Infeccion Bronquial cronica en pacientes con bronquiectasias

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Bronconeumología
de
Infección bronquial crónica
Órgano Oficial de la Sociedad Española de
Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR)
VOLUMEN 1 · NÚMERO 2 · AÑO 2014
Infección bronquial crónica en pacientes con bronquiectasias
Autoras
Rosa Mª Girón Moreno, Emma Vázquez Espinosa, Elena García Castillo
Servicio de Neumología. Unidad de Bronquiectasias y Fibrosis Quística. Instituto de Investigación Sanitaria Hospital de la Princesa. Madrid, España
Correspondencia
Rosa Mª Girón Moreno
Servicio de Neumología. Unidad de Bronquiectasias y Fibrosis Quística. Instituto de Investigación
Sanitaria Hospital de la Princesa
Diego de León, 62. 28006 Madrid, España
Tel.: +34 91 520 22 00. Fax: +34 91 520 24 87. E-mail: [email protected]
RESUMEN
La infección bronquial crónica es una de las marcas de identidad de las bronquiectasias no debidas a fibrosis quística. Se define como la persistencia
de un microorganismo patógeno en la mucosa bronquial de tal forma que tanto la infección generada como la reacción inflamatoria que desencadena
producen síntomas en el paciente (habitualmente en forma de producción crónica de esputo purulento). Diferentes microorganismos pueden causar
infección bronquial crónica, si bien es Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) el que marca un peor pronóstico en pacientes con bronquiectasias, por
lo que su tratamiento ha de ser precoz, contundente y prolongado. En este sentido, si bien la evidencia científica no es definitiva, existen diversos
estudios y guías clínicas que recomiendan la utilización de antibióticos de forma prolongada ante una situación de infección bronquial crónica por
este microorganismo, en especial cuando produce múltiples agudizaciones. Entre ellos, posiblemente la utilización de antibióticos inhalados sea la
mejor opción, dado que consiguen una elevada concentración en las vías aéreas, pero baja en sangre periférica, lo que determina una mayor eficacia
con escasos efectos sistémicos adversos.
INTRODUCCIÓN
La prevalencia de las bronquiectasias va en aumento, y causa hoy día
un problema sanitario relevante. Las bronquiectasias no son una enfermedad en sí mismas, sino que son la consecuencia final de muchas
patologías respiratorias que originan, básicamente, una alteración
del aclaramiento mucociliar. Se diagnostican por tomografía computarizada de alta resolución (TCAR), y su principal manifestación
clínica es la tos productiva. Establecer el diagnóstico etiológico de
las bronquiectasias se ha visto que mejora su pronóstico. La fisioterapia respiratoria, favorecida por sustancias osmóticas, y los antibióticos, orientados por cultivos microbiológicos seriados, constituyen los
pilares fundamentales del tratamiento. En la actualidad disponemos de dos guías clínicas de bronquiectasias, la española (Normativa
SEPAR)1 y la británica2, que han establecido unas directrices basadas,
en ocasiones, más en la experiencia clínica que en la evidencia, pero
que constituyen una herramienta básica para el manejo clínico de estos
enfermos.
92
PREVALENCIA, EPIDEMIOLOGÍA Y
PRONÓSTICO
La diversidad en su etiología, la asociación con enfermedades respiratorias crónicas prevalentes, la mayor sospecha clínica y la mejora diagnóstica mediante la TCAR han conducido a que las bronquiectasias sean
una patología frecuente. Las bronquiectasias complican la enfermedad
de base, incrementan la demanda asistencial y la estancia hospitalaria,
precisan tratamientos costosos, deterioran la calidad de vida del sujeto que las padece y, consecuentemente, originan un mayor gasto sanitario y consumo de recursos3. Por todo ello, constituyen un problema
de salud importante, en el que una intervención precoz puede evitar
o aminorar estas consecuencias. A pesar de ello, la prevalencia de las
bronquiectasias puede ser muy variable, y no está bien definida. Es más
frecuente en mujeres y a medida que la edad avanza. Se pensaba que
con las vacunas y la introducción de los antibióticos las bronquiectasias podían disminuir, pero la TCAR ha hecho que el diagnóstico sea
mucho más fácil. Existen algunos datos de prevalencia publicados, en
EE.UU. (1.032 / 100.000 habitantes) y en Hong-Kong (16,4 / 100.000
habitantes); probablemente, esta disparidad está ligada a la disponibilidad de las técnicas diagnósticas en los distintos países. Desde hace años
Girón Moreno RM, Vázquez Espinosa E, García Castillo E. Monogr Arch Bronconeumol. 2014;1(2):92–6
existe un registro de bronquiectasias en España, con el que se debería
estimular la participación de hospitales de todas las comunidades para
poder obtener datos de la prevalencia nacional, hasta la fecha inexistentes
(www.bronquiectasias.es).
Determinados factores, como un FEV1 bajo, la disnea, el sexo masculino, la infección bronquial crónica por P. aeruginosa, un índice de masa
corporal disminuido, la edad avanzada o padecer EPOC se han relacionado con un aumento de la mortalidad en las bronquiectasias4,5. El
control ambulatorio en consultas especializadas, la vacunación regular
y padecer bronquiectasias idiopáticas se han vinculado con una mejor
supervivencia5.
PATOGENIA
El modelo patogénico más conocido lo estableció Cole en 1986: es la
“hipótesis del círculo vicioso”, que presupone que la alteración del aclaramiento mucociliar, causada por diferentes etiologías, favorece la infección bronquial, que conlleva la respuesta inflamatoria y el daño pulmonar subsiguiente. Ello origina una mayor lesión del sistema mucociliar,
con lo que el círculo se perpetúa6. Sin embargo, se barajan otros factores,
como una probable disfunción del sistema inmune7. Lo que está claro
es que las bronquiectasias son consecuencia de dos interacciones: la patogenicidad de las bacterias y la respuesta del huésped. Arbitrariamente,
se define infección bronquial crónica como el aislamiento de una misma
bacteria en muestras separadas de esputo en al menos un mes que desencadena una respuesta inflamatoria en el huésped. Sin embargo, en un
30-40% de los casos de las bronquiectasias, a pesar de una buena calidad
de la muestra de esputo no se objetiva crecimiento bacteriano.
Las bacterias habitualmente aisladas son Haemophilus influenzae (H.
influenzae), Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis (M. catarrhalis), Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) y Staphylococcus aureus (S.
aureus); estos microorganismos segregan mediadores que pueden dañar
directamente el epitelio bronquial e inhibir la función del cilio. Se desconoce cómo llegan estos patógenos a colonizar la vía aérea. H. influenzae
puede estimular la producción de moco, dañar el epitelio respiratorio
e invadir el espacio submucoso, segrega glicoproteínas y estimula la
secreción de citocinas, como IL-8, que atrae al neutrófilo polimorfonuclear (PMN) al foco inflamatorio. P. aeruginosa (y posiblemente H.
influenzae) puede crecer en el biofilm, donde forma una matriz que le
protege del sistema inmune y de los antibióticos. La infección crónica
por P. aeruginosa es un problema clínico en la fibrosis quística (FQ) y en
bronquiectasias graves, y suele asociarse a un descenso más rápido de la
función pulmonar, más exacerbaciones, deterioro en la calidad de vida y
un incremento de la mortalidad. Si P. aeruginosa persiste, se transforma
en fenotipo mucoide, que expresa alginato y soporta condiciones desfavorables. También P. aeruginosa desarrolla mecanismos de resistencia a
múltiples antibióticos (hipermutabilidad). En cuanto a la respuesta del
huésped, son los PMN las células principales que intervienen en la cascada inflamatoria. Los PMN activados se reclutan de la corriente sanguínea, migran a la vía aérea y segregan una variedad de mediadores, tales
como elastasa, metaloproteinasa y sustancias reactivas del oxígeno. Estos
productos digieren la elastina, membrana basal, colágeno y proteoglicanos de la pared bronquial, lo que provoca la dilatación del bronquio.
Además, la elastasa del PMN daña las células epiteliales y causa hiperplasia de las células caliciformes e hipersecreción mucosa8.
DIAGNÓSTICO
Las bronquiectasias se han de sospechar en todo paciente con tos crónica
y producción de esputo o con cuadros frecuentes de infección respiratoria
de duración prolongada. Asimismo, el hallazgo de P. aeruginosa o micobacterias no tuberculosas (MNT) en las muestras respiratorias, “asma de
difícil control” a pesar de tratamiento correcto, un diagnóstico de EPOC
en no fumadores, existencia de rinosinusitis y presencia de expectoración
hemoptoica también nos han de hacer pensar en ellas. Igualmente, en los
pacientes con EPOC la presencia de obstrucción grave (FEV1 ≤ 50%),
un cultivo positivo para un microorganismo potencialmente patógeno
en una muestra de esputo y haber tenido un ingreso hospitalario por exacerbación aguda en el año previo nos puede hacer sospechar la existencia
de bronquiectasias9. Hemos de tener en cuenta que algunos enfermos no
son expectoradores habituales, y sólo secretan esputos durante las exacerbaciones. Para confirmar el diagnóstico es necesario realizar una TCAR,
que en ocasiones orienta a la etiología. Se ha demostrado que establecer
el diagnóstico etiológico mejora el pronóstico en más de un tercio de los
pacientes. Para ello, es fundamental la historia clínica, en la que se ha
de registrar el comienzo de los síntomas, antecedentes de infecciones,
exposiciones a inhalantes tóxicos o posibles aspiraciones, presencia de
síntomas en otros órganos (reflujo gastroesofágico, diarreas, artritis, goteo postnasal...), historia familiar y fertilidad, así como la enfermedad de
base que se padezca. En función de ello se realizarán pruebas más dirigidas para establecer la causa, explicitadas ampliamente en las normativas
de bronquiectasias1,2. Como mínimo se efectuará una analítica completa,
en la que se recojan marcadores de inflamación, inmunoglobulinas (IgG,
IgM, IgA, IgE), alfa1-antitripsina, prueba de Mantoux, espermiograma
en los varones, cultivo de esputo para bacterias, hongos y micobacterias,
y un estudio funcional respiratorio con prueba broncodilatadora.
TRATAMIENTO
El objetivo del tratamiento es reducir los síntomas y las exacerbaciones
y mejorar la calidad de vida. Existe un tratamiento específico para determinadas etiologías (deficiencias de inmunoglobulinas, déficit de alfa1antitripsina, micobacterias, aspergilosis broncopulmonar alérgica, reflujo gastroesofágico) y un tratamiento general aplicado según la magnitud
de los síntomas clínicos1,2,8-10.
La fisioterapia respiratoria es básica en el tratamiento de estos enfermos y
se ha de individualizar según las características y la efectividad obtenidas
en cada paciente. Se puede complementar con sustancias hipertónicas,
como el suero salino hipertónico, que ha demostrado favorecer la expectoración y reducir las exacerbaciones, aunque hay que tener precauciones
en pacientes hiperreactivos y en hipertensos10-11. Igualmente, la rehabilitación respiratoria puede beneficiar a los enfermos con disnea grave. La
ventilación mecánica no invasiva (VMNI) puede reducir el trabajo respiratorio y mejorar el drenaje respiratorio en los pacientes muy disneicos,
así como usarse en casos de acidosis respiratoria aguda o crónica1,2. Los
broncodilatadores de corta duración mejoran el aclaramiento mucociliar
y la eliminación de secreciones, y se recomienda administrarlos antes de
la inhalación del suero hipertónico y de los aerosoles de antibióticos. Los
corticoides inhalados no están indicados, salvo en el asma y en determinados fenotipos de EPOC. Han demostrado ser eficaces en aquellos con
mayor volumen de esputo12, si bien no se recomienda su uso sistemático
sin que se objetive un efecto beneficioso en cada caso1.
Los macrólidos poseen un efecto inmunomodulador, modifican las características reológicas del esputo, inhiben la producción de biofilm por
P. aeruginosa y el reclutamiento de los PMN —con lo que se favorece su apoptosis— y reducen las exacerbaciones respiratorias. Estudios
recientes con azitromicina (EMBRACE13 y BAT14) y con eritromicina
(BLESS15) corroboran este potencial de los macrólidos. A pesar de este
beneficio, hay que hacer algunas consideraciones antes de instaurar un
93
tratamiento continuo, como son el aumento de las resistencias en cepas
de MNT u otras bacterias, como S. pneumoniae, S. aureus y H. influenzae, y el riesgo de arritmia al aumentar el intervalo QT.
Los antibióticos, en sus distintas vías de administración, constituyen
el pilar fundamental del tratamiento de los pacientes con bronquiectasias1,2. Se recomiendan por vía oral o intravenosa (iv), con o sin aerosol,
para la erradicación bacteriana de P. aeruginosa y S. aureus resistente a
meticilina2; para otros microorganismos no existen pautas establecidas, aunque se han de considerar según las características del enfermo.
En las exacerbaciones pulmonares, los antibióticos tienen un papel primordial y se debe indicar uno u otro en función de los hallazgos previos
en esputo o, en su defecto, de forma empírica. Se recomienda biterapia
en la exacerbación de moderada a grave por P. aeruginosa. Cuando la
erradicación ya no es posible, el uso de los antibióticos en aerosol constituye la vía idónea; estos consiguen altas concentraciones en el lugar
de la infección, con una absorción sistémica reducida y menos efectos
secundarios, por lo cual se pueden usar durante periodos prolongados
(ver Tabla 1). La mayoría de los estudios con los antibióticos nebulizados
en bronquiectasias no FQ incluyen un número reducido de pacientes y
muestran una peor tolerancia y resultados no tan positivos como en la
FQ, debido, quizás, a la mayor edad de los pacientes o a la heterogeneidad de la población incluida16.
Tabla 1
Estudios de antibioterapia inhalada en pacientes con bronquiectasias no debidas a fibrosis quística
Estudio y método
Orriols et al.
(1999)17
Aleatorizado
No placebo
Barker et al.
(2001)18
Aleatorizado
Placebo
Scheinberg et al.
(2005)19
No aleatorizado
Drobnic et al.
(2005)20
Aleatorizado
Placebo
Steinfort et al.
(2007)21
No aleatorizado
Dhar et al.
(2010)22
No aleatorizado
Harun et al.
(2011)23
Caso-control
Murray et al.
(2011)26
Aleatorizado con
placebo
Haworth et al.
(2014)24
Estudio Promis
Aleatorizado con
placebo
Barker et al.
(2013)25
AIBX1-AIBX2
Aleatorizado con
placebo
Fármaco
Duración
Resultados clínicos
Efectos
secundarios
15
Ceftazidima 1 g / 12 h
y Tobramicina 100 mg
/ 12 h
12 meses
↓Nº y días hospitalizaciones. No
erradicación. 14% de resistencias
No
74
Tobramicina en solución
300 mg / 12 h
41
300 mg / 12 h
30
300 mg / 12 h
6 meses
2 ciclos
(cross over)
↓Nº y días hospitalizaciones. ↓Nº de
colonias
10%
broncoespasmo,
hemoptisis y
tinnitus
14 BQ no FQ
4 EPOC
Colistina 30 mg / día
41 meses
(6-116)
Mejoría en calidad de vida. ↓Pérdida de
función pulmonar. 0% de resistencias
No
19
Colistina 1-2 millones
UI / 12 h
21,2 meses
(6-39)
24 colistina /
18 placebo
Colistina 2 millones
UI / 12h
549 días
27 gentamicina Gentamicina 80 mg /
/ 30 placebo 12 h
3 meses
Pacientes, n
Tos,
Mejoría clínica del 62%. ↓Nº de colonias broncoespasmo,
4 semanas
(35% de erradicación). 11% de resistencias disnea y dolor
torácico
3 ciclos de 2
Tos, sibilancias
Mejoría clínica y de calidad de vida.
semanas “on”
y disnea. 22%
22% de erradicación. 5% de resistencias
y 2 “off ”
abandonaron
↓Volumen de esputo. ↓Nº de colonias
(16% de erradicación).
No
↓Exacerbaciones y hospitalizaciones
58,3% de erradicación en colistina,
44,4% en grupo de placebo. ↓Producción
No
de esputo y ↓50% de ingresos en grupo de
colistina
↓Menor descenso de FEV1 y FVC (no
significativo).
↓Densidad bacteriana. ↓Exacerbaciones.
Mejoría en cuestionarios Leicester y St.
George
73 Promixin® Promixin® 1 millón /
/ 71 placebo 12 h
6 meses
Mejoría de calidad de vida. ↓Densidad P.
aeruginosa. Solo en los que cumplieron
≥ 80% aumento de tiempo hasta 1ª
exacerbación (163 vs 103 días). 0% de
resistencias
266 placebo / Aztreonam 75 mg / 3
273 aztreonam veces al día
112 días
↓Densidad bacteriana. En AIRBX2
mejoría discreta de calidad de vida
No diferencias con
placebo
Superiores en
grupo aztreonam
BQ: Bronquiectasias. FQ: Fribrosis quística
94
Existen varios trabajos con tobramicina en solución (300 mg / 12 horas
en pauta de 28 días y 28 de descanso) que muestran que los pacientes
mejoraron clínicamente, consiguieron la erradicación o disminución
de la carga bacteriana de P. aeruginosa y, en algunos casos, redujeron
el número de hospitalizaciones17-20. Con colistina existe una amplia experiencia clínica en los pacientes con FQ, pero los trabajos publicados
en bronquiectasias no FQ son menores21-23. El estudio más relevante,
aleatorizado, se ha realizado con Promixin® en 73 pacientes a una dosis
de un millón UI cada 12 horas continua con el dispositivo Ineb® frente
a 71 enfermos con placebo durante 26 semanas. La colistina mostró
una reducción de la densidad de P. aeruginosa y mejoría en la calidad
de vida frente al placebo, y en el grupo de enfermos que cumplieron
al menos el 80% del tratamiento, un mayor tiempo hasta la siguiente
exacerbación24. Aztreonam es el primer β-lactámico usado en aerosol;
los claros beneficios mostrados en pacientes con FQ no han podido ser
corroborados hasta la fecha en las bronquiectasias no FQ. Dos estudios,
aleatorizados, de doble ciego y controlados con placebo, AIR-BX1 y
AIR-BX2, realizados con aztreonam (Cayston® 75 mg tres veces al día
en pauta de 28 días y 28 de descanso), incluyeron pacientes colonizados
por gram negativos (266 placebo y 273 aztreonam). En ambos estudios
se demostró una reducción significativa de la carga bacteriana, pero sólo
en AIR-BX2 se obtuvo una mejoría significativa en la calidad de vida,
medida por un cuestionario específico de bronquiectasias (QOL-B),
aunque sin relevancia clínica en el día 28 del inicio del tratamiento. No
obstante, respecto al placebo no hubo diferencias en el tiempo hasta
la primera exacerbación y los efectos secundarios fueron mayores con
aztreonam25. Un trabajo con la formulación iv de gentamicina mostró
una reducción de las exacerbaciones y una tasa elevada de erradicación26.
Un reciente ensayo multicéntrico europeo en fase II ha mostrado la eficacia de ciprofloxacino en polvo seco dos veces al día durante un mes
comparado con placebo, con una reducción de la carga bacteriana, una
tendencia, aunque no significativa, de mejoría en la calidad de vida y
disminución de las exacerbaciones, con efectos secundarios similares a
los del placebo27. Otros fármacos con los que hay estudios en marcha y
pendientes de demostrar sus resultados son ciprofloxacino y amikacina
liposomales y levofloxacino en solución4.
CONCLUSIONES
La prevalencia de las bronquiectasias no FQ está aumentando, debido a
una mayor sospecha clínica y al uso de métodos diagnósticos (TCAR),
y se asocia a una morbilidad significativa. El manejo de estos pacientes
incluye el aclaramiento de las secreciones, la reducción de la infección y
de la inflamación crónica y el tratamiento de la exacerbación. Los antibióticos, especialmente en aerosol, mejoran la clínica y reducen las exacerbaciones al disminuir la carga bacteriana.
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Bronquiectasias fibroquisticas y no fibroquísticas

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