros Ac–HAI 3
Ocasionalmente en VHC
Peor pronóstico y mas severa
Metodo de detección
ELISA y IBlot
ab
or
ato
rio
Cl
ín
ico
20
15
Co
ng anti-Mitocondriales (AMA)
Ac
re
so
Na
cio E2
• Complejo Piruvato DH subunidad
na
(PDC-E2/M2)
Ag mas importante en la patogénesisl de la CBP
de
• Cadena ramificada del complejo E2 (BCOADC-E2)
lL
• 2-oxo-glutarato DH del complejo E2 (OGDC-E2)
• Proteína unión, Binding protein, E3 BP/proteina
abX
or
Cirrosis Biliar Primaria. (prevalencia 95%)
Método de detección
IFI, ELISA, IBlot (anti-M2, anti-3E-BPO)
Tinción
• Células HEp-2 Citoplasmático Moteado Reticular
• Riñón de rata, túbulos renales distales y proximales
ato
rio
Cl
ín
ico
20
15
ng
Anticuerpos
anti-mitocondriales- MA
re
so
Na
cio
na
ld
el
La
bo
ra
tor
io
Cl
íni
co
20
15
Co
ng
Ac anti-Sp100
re
s
o NMúltiples
Patrón
ac
Puntos Nucleares:
Sp100
ion
a
Complejo multiprotéico unidola la matriz nuclear
d
el
Cuerpos Nucleares (“Nuclear bodies”)
al menos 4 antígenos:
La
Sp100, Sp140, PML y SUMO1/2
bo
ra
tor
MUY ESPECÍFICO de CBP, con MA Neg (50%)
io
EHAI menos severa
Prevalencia 30%
Método de detección: IFI, IB y ELISA
Tinción: Citoplasma Negativo y Puntos nucleares
Cl
ín
ico
20
15
Co
ng
Ac anti-Sp100
re
so
Na
cio
n
al
de
lL
ab
or
ato
rio
Cl
ín
ico
20
15
Co
ng
Ac anti-gp 210
re
so
Laminina, Nucleoporina
N del complejo de poro
• Glicoproteína 210a
cio
nuclear (gp210)
• Proteína 62 del complejonde
al
poro nuclear (p62)
de
l
La
bo
Cirrosis Biliar Primaria:
r
• gp-210: prevalencia 30 %,
• 50% con MA Neg
• p-62: prevalencia 14-32 %
• Alta especificidad
• Mas severa, peor pronóstico
Método de detección: IFI y IB
Tinción con Refuerzo perinuclear
ato
rio
Cl
ín
ico
20
15
Complejo poro nuclear
Co
ng
re
so
Na
cio
n
al
de
lL
ab
or
ato
rio
Cl
ín
ico
20
15
ng
EHA re
Pronóstico y Tratamiento
soDefinición y prevalencia
HAI
Tratamiento:
Patología
crónica que cursa con
N
acfibrosis hepática y Corticoides
inflamación,
I y II
evoluciona a cirrosis
e
Mayoría
Pronóstico:
i
o
insuficiencia hepática
mujeres
Cirrosis avanzada descompensada,
na
trasplante hepático.
ld
el
CBP
Colestasis crónica que cursaLcon Tratamiento:
Mayoría
lesión de conductos biliares dea Ácido ursodeosicólico (AUDC)
bo
mujeres
pequeño tamaño.
r
Pronóstico:
Variable
a
Si progreso,
trasplante hepático
t
o
Buen pronóstico.
rio
CEP
Enfermedad colestásica
C
inflamatoria
y
progresiva
de
los
Mayoría
Tratamiento:
l
íni (AUDC)
conductos biliares inter y
hombres
Ácido ursodeosicólico
co
extrahepáticos que origina
estenosis múltiple y lleva a la
Pronóstico: Normalmente progresivo,
2
01
aparición de cirrosis biliar,
trasplante hepático
hipertensión portal e
5
insuficiencia hepática
Complicaciones: colangiocarcinoma
ng
Clínica inespecífica
re
so
Na
cio hepática crónica, etc
HAI-1
Insuficiencia
na
HAI-2
ld
Síntomas inespecíficos:
el dolor abdominal
fatiga, malestar, fiebre,
L
ab
CBP
Asintomático
or
ato
Fatiga, dolor abdominal, ictericia r
i
oC
CEP
Asintomático
lín
i liposolubles,
Fatiga, prurito, dolor abdominal, déficit de vit c
o
ictericia
20
15
ng
Perfil bioquímico
re
so
N
HAI-1 a ↑AST, ALT, GGT moderado
c
i↑TBIL
on ↑ o N
HAI-2
ALP
al
de policlonal
↑ IgG, IgM
↓Albumina yl ↓C4
La
CBP
Perfil bioquímico de
bocolestasis:
r N o ligeramente ↑)
↑ALP, GGT (AST yaALT
t
↑TBIL tardíamente or
io
CEP
Perfil bioquímico de colestasis: C
lín
↑ALP, GGT (AST y ALT N o ligeramente
↑)
i
c
o2
↑TBIL tardíamente
↑ IgG, IgM
01
5
ng
Perfil autoanticuerpos
re
so
Na
c
ion SMA, p-ANCA,
HAI-1
ANA,
al
de
SLA/LP,Anti-ASGP-R
l
HAI-2
Anti-LKM1 LyaLC1
b
HAI-3
Anti- SLA/LP or
ato
CBP
MA, M2, Sp100, gp210,
rio PML
CEP
P-ANCA
Cl
íni
co
20
15
Co
ng
re
MUCHAS
GRACIAS
so
Na
cio
na
ld
el
La
bo
ra
tor
io
Cl
íni
co
20
15
[email protected]

Hepatopatías autoinmunes. Anticuerpos asociados

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