Neurofibromatosis tipo 1 y Feocromocitoma bilateral

Neurofibromatosis tipo 1 y
Feocromocitoma bilateral
Dra. E.Lecumberri
Dra. C.Sanabria
Servicio de Endocrinología
Hospital Clínico San Carlos. Madrid
Antecedentes Personales
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Neurofibromatosis tipo I, diagnosticada en 1972
(Padre afectado de NF 1. 5 hermanos: 3
afectados de NF 1).
Migraña con aura, actualmente sin tratamiento,
en seguimiento por neurología. RMN cerebral:
engrosamiento del tallo hipofisario.
Histerectomía por miomatosis uterina hace 9
años. Apendicectomía.
Hernia de hiato.
Hipoacusia.
No hábitos tóxicos.
Antecedentes personales
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Episodio en 2002 de dolor opresivo centrotorácico
coincidiendo con crisis HTA.
- Enzimas cardíacas normales.
- Ecocardio: hipertrofia septal, alteración de la relajación ventricular con función
sistólica normal.
- Coronariografía: coronarias normales.
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En estudio por Unidad de HTA (niveles de
catecolaminas elevados, mapeo de HTA y gammagrafía
MIBG) con diagnóstico de Feocromocitoma.
Suprarrenalectomía derecha laparoscópica por
Feocromocitoma en Marzo’03.
TAC abdominal
TAC abdominal pre-cirugía (Marzo’03)
Nódulo suprarrenal dcho. de 7 por 8 cm y nódulo suprarrenal izdo. de 1,8 cm
TAC abdominal
TAC abdominal (Octubre 2004)
Nódulo de 2,1 por 1,6 cm en glándula suprarrenal izquierda.
Cambios postquirúrgicos en suprerrenal derecha en relación a resección del
tumor.
Motivo de consulta
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Realizada PIC a Endocrino (Abril’05) para
preparación prequirúrgica de cirugía de lesión
suprarrenal izda.
- Última analítica (Octubre’04):
SS: normal. BQ: glu 115 mg/dl. Col T 280 mg/dl
Cortisol basal:10,6 mcg/dL(5-25)
Catecolaminas en sangre: Ad L 674 pmol/L(< 367); NAd L 3685
pmol/L(<1625); DA L <180 pmol/L(<150); Ad T <1 nmol/L(<3,8) ;
NAd T 10,5 (4,3-11,5); DA T 27 nmol/L (11,1-24,9).
Enfermedad actual
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Acude para estudio prequirúrgico de la masa
suprarrenal izquierda.
Cifras de PA de entre 100-130 mmHg de
sistólica y 70-80 mmHg de diastólica.
Mareos ocasionales con caída al suelo, sin
pérdida de conocimiento.
No ha precisado tomar fármacos hipotensores.
No ha vuelto a presentar crisis HTA similar a la
previa a la última intervención quirúrgica ni
clínica típica de feocromocitoma.
Exploración física
¾ BEG. PA 110/80 mmHg. FC 68 lpm. Talla
153 cm. Peso 56,700 kg.
¾ C y C: tiroides grado 0B.
¾ ACP: normal.
¾ Piel: Neurofibromas por cabeza, tronco y
extremidades. Manchas café con leche en
la misma localización.
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Exploraciones complementarias
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Analítica (Abril’05):
- ACTH: 0’ 24 pg/ml; 30’ 24 pg/ml
Gammagrafía con metayodobencilguanidina
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Tratamiento
Diagnóstico anatomopatológico
Hematoxilina-Eosina
/
Sinaptofisina +
FEOCROMOCITOMA BILATERAL
Evolución
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Pendiente de estudio genético de SDHB, SDHC y SDHD.
Paciente con Insuficiencia Suprarrenal secundaria a la
suprarrenalectomía bilateral.
Buena evolución clínica. Cifras de PA dentro de la normalidad.
Iones normales.
Disminución progresiva de la dosis de glucocorticoides iv y paso a
vía oral, junto con la administración adicional de
mineralocorticoides.
Actualmente asintomática en tratamiento con Hidraltesona 20 mg
(1/2-1/2-1/2) y Astonin 0,1 mg (1/2 cp/24 h).
Densitometría ósea: osteopenia en fémur; normalidad ósea en
columna dorsolumbar.
NEUROFIBROMATOSIS
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Enfermedad neurocutánea. Tipo 1(85% casos),
conocida como Enf. Von Recklinghausen y tipo 2.
Incidencia: 1/3500 y 1/35.000 respectivamente.
Herencia AD. La mitad de los casos son familiares y la
otra mitad se deben a mutaciones espontáneas.
El gen de la neurofibromina 1 está en el cromosoma
17q11.2. La proteína se expresa en múltiples tejidos:
cerebro (neuronas y células de Schwann), hígado, bazo,
timo y médula adrenal.
Las mutaciones en el gen de la neurofibromina 1
resultan en una pérdida funcional de la proteína,
produciendo el amplio espectro clínico, condicionado en
parte por la heterogenicidad de las mutaciones.
NEUROFIBROMATOSIS
¾ Criterios diagnósticos (NIH1997)
(Deben estar presentes al menos 2 de los siguientes)
- 6 o + manchas café con leche.
- 2 o + neurofibromas de cualquier tipo o 1 neurofibroma
plexiforme (células de Schwann, fibroblastos y
mastocitos).
- Pecas axilares o inguinales.
- 2 o + nódulos de Lisch (hamartomas iridianos).
- Glioma óptico.
- Displasia de ala del esfenoides, adelgazamiento de la
cortical de los huesos largos o pseudoartrosis.
- Familiar de primer grado afecto de NF1.
CLINICA Y COMPLICACIONES DE LA NF1:
RIESGOS A LO LARGO DE LA VIDA
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DERMATOLÓGICO:
manchas de café con leche – 100%
pecas axilares e inguinales - >60%
xantogranuloma infantil - < 1%
NEUROLÓGICO:
neurofibromas periféricos – 100%,
neurofibromas plexiformes – 30%
malignidad de nervio periférico – 1-2%
glioma de n.óptico (sintomatico)-1% glioma
de n.óptico (asintomatico)-15%
neurofibromatosis espinal (sint)-1-2%
epilepsia – 5%
OFTÁLMICO:
nódulos de Lisch - >90%
neurofibromas plexiformes en órbita o
párpados – 3%
PSICOLÓGICO:
dificultades de aprendizaje – 3%
dificultad en áreas de aprendizaje – 30%
problemas de conducta – 30%
problema de visión espaciales – 50% ?
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ESQUELÉTICO:
escoliosis – 10%
seudoartrosis – 2%
displasia del ala del esfenoides - >1%
sobrecrecimiento local - <1%
VASCULAR:
estenosis de arteria renal – 1-2%
estenosis arterial intracraneal - <1%
ENDOCRINAS:
Feocromocitoma - < 1%
Carcinoide - < 1%
Pubertad Precoz – 1-2%
CRECIMIENTO:
macrocefalia – 30%
talla baja – 25%
HEMATOLÓGICO:
leucemia mielocítica juvenil - < 1%
ALTERACIONES ENDOCRINAS EN LA
NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1
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TUMORES:
1.
Feocromocitona (<1%): localización extra-adrenal en el 10% de
estos pacientes.
Carcinoide (<1%): localización más frecuente peri-ampular,
también en pancreas, tiroides y pulmones.
Gliomas nervio óptico (1-2%).
2.
3.
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PUBERTAD PRECOZ
CRECIMIENTO: (talla baja en el 31.5% de los pacientes).
Talla baja en ausencia de déficit de GH.
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HIPERTIROIDISMO (<1%)
NEUROFIBROMATOSIS
¾ Tumores y NF1
- Más riesgo para el desarrollo de tumores, tanto
benignos como malignos.
- Se asocian a:
Tumores intracraneales: glioma del nervio óptico –el
más frecuente-, gliomas cerebrales y astrocitomas.
Tumores extracraneales: neurofibrosarcoma,
rabdomiosarcoma, tumores carcinoides y
FEOCROMOCITOMA.
Neurofibromatosis tipo 1 y
Feocromocitoma
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La HTA es un hallazgo frecuente en pacientes con
NF(1,5-2,5%).
Puede considerarse esencial, pero lesiones vasculares
que provoquen HTA renovascular son más frecuentes
en pacientes con NF1.
En casos de coexistencia de HTA y NF1,se ha
detectado un feocromocitoma en el 20-65% de los
casos.
Tener en cuenta la posible existencia de un
feocromocitoma, presente en el 0,1-5,7% de los
pacientes con NF1. De los cuales: 84,2% unilateral;
9,6% bilateral y 6,1% ectópicos.
La edad media de diagnóstico son los 42 años.
Manejo de la HTA: monitorización periódica de la HTA y
screening de estenosis de a.renal y feocromocitoma.
Neurofibromatosis tipo 1 y
Feocromocitoma
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Ante cualquier masa suprarrenal hallada de
forma incidental en un paciente con NF1 debe
descartarse la presencia de un feocromocitoma.
Importante realizar el diagnóstico preciso de
feocromocitoma ante la posibilidad de
embarazo, ya que se ha asociado a un aumento
en la mortalidad fetal como materna.
No bien establecido el screening del
feocromocitoma en estos pacientes.
Importante realizar consejo genético a los
padres.
MM.Walther et al. Journal of Urology.1999.
FEOCROMOCITOMA
Introducción
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Tumor poco frecuente (0,2% de HTA).
Tumor secretor de catecolaminas: NAd, Ad, Dopamina y
su precursor, DOPA.
10% pacientes diagnosticados incidentalmente por TC o
RMN.
90% adrenales y 10% extraadrenales (paragangliomas).
Pico de incidencia en 4ª-5ª décadas.
Igualdad por sexo (salvo en infancia).
77-86% esporádicos y 14-23% familiares (MEN, VHL,
NF1)
90% benignos y 10% malignos.
Regla memorística de la clínica del
Feocromocitoma
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Six Hs:
Hypertension,
Headache,
Hyperhydrosis,
Hypomotility of gut,
Hyperglycemia,
Hypermetabolism.
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Rule of 10:
10% hypermetabolism,
10% hyperglycemia,
10% malignant,
10% extra-adrenal,
10% ocurren en niños
10% bilateral
Four Cs: Cholelitiasis,
Cutaneous lesiones,
Cerebellar
hemangioblastoma,
Cushing’s syndrome
Clínica
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Tríada clásica: cefalea, sudoración y palpitaciones.
La HTA es el dato clínico más importante (paroxística espontánea o inducida- o mantenida).
HTA—HVI—Arritmias, Isquemia.
Estreñimiento (13%), con cuadros de suboclusión
intestinal.
Hipercatabolismo, temblor, pérdida de peso.
IHC y DM por acción de catecolaminas.
Aumento de HTO y poliglobulia.
Síndromes paraneoplásicos.
Anatomía Patológica
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Tumores encapsulados de tamaño variable.
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Microscópicamente: células poligonales claras, llenas de
gránulos (catecolaminas, sinaptofisina y cromogranina
A).
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10% malignos. Metástasis en gl.linfáticos, hueso,
pulmón, cerebro e hígado.
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Ni invasión de cápsula y/o vasos sanguíneos ni
presencia de mitosis ni grado de atipias son criterios de
malignidad; SÓLO LA PRESENCIA DE METÁSTASIS
REGIONALES O A DISTANCIA.
Feocromocitoma y alteraciones genéticas
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Puede presentarse en el contexto de Síndromes
familiares (MEN 2, VHL, NF1 y Tumores familiares del
cuerpo carotídeo).
Se diagnostican en edades más jóvenes; más
frecuentemente son bilaterales; menos riesgo de
malignizar.
Mutaciones asociadas al protooncogén RET, VHL,
SDHB y SDHD.
Indicaciones de estudio genético:
Edad de diagnóstico < 21 años.
Feocromocitoma suprarrenal bilateral.
Paraganglioma.
Hª familiar de feocromocitoma o paraganglioma.
Diagnóstico
A/ Diagnóstico bioquímico:
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Catecolaminas y metabolitos de catecolaminas en orina de 24 horas
(metanefrinas, ác.vanilmandélico y catecolaminas libres):
Metanefrinas en orina 24h >1,8 mg/24h: Dx.
Ácido vanilmandélico > 11 mg/24h : Dx.
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Catecolaminas y metanefrinas plasmáticas:
Catecolamnas plasmáticas totales > 2000 pg/ml (11,8 ng/L): Dx.
Catecolaminas entre 950-2000 pg/ml (5,6-11,8 ng/L): Sugestivo.
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Test de supresión con clonidina:
Valores no concluyentes y clínica sugestiva.
0,3 mg de clonidina y extracción de catecolaminas antes y 3 horas después.
Catecolaminas < 500 pg/ml (3 nmol/L): No Dx.
No debe realizarse en pacientes con hipovolemia.
Diuréticos, betabloqueantes y ADT interfieren con el test.
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Cromogranina A:
Elevada en un 80% de pacientes con feocromocitoma.
Menos sensible y específica que catecolaminas.
Diagnóstico
B/ Diagnóstico de localización:
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TC o RMN abdominal:
S 98% y E 70%, por alta prevalencia de masas adrenales incidentales.
La RMN diferencia masas no funcionantes del feocromocitoma (señal blanca
hiperintensa en T2).
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Gammagrafía MIBG (Metayodobencilguanidina):
S 85% y E 95-100%.
Útil para descartar lesiones extraadrenales, recurrencias tumorales y metástasis.
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PET( 18-F-deoxiglucosa; 11C-hidroxi-epinefrina y 6-18F-fluorodopamina):
Feocromocitomas extraadrenales y metástasis.
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Cateterización selectiva y muestreo de venas suprarrenales:
Indicada en Feocromocitomas bilaterales no localizados con técnicas
convencionales.
Tratamiento
La CIRUGÍA (Suprarrenalectomía abierta vs
laparoscópica) es el único tratamiento curativo.
Mortalidad quirúrgica < del 1%.
¾ En feocromocitomas bilaterales no existe acuerdo:
- Suprarrenalectomía bilateral: Insuficiencia suprarrenal
permanente (30% crisis). Seguimiento de por vida, con
sustitución gluco y mineralocorticoidea.
- Suprarrenalectomía unilateral (de la más afectada), con
vigilancia estricta postquirúrgica.
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Tras la cirugía vigilar volemia, PA y glucemia en
diabéticos.
Complicaciones (32% de pacientes): la más frecuente la
crisis HTA. Asociadas a tamaño, niveles de
catecolaminas en plasma y duración de la anestesia.
Preparación prequirúrgica
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Tto.1ª elección: Fenoxibenzamina (bloqueante
alfa-adrenérgico).Objetivo: PA < 120/80 con PA
s >90.Inicio de 10-14 días antes de cirugía.
Otros fármacos: alfa-bloqueantes (prazosín,
doxazosín), antagonistas de los canales de
Ca++ (nifedipino).
IMPORTANTE!: buena hidratación con sueros
salinos antes de la cirugía, para prevenir la
hipotensión postqx.
Pronóstico y seguimiento
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Tasa de supervivencia después de la cirugía: 97-100%.
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Normalización de niveles de catecolaminas 1 semana después.
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27-38% de pacientes permanecen con HTA (HTA esencial).
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Recurrencia: 16% en esporádicos y 20% en familiares. El10% se
comportan como malignos incluso tras haber transcurrido décadas.
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Seguimiento clínico y bioquímico de por vida: 6 semanas después
de Qx. A los 6 meses y al año. Posteriormente cada año. En casos
de duda, prueba de imagen.
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A los pacientes con feocromocitomas bilaterales y sus familiares de
1er grado: estudio genético (RET, VHL, MEN y NF1). Si presentan
la mutación, revisión anual con el mismo protocolo clínico que el
paciente afectado.