Caso clínico 3

Co
ng
re
so
Na
cio
n
Anticuerposaanti-3-hidroxi-3Metil
Glutaril
ld
el
Coenzima A reductasa
(anti-HMGCR).
La
bo
ra para
Un nuevo biomarcador
t
or A ESTATINAS
MIOPATIA NECROTIZANTE ASOCIADA
io
Cl
íni
co
20
MJ. Llorente
15
Servicio de Bioquímica
CoANTECEDENTES PERSONALES
ng
re
so
 Varón 66 años
Na como DUE
 Jubilado. Ha trabajado
cio farmacológico
 HTA, controlada con tratamiento
 Diabetes Mellitus tipo 2. na
l d estatinas y genzibrofilo
 Dislipemia mixta en tratamiento con
el
 S. de Sjögren (2008). Xerostomía y xeroftalmia.
No afectación sistémica asociada
L
ab40 años
 Antecedente de parálisis facial periférica hace
 Situación basal: independiente para actividadeso
der vida diaria.
ato
rio
 ENALAPRIL
5 mg/12h
Cl
 ALDACTONE 25 mg/día
í
nic
 METFORMINA 850 mg (1-1-1)
o2
 LOPID. (Gemfibrozilo 900 mg/día)
 ATORVASTATINA 20 mg
01
 Lagrimas artificiales
5
C
ENFERMEDAD
ACTUAL
on
gr
es por endocrino a S. Urgencias por de transaminasas
7/10/2013. Remitido
o
•Al conocer resultados
Na analíticos se suspende tratamiento con estatinas
cio
•Hace 1 mes:
na
Debilidad muscular
generalizada predominio
ld
proximal en extremidades
el
inferiores, simétrica.
La
bo
ra • Mialgias al menor ejercicio
tor • Incapacidad funcional.
iopuede levantarse de la silla ni
•No
Clelevar brazos.
íni
co
• Astenia y anorexia con perdida de peso de 5 Kg en un mes.
20
15
• Cambio de ritmo intestinal (diarrea liquida) alternando con estreñimiento.
• No presenta signos cutáneos, artritis/artralgias, fotosensibilidad, alopecia,
CEXPLORACIÓN
FÍSICA
on
gr
e
so , FC: 90.
Afebril. TA: 130/70
Na Bien perfundido
Consciente y orientado.
cio
Estudio neurológico: normal
No rash cutáneo ni pápulasnde Gotron.
a
Cabeza y cuello sin hallazgos. l d
el
Tórax normal.
La
Abdomen blando depresible,
bo
r
No masas ni megalias
■ Dolor a la palpación en ambos cuádriceps y en menor grado en bíceps
ato
rio
■ Motivo de Ingreso
A su llegada a Urgencias se realiza analítica urgente.
CK = 39.891 U/l. No alteración función renal
Ingreso en UCI con diagnóstico de Rabdomiolisis
Cl
ín
ico
20
15
Co
ESTUDIO
ANALÍTICO
n
gr
es
o Nmm
Hemograma: VSG=56
Gasometría y bioquímica
normal (Glucosa = 94 mg/dl ; Hb glicada = 5,9
a
cio
Marcadores tumorales: Normal
na
GOT =1119 U/L ; GPT= 637 U/l;
l d Ferritina 516, PCR 19,5 mg/dl
e
lL
Proteinuria 0,31 g/24h; PTu/Cr 596
ab
Sedimento: Hematuria microscópica
or
ato negativos
Serología: Negativa (VHB; VHC; VIH); Urocultivo y Mantoux:
rio
PRUEBAS COMPEMENTARIAS
Cl
í
nic
•Rx Tórax y abdomen: Sin alteraciones.
•TAC torácico y Eco abdominal : Sin hallazgos
•Colonoscopia: Sin alteraciones macroscópicas
•ECG: No alteraciones
o2
01
5
C
on
PRUEBAS
COMPLEMENTARIAS II
gr
es miopático proximal. Compatible con PM o miopatía toxica
 EMG: Patrón
oN
ac Alteración de la señal bilateral y simétrica en
 RNM de ambos muslos:
ion (cuádriceps, porción larga de bíceps femoral,
musculatura de ambos muslos
semitendinoso y aductores). al
d
el su clínica de mionecrosis
Hallazgos todos ellos en relación con
La
bo
ra
tor
Biopsia muscular
io
Necrosis de fibras musculares
Cl
í
nic
Escaso infiltrado inflamatorio
o2
01
Alteraciones histológicas compatibles con MIOPATIA NECROTIZANTE 5
Co
nESTUDIO
AUTOINMUNE
gr
es
oN
ac
 Anticuerpos anticelulares
(ANA)
i
on patrón moteado
 Positivo: Título 1/160
al
 Anti-SSA(Ro) positivo 600
deU/l.
lL
Diagnóstico de S. Sjögren 2008
ab
or
ato
rio
Figure 74. Typical speckled pattern of SSA/Ro.
 Anticuerpos específicos de miosítis: DOT BLOT
 NEGATIVO
Cl
ín
ico
 anti-Jo1; anti-PL7; anti-PL12; anti-SRP; anti-Ku; anti-Mi2
20
15
Diagnóstico diferencial
Miopatía
inflamatoria con rabdomiolisis secundaria
n
Co
gr
es
oN
 Grupo heterogéneoaque comparte lesión muscular inmunomediada
cio a lesión tisular mal definidos
 Mecanismos que conducen
n
 No es fácil asignar grupo al
de
lL
ab
 Polimiositis (PM)
or
 Dermatomiositis (DM)
ato
 Miopatía con cuerpos de inclusión (IBM)
rio
 Miosítis asociada a EAI
Cl
íni
 Miopatía necrotizante inmunomediada (MNIM)
co
 Secundaria a estatinas
2
 Paraneoplásica
01
5



CESTUDIO
AUTOINMUNE: anti-HMGCR
on
gr
es
o
Suero de pacientes
NaMNIM inmunoprecipitan 2 proteínas.
• Proteína 100 kd reconoce
cio la porción C-terminal de la enzima HMGCR
• Proteína de 200 Kd ( coprecipita,
na o es un dímero de HMGCR)
ld
e
lL
Identificación de HMGCR como autoantígeno
ab forma distinta de MNIM.
Plausible unión causal entre estatinas y esta
or
ato
rio
Cl
Anti-3-hidroxi-3-metilglutaril-Coenzima A reductasa (anti-HMGCR)
í
nic
 Positivo 202 U/l (valor de referencia 0-20 U/l)
o2
 Elisa (INOVA Diagnostics INC. San Diego USA)
0
 Validez (N= 1966) Sensibilidad 94% y Especificidad 99%
A.L . Mammen et als . Arthritis Rheum 2011; 63(3):713-721

15
Co ANTICUERPOS ESPECIFICOS DE MIOSITIS
ng
re ANTICUERPOS NO ANTISINTETASA
so
AnticuerpoN
Antígeno
Clínica
ac
SRP
Anti-SRP
i
on
DNA helicasa
Anti-Mi2
a
l d HMGCR
Anti-HMGCR
el
La
MDA5
Anti-MDA5 (anti CADM140)
bo
ra
Factor 1gamma trasnscripcional
Anti-155/140
tor
io
Proteína de la matriz nuclar
Anti-140
C
lín
SAE
Anti-SAE
ico
• Anti-HMGCR (especificidad >99%) no se detectan en sanos, pacientes expuestos2a estatinas
01
con” forma autolimitada” ni en otros tipos de MII (PM, DM, IBM)
• Es uno de los anticuerpos más frecuentes en el grupo específicos de miositis 5
MN resistente. Aguda y severa
DM rash> síntomas musculares,
MN relacionada con estatina, y reportada
en nativos a estatinas
DM: CAM, DM, ADM enfermedad
pulmonar progresiva
CAM
JDM
DM: CAM, DM con enfermedad pulmonar
progresiva
Co
ng
Métodos de ensayo de anti-HMGCR
re
so
Na
cio
n
• Diferentes métodos para detección de anti-HMGCR muestran buen grado de acuerdo
al
de
lL
ab
or
ato
rio
Cl
ín
ico
20
15
Co
ng
Diagnóstico definitivo
re
so
NMiopatía
ac
necrotizante inmunomediada (MNIM)
ioasociada
a estatinas y gemfibrozilo
na
ld
el
La atorvastatina asociada a gemfibrozilo
•Inicio del proceso:
bo mixta
•Paciente con dislipemia
ra
tor
i
o los clínicos
• Entidad poco o mal conocida porC
lín
ico
• Comenzar el tratamiento con imunosupresores
20
15
Co
TRATAMIENT0
y EVOLUCIÓN
n








gr
e
UCI: Descenso s
lento
o deNenzimas musculares, y escasa mejoría del paciente.
Oct.13. Inicio inmunosupresión prednisona 1mg/kg/día. Disminución 10 mg/2 semanas
aMetrotrexate (15 mg/ semana)
Asociación de 2º fármaco: c
ion
al ya camina con andador, recibe ALTA (45 días en MI)
Dic.13 Evolución clínica y CK favorable,
de en consulta de MI
Indicación para terapia física y rehabilitación. Control
lL
a
Marzo.14 . Autonomía para la vida cotidiana (6 meses).b
o
rafuerza bien). Repunte de CK. ¿Recaída?
Ab-Sept-14 Síntomas fútiles (dolor articular, astenia sin mialgias,
Recuperación clínica y enzimática con incremento de prednisonato
(30 mg/día).
rio
Cl
Feb-2015 . Clínicamente bien. CK en valor de referencia (17 meses)
í
nic
Julio-2015 Nuevo incremento de CK. Subida esteroides 30 mg/día
o 2de titulo?
Sep-2015 Continua en seguimiento (23 meses). Nuevo control anti-HGMCR ¿Disminución
01
5
Pronóstico a largo plazo incierto. Recuperación completa 60-70%, parcial 30%.
Co
reEVOLUCIÓN DE ENZIMAS MUSCULARES
so
NIngreso
ac
ion
al
de
lL
ab
or
ato
6 meses
6 meses
rio
Cl
íni
co
20
15
U/L
U/L
ng
Valor basal Feb-2013
Valor basal Feb-2013
Co
CK U/L
ng
EVOLUCIÓN DE CK
re
Inicio Prednisona (1 mg/kg/día)
so
Disminuir 10 mg/ 2 semanas
Na MTX 15 mg/semana
cio
na
ld
el
La
bo
r
SINTOMAS
ALTA
ato
rio
Sep-2014
5 mg/día
CK normal (17 meses)
Cl
ín
Mar-2015
ico
Jul-2015
20
15
Co
ng
MECANISMO DE ACCIÓN DE ESTATINAS
re
so
Na
cio
n
al
de
lL
ab
or
ato
rio
Cl
ín
ico
20
15
Co
ng
MIOPATÍA POR ESTATINAS
re
so
Na
cio
Desaparece al suspender medicación
na
“ forma autolimitada”
ld
el
Más frecuente con estatinas lipofilicas L
MIOPATIA ASOCIADA A ESTATINAS
(5-20%)


(sinvastatina, atorvastatina, lovastatina)
 Tasa aumenta con dosis y tiempo de
tratamiento
 Mayor riesgo: Alcohol, enfermedad
renal/biliar, edad.
 Resolución síntomas (1s-14 meses)
MIOPATIA NECROTIZANTE
INMUNOMEDIADA (MNIM)
 Miotoxididad grave es rara.
 NNT 1 /23000 caso Rabdomiolisis /
tratados con estatinas
ab
oProvoca severa miopatía. CK muy alta
ra
tor
 No desaparece
io al suspender estatina
Cl
íni inmunosupresor
 Requiere tratamiento
co
20
 Asociación con anti-HMGCR
15
CMNIM
on anti-HMGCR
gr
 6ª Décadae
s
o Nde otros órganos
 No asocia patología
 Debilidad proximal variable.
ac Mialgias (75%).
 Elevación de CK (debilidadio
muscular y CK persiste y progresa hasta IS)
na
 BM característica
l d infiltrado inflamatorio (macrófagos)
Abundantes fibras necróticas y escaso
e
Ausencia de células T, variable depósito de lcomplemento.
La
bo autoinmune
 ¿Papel patogénico de Anti-HMGCR?. Posible etiología
ra
tor
 Tiempo hasta desarrollo de síntomas: (varios meses-10 años) i
o
 ¿Disparador adicional para inicio del proceso autoinmune? C
lín
ic

Incidencia real desconocida. Estimación 2 casos / millón-año
o2
01
 Mayor incidencia en últimos 10 años explicada por MNIM anti-HMGCR+ asociada a estatinas

Aumento substancial de diagnostico: 18 casos (66,6%) en periodo 2012-14.
5
Klein M et als. Rheumatology 2015 junio 24. pii:kev229
Co
ng
Ocasionalmente pacientes MNIM nativos a estatinas presentan anti-HMGCR+
Clínica similar. ¿Son un grupo fenotípicamente distinto?
re
so
Na
cio
n
al
de
lL
ab
or
ato
rio
Cl
ín
ico
20
15
A.L . Mammen et als . Arthritis Rheum 2011; 63(3):713-721
Co
ng
CURSO CLÍNICO Y TRATAMIENTO
re
so
Na
cio
n
•Titulo anti-HMGCR correlaciona con fuerza muscular y CK.
¿Papel patogénico?
al
 RESPUESTA a inmunosupresión múltiple temprana,
de
declina titulo anti-HMGCR y de CK y mejora la fuerza
lL
abRecaída clínica y bioquímica significativa con la
(<10mg/día) o cese de esteroides.
odisminución
ra
tor
i
o no mejoran medidas de actividad a
Los nativos a estatinasC
pesar de tratamiento
lín IS agresivo.
Requieren tratamiento
icprolongado
o2
01
5



Wernrner JI et als. Arthritis Rheum. 2012 Dec;64(12):4087-93
Allenbach et als Medicine (Baltimore). 2014 May;93(3):150-7
Ramanathan et als . Neuroil Neuroimmunol Neuroinflamm 2015 Jun; 2(3): E96
Co
PARA
RECORDAR
n
gr
es
o
 Objetivo: darN
a conocer una entidad clínica, potencialmente tratable, cuyo
ac es clínicamente importante.
reconocimiento temprano
ion
al en:
El diagnóstico definitivo descansa
de
 Aspectos clínicos,
lL
ab
 Hallazgos característicos en EMG, y especialmente
en BM
o
 Pruebas complementarias que eliminan otrasrcausas de MII.
ato
 Presencia de anti-HGMCR
rio
 Tratamiento con estatinas
Cl
íni
coresultados
 Diagnóstico temprano, agresiva IS y estrecha monitorización mejora
20
15
Co
ng RECORDAR
PARA
re
so
Anti-HMGCR N
a
ciode la enfermedad y declinan con IS
 Correlación con actividad
na
 ¿ Están implicados en la patogénesis
de la enfermedad ?
l dde estatinas, y no ser reconocido su papel
 Pueden ocurrir incluso tras el cese
el
desencadenante en el proceso
La
boestatinas analizar BM y anti-HMGCR
 En pacientes que no mejoran tras supresión de
ra
tor
io
 El Comité europeo para la evaluación de riesgos (PRAC) C
indica que se debe
línestatinas.
incluir el riesgo de MNIM en la ficha técnica y prospecto de varias
ico
20
 Es necesario aclarar si estos pacientes nunca mas podrán exponerse a estatinas
15
u otros agentes reductores de colesterol de forma segura