Libro AAU – Neoplasisas en el tracto urinario superior – 2012

Transcripción

Neoplasias de tracto urinario superior.
Situación actual de la enfermedad en la
comunidad autónoma andaluza.
Editores:
Antonio Morales López
Francisco José Anglada Curado
Jorge Soler Soler Martínez
Juan Moreno Jiménez
Javier Hortelano Parras
Antonio Palacios Martínez
José Alvarez Kindelan
Francisco Palao Yago
Juan Francisco Domínguez Molinero
Antonio Fernández Rodríguez
Cristóbal Marchal Escalona
Eduardo Camacho Martínez
Bernardo Herrera Imbroda
ISBN:
978-84-695-4816-5
Nº Registro
2012/76666
DEPOSITO LEGAL
DISEÑO Y MAQUETACIÓN:
GRUPO SUREVENTS
INDICE
TUMORES UROTELIALES DEL TRACTO URINARIO SUPERIOR.
CLÍNICA E HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD.......................................... 07
HISTORIA NATURAL ................................................................................... 07
PATRONES DE EXTENSIÓN ................................................................. 07
MULTIFOCALIDAD ............................................................................. 08
CLÍNICA..................................................................................................... 09
CARCINOMA UROTELIAL DE TRACTO URINARIO SUPERIOR. ESTADIAJE . ........... 13
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Y ESTADIAJE . .................................................... 13
ASPECTOS RELACIONADOS CON EL ESTADIAJE. ESTADÍO, GRADO ... 15
GANGLIOS LINFÁTICOS .................................................................... 17
INVASIÓN LINFÁTICA Y VASCULAR . .................................................. 17
NECROSIS TUMORAL ......................................................................... 18
FACTORES GENÉTICOS ............................................................................. 19
NOMOGRAMA MORTALIDAD 5 AÑOS . ..................................................... 19
ANATOMIA PATOLÓGICA DE LOS TUMORES DE PELVIS RENAL Y URETER. .......... 25
NEOPLASIAS UROTELIALES ........................................................................ 25
MACROSCOPÍA ......................................................................................... 25
HISTOPATOLOGÍA ..................................................................................... 26
ESTADÍO PATOLÓGICO ............................................................................. 31
TÉCNICAS ESPECIALES .............................................................................. 31
CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS .................................................... 31
ADENOCARCINOMA . ............................................................................... 32
TUMORES MESENQUIMALES ..................................................................... 32
TUMORES MISCELÁNEOS .......................................................................... 33
INFORME ANATOMOPATOLÓGICO ........................................................... 33
BIOLOGÍA MOLECULAR .................................................................................... 41
INTRODUCCIÓN........................................................................................ 41
ALTERACIONES CROMOSÓMICAS: CROMOSOMA 8 y 20 ......................... 42
INESTABILIDAD DE MICROSATÉLITES ......................................................... 43
3
POLIMORFISMOS DE LOS GENES REPARADORES DE ADN ......................... 43
ONCOGENES: MET y RON ........................................................................ 44
E-CADHERINA. .......................................................................................... 45
SNAIL. . ..................................................................................................... 45
GENES SUPRESORES DE TUMORES: P53 .................................................... 46
CICLINA D1 .............................................................................................. 47
REGULADORES DE LA APOPTOSIS ............................................................. 48
HIF-1 . ....................................................................................................... 48
TELOMERASA ............................................................................................ 48
LAT1 . ........................................................................................................ 49
ANTÍGENOS PROLIFERANTES. ................................................................... 49
P27 .......................................................................................................... 49
SURVIVINA ............................................................................................... 50
FGFR3 ....................................................................................................... 50
HER2 ......................................................................................................... 50
CONCLUSIONES ....................................................................................... 50
GUÍAS CLÍNICAS: ESQUEMAS DE DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO ................... 61
PRUEBAS DE IMAGEN ................................................................................ 61
PRUEBAS ENDOSCÓPICAS ........................................................................ 65
CITOLOGÍA URINARIA Y OTROS MARCADORES TUMORALES . .................. 66
SEGUIMIENTO . ......................................................................................... 67
TRATAMIENTO DEL CÁNCER UROTELIAL DE VÍAS ALTAS. GUÍAS CLÍNICAS . ....... 71
ENFERMEDAD LOCALIZADA ...................................................................... 71
ENFERMEDAD AVANZADA ......................................................................... 73
DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN EN EL TUMOR UROTELIAL DE VÍAS ALTAS ....... 79
INTRODUCCIÓN . ..................................................................................... 79
DIAGNÓSTICO RADIOLÓGICO ................................................................. 79
PRÁCTICA CLÍNICA EN EL DIAGNÓSTICO DE TUMORES
DE VÍA URINARIA SUPERIOR ...................................................................... 83
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE LAS NEOPLASIAS UROTELIALES DE
VÍA URINARIA SUPERIOR ................................................................................... 87
4
CIRUGÍA ABIERTA ...................................................................................... 87
NEFROURETERECTOMÍA RADICAL ...................................................... 87
CIRUGÍA CONSERVADORA ................................................................ 88
AUTOTRASPLANTE ............................................................................. 90
CIRUGÍA LAPAROSCÓPICA ........................................................................ 90
CIRUGÍA ENDOSCÓPICA .......................................................................... 91
TRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO E INMUNOTERÁPICO LOCAL EN CIRUGÍA
CONSERVADORA DE LOS TUMORES UROTELIALES DEL TRACTO URINARIO
SUPERIOR ......................................................................................................... 93
INTRODUCCIÓN . ..................................................................................... 93
FORMAS DE ADMINISTRACIÓN ................................................................. 94
TRATAMIENTO CON BCG .......................................................................... 95
OTROS AGENTES USADOS ........................................................................ 99
COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO TÓPICO ...................................... 100
CARCINOMA UROTELIAL DE TRACTO URINARIO SUPERIOR INDICACIONES Y
OPCIONES DE TRATAMIENTO EN LOS TUMORES AVANZADOS ....................... 105
INTRODUCCIÓN . ................................................................................... 105
VALORACIÓN DEL PACIENTE ................................................................... 105
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DEL TUMOR INVASIVO RESULTADOS Y
FACTORES PRONÓSTICOS TRAS CIRUGÍA LINFADENECTOMÍA ................ 110
LINFADENECTOMIA ................................................................................ 116
MORTALIDAD POSTOPERATORIA ............................................................. 117
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE LA RECURRENCIA TUMORAL ................. 117
TRATAMIENTO ADYUVANTE ..................................................................... 118
QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE ................................................................. 118
RADIOTERAPIA ADYUVANTE .................................................................... 119
APÉNDICE. ANÁLISIS DESCRIPTIVO ESTUDIO MULTICÉNTRICO. ...................... 129
5
HAN COLABORADO COMO AUTORES
EN LA ELABORACIÓN DE ESTE LIBRO:
Alberto Alonso Carrillo
José Miguel Arroyo Maestre
Eugenio Carmona Campos
Elisabeth Castillo Gallardo
Juan Francisco Domínguez Molinero
Carlos Fuentes Lupiañez
Rafael Galisteo Moya
Fco Gutiérrez Tejero
Antonio Jiménez Pacheco
Clara Lahoz García
Juan Moreno Jiménez
Mª del Mar Moreno Rodríguez
Elisabeth Muñoz Fernández
Pablo Navarro Vilchez
Angel Navarro Sánchez-Ortiz
Ignacio Osman García
Manuel Pareja Vilchez
Guillermo Pedrajas de Torres
Gema Pedrero Márquez
Javier Rico López
Francisco Rivera Muñoz
Javier Rodríguez Corchero
Felipe Saez Barranquero
Javier Sánchez Luque
Manuel Soto Delgado
Cristina Paloma Vivas Flores
6
NEOPLASIAS DE TRACTO URINARIO SUPERIOR.
SITUACIÓN ACTUAL DE LA ENFERMEDAD EN LA COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUZA
TUMORES UROTELIALES DEL TRACTO URINARIO SUPERIOR.
CLÍNICA E HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD.
Autor: Eugenio Carmona Campos.
HISTORIA NATURAL.
Los tumores uroteliales del tracto urinario superior son poco comunes en relación
con los tumores vesicales, siendo notables las diferencias tanto a nivel clínico como
genético y molecular. La historia natural de los tumores uroteliales del tracto urinario
superior también difiere de los de la vejiga: el 60% de los tumores del tracto urinario
superior son invasivos al diagnóstico comparados con sólo el 15% de los tumores de
la vejiga (1). Tienen un pico de incidencia en la década de los 70 y 80 años, y son tres
veces más prevalentes en hombres que en mujeres. Los tumores de las vías urinarias
superiores suelen ser habitualmente multifocales, sincrónicos o metacrónicos. Su
incidencia aumenta cuando existe historia de neoplasia vesical previa y lo hace en
un 15% más cuando se asocia con reflujo vésico ureteral (2), de forma que hasta
el 80% de estos tumores se detectan después del diagnóstico de cáncer vesical,
confiriendo este dato según algunos autores un peor pronóstico (3). La recurrencia
a nivel vesical tiene lugar hasta en el 20-50% de los pacientes y sucede típicamente
en los dos años siguientes al tratamiento sobre el tracto urinario superior, aunque el
riesgo permanece a lo largo de toda la vida y las recurrencias son comunes.
El patrón de extensión puede ser por invasión directa al parénquima renal o
estructuras adyacentes; por extensión epitelial bien por simple contigüidad o siembra;
invasión linfática; o por invasión vascular (4).
La predisposición a la extensión es mayor en los tumores de alto grado y estadio
patológico superior, siendo estos los únicos factores pronósticos independientes de
progresión tumoral y supervivencia cáncer específica (5).
También se ha observado en el caso de los tumores que afectan a la pelvis renal,
que la invasión del tejido hiliar tiene más valor predictivo para las metástasis que la
invasión vascular o linfática (95% frente a 83% y 77%) (6)
Patrones de extensión.
Extensión epitelial.
La extensión por siembra es una característica de este tumor ampliamente
demostrada en los estudios. Aunque puede existir alguna controversia sobre si se
trata de un mecanismo de implantación celular o de una verdadera enfermedad
panurotelial, la gran frecuencia de recidivas que se producen en sentido caudal o
descendente, hablan a favor de la siembra (7). Estas siembras se ven favorecidas por
el flujo urinario y tiene lugar sobre todo en la vejiga urinaria, y menos frecuentemente
en el uréter y muy raramente en la uretra. De esta forma observamos como las
recidivas acontecen en el remanente ureteral en el caso de nefrouterectomia
incompletas para tumores de la pelvis renal. También se observa la ocurrencia de
tumores vesicales en la región del orificio ureteral ipsilateral en los pacientes con
7
tumores del tracto urinario superior (8). Raramente la recidiva tumoral se presenta
por encima del lugar de resección, lo cual los diferencia de los tumores vesicales
cuya recidiva suele tener lugar en sentido cefálico o ascendente.
En estudios realizados en piezas de nefroureterectomia se ha constatado la
existencia, en todos ellos, de zonas de hiperplasia atípica o carcinoma in situ.
Extensión directa.
No se debe olvidar la capacidad de extensión de los tumores del tracto urinario
superior por invasión directa en profundidad, lo cual sucede sobre todo en aquellos
tumores con bajo grado de diferenciación y no papilares. Los tumores localizados en
las cavidades renales tienden a invadir parénquima, grasa perirrenal y linfáticos y
venas hiliares. Mientras que los que asientan en uréter pueden extenderse a la grasa
retroperitoneal, pudiendo llegar a invadir vasos y órganos próximos.
Extensión linfática y vascular.
Los sitios más comunes de extensión linfática en los tumores del tracto urinario
superior son los ganglios paraaórticos, paracavos, y los iliacos comunes y pélvicos
ipsilaterales, dependiendo de la localización del tumor primario (9).
La extensión a la vena renal y a la vena cava puede producirse en los tumores
uroteliales de la pelvis renal (4) (10).
Las localizaciones más habituales de las metástasis que se producen por
diseminación linfática o vascular son el pulmón, seguido del hígado y los huesos
(9).
Multifocalidad.
La multifocalidad o multiplicidad es una característica típica de los tumores del
tracto urinario superior, y consiste en su tendencia a presentarse con carácter múltiple
en distintas localizaciones de la vía urinaria, bien de forma sincrónica o simultánea,
o bien de forma asincrónica o metacrónica mediante la siembra tumoral, incluso
después de extirpado el tumor primario. Esta característica sólo es propia de los
tumores epiteliales, apareciendo como múltiples el 33% de los papilares frente al
16-8% de los no papilares.
Hay teorías que hablan de una enfermedad global del urotelio, como se pude
demostrar por la alta incidencia de tumores bilaterales en la nefropatía de los
Balcanes, o cuando en la etiología se hallan implicadas sustancias químicas.
Esta condición es la que ha llevado a adoptar una actitud terapeútica radical en
este tipo de tumores, incluso aunque se traten de tumores superficiales y de bajo
grado.
Algunos autores han demostrado que la multifocalidad tumoral en los tumores del
tracto urinario superior representa un factor de riesgo de desarrollo de recurrencia
vesical (11).
8
CLÍNICA
Los síntomas son generalmente restringidos. La hematuria macroscópica o
microscópica es el signo o síntoma de presentación más frecuente en los tumores
de vías urinarias superiores, sucediendo hasta en el 70-80% de los casos (12)(13)
(Fig 1). La presencia de coágulos finos y alargados hace suponer la procedencia del
tracto urinario superior. La hematuria microscópica posiblemente esté presente en
casi la totalidad de los casos (14).
Fig.1 Hematuria macroscópica
en Tumor de urotelio superior
El dolor lumbar acontece hasta en el 20-40% de los casos y se debe a la gradual
obstrucción y distensión del sistema excretor. A veces se manifiesta como un cólico
nefrítico debido a la obstrucción ureteral aguda por el paso de los coágulos,
suponiendo esta la segunda forma de presentación más frecuente en algunas series
(15).
La presencia de una masa lumbar o abdominal acontece en un 10-20% de casos
(16)(Fig 2).
Fig 2. Presencia de masa abdominal en paciente
con Tumor de urotelio superior avanzado
Del 10 al 15% de los pacientes cursan asintomáticos y el diagnóstico es incidental
mediante la realización de estudios de imagen por otros motivos.
La insuficiencia renal puede presentarse, y es más frecuente en aquellos casos
que se desarrollan sobre una nefropatía de base.
En una pequeña proporción de casos la enfermedad se presenta en estadios
avanzados con síntomas sistémicos como pérdida de peso, anorexia, fatiga, fiebre,
9
sudoración nocturna, tos, o dolor óseo (17). La anemia es un signo que también
puede suceder en estos casos avanzados.
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11
CARCINOMA UROTELIAL DE TRACTO URINARIO SUPERIOR.
ESTADIAJE.
Autor: Carlos Fuentes Lupiañez.
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Y ESTADIAJE.
La mayoría de los pacientes presentan hematuria (56-98%). Dolor sordo o agudo
en flanco (30%). El 15% están asintomáticos. Los tumores avanzados pueden debutar
con síntomas constitucionales o masa palpable en abdomen o flanco (3).
Los estudios de rutina incluyen la cistoscopia, las técnicas de imagen del tracto
urinario superior y la citología urinaria. Sin embargo, sólo en una minoría de
pacientes se alcanzará un diagnóstico firme de carcinoma transicional de tracto
urinario superior (CU-TUS) con estas pruebas. Se necesitarán estudios añadidos en
otros casos como los de contraste retrógrados, citologías selectivas y lo que es la
referencia estándar, la endoscopia de tracto urinario superior con toma de biopsia,
que mejora la precisión diagnóstica en relación con la UIV desde el 75% al 85-90
(3) (4).
En cuanto a los estudios radiológicos si comparamos publicaciones, la ecografía
y la UIV van siendo desplazadas gradualmente por los estudios de TC helicoidal. Hoy
se considera la prueba de imagen patrón para evaluar la diseminación local y a
distancia, aunque en estadios bajos muestra escasa sensibilidad. Los estudios de TC
con reconstrucciones tridimensionales no han añadido ventajas reales. TC multifasemultidetector podría mejorar el estadiaje en relación al helicoidal (4). En un estudio
se comunica tasa de detección del 100% y predicción exacta de estadio en el 88%
(8) (4).
Se han descrito en algunos estudios los dos patrones principales de los CU-TUS
en las imágenes con TC: masas intraluminales y engrosamiento de la pared ureteral.
En otros, confirman lo anterior, pero subdividen las masas en menores y mayores
de 5 mm, concluyendo que la TC multifase-multidetector podría identificar incluso
lesiones pequeñas. Además, se mostró que tanto los tumores papilares como
planos, tanto los de grado alto y bajo, pueden presentarse como masas pequeñas,
grandes o engrosamiento de la pared urotelial, aunque la mayoría de las masas
pequeñas fueron de bajo grado y la mayoría de las grandes de alto grado. Todavía,
hoy día, no hay ninguna imagen en TC multifase-multidetector que puede ser usada
consistentemente para predecir el tipo tumoral, patrón de crecimiento o grado (17).
La evaluación preoperatoria de hidronefrosis puede identificar pacientes en riesgo
de enfermedad no órgano-confinada (21).
La urografía con RM usando contraste con gadolinio no se ha mostrado superior
a TC, con sensibilidad muy baja en estadios locales (4). Sin embargo, puede ser
superior si se utiliza con agentes de contraste específicos en identificar metástasis
ganglionares (19) (20).
La tomografía por emisión de positrones (PET) junto a TC es una modalidad
emergente de imagen, no consolidada aún sobre todo en el CU (carcinoma urotelial)
de vejiga. El radiotrazador más prometedor en esta indicación es C11-Colina ya que
13
su eliminación urinaria es despreciable y no tiene el inconveniente del radiotrazador
habitual FDG (18-fluorodeoxiglucosa) que al eliminarse en la orina impide una
buena visualización de vejiga y ganglios linfáticos. En un estudio se demuestra
que colina PET/CT fue muy sensible para detectar metástasis ganglionares. Todos
los pacientes con metástasis ganglionares (incluso los ganglios de 5 mm) fueron
identificados por PET/CT con colina (valores predictivos negativos y positivos 100%).
La resolución aumentada de esta prueba pudo detectar todos los casos de carcinoma
in situ, siendo hasta la fecha la única prueba de imagen que se ha mostrado capaz
de hacerlo. También podría ser útil para evaluar segmentos de la vía urinaria ocultos
como un muñón ureteral tras nefrectomía (22).
La ultrasonografía endoluminal usando catéteres 6 Fr retrógradamente no tiene
aún una clara aplicación y las series de pacientes evaluados son pequeñas (9) (4).
Las pruebas de imagen raramente proporcionan una información exacta
del estadiaje.
Se ha establecido una buena correlación histológica (78-92%) entre la muestra
de biopsia por ureteroscopia y la muestra anatomopatológica final (3) (4) (6), sobre
todo en lo que a grado se refiere (90%), menos con el estadio, con 87% de pTa-1
cuando la biopsia fue de bajo grado y 67% de pT2-3 cuando fue de alto grado (7)
(4).
La ureterorrenoscopia virtual es ciertamente atractiva pero tiene aún sus
limitaciones.
Sin embargo, debemos considerar que incluso la biopsia endoscópica no
suele ser definitiva para el estadiaje al no conseguir una muestra de toda la
pared pélvica o ureteral en muchas ocasiones, con el consiguiente subestadiaje (9).
La sensibilidad de la citología urinaria para los CU-TUS (carcinomas de urotelio
de tracto urinario superior) en conjunto ofrece resultados muy pobres, con tasas de
detección tan bajas como del 29%, mejorando significativamente para los T3 o Tis
en que se aproxima al 100% y en ocasiones es la única anomalía detectada en la
evaluación inicial (4).
De destacar la importancia de células claramente malignas en la citología
especialmente en combinación con tumores grado 2 o 3 en la biopsia como
predictores de enfermedad de alto grado y estadio (4)
Xu et al (5) mostraron que la sensibilidad de la citología para la enfermedad de
bajo grado puede mejorar con la tinción adicional para uroplakina.
Como conclusión de los aspectos más relevantes de las pruebas diagnósticas
mencionar el papel destacado de TC helicoidal pero TC multifase-multidetector
emerge con fuerza y posiblemente será la referencia de las técnicas de scanner.
También, el PET/TC con colina destaca y puede ser muy interesante si los estudios
con mayor número de pacientes confirman sus resultados.
La endoscopia ofrece un diagnóstico más fiable que las técnicas anteriores, con
las limitaciones indicadas y la virtual si llega a perfeccionarse puede resultar muy
útil.
14
Aspectos relacionados con el estadiaje
Estadio, grado, otros
El 60 % de los CU-TUS son invasores en el momento del diagnóstico.
La edad del paciente, el estadio patológico, grado tumoral, localización
del tumor, afectación ganglionar y abordaje quirúrgico han mostrado ser
predictores tras nefroureterectomía de recurrencia o supervivencia (18).
El grado histológico puede ser un factor pronóstico independiente en los
tumores papilares pT1; sin embargo, la mayoría de los pT2 y estadios más altos
tienden a ser no papilares y de un grado más elevado. En algunos estudios (2)
se destaca que aunque la clasificación WHO 2004/ISUP estratifica los tumores de
pelvis renal en diferentes grupos pronósticos, el grado no es un factor pronóstico
significativo en el análisis multivariante. Para el carcinoma de células escamosas y el
adenocarcinoma, el grado no tiene significación pronóstica pero tradicionalmente se
les asigna aplicando los mismos criterios que en otros lugares (1).
El grado tumoral se asoció con el pronóstico en el análisis univariante, pero careció
de influencia como factor independiente en la supervivencia libre de metástasis (10).
Sólo un estudio ha mostrado el grado tumoral como predictor independiente de
supervivencia global pero no de supervivencia cáncer específica en los CU-TUS (13)
(10).
A pesar de los avances en el tratamiento con técnicas endoscópicas sofisticadas,
el estadio tumoral sigue siendo el factor pronóstico más importante (1).
Aspectos relacionados con el estadiaje que pueden malinterpretar el mismo pueden
ser la presencia y espesor variable de tejido conectivo subepitelial y muscular en los
cálices, pelvis renal y uréter; la diseminación neoplásica pagetoide intratubular (pTis
vs pT3) y la evaluación de la invasión en las neoplasias papilares con crecimiento
endofítico o invertido. El cuidadoso examen macroscópico con muestras adecuadas
y la comprensión de la microanatomía de la pared pielocalicial son esenciales para
asignar un estadio correcto (1).
En el seno renal y los cálices, la muscular está ausente y algunas veces indistinguible
del tejido conectivo de seno renal y cálices rodeado por cantidad variable de grasa
en esta zona. El examen macroscópico cuidadoso y muestras adecuadas de tumor en
estas áreas son esenciales para distinguir de forma fiable las lesiones pTa de las pT2
o pT3 debido a la relativa escasez de lámina propia y muscular en el seno y cálices
renales (1).
La diseminación tumoral a los túbulos se sigue clasificando como proceso in
situ (pTa/pTis) mientras que la invasión del parénquima altera el estadiaje de
forma significativa (pT3) (1).
El estadio patológico es el factor pronóstico aislado más importante para
los carcinomas uroteliales del tracto urinario superior. Los datos del estudio
SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) con 9072 casos registrados,
demuestran tasas de supervivencia global a 5 años significativamente diferentes
entre los diversos estadios (95.1% para los no invasivos, 88.9% para enfermedad
15
localizada, 62.6% para enfermedad regional y 16.5% para los pacientes con
metástasis a distancia).
En otras series la supervivencia a 5 años fue del 100% para la enfermedad Ta e
in situ, 91.7% para T1, 72.6% para T2 y 40.5% para T3 (1).
Guinan el al demostraron una mejor supervivencia para los tumores pT3 de la
pelvis renal en relación con los tumores ureterales, dado que el parénquima renal
podría actuar como una barrera que contenga la diseminación. Por tanto, propone
que en esas localizaciones se deberían establecer diferentes protocolos de estadiaje
porque los pT3 pélvicos que invaden el parénquima tienen mejor pronóstico que los
ureterales con invasión de los tejidos blandos periureterales (14) (1).
Sin embargo, en otros estudios la localización del tumor (en pelvis renal vs uréter)
no tiene impacto pronóstico en los resultados cáncer específicos cuando se ajustan
por determinadas características de severidad de la enfermedad tales como estadio
tumoral, grado y estado ganglionar de acuerdo a los estudios más recientes de base
poblacional, multicéntricos (21)
Los resultados, entre ellos la supervivencia libre de metástasis, están
significativamente asociados a la clasificación pT. En relación con los tumores pélvicos
pT3 los peores resultados se obtienen en pacientes con carcinomas uroteliales
que muestran invasión macroscópica del parénquima y/o invasión de la grasa
comparado con pacientes que muestran invasión microscópica del parénquima,
coincidiendo con otros estudios, en los que se demuestra que los tumores pT3 con
invasión extensa de parénquima (definida como invasión en profundidad de más
de 5 mm), tenían un pronóstico similar a los pT4, mientras que los pT3 sin invasión
extensa de parénquima (incluyendo los casos con sólo invasión intraductal), tenían
un pronóstico similar a los estadios pT1/pT2. En algunos estudios la invasión de
la grasa carecía de significación pronóstica (10). Komatsu, sin embargo, notificó
que ninguno de 6 pacientes pT3 que mostraban sólo invasión de parénquima renal
fallecieron de la enfermedad y que su pronóstico fue significativamente mejor que el
de 11 pacientes pT3 con invasión de la grasa periureteral y/o peripiélica (11) (10).
Olgac et al, subdividieron los pT3 en tres grupos definidos por (i) invasión de la
grasa del seno; (ii) invasión del parénquima renal, y (iii) invasión de la grasa hiliar.
Los 4 pacientes con invasión de la grasa del seno estaban vivos en el seguimiento
pero uno de ellos había desarrollado metástasis (2) (10).
La categoría pT3, por tanto, comprende a un grupo heterogéneo de pacientes
.Desde un punto de vista práctico esta categoría podría dividirse por su impacto
pronóstico en dos categorías, pT3a que mostraría invasión del parénquima en
un solo nivel y pT3b que revelaría invasión macroscópica parenquimatosa de
la pieza quirúrgica y/o diseminación del tumor a la grasa peripiélica. La simple
afectación intraductal carecería de significación pronóstica y podría ser excluida de
la enfermedad pT3 (12) (10).
16
Ganglios linfáticos
No están tan bien definidos como lo están en la vejiga. La referencia mencionada
considera los siguientes:
- Ganglios regionales para la pelvis renal derecha: hiliares derechos, paracavos
y retrocavos.
- Ganglios regionales para uréter superior y medio derechos: hiliares derechos,
paracavos, retrocavos e interaortocavos.
- Ganglios regionales de pelvis renal izquierda: hiliares izquierdos y
paraaórticos.
- Ganglios regionales para uréter superior y medio izquierdos: paraaórticos e
hiliares izquierdos.
- Ganglios regionales para el uréter inferior: ilíacos comunes, ilíacos externos,
ilíacos internos y obturadores (como en la vejiga) (23).
Los pacientes con invasión de la muscular y metástasis en los ganglios linfáticos
pueden ser candidatos para quimioterapia adyuvante.
De acuerdo con la literatura, las metástasis ganglionares y/o a distancia
ocurren en un 19-54% de CU-TUS. Así, la identificación de variables pronósticas
independientes es un paso esencial para predecir la evolución de la enfermedad,
ayudando a las estrategias de vigilancia y también a identificar a subgrupos de
pacientes que podrían beneficiarse de una terapia adyuvante (10).
La disección ganglionar de todos los lugares primarios puede mejorar la
supervivencia del paciente, especialmente en aquellos con enfermedad avanzada
(pT3 o mayor) (23).
Aproximadamente el 15% de los pacientes con CU-TUS músculo invasivo y cN0
desarrollan recurrencia locoregional. Pero el beneficio de la linfadenectomía de
rutina no ha sido completamente establecido (25).
La linfadenectomía puede mejorar el control locoregional del cáncer y la
precisión del estadiaje pero no está claro que produzca un beneficio real en
la supervivencia (25).
Invasión linfática y vascular
Se define como la presencia de células tumorales dentro de un espacio delimitado
por endotelio, sin paredes musculares subyacentes.
Se demostró en un 24% de pacientes en el mayor estudio realizado en este
sentido. Aunque fuese retrospectivo, es de gran calidad. Asociada con tumores
de alto grado y estadio, necrosis tumoral (definida como >10% del área
tumoral), arquitectura sésil, carcinoma in situ concomitante y presencia de
metástasis en ganglios linfáticos (10) (18). Fue un predictor independiente de
17
recurrencia de la enfermedad y supervivencia cáncer específica (18). La adición de
LVI (invasión linfovascular) al modelo base (que comprende el estadio patológico, el
grado y el estado de los ganglios linfáticos), mejoraba marginalmente su exactitud
predictiva tanto para la recurrencia de enfermedad como para la supervivencia (1.1
y 1.7% respectivamente). En pacientes con ganglios negativos y en aquellos en los
que la linfadenectomía no fue realizada la adición de LVI al modelo base mejoraba la
exactitud predictiva del modelo tanto para la recurrencia como para la supervivencia
en un 3%. Sin embargo, la LVI no mejoró el modelo para recurrencia de la enfermedad
o supervivencia en los pacientes con ganglios positivos. Se concluye que la LVI fue
un predictor independiente de resultado clínico en los pacientes no metastásicos
en los que se realizó nefroureterectomía. La evaluación de LVI puede ayudar a
identificar pacientes que podrían beneficiarse de tratamientos multimodales tras la
nefroureterectomía. Tras confirmarlo, la LVI debería incluirse en el estadiaje de
CU-TUS (18).
Se ha demostrado como el más potente predictor de mal pronóstico para el
paciente tanto en análisis uni como multivariante. Su presencia dobló la tasa de
progresión en los tumores pT1-pT2 y/o los cánceres de bajo grado y multiplicó por
cuatro la tasa de progresión en los pT3 y/o cánceres de alto grado. Más del 90% de
pT3 y más del 80% de G3 que mostraban invasión vascular desarrollaron metástasis,
lo que hace a los pacientes afectados candidatos ideales para tratamiento adyuvante
(10).
En conclusión, la clasificación pT alta (pT3 o mayor) y la presencia de
invasión vascular (algunos autores sólo la consideran en análisis univariante)
han resultado ser los únicos factores pronósticos independientes en relación
con la supervivencia libre de metástasis en los CU-TUS.
Otros autores también incluyen como factor pronóstico independiente la
linfadenectomía completa, pero su significación estadística no ha sido del todo
establecida (23).
La influencia negativa de la invasión vascular fue muy importante en los pT y
grados altos. La presencia o ausencia de invasión vascular debería ser un
punto destacado del informe histopatológico.
Necrosis tumoral
La necrosis tumoral extensa se puede apreciar hasta en un 25% de pacientes
y estuvo asociado con estadio tumoral avanzado, alto grado, arquitectura sésil,
invasión linfovascular, carcinoma in situ y metástasis ganglionares. Se asoció de
forma independiente con la supervivencia y recurrencia de la enfermedad después
de ajustar otras variables como estadio, grado, invasión linfovascular y estado
ganglionar. La suma de la necrosis tumoral extensa al modelo base que comprende
los predictores patológicos estándar mejoró marginalmente su precisión predictiva
tanto para la recurrencia (1.5%) como para la supervivencia (1.4%). Por tanto, su
aportación puede ayudar a identificar a los pacientes que se beneficiarían de terapia
multimodal tras nefroureterectomía radical como predictor de resultados clínicos.
Algunos consideran que debería formar parte del informe patológico (24).
18
FACTORES GENÉTICOS ÚTILES EN EL DIAGNÓSTICO DE LOS CU-TUS
Han sido estudiados muchos, pero casi todos de valor limitado. Las anomalías de
genes del cromosoma 9 (50-70% de los pacientes) pueden ser un acontecimiento
precoz. Parece existir una relación entre la sobreexpresión del gen supresor tumoral
p53 y la presencia de CU-TUS, asociado con displasia y tumores de mayor grado. La
expresión de p63 esencial para la diferenciación normal del TUS se mostró en casi
todos los carcinomas transicionales (no carcinoma de células renales). La expresión
p27disminuye con el incremento del estadio tumoral pero fue independiente del
grado tumoral (1). El hallazgo de incremento de prevalencia de los CU-TUS en
pacientes con síndrome de cáncer colorectal hereditario no polipósico ha conducido
al descubrimiento de tasas significativamente aumentadas de inestabilidad de
microsatélites en el CU-TUS (15% de los esporádicos), a diferencia de en el cáncer de
vejiga, donde constituye un acontecimiento infrecuente. El estado MSI (inestabilidad
de microsatélites) es un factor predictivo adicional útil en los CU-TUS invasivos. La
supervivencia de los pacientes cuyos tumores tienen niveles altos de MSI es mayor.
Más aún, los niveles altos de MSI también se han identificado como factor pronóstico
independiente en el análisis multivariante. De hecho, en pacientes con tumores de
pronóstico intermedio (T2-T3/N0/M0), MSI puede distinguir con éxito entre pacientes
con mejor y peor pronóstico (16).
Estos descubrimientos podrían proporcionar herramientas útiles para el diagnóstico
de CU-TUS y ayudar en la selección de tratamientos, predecir el pronóstico y la
terapia adyuvante.
Los pacientes <71 años con un tumor T2 y niveles altos de MSI se podrían
beneficiar de tratamientos más conservadores, conservando nefronas en un futuro
próximo (16).
Nomograma para predecir la tasa libre de mortalidad cáncer
específica a 5 años INDIVIDUAL (26)
Las características del tumor que ejercen un efecto más perjudicial en la
supervivencia libre de mortalidad cáncer-específica son los estadios pT3-pT4 seguidos
de la afectación ganglionar (N1-N3) y alto grado. La edad del paciente tuvo una
relación virtualmente lineal.
La clasificación TNM junto con el grado tumoral son los predictores más poderosos
de mortalidad cáncer-específica en el carcinoma urotelial del tracto urinario superior.
Sin embargo, el sistema TNM no considera el grado en la predicción del riesgo.
Cuando se aplican los mismos criterios de validación al sistema de la UICC las
diferencias en la precisión de la estimación de la tasa de supervivencia libre de
mortalidad específica de cáncer son 75.4 vs 64.8% a favor del nomograma.
19
Clasificación TNM (AJCC y UICC) de los tumores de la pelvis renal y uréter
(VII Edición).
pT Tumor Primario.
pTx El tumor primario no puede ser definido.
pT0 Sin evidencia de tumor primario.
pTa Carcinoma papilar no invasivo.
pTis Carcinoma in situ.
pT1 Tumor invade el tejido conectivo subepitelial (lamina propia).
pT2 Tumor invade músculo.
pT3 Tumor invade más allá del músculo alcanzando la grasa peripiélica o el
parénquima renal (para los de pelvis). El tumor invade más allá de la muscular
alcanzando la grasa periureteral (para los de uréter).
pT4 Tumor invade los órganos adyacentes o la grasa perinéfrica a través del
riñón.
pN Afectación de ganglios regionales.
pNx No puede ser definida.
pN0 Sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales.
pN1 Metástasis en un único ganglio regional, de tamaño menor o igual a 2 cm.
pN2 Metástasis en un único ganglio regional, de tamaño mayor de 2 cm e inferior
a 5 cm, o en múltiples ganglios linfáticos pero ninguna superior a 5 cm.
pN3 Metástasis en un ganglio regional de tamaño mayor a 5 cm.
20
pM0 No metástasis a distancia.
pMx No puede ser definida.
pM1 Metástasis a distancia.
Estadios (AJCC 2010, VII Edición).
Estadio 0a Ta N0 M0.
Estadio 0is Tis N0 M0.
Estadio I T1 N0 M0.
Estadio II T2 N0 M0.
Estadio III T3 N0 M0.
Estadio IV T4 N0 M. Cualquier T (N1M0; N2M0; N3M0). Cualquier T ó N M1.
21
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24
ANATOMIA PATOLÓGICA DE LOS TUMORES DE PELVIS RENAL Y
URETER.
Autora: María del Mar Moreno Rodríguez.
En la pelvis renal y el uréter pueden aparecer tumores benignos y malignos de
origen epitelial y mesenquimal, pero el 90% de ellos son uroteliales, aunque éstos
representan sólo el 5% de todos los tumores uroteliales1,2. El espectro morfológico
de estos tumores es similar al de los vesicales (Tabla 1)3.
TABLA 1. Clasificación histológica de tumores del tracto
urinario superior
Carcinoma urotelial
Carcinoma de células escamosas
Adenocarcinoma
Carcinoma indiferenciado
Carcinoma de células pequeñas
Carcinoma neuroendocrino de células grandes
Carcinoma linfoepitelioma-like
Carcinoma rico en osteoclastos
Carcinoma de células grandes
No especificado
Carcinoma metastásico
Tumores mesenquimales
Tumores raros
Linfoma
Plasmacitoma
Melanoma
NEOPLASIAS UROTELIALES.
Macroscopía.
Los tumores uroteliales pueden ser papilares, polipoides, nodulares, ulcerados o
infiltrativos. Algunos de ellos crecen hacia la luz y distienden la pelvis entera y otros
pueden ulcerar e infiltrar, con engrosamiento de la pared. Ciertos tumores de alto
grado pueden aparecer como una masa mal definida que afecta el parénquima
renal, pareciendo neoplasias renales primarias1.
Los carcinomas uroteliales de pelvis renal y uréter tienen dos formas básicas de
presentación, que requieren distinto método de disección y tallado macroscópico4.
Los tumores papilares o polipoides, que expanden y rellenan el espacio pielocalicial
o la luz ureteral, tienden a ser no invasivos o con invasión limitada (figuras 1 y 2),
por lo que es importante el muestreo sistemático tras la fijación manteniendo la
relación con estructuras subyacentes para asegurar el nivel de invasión (figura 3);
25
puede ser necesario un extenso muestreo para precisar el estadio4. Los tumores
grandes invasivos en la médula renal también necesitan un examen meticuloso para
determinar la relación del tumor con la mucosa pielocalicial, incluyendo un muestreo
apropiado de las áreas de transición para documentar el origen del tumor4.
Cambios asociados a estas neoplasias son hidronefrosis y litiasis en el caso de los
tumores pielocaliciales e hidrouréter y/o estricturas en los ureterales1.
Figura 1
Figura 2
Figura 1: Macroscopía de tumor polipoidepapilar
Figura 2: Macroscopía de tumor papilar de
uréter de la unión pieloureteral.
Figura 3: Cortes seriados de tumor papilar
ureteral manteniendo la relación con estructuras
adyacentes.
Figura 3
HISTOPATOLOGÍA.
La histopatología básica de los tumores uroteliales del tracto urinario superior
es similar a los de la vejiga urinaria (tabla 2)1. La diversidad histopatológica de
las neoplasias uroteliales vesicales, con sus variantes morfológicas y distintas
diferenciaciones, descrita en la literatura, es totalmente aplicable a esta región1,5-10.
Incluye las siguientes entidades1:
26
TABLA 2. Clasificación de neoplasias uroteliales del tracto urinario
superior (WHO, 2004)
Benignos
Papiloma transicional
Papiloma invertido
Neoplasia urotelial papilar de bajo potencial maligno
Malignos
Papilares
Típico: bajo y alto grado
Variante: con diferenciación escamosa o glandular
Micropapilar
No Papilares
Carcinoma “in situ”
Carcinoma invasivo, variantes
Con rasgos benignos
Patrón “nested”
Patrón de pequeños tubos/glandular
Patrón microquístico
Patrón invertido
Diferenciación escamosa
Diferenciación glandular
Histología micropapilar
Carcinoma sarcomatoide
Carcinoma urotelial con rasgos citoplásmicos inusuales
Células claras (rico en glucógeno)
Plasmacitoide
Rabdoide
Rico en lípidos
Carcinoma urotelial con sincitiotrofoblastos
Carcinoma con reacción estromal inusual
Estroma pseudosarcomatoso
Metaplasia estromal ósea o cartilaginosa
Con células gigantes tipo osteoclasto
Con prominente infiltrado linfoide
Carcinoma urotelial con múltiples patrones de diferenciación divergente
Papiloma urotelial:
Esta lesión se caracteriza por discretas frondas papilares, a veces con ramificación,
pero sin fusión entre ellas. El estroma puede presentar edema y/o escasas células
inflamatorias, el epitelio carece de atipia y las células superficiales (“umbrella”)
son, a menudo, prominentes. Las mitosis, raras o ausentes, si existen, aparecen en
la basal y son típicas. Las lesiones generalmente son pequeñas y ocasionalmente
tienen asociado un patrón invertido.
27
Papiloma invertido:
Lesión con superficie relativamente lisa, cubierta por urotelio histológica y
citológicamente normal. Cordones endofíticos de células uroteliales se invaginan
extensamente en la lámina propia desde el urotelio superficial, pero sin afectar la
capa muscular. La base de la lesión es bien circunscrita. La porción central de los
cordones contiene células uroteliales y la periferia células basales en empalizada.
La proporción de estroma varía de caso a caso, pero en la mayoría de los casos es
mínima. Existen subtipos trabecular y glandular. A veces se observa en ellos focos
de metaplasia escamosa no queratinizante. Pueden tener algo de atipia focal y las
mitosis son escasas o están ausentes (figura 4).
Figura 4: Papiloma invertido (H-E, 40x).
Neoplasia urotelial papilar de bajo potencial maligno:
Las papilas de este tumor son pequeñas, finas y no fusionadas, y rodeadas por
múltiples capas de urotelio con mínima o ausente atipia citológica. Existe mayor
densidad celular que en el urotelio normal, la polaridad está preservada y no hay
o es mínima la variación de rasgos nucleares o arquitecturales. Las capas basales
presentan empalizada y las células “umbrella” a menudo están preservadas. Son
raras las mitosis y de localización basal.
Carcinoma urotelial papilar de bajo grado, no invasivo:
Se caracteriza por papilas con frecuente ramificación y mínima fusión. Presenta
apariencia ordenada con rasgos citológicos y arquitecturales variables, es fácil
reconocer variaciones nucleares en la polaridad, el tamaño, la forma y el patrón
cromatínico. Los núcleos suelen estar uniformemente agrandados con leves
diferencias en forma, contorno y distribución cromatínica; a veces con nucléolos
poco evidentes. Las mitosis son infrecuentes y pueden ocurrir a cualquier nivel, son
frecuentemente basales (figura 5). A pesar de su apariencia ordenada, hay tumores
con áreas de alto grado focal y deberían ser clasificados como tumores de alto
grado.
28
Figura 5: Carcinoma papilar de bajo
grado de pelvis renal (H-E, 40x).
Carcinoma urotelial papilar de alto grado, no invasivo:
El tumor tiene papilas frecuentemente fusionadas y ramificadas, aunque a veces
pueden ser finas. Presenta un patrón desordenado fácilmente reconocible, con
variaciones manifiestas citológicas y arquitecturales. En comparación con el de bajo
grado, hay variabilidad más marcada en la polaridad nuclear, el tamaño, la forma
y el patrón cromatínico, y fecuentemente nucléolos prominentes. Las mitosis son
frecuentes, a veces atípicas y ocurren a cualquier nivel. El grosor del urotelio puede
variar considerablemente y a menudo tiene células discohesivas.
Carcinoma urotelial “in situ”:
Presenta anaplasia nuclear similar al carcinoma urotelial de alto grado, con
núcleos agrandados, muchas veces pleomórficos, hipercromáticos y con cromatina
tosca y condensada; pueden mostrar un gran nucléolo. Las mitosis, a veces atípicas,
son frecuentes y alcanzan hasta las células superficiales. El citoplasma es anfofílico
o eosinofílico. Hay pérdida de polaridad celular y contornos nucleares irregulares.
El cambio neoplásico puede afectar a todo el espesor del urotelio o sólo a parte,
y a veces se observan células sueltas entre células uroteliales normales (extensión
“pagetoide”). La pérdida de cohesión celular puede dar lugar a una superficie
denudada o con células aisladas residuales. Este tumor generalmente es multifocal
o puede ser difuso.
Carcinoma urotelial infiltrante:
Estos carcinomas se clasifican en bajo y alto grado el patrón arquitectural y
la cantidad de anaplasia nuclear; algunos pueden tener citología relativamente
benigna. Lo más importante en la evaluación patológica del carcinoma urotelial es
29
la presencia de invasión y su extensión. En carcinomas precoces, con invasión de
lámina propia, debe establecerse la extensión de ésta, por ser un factor pronóstico la
profundidad de dicha invasión en tumores T1. Los carcinomas uroteliales infiltrantes
(figura 6) presentan nidos cohesivos de células con moderada o abundante citoplasma
anfofílico y gran núcleo hipercromático; en nidos grandes puede existir empalizada
nuclear en sus bordes. Los núcleos son pleomórficos, con contornos irregulares, con
uno o múltiples nucléolos, y pueden existir células multinucleadas y bizarras. Las
mitosis son frecuentes, muchas con figuras atípicas. Los nidos invasivos generalmente
inducen reacción estromal desmoplásica, a veces de aspecto fusocelular maligno
(pseudosarcomatosa); en la mayoría existe un estroma inflamatorio, de predominio
linfocítico. A menudo se observan hendiduras alrededor de los nidos tumorales que
simulan invasión vascular, lo que es importante tener en cuenta para no malinterpretar
estas imágenes como invasión linfo-vascular.
El carcinoma urotelial tiene propensión a la diferenciación divergente, lo que
da lugar a distintas variantes histológicas1: con diferenciación escamosa (con
puentes intercelulares o queratinización, 44% de los tumores de pelvis renal, el más
frecuente), con diferenciación glandular (con espacios glandulares tubulares o de
glándulas entéricas con secreción de mucina, poco frecuente), variante “nested”
(con nidos celulares escasamente atípicos que simulan nidos de von Brunn), variante
microquística (con quistes redondos u ovales de 1-2mm), variante micropapilar (con
papilas finas y procesos filiformes, casi siempre asociado al carcinoma urotelial
convencional), carcinoma linfoepitelioma-like (con nidos o sábanas de células
indiferenciadas con núcleos pleomórficos y nucléolo llamativo en un fondo con
prominente estroma linfoide), variantes linfoma-like y plasmacitoide (con células
que se parecen a las de linfoma maligno o plasmacitoma, son muy raros), variante
sarcomatoide (con diferenciación morfológica e inmunohistoquímica epitelial y
mesenquimal), con células gigantes (tumor indiferenciado similar al carcinoma de
células gigantes de pulmón), con diferenciación trofoblástica (con células gigantes
sincitiotrofoblásticas), variante de células claras (con células ricas en glucógeno),
variante de células lipídicas (células distendidas con abundantes lípidos que parecen
células en anillo de sello de adenocarcinoma), y carcinoma indiferenciado (no
clasificable, extremadamente raro).
Cuando el carcinoma urotelial infiltrante se extiende ampliamente en el
parénquima renal, puede parecer un carcinoma de células renales de alto grado,
no especificado, un carcinoma de células de conductos colectores o una metástasis.
Características que favorecen el diagnóstico de origen urotelial incluyen historia de
cáncer vesical, carcinoma “in situ” o tumor papilar afectando al sistema pielocalicial,
o arquitectura predominantemente en nidos o sólida con variable diferenciación
glandular o escamosa. En la mayoría de los casos, el examen macro y microscópico
cuidadoso y la correlación clínicopatológica resuelven el diagnóstico, aunque la
inmunohistoquímica puede ser crucial para llegar al mismo3.
30
Figura 6: Carcinoma papilar de alto grado, con
invasión de capa muscular (flecha corta) y extensión
hasta la grasa (flecha larga) (H-E 100x).
Estadio Patológico:
El estadio patológico es el factor pronóstico más importante en los carcinomas
del tracto urinario superior, usándose como marcadores más importantes el nivel
de invasión en la pared (lámina propia, muscular y adventicia), las metástasis en
ganglios linfáticos regionales y las metástasis a distancia11. La localización tumoral
dentro del tracto urinario superior influye en el pronóstico, debido a la presencia y
grosor variables de las capas de la pared en la pelvis renal y el uréter; en el seno renal
y los cálices, la relativa falta de muscular y lámina propia hacen esencial el examen
macroscópico cuidadoso y el muestreo adecuado de esta zona; y el estadiaje puede,
además, complicarse si la fijación en formol de la pieza quirúrgica es inadecuada o
existen artefactos de procesamiento3.
Técnicas Especiales:
Cuando existen problemas de diagnóstico diferencial, la combinación de
marcadores inmunohistoquímicos como distintos tipos de citoqueratinas, vimentina,
CD10, p63 o Pax2, puede orientar el diagnóstico en tumores muy indiferenciados.
La base genética y molecular de estos tumores es similar a la de los carcinomas
uroteliales de vejiga, observándose anormalidades del cromosoma 9 en el desarrollo
de carcinomas y mutación del p53 asociada con displasia y alto grado3. Inestabilidad
de microsatélites y otras alteraciones de las proteínas MSH2, MLH1 o MSH6 pueden
existir en el 20-30% de los casos, siendo más común en mujeres o pacientes con
tumores de bajo grado o de patrón invertido 12,13.
Carcinoma de células escamosas
Este tumor es más común en pelvis que en uréter y aunque es el siguiente más
común tras el urotelial, es muy raro en ambas localizaciones. Generalmente es de
alto grado y de estadio muy avanzado, frecuentemente invadiendo ampliamente el
riñón (figuras 7 y 8). El tumor puede ocurrir en el fondo de nefrolitiasis con metaplasia
escamosa1.
31
Figura 7: Macroscopía de carcinoma epidermoide de pelvis
renal, con infiltración difusa del parénquima
Figura 8: Carcinoma epidermoide, con células disqueratósicas
(flecha larga) y evidentes puentes intercelulares (flechas
cortas) (H-E, 200x)
Figura 7 Figura 8
ADENOCARCINOMA
Es un tumor raro. Puede ser de tipo entérico o mucinoso o de células en
anillo de sello, y a menudo mixto. Son factores predisponentes la metaplasia
glandular o intestinal, la nefrolitiasis y las infecciones repetidas. La mayoría de los
adenocarcinomas son de alto grado y muy invasivos a la presentación1 (figura 9).
Figura 9: Adenocarcinoma de uréter (H-E, 20x).
tumores mesenquimales
Malignos:
El tumor estromal más frecuente en pelvis y uréter es el leiomiosarcoma.
Otros tumores descritos son: rabdomiosarcoma, osteosarcoma, fibrosarcoma,
angiosarcoma, schwannoma maligno y sarcoma de Ewing1.
32
Benignos:
Los más frecuentes, sobre todo en uréter proximal, son los pólipos fibroepiteliales,
que aparecen como una masa exofítica intraluminal con tejido conectivo vascular y
variable cantidad de células inflamatorias, cubierto por epitelio transicional. Otros
tumores descritos: leiomioma, neurofibroma, histiocitoma fibroso, hemangioma y
lipoma periureteral 1.
Tumores misceláneos
Son muy raros tumores neuroendocrinos como feocromocitoma o carcinoide.
El carcinoma de células pequeñas de pelvis renal aparece en personas mayores y
habitualmente contiene focos de carcinoma urotelial y tiene perfil inmunohistoquímico
neuroendocrino14. Los linfomas ocurren en el seno enfermedad sistémica, aunque
sí se ha descrito el plasmacitoma pélvico localizado. Estos y otros tumores aparecen
aisladamente en la literatura1,3. Las metástasis de otros tumores en esta región son
excepcionales (Figura 10).
Figura 10: Metástasis ureteral de carcinoma renal de células
claras (carcinoma primario en esquina superior derecha).
Informe anatomopatológico
Al igual que para otros tumores, el Colegio Americano de Patólogos ha elaborado
un protocolo para el examen patológico de las piezas quirúrgicas resecadas en
tumores de pelvis y uréter, estableciendo los puntos que deben aparecer en un
informe anatomopatológico del cáncer del tracto urinario superior (Tablas 4 y 5)4,15.
33
Tabla 3. Renal Pelvis: Resección/Nefroureterectomía, parcial o completa
Procedimiento:
Nefroureterectomía parcial
Nefroureterectomía completa
Otro
No especificado
Lateralidad
Derecho
Izquierdo
No especificado
Tamaño tumoral
Dimensión mayor: cm
Dimensiones adicionales: x cm
Tipo histológico
Carcinoma urotelial
Carcinoma urotelial con diferenciación escamosa
Carcinoma urotelial con diferenciación glandular
Carcinoma urotelial variante (especificar)
Carcinoma de células escamosas, típico
Carcinoma de células escamosas, variante (especificar)
Adenocarcinoma, típico
Adenocarcinoma, variante (especificar)
Carcinoma indiferenciado (especificar)
Carcinoma de células mixtas (especificar)
Otros (especificar)
Carcinoma inclasificable
Lesiones epiteliales asociadas
No identificadas
Papiloma urotelial
Papiloma urotelial invertido
Neoplasia urotelial de bajo potencial maligno
No determinadas
Grado histológico
No aplicable
No puede determinarse
Carcinoma urotelial
Bajo grado
Alto grado
Otro (especificar)
Adenocarcinoma y Carcinoma de células escamosas
GX: No puede establecerse
G1: Bien diferenciado
G2: Moderadamente diferenciado
G3: Pobremente diferenciado
Otro (especificar)
Configuración tumoral
34
Papilar
Sólido/Nódulo
Plano
Ulcerado
Indeterminado
Otro (especificar)
Márgenes
No pueden valorarse
Márgenes no afectos por carcinoma invasivo
Distancia del carcinoma invasivo al margen más próximo: mm
Especificar margen:
Margen (-es) afecto (-s) por carcinoma invasivo (especificar):
Margen (-es) no afectos por carcinoma in situ
Margen (-es) afectos por carcinoma in situ (especificar):
Otro (-s) (especificar):
Invasión linfo-vascular
No identificada
Presente
Indeterminada
Estadio patológico (pTNM)
Descriptores TNM
m (múltiple)
r (recurrente)
y (post-tratamiento)
Tumor primario (pT)
pTx: No reconocido
pT0: No evidencia de tumor primario
pTa: Carcinoma papilar no invasivo
pTis: Carcinoma plano in situ
pT1: Tumor que invade lámina propia
pT2: Tumor que invade muscular propia
pT3: Tumor que invade grasa peripiélica o parénquima renal
pT4: Tumor que invade órganos adyacentes o a través del riñón en grasa
perirrenal.
Nódulos linfoides regionales (pN)
pNx: No evidenciados
pN0: Ganglios no metastásicos
pN1: Metástasis en un solo ganglio, de 2cm o menos de dimensión mayor
pN2: Metástasis en un solo ganglio, de más de 2 cm y menor de 5 cm de
dimensión mayor, o múltiples nódulos, ninguno mayor de 5cm
pN3: Metástasis en ganglios de más de 5cm de dimensión mayor
Especificar: nº de examinados - nº de metastásicos
Metástasis a distancia (pM)
No aplicable
pM1: Metástasis a distancia (especificar sitio)
Hallazgos patológicos adicionales
Carcinoma urotelial in situ
35
Displasia urotelial
Cambios inflamatorios/regenerativos
Cambios post-tratamiento
Pielitis quística y/o glandular
Metaplasia escamosa queratinizante
Metaplasia intestinal
Litiasis
Otros (especificar)
Comentarios
Tabla 4. Uréter: Resección
Procedimiento:
Ureterectomía
Nefroureterectomía completa
Otro
No especificado
Lateralidad
Derecho
Izquierdo
No especificado
Tamaño tumoral
Dimensión mayor:…cm
Dimensiones adicionales:…x…cm
Tipo histológico
Carcinoma urotelial
Carcinoma urotelial con diferenciación escamosa
Carcinoma urotelial con diferenciación glandular
Carcinoma urotelial variante… (especificar)
Carcinoma de células escamosas, típico
Carcinoma de células escamosas, variante… (especificar)
Adenocarcinoma, típico
Adenocarcinoma, variante… (especificar)
Carcinoma indiferenciado… (especificar)
Carcinoma de células mixtas… (especificar)
Otros (especificar)
Carcinoma inclasificable
Lesiones epiteliales asociadas
No identificadas
Papiloma urotelial
Papiloma urotelial invertido
Neoplasia urotelial de bajo potencial maligno
No determinadas
Grado histológico
36
No aplicable
No puede determinarse
Carcinoma urotelial
Bajo grado
Alto grado
Otro (especificar)
Adenocarcinoma y Carcinoma de células escamosas
GX: No puede establecerse
G1: Bien diferenciado
G2: Moderadamente diferenciado
G3: Pobremente diferenciado
Otro (especificar)
Configuración tumoral
Papilar
Sólido/Nódulo
Plano
Ulcerado
Indeterminado
Otro (especificar)
Márgenes
No pueden valorarse
Márgenes no afectos por carcinoma invasivo
Distancia del carcinoma invasivo al margen más próximo: mm
Especificar margen:
Margen (-es) afecto (-s) por carcinoma invasivo (especificar):
Margen (-es) no afectos por carcinoma in situ
Margen (-es) afectos por carcinoma in situ
Otro (-s) (especificar):
Invasión linfo-vascular
No identificada
Presente
Indeterminada
Estadio patológico (pTNM)
Descriptores TNM
m (múltiple)
r (recurrente)
y (post-tratamiento)
Tumor primario (pT)
pTx: No reconocido
pT0: No evidencia de tumor primario
pTa: Carcinoma papilar no invasivo
pTis: Carcinoma in situ
pT1: Tumor que invade lámina propia
pT2: Tumor que invade muscular propia
pT3: Tumor que invade grasa periureteral
pT4: Tumor que invade órganos adyacentes
37
Nódulos linfoides regionales (pN)
pNx: No evidenciados
pN0: Ganglios no metastásicos
pN1: Metástasis en un solo ganglio, de 2cm o menos de dimensión mayor
pN2: Metástasis en un solo ganglio, de más de 2 cm y menor de 5 cm
de dimensión mayor, o múltiples nódulos, ninguno mayor de 5 cm
pN3: Metástasis en ganglios de más de 5cm de dimensión mayor
Especificar: nº de examinados - nº de metastásicos
Metástasis a distancia (pM)
No aplicable
pM1: Metástasis a distancia (especificar sitio)
Hallazgos patológicos adicionales
Carcinoma urotelial in situ
Displasia urotelial
Cambios inflamatorios/regenerativos
Cambios post-tratamiento
Ureteritis quística y/o glandular
Metaplasia escamosa queratinizante
Metaplasia intestinal
Otros (especificar)
Hallazgos patológicos en riñón no neoplásico
Comentarios
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39
ESTADO ACTUAL DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR DEL CARCINOMA
UROTELIAL DE TRACTO URINARIO SUPERIOR.
Autor: Ignacio Osman García.
INTRODUCCIÓN.
El carcinoma urotelial del tracto urinario superior (CUTUS) supone aproximadamente
el 5% de los carcinomas uroteliales (CU). Dichos tumores, a pesar de originarse en el
mismo tipo de epitelio que los originados en la vejiga, que son con mucho los más
frecuentes, presentan ciertas diferencias en su comportamiento clínico y biológico.
(1,2).
El conocimiento general sobre la patología molecular ha experimentado
un crecimiento exponencial en las últimas décadas, con grandes avances en el
conocimiento de los procesos genómicos y su efecto en la expresión de proteínas
reguladoras de la expresión genética.
Sin embargo, respecto a la carcinogénesis urotelial de las vías bajas nos
encontramos lejos de conocer en profundidad los entresijos que derivan y activan la
proliferación tumoral. Y siendo esta la situación en un tumor con una frecuencia tan
alta como es el CU de vejiga, aun mas difuso es el conocimiento sobre la carcinogénesis
del CUTUS. Tradicionalmente se ha pensado que los mecanismos de carcinogénesis
eran similares en todo el tracto urinario, pero estudios epidemiológicos y genéticos
recientes parecen sugerir lo contrario. (3)
Han sido identificadas varias llaves moleculares y vías que regulan los procesos
celulares implicados en la carcinogénesis urotelial y en la progresión tumoral. Estos
procesos pueden responder a carcinógenos externos o responder a una desregulación
interna que induzca alteraciones genéticas. También influyen procesos extrínsecos
que contribuyen al mantenimiento y progresión del tumor mediante la interacción
de elementos estromales y las células adyacentes (4).
Actualmente siguen siendo mucho más numerosos los estudios realizados sobre
el CU de origen vesical que del tracto urinario superior, sin embargo, en los últimos
años varios grupos de investigadores se han centrado en éste último que había sido
relegado a un segundo plano dado la alta incidencia de su homónimo vesical. (5).
Los estudios parecen indicar que el perfil citogenético de los CUTUS guarda
importantes similitudes con el CU de vejiga (6,7). Por ejemplo comparten: varias
delecciones (1p, 5q, 8p, 14q), la ganancia del 1q y la trisomía de los cromosomas
7 y 20.
Un estudio desarrollado por el departamento de urología del Hospital Clinic de
Barcelona (8), analizó sobre un total de 68 pacientes intervenidos de CUTUS la
expresión génica de proteínas expresadas en los CU de vejiga por medio de PCR:
AGR2, BIRC5, CDH1, EBF1, FGFR3, FXYD3, HER2, HTERT, IGF2, KRT20, TP53, UPK2
y VEGF. En los resultados se indica que algunos de ellos se sobreexpresan, otros
se infraexpresan y un tercer grupo no muestra diferencias con la expresión en el
tejido sano. Como conclusión del trabajo, los autores indican que pese a que los
41
CU de vejiga y de TUS comparten similitudes génicas, también presentan diferencias
sustanciales que no influyen en el pronostico de la enfermedad.
Poco antes de la finalización de este capitulo, se ha publicado otro estudio en
European Urology del departamento de urología de la Universidad de Texas (9). Se
trata de un estudio prospectivo sobre 73 pacientes sometidos a nefroureterectomía
radical, sobre los que se ha estudiado un panel de 5 marcadores moleculares por
medio de inmunohistoquímica (IHQ). Estos marcadores son: p53, p21, p27, ciclina
E y Ki-67. Se procedió a clasificar la expresión de dichos marcadores en 2 grupos:
favorable (£2 marcadores alterados) y desfavorable (>2 marcadores alterados).
Los resultados del estudio indican una asociación entre el grupo de expresión
desfavorable con: estadio patológico avanzado, enfermedad no organoconfinada,
invasión vasos linfáticos y necrosis tumoral. Y por tanto, ese grupo se asocia con una
supervivencia cáncer-especifica inferior.
Estos datos pueden ser de utilidad para en un futuro, seleccionar pacientes para
tratamiento neoadyuvante y/o linfadenectomía ampliada en el momento de la
cirugía.
Alteraciones Cromosomicas
No hay disponibles muchos estudios sobre las mutaciones cromosómicas que
acontecen en el CUTUS. Una de las primeras que fue descrita por varios autores fue
la trisomía del cromosoma 7 (10-14). Posteriormente Rigola (15) estudió por medio
de hibridiación el ADN de estos tumores, concluyendo que la pérdida cromosómica
mas frecuente se localizaba en 9q (en el 50% de los tumores estudiados). Pero
también detectó otras anomalías, como son: ganancias de ADN (1q21-q23, 2p23p25, 8q21.1-q22) y amplificaciones (1q21-q25, 6p22-p23, 8q21-q22, 8q22-q24.1,
11q13, 12q14-q21).
Otro estudio se centró en los CUTUS de pacientes en hemodiálisis. Es conocido
que las características clínicas de estos tumores difieren de los presentes en personas
con función renal normal (16). Los autores revisaron las piezas quirúrgicas de
20 pacientes por medio de hibridación de ADN, encontrando que las conocidas
diferencias clínicas se continúan con diferencias genéticas. Los CUTUS de pacientes
en hemodiálisis (HD) presentan ganancias cromosómicas en 5p, 7, 19q, y perdidas
en 4q, 9p y 15 q. Mientras que en los pacientes con función renal conservada, tanto
las ganancias (2p y 9p) como las delecciones (9q y 17p) mas frecuentes difieren de
estos (17).
CROMOSOMA 8
Este cromosoma contiene en su brazo largo (8q) al oncogen c-Myc, que codifica
una proteína que promueve la replicación del ADN y regula el ciclo celular (G0/G1).
Su mutación consiste habitualmente en una hipometilación de su región promotora
que induce una activación aberrante del mismo la cual ayuda a la célula a evadir la
apoptosis (18).
42
Un metaanálisis publicado en 2011 ha relacionado la susceptibilidad a ciertos
tumores (como colon, pulmón, páncreas, ovario, vejiga y próstata) con variaciones
en la región cromosómica 8q24 (19).
Más recientemente el grupo de urología del Hospital Pitié-Salpétrière de Paris,
ha presentado un estudio sobre el polimorfismo rs9642880 en el cromosoma 8q24.
Han comparado por medio de PCR el ADN de 261 pacientes con CUTUS con un
número igual de sujetos sanos. Sus resultados indican que este polimorfismo confiere
una mayor susceptibilidad para este tipo de tumor a los sujetos que lo presentan,
con una OR de 1.72, además de asociarse con una mayor agresividad tumoral (alto
grado e infiltración histológica) (3).
CROMOSOMA 20
Un estudio ha evaluado la ganancia 20q13.2 como factor de riesgo de recidiva
vesical del CUTUS. Esta amplificación ya había sido relacionada como factor causal
de la inestabilidad cromosómica en células de CU (20) y como factor pronostico en
tumores de ovario y mama (21,22). Para ello han estudiado 96 pacientes sometidos
a cirugía radical por medio de FISH (Fluorescence in situ hybridation). Los autores
concluyen que en el análisis multivariante esta alteración es un factor de riesgo
independiente de recidiva vesical de CUTUS (OR 1.65)
INESTABILIDAD DE MICROSATELITES
La inestabilidad de microsatélites (IMS) es el aumento o disminución del número
de repeticiones de los microsatélites (secuencias cortas y repetidas de ADN) en
relación al número de repeticiones existentes en el ADN cuando se heredó. Es un
marcador de la expansión clonal de las células tumorales, cuya causa parece ser un
defecto en la capacidad de reparar errores cuando el ADN se copia en la célula.
La IMS se correlaciona con una probable mutación en los genes de reparación de
errores de emparejamiento y son fácilmente detectables por PCR.
Inicialmente la IMS fue estudiada en los pacientes con carcinoma colorectal
hereditario no relacionado con la poliposis (23),pero también ha sido detectada en
aproximadamente el 25% de los CUTUS, y se ha visto que es un factor pronóstico
independiente de mejor evolución. Algunos autores han sugerido que podría
determinarse la IMS de forma sistemática en los tumores de pronostico medio (T23N0M0 ó < 71 años). (24).
POLIMORFISMOS DE LOS GENES REPARADORES DE ADN
El sistema de enzimas de reparación del ADN juega un papel vital en la
la protección del genoma de las consecuencias de la exposición a mutágenos tanto
exógenos como endógenos. (25).
Se conocen al menos cuatro vías de reparación del ADN, que son: reparación por
escisión de base, reparación por escisión de nucleótidos, reparación de las fracturas
de la doble cadena y reparación de falta de coincidencia. Cada uno de ellos incide
43
en un tipo específico de ADN dañado y cada uno de ellos implica a numerosas
moléculas (26). Por tanto, cualquier alteración en su capacidad de reparación puede
provocar alteraciones en el genoma y el desarrollo subsiguiente del tumores (25).
Se ha demostrado en varios estudios la asociación entre el polimorfismo de los
genes de reparación del ADN con el CU de vejiga (26-30).
Sin embargo, en el caso del CUTUS se ha escrito bastante poco. Sasaki et al ()
revisaron por medio de PCR los distintos tipos de enzimas de reparación de 103
pacientes con confirmación histológica del tumor (31). De forma que se evaluaron
los polimorfismos de: XPC, XPD, XPG, XRCC1 y XRCC3. Tras realizar un análisis
multivariante sobre la supervivencia cáncer especifica, los autores concluyen que los
pacientes que presentan un mejor pronostico son aquellos con: XPC Lys/Gln + Gln/
Gln, XPG His/His, > de 3 alelos variantes en los genes de reparación del DNA y >
2 alelos variantes en los genes de reparación por escisión de nucleótidos.
ONCOGENES
Son el resultado de la activación de los protooncogenes y contribuyen al fenotipo
maligno de forma dominante. Se implican en la maquinaria de señales que regulan el
crecimiento celular, codificando proteínas que actúan como: factores de crecimiento,
factores de transmisión intracelular, modulación de la transcripción del ADN.
MET
MET es el receptor para el factor de crecimiento de los hepatocitos. La activación
de este receptor por su ligando, induce crecimiento a través de una respuesta
biológica compleja implicada en la morfogénesis tisular. Cuando se desregula este
proceso da lugar a la progresión tumoral y a las metástasis (32).
Se ha visto que la sobreexpresión de MET en los CU de vejiga se relaciona con
una menor supervivencia global y libre de metástasis (33).También se ha demostrado
que el complejo de señales de la cascada de activación de MET se asocia con la
estimulación del HGF (factor de crecimiento de hipoxia inducida por los hepatocitos).
Éste aumenta la motilidad de las células tumorales y permite la degradación de la
matriz extracelular (34), de forma que se facilita la migración de las células tumorales
a través de los vasos linfáticos o venosos (35).
Posteriormente se estudió la existencia de esta relación en el CUTUS, con una
revisión de 42 pacientes sometidos a cirugía radical/ureterectomía en los que se
determinó la expresión de esta proteína por medio de técnicas inmunohistoquímicas.
Este receptor no se detecta en tejido urotelial sano, mientras que se observa en
todas las muestras de tejido tumoral. Los resultados de este estudio revelaron que
su presencia se asocia con una alta frecuencia de invasión vascular, que es uno de
los factores más importantes de recidiva tumoral (36).
44
RON
RON es el receptor de la proteína estimulante de macrófagos, subfamilia de los
receptores de tirosin kinasa, y ha sido identificada como un oncogén relacionado
con la progresión tumoral (32).
RON se detecta en tejido urotelial normal solo ocasionalmente, mientras que en
el tejido tumoral se detecta sistemáticamente. A diferencia de los hallazgos en el CU
de vejiga, en el que RON se relaciona con la progresión tumoral (33), en el CUTUS
no se ha podido demostrar esta relación. (36).
E-CADHERINA
Es un receptor transmembrana de adhesión celular que participa en el
mantenimiento de la arquitectura tisular. Se expresa en la mayoría de los epitelios
y en algunos tipos de tumores.
Se piensa que la pérdida de la expresión de este receptor es responsable de
la desdiferenciación e invasividad celular causada por la escisión celular de la
arquitectura tisular normal (37).
Su expresión es baja o ausente en los tumores con alto estadio patológico, alto
grado e invasión vascular (38).
La pérdida de la expresión de E-cadherina se correlaciona con un aumento
del riesgo de recidiva y una peor tasa de supervivencia. Por tanto, podría ser un
marcador a tener en cuenta para identificar a un subgrupo de pacientes dentro de
los tumores de bajo grado que precisen un seguimiento exhaustivo por su alto riesgo
de recidiva (39).
SNAIL
La familia Snail (“caracol”) esta compuesta por factores de transcripción conocidos
como zinc-finger (“dedos de zinc”) (40).Se considera un factor clave en la regulación
de la EMT (transición epitelio-mesenquimatosa) por la que las células adquieren la
capacidad de migración e invasión a través de la matriz extracelular. Este proceso fue
descrito inicialmente durante el desarrollo embriológico, en el que las células pierden
características epiteliales para ganar propiedades de las células mesenquimatosas
(migración e invasividad).
La EMT se considera un factor clave en el desarrollo y progresión tumoral (41,42),
además de haberse relacionado recientemente con la quimiorresistencia (43,44).
Los Snail también regulan a las E-cadherinas, bloqueando su transcripción al
unirse a los elementos del promotor proximal de la cadherina. (41).
Recientemente se ha evaluado el papel de los Snail en el CUTUS, en un estudio
sobre 150 pacientes desarrollado en la Universidad de Keio en Japon.
45
Los autores objetivan una presencia inmunohistoquímica (IHQ) leve en los CUTUS
superficiales, mientras que en los infiltrantes su presencia histológica es intensa. El
nivel de expresión de Snail es significativamente mayor en los CUTUS con: invasión
vascular, alto grado y alto estadio patológico. Además se relaciona con una menor
supervivencia libre de recidiva y cáncer-especifica (38).
GENES SUPRESORES DE TUMORES
Los genes supresores de tumores (GST) son aquellos cuyos productos ejercen
su actividad en el progreso del ciclo celular y en la inducción de apoptosis. Y es
esta segunda característica la que fundamentalmente influye en su denominación,
la activación de los procesos apoptóticos que evitan la perpetuación celular y en
consecuencia la carcinogénesis.
Casi todos los tipos de cáncer humano parecen acompañarse de la pérdida
o mutación de uno o más GST. Algunos incluso parecen ser causales de tipos
específicos de tumores mientras que otros se hallan presentes en una amplia gama
de cánceres.
En todos los casos, la alteración de los GST se manifiesta con carácter RECESIVO,
es decir se necesita la alteración de ambos alelos del gen en cuestión para provocar
una alteración fenotípica que comprometa la fisiología de la célula. Por otro lado,
la alteración puede ser heredada en línea germinal. Esto explica en gran parte el
carácter hereditario de algunos cánceres cuya frecuencia es alta en determinadas
familias (formas hereditarias) y que se presentan raras veces en la población general
(formas esporádicas) En las formas hereditarias inicialmente uno de los alelos está
dañado desde la línea germinal y el restante puede sufrir una mutación por cualquiera
de las causas antes descriptas y expresarse la alteración. En las formas esporádicas
se necesita alterar los dos alelos en una misma célula por estos mecanismos, lo que
por azar es bastante difícil y estas formas son raras.
P53
La P53 es un GST extensamente estudiado en la última década del siglo pasado.
En 1990 se demostró que se hallaba ausente en una rara enfermedad genética
caracterizada por la presencia de múltiples tumores llamada Síndrome de Li
Fraumeni. (45). Posteriormente se demostró que en aproximadamente el 50% de los
tumores humanos se presentan mutaciones de este gen.
Hoy se conocen alrededor de 1000 mutaciones diferentes que pueden afectarlo
de las cuales el 80% corresponden a mutaciones puntuales y el resto a alteraciones
en la pauta de lectura. En 1992, Lane (46) lo denominó “El guardián del Genoma”
dado que su función consiste en responder a situaciones en que las condiciones
no son adecuadas para el progreso del ciclo en el punto de control G1/S. La
activación de p53 se produce por fosforilación y desencadena la síntesis de factores
de transcripción. Estos factores de transcripción inducen la síntesis de una quinasa
llamada p21, que actúa sobre diversos sustratos para arrestar el ciclo en este punto
de control. La p21 básicamente inhibe la interacción Ciclina E/cdk2, impidiendo que
la cdk2 promueva el progreso a la fase S.
46
También inhibe la actividad de la ADN Polimerasa dificultando la replicación. Si
bien la actividad p53, a través de p21, permite el arresto del ciclo celular en G1/S,
también se conoce que puede ejercer el mismo efecto en G2/M por inhibición de
la cdk25, impidiendo la formación del FPM. El arresto del ciclo crea las condiciones
adecuadas para la reparación del ADN o, en caso de ser irreparable el daño
detectado, la inducción de la apoptosis. Por último, la p21 puede unirse al Antígeno
Nuclear de Células Proliferantes (PCNA) que forma parte de la maquinaria proteica
de la replicación bloqueándola.
La acción de p53 no se limita a bloquear el ciclo sino que también participa
directamente en la inducción de la apoptosis ya que a través de la activación de
factores de transcripción puede modificar la expresión de proteínas reguladoras de
la Apoptosis como los productos de la familia BCL.
La expresión del P53 mutado se observa en el 30-60% de los CUTUS y ésta se
correlaciona en múltiples estudios con factores de mal pronostico (alto grado tumoral,
estadio avanzado, invasión linfática y vascular) y por tanto con una supervivencia
menor. Sin embargo, en la actualidad no ha podido ser demostrada con total solidez
esta relación en análisis multivariante por la escasez de ensayos prospectivos a gran
escala.
A pesar de esto, hay autores que piensan que la determinación de P53 puede tener
una gran importancia pronostica en pacientes sometidos a cirugía conservadora o
biopsia ureteral, con el objetivo de seleccionar a pacientes candidatos a tratamiento
mas agresivos. (47)
CICLINA D1
La Ciclina D1 (CCND1) es un regulador de la fase G1-S del ciclo celular,
implicada en la diferenciación y transcripción (48). El gen de CCND1 se localiza en
el cromosoma 11q13 (49).
Aunque la mutación de la ciclina en las enfermedades humanas es infrecuente,
otro tipo de alteraciones como: la translocación, amplificación y/o sobreexpresión si
son frecuentes en ciertos tipos de tumores. (50).
Varios estudios han demostrado que el genotipo de la CCND1 870 AA está
relacionado con un aumento del riesgo de padecer CU de vejiga e influye en el
pronóstico del mismo (50-55). Sin embargo, solamente hemos podido localizar un
trabajo que se haya centrado en la relación entre CCND1 G870A en el CUTUS.
El estudio publicado por la Universidad de Kaohsiung (56), analizó 70 pacientes
con CUTUS, junto con 101 con CU de vejiga y 243 controles sanos. Sus resultados
sugieren que el genotipo GG se asocia con un menor riesgo de padecer CU (en
especial los de origen vesical). Mientras que el AG es un predictor bidireccional,
que en CU de vejiga se asocia con un menor riesgo de infiltración muscular y en el
CUTUS con un mayor riesgo de la misma.
47
REGULADORES DE LA APOPTOSIS
La apoptosis es regulada fundamentalmente por dos familias de proteínas, la
Bcl-2 (antiapoptótica) y la Bax (proapoptótica). La Bcl-2 se expresa en la capa basal
del urotelio normal y en el 24% de los CU infiltrantes.
Las proteínas de Bax forma un dímero que induce la formación de un poro en
la membrana externa de las mitocondrias que permite la liberación de numerosas
proteínas del espacio intermembrana, entre ellas, el citocromo c. Éste una vez en el
citosol activa un complejo proteico llamado “apoptosoma”, que activa directamente
a la caspasa-9. Que inicia la activación de la cascada de las caspasas efectoras
desencadenando la apoptosis. (57)
Recientemente se ha revisado la expresión de estas proteínas en los CUTUS
relacionados con la nefropatía de los Balcanes. Se evaluó en 105 pacientes sometidos
a nefroureterectomía la expresión de: Bcl-2, Bax, Fas, Survivina y caspasa-3. Como
conclusión del estudio se extrae que en los tumores relacionados con la Nefropatía
de los Balcanes hay una menor frecuencia de alteración de la proteína Bax que en
los CUTUS (58).
FACTOR INDUCIBLE POR LA HIPOXIA
El Factor inducible por la hipoxia (HIF-1a) es un factor angiogénico que juega
un importante papel en el crecimiento tumoral. Su expresión se correlaciona con la
agresividad tumoral y con el mal pronóstico en varios tipos de tumores.
En condiciones normales no se expresa en el urotelio normal. Sin embargo,
en el CUTUS, se ha demostrado que la expresión del HIF-1a es un factor de mal
pronóstico en estos tumores. Observándose una menor supervivencia global, alto
grado tumoral y patrón de crecimiento infiltrativo (59).
TELOMERASA
Los telómeros son estructuras localizadas en los extremos de los cromosomas de
las células eucariotas, cuya función consiste en: regulación de la expresión génica,
participación en la replicación completa de los cromosomas y protección frente a
la degradación por nucleasas. En las células somáticas, en cada división celular
se produce un acortamiento de los telómeros. Esta pérdida progresiva de longitud
telomérica es un importante mecanismo en el envejecimiento de las células humanas,
de forma que cuando los telómeros son suficientemente cortos, se detiene de forma
irreversible el crecimiento celular (fase de senescencia). Este fenómeno se continúa
con la apoptosis celular.
Algunas células escapan a este mecanismo y se reproducen indefinidamente por
acción de la telomerasa.
La telomerasa es una ribonucleoproteína que compensa el acortamiento de
los telómeros mediante la transcripción inversa, usando su ARN intrínseco como
molde. En las células germinales y tejidos con altas tasas de renovación, la telomerasa
48
está activada y mantiene la integridad y la estabilidad del genoma, asegurando la
transmisión de la longitud total del telómero en cada división celular.
Se ha visto que la telomerasa esta reactivada en la mayoría de los tumores
humanos (60).
Se ha evaluado el componente RNA de la telomerasa en CUTUS mediante FISH.
Los resultados indican que no se relaciona con las características clínico-patológicas
del tumor, sin embargo si es factor independiente de supervivencia libre de progresión
y supervivencia global. De forma que una alta expresión en el tejido se relaciona con
un peor pronóstico (61).
Posteriormente se evaluó el componente catalítico de la telomerasa en los CUTUS,
concluyéndose que no presenta valor pronóstico (62)
LAT1
Es un trasportador de membrana de aminoácidos neutros que ha sido aislado
en aproximadamente la mitad de los CUTUS (63) . En un análisis univariante la
expresión de LAT1 se asocio con la supervivencia libre de enfermedad y la global.
ANTÍGENOS PROLIFERANTES
El potencial biológico de un tumor se relaciona con su fracción de crecimiento. Los
marcadores más habituales que cuantifican esta fracción son: el contaje mitótico, los
antígenos de regiones organizadoras del nucléolo (AgNOR), el Ki-67 y el antígeno
nuclear de proliferación celular (PCNA). La sobreexpresión de estos antígenos se ha
relacionado en general con un mayor potencial maligno (progresión y metástasis)
de los tumores vesicales(64).
Se evaluó en 37 pacientes japoneses la expresión de este marcador por medio
de IHQ. Los autores concluyeron que Ki-67 se correlaciona con el grado y el estadio
en el análisis multivariante. Y que también es factor predictor de supervivencia libre
de enfermedad (65).
En contraposición, un trabajo mas reciente sobre 67 pacientes del Hospital
Tenon de Paris (39) solo se obtuvo significación estadística en el análisis univariante
para la relación con grado y estadio tumoral. Sin embargo, en lo que coinciden
ambos estudios es en la asociación entre la alta expresión histológica de Ki-67 y un
pronóstico desfavorable.
P27
Esta proteína es un inhibidor de las ciclinas dependientes de kinasas, que actúan
fundamentalmente durante la fase G1 del ciclo celular. Se ha evaluado su papel en
el CUTUS en 2 estudios. En el primero de ellos se evaluaron 37 pacientes por medio
de IHQ. Los autores concluyen que es un factor independiente de supervivencia
libre de enfermedad, de forma que niveles bajos de p27 se asocian con un peor
pronostico (65). En el segundo, se evaluaron 62 pacientes por medio de microarray
49
y los hallazgos de los investigadores no permitieron concluir que esta proteína tenga
valor pronóstico en CUTUS (39).
SURVIVINA
La survivina es un regulador de la apoptosis que esta sobreexpresada en la
mayoría de los tumores(39,66).
La expresión de la survivina por medio de IHQ ha sido evaluada en dos estudios,
pero en ninguno de ellos se ha encontrado una relación estadísticamente significativa
con factores clínico-patológicos o supervivencia libre de enfermedad.
RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO FIBROBLASTICO (FGFR3)
El factor de crecimiento fibroblástico es un estimulador autocrino y paracrino
del crecimiento. Su receptor se expresa en el tejido urotelial normal. Un estudio
sobre 163 pacientes sometidos a cirugía radical, asocia la mutación de este receptor
con tumores de bajo estadio y mejor evolución. (67)Además se observa que esta
mutación confiere un mejor pronóstico en los tumores infiltrantes tras ajustar por los
factores pronósticos conocidos.
HER2.
HER2 es el factor de crecimiento epidérmico humano, que ha sido estudiado en
los CU de vejiga con resultados dispares (68-71).
Y en el caso del CUTUS, solo hay dos estudios que se hayan centrado en este gen.
Uno publicado en 2005(72) y otro en 2012 (73).
Ambos coindicen en señalar que la sobreexpresión de este gen es baja en los
CUTUS (alrededor de un 17%), pero que parece asociarse con los altos grados y los
N+, de forma que en estos casos la determinación podría conllevar un beneficio
en la terapia adyuvante para estos enfermos. Este punto precisa confirmación con
nuevos estudios.
CONCLUSIONES
En las últimas décadas ha habido un creciente interés por los mecanismos
moleculares que originan y contribuyen al desarrollo de las neoplasias. Fruto de este
interés, hemos incrementado sustancialmente el conocimiento de estas vías en los
tumores uroteliales. Sin embargo, nos encontramos aun muy al principio del camino
que nos llevara al pleno conocimiento de los procesos celulares que desembocan en
el desarrollo del carcinoma urotelial.
Especialmente en la ultima década, han sido mas los grupos de investigadores
que se han centrado en las características moleculares de estos tumores para intentar
identificar marcadores pronósticos, de forma que en un futuro nos permitan clasificar
de forma mas concisa a nuestros enfermos en grupos de riesgo, con la intención de
50
ajustar nuestra intervención terapéutica para prolongar la supervivencia de nuestros
pacientes (tanto la supervivencia libre de recidiva como la cáncer-especifica).
Por desgracia, la mayor parte de este conocimiento, se sustenta en estudios con un
pequeño número de enfermos, con resultados dispares en ocasiones y con relaciones
que en muchos casos no pueden ser corroboradas en los análisis multivariantes.
Es seguro que si las circunstancias políticas, económicas y sociales lo permiten,
en los próximos años se progresara en el conocimiento de estas vías y se empezara
a implementar el uso de las técnicas moleculares para el diagnostico, tratamiento
y seguimiento de nuestros pacientes. Este proceder, se verá estimulado en gran
medida por el estudio derivado del ensayo de las nuevas dianas moleculares
(antiangiogénicos, anticuerpos monoclonales,…) que se están ensayando hoy día
en estos tumores.
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59
GUÍAS CLÍNICAS: ESQUEMAS DE DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO.
Autor: Antonio Jiménez Pacheco.
El diagnóstico de los carcinomas de células uroteliales de las vías urinarias
superiores (CCU-VUS) puede ser fortuito o guardar relación con el estudio de
síntomas. Casi todos los tumores de las vías superiores se diagnostican durante
la vida la del paciente, por lo que este tipo de tumor representa un hallazgo de
autopsia poco frecuente (1).
Las principales herramientas diagnósticas de las que disponemos actualmente
son:
PRUEBAS DE IMAGEN.
Los tumores ureteropielocaliciales suelen diagnosticarse, casi en su totalidad, por
métodos de imagen (2).
Urografía intravenosa.
Ha sido el medio tradicional para el diagnóstico de las lesiones de las vías
urinarias superiores, ya que permite visualizar la morfología del tracto urinario.
La información que puede proporcionar esta técnica va más allá del defecto de
repleción que provoca la lesión, ya que permite valorar la repercusión anatómica y
funcional, lesiones asociadas y la función del riñón contralateral (3, 4).
Según un estudio realizado por Jinzaki y cols, la sensibilidad y especificidad de
la urografía para la detección de los CCU-VUS es del 80.4% y 81% respectivamente
(5).
Las imágenes urográficas sospechosas de CCU-VUS son:
1. Defectos de repleción: representan del 50 al 75% de los casos. El diagnóstico
diferencial de estos defectos de repleción incluye coágulos, cálculos (su elevada
ecogenicidad con sombra posterior hace que la ecografía lo permita distinguir del
tumor), gas intestinal suprayacente, compresión externa o bola fúngica (1) (Figura
1). El defecto de repleción único o múltiple, puede acompañarse de una dilatación
ureteral proximal al tumor, pero a diferencia de otras patologías, el tumor papilar en
ocasiones también asocia dilatación distal dando el llamado “signo de la copa, del
vaso de champán o de Bergman” (4).
61
Figura 1: Defecto de replección en
imagen de UIV.
2. Estenosis con dilatación de cavidades, disminución de nefrograma, exclusión
funcional del territorio afecto e incluso atrofia renal secundaria (3).
3. Si existe amputación pielocalicial, estenosis de uréter sobre todo distal, se debe
realizar diagnóstico diferencial también con una tuberculosis genitourinaria.
Pielografía retrógrada.
Es una técnica que se suele utilizar como complemento a la urografía intravenosa,
al permitir una mejor visualización de la vía. La eficacia de esta técnica es del 75%
en el diagnóstico de los CCU-VUS (1) (Figura 2).
Figura 2: Pielografía retrógrada donde se observa
defecto de repleción a nivel del uréter proximal del
riñón izquierdo
En 2007, Cowan y cols, comparó la eficacia de la urografía por tomografía
computarizada con la ureteropielografía retrógrada para el diagnóstico de los CCU62
VUS, obteniendo una sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo
de 96%, 97%, 87% y 97%, respectivamente, similar al obtenido para la urografía
por tomografía computarizada (97%, 93%, 79% y 99%) (6).
El estudio pielográfico anterógrado mediante punción renal no se debe indicar
cuando existe la sospecha de CCU-VUS con anulación renal (la obstrucción completa
está asociada a tumores de alto grado), por la posibilidad de siembra en el trayecto
de la punción.
Ultrasonidos
Su fácil manejo y su inocuidad hacen que sea una prueba que sirva de diagnóstico
diferencial ante otras patologías, especialmente la litiasis radiotransparente.
No se encuentra en esta patología entre sus mejores indicaciones por no existir
un patrón sonográfico que caracterice a los CCU-VUS (4).
Algunos autores han sugerido que la sensibilidad de la ecografía es igual a la
de la urografía intravenosa en la evaluación de pacientes con enfermedad maligna
de las vías superiores (1). Carece de especificidad en el diagnóstico diferencial de
masas renales.
Urografía por tomografía computarizada multidetector.
Debido a los avances acontecidos en el ámbito del radiodiagnóstico en las
últimas décadas, se viene produciendo una paulatina sustitución de la urografía
excretora por la tomografía computarizada, lo cual ha supuesto una optimización de
la exploración para la identificación de tumores del sistema urinario (7).
La urografía por tomografía computarizada multidetector (UTCMD) se ha
convertido en el gold estándar de las exploraciones radiológicas en el diagnóstico
y seguimiento de este tipo de tumores, reemplazando a la urografía intravenosa (7,
8, 9, 10).
Ha de efectuarse en condiciones óptimas, en concreto, con obtención de una
fase excretora (Figura 3 y 4).
Figura 4: Reconstrucción tridimensional de una
urografía por tomografía computerizada donde se
observa un defecto de repleción a nivel del uréter
proximal izquierdo compatible con CCU-VUS.
63
Figura 3: Urografía por tomografía computerizada
donde se visualiza a nivel de la pelvis renal izquierda
una masa que realza con el contraste intravenoso y
que produce obstrucción del sistema pielocalicial,
compatible con tumor de pelvis renal.
La tasa de detección de CCU-VUS es satisfactoria con este tipo de prueba de
imagen: sensibilidad del 96 % y especificidad del 99 % para detectar lesiones
polipoides de entre 5 y 10 mm. La sensibilidad disminuye al 89 % en las lesiones
polipoides < 5 mm y al 40 % en las < 3 mm (11). La principal dificultad sigue siendo
la identificación de lesiones planas que son indetectables hasta que evolucionan a
infiltrantes.
En el estudio realizado por Cowan concluye que, dado que el valor predictivo
positivo de la urografía por tomografía computerizada es bajo (79%), los pacientes
diagnosticados de CCU-VUS por esta técnica, deberían someterse a una biopsia
(mediante ureterorrenoscopia) para la confirmación histológica previa a la cirugía
(8).
Por último, se ha demostrado que la presencia de hidronefrosis en las imágenes
preoperatorias se asocia a enfermedad anatomopatológica avanzada y a peores
resultados oncológicos. (12, 13).
Resonancia magnética.
La urografía por resonancia magnética (RM) está indicada en los pacientes que
no pueden someterse a una UTCMD (14).
A diferencia de la UTCMD, la RM puede generar imágenes multiplano directas y
proporcionar información específica (flujo sanguíneo, líquidos estáticos, etc.) (3,15).
La tasa de detección de la RM es del 75 % tras la inyección de un contraste en los
tumores < 2 cm (11,16).
La urografía por RM con inyección de contraste, sin embargo, sigue estando
contraindicada en ciertos pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina
< 30 ml/min) debido al riesgo de fibrosis sistémica nefrógena.
64
Hasta el momento actual, la RM no ha aportado ventajas sobre la UTCMD en
el diagnóstico y estadiaje de los CCU-VUS, siendo una alternativa en el caso de
pacientes con alergia al contraste yodado (15).
PRUEBAS ENDOSCÓPICAS.
En la actualidad, gracias a la endourología, se puede visualizar de forma directa
el tracto urinario superior e incluso tomar biopsias de posibles neoplasias, lo que
no solo supone un mayor rendimiento diagnóstico, sino también un estadiaje mas
preciso previo al tratamiento (4).
Cistoscopia.
Dado que los CCU-VUS a menudo se asocian con implantes en vejiga, es
obligatoria la evaluación mediante cistoscopia, con el fin de descartar lesiones en
esta localización.
Ureteroscopia y biopsia.
Los avances tecnológicos alcanzados en los últimos años en los ureterorrenoscopios,
tanto rígidos como flexibles, han permitido que la ureteroscopia se convierta en la
mejor técnica para diagnosticar CCU-VUS (11, 17, 18).
Un ureteroscopio flexible puede explorar el uréter macroscópicamente y llegar a
las cavidades renales en el 95 % de los casos, así como evaluar el aspecto del tumor,
obtener biopsias del tumor, realizar una citología ureteral selectiva y pielografía
selectiva e incluso determinar el grado tumoral en el 90% de los casos con una tasa
baja de falsos negativos (19).
La ureteroscopia resulta especialmente útil cuando existan dudas diagnósticas,
cuando se plantee un tratamiento conservador y en los pacientes con un solo
riñón. Las posibles ventajas de la ureteroscopia han de sopesarse en la evaluación
preoperatoria de todo paciente con un CCU-VUS.
Aunque el aspecto endoscópico de los tumores transicionales tiene un valor
predictivo del 88%, no todas las imágenes exofíticas o eritematosas son neoplásicas,
por lo que es importante establecer el diagnóstico anatomopatológico (4).
Se ha establecido una buena correlación histológica (del 78 al 92%) entre la
muestra de la biopsia por ureteroscopia y la muestra anatomopatológica final.
Habría que asumir que en el 18% de los casos, la muestra será insuficiente en
cantidad o calidad para un diagnóstico correcto, pero proporciona por multibiopsia
el diagnóstico histológico en alrededor del 90% de los tumores (4, 20).
Si bien se ha informado migración pielovenosa y pielolinfática con la ureteroscopia,
este fenómeno parece ser poco frecuente y no debe excluir su uso, aunque se debería
limitar a los casos realmente necesarios (1).
La combinación del grado en la biopsia ureteroscópica, la presencia de hidronefrosis
ipsolateral y la citología urinaria puede facilitar la toma de decisiones relativas a la
práctica de una nefroureterectomía radical (NUR) o tratamiento endoscópico (17).
65
Nefropieloscopia.
Es algunas casos puede ser necesario el acceso percutáneo a la pelvis con fines
diagnósticos y terapéuticos. No obstante, debemos recordar que no es una prueba
exenta de riesgos, ya que se ha documentado la implantación de células tumorales
en el retroperitoneo y a lo largo del trayecto del tubo de nefrostomía (21).
Citología urinaria y otros marcadores tumorales.
Una citología urinaria positiva es muy indicativa de CCU-VUS cuando la
cistoscopia vesical es normal y cuando se ha descartado un carcinoma in situ (CIS)
de vejiga o de uretra prostática. La citología es menos sensible para detectar
CCU-VUS que tumores vesicales, incluso en lesiones de alto grado, por lo que, en
condiciones ideales, debería realizarse in situ (es decir, en las cavidades renales
mediante cateterización ureteral). Una citología positiva podría resultar útil para
fines de estadificación porque se ha asociado a enfermedad con invasión muscular
y no limitada al órgano (17).
La rentabilidad diagnóstica en CCU-VUS es muy variable, dependiendo del
número y tipo de muestras, del grado de diferenciación tumoral, de la coexistencia de
inflamación, etc., además de estar íntimamente ligada al adecuado procesamiento
de la muestra y a la experiencia del patólogo en su interpretación (3).
Según algunas series, la sensibilidad y el valor predictivo positivo (VPP) de la
citología fueron del 56% y 54% respectivamente, para los tumores de alto grado, y
del 62% y 44% para neoplasias invasivas. La inclusión de citologías atípicas junto
con las positivas aumenta la sensibilidad y el VPP para el alto grado (74 y 63%) y
para los tumores invasivos (77 y 45%) (22). En los carcinomas in situ alcanza su
rendimiento máximo, con una sensibilidad en torno al 90% y una especificidad del
98 al 100% (3).
Actualmente, el estudio citológico convencional puede complementarse con
técnicas especiales como análisis de imagen, técnicas inmunohistoquímicas y de
biología molecular. Pero ninguna de estas técnicas, por si solas, muestran mayor
rendimiento que la citología convencional (23).
La detección de anomalías moleculares mediante hibridación in situ con
fluorescencia (FISH) es cada vez más popular como cribado de CCU, pero los
resultados siguen siendo preliminares (24).
El test urinario de detección de la proteína matriz nuclear 22 (NMP22), es un test
que, según algunos autores, tiene una mayor sensibilidad que la citología urinaria,
oscilando entre 65-78% y 30-54% respectivamente, pero menor especificidad
que esta (40-70% vs 78-99%). La variación en los porcentajes, está influido por el
estadio tumoral y grado anatomopatológico, método de recogida de la muestra y
procesamiento de la misma. Jovanovic y cols, concluyen que en estadios tumorales
bajos, el NMP22 es mejor para detectar la presencia de tumores, mientras que en
estadios mayores (T3-T4) muestra resultados similares a la citología (25, 26).
A continuación se exponen las recomendaciones relativas al diagnóstico del CCUVUS de la Asociación Europea de Urología con su grado de recomendación (11).
66
Recomendaciones relativas al diagnóstico de CU-VUS.
GR
Citología urinaria. A
Cistoscopia para descartar un tumor vesical concomitante . A
UTCMD.
A
CCU-VUS = carcinoma urotelial de las vías urinarias superiores.
UTCMD = urografía por tomografía computarizada multidetector.
SEGUIMIENTO
Como en el resto de neoplasias, un seguimiento estricto de los pacientes con
CCU-VUS después del tratamiento quirúrgico resulta imprescindible para detectar
tumores vesicales metacrónicos (en todos los casos), recidivas locales y metástasis a
distancia (en el caso de los tumores invasores) (11).
Cuando se practica una nefroureterectomía radical (NUR), la recidiva local es
rara y el riesgo de metástasis a distancia guarda relación directa con los parámetros
clínicopatológicos: estadio patológico y grado histológico.
La tasa descrita de recidivas en la vejiga después del tratamiento de un CCU-VUS
primario varía considerablemente entre el 15 % y 50 % (11, 27).
Los antecedentes de cáncer de vejiga y la multifocalidad tumoral en las vías
superiores son los factores de riesgo de tumores vesicales tras un CCU-VUS que se
describen con más frecuencia. El régimen de vigilancia se basa en la práctica de
cistoscopias y citologías urinarias durante al menos 5 años. Una recidiva vesical no
debe considerarse una recidiva a distancia (11, 27, 28).
Cuando se ha llevado a cabo un tratamiento conservador, las vías urinarias
ipsilaterales requieren un seguimiento minucioso debido al alto riesgo de recidiva.
A pesar de los avances notables en la tecnología endourológica, el seguimiento de
los pacientes tratados de forma conservadora es difícil y, con frecuencia, se necesitan
procedimientos mínimamente invasivos (11, 29, 30, 31).
A continuación se representan los esquemas de seguimiento recomendados por
la Asociación Europea de Urología tras la NUR de tumores tanto no invasores como
invasores, así como cuando se realiza un tratamiento conservador con su grado de
recomendación.
Recomendaciones relativas al seguimiento de los pacientes con CCU-VUS
después del tratamiento inicial (11).
Tras la NUR, durante al menos 5 años.
GR
Tumor no invasor.
Cistoscopia/citología urinaria al cabo de 3 meses y anualmente a partir de
entonces.
C
67
UTCMD anual. C
Tumor invasor.
Cistoscopia/citología urinaria al cabo de 3 meses y luego anualmente. C
UTCMD semestral durante 2 años y anualmente a partir de entonces. C
Tras tratamiento conservador, durante al menos 5 años.
Citología urinaria y UTCMD al cabo de 3 y 6 meses y anualmente a partir de
entonces.
C
Cistoscopia, ureteroscopia y citología in situ al cabo de 3 y 6 meses, posteriormente
cada C 6 meses durante 2 años y anualmente a partir de entonces.
NUR = nefroureterectomía radical; UTCMD = urografía por tomografía
computarizada multidetector.
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70
TRATAMIENTO DEL
GUÍAS CLÍNICAS.
CÁNCER
UROTELIAL
DE
VÍAS
ALTAS.
Autores: Dr.Manuel Pareja Vilches, Dña. Clara Lahoz Garcia.
En este capitulo, vamos a desarrollar el tratamiento de los tumores uroteliales de
vías altas siguiendo las guías clínicas de la AEU en su última actualización de marzo
de 2011.
El tratamiento se divide en: tratamiento de la enfermedad localizada y de la
enfermedad avanzada. El esquema es el siguiente:
ENFERMEDAD LOCALIZADA.
Nefroureterectomía radical.
Se considera el tratamiento de referencia, la Nefroureterectomía Radical con
resección de pastilla vesical (Nivel de evidencia 3) (1), independientemente de la
localización del tumor, y siempre realizado según principios quirúrgicos oncológicos,
con prevención de la siembra tumoral evitando entrar en la vía urinaria durante la
resección (1,2).
La resección del uréter distal incluido el meato, se lleva a cabo por el gran
riesgo de recidiva de estas localizaciones, así como la dificultad de diagnostico una
vez extirpada su porción proximal, resultando casi imposible el seguimiento de la
porción distal, tanto mediante endoscopia, como con pruebas de imagen. Así, en
publicaciones recientes, se ha comprobado el beneficio en la supervivencia en la
extirpación asociada del uréter distal y el manguito vesical (3-6).
En cuanto al abordaje endoscópico para la resección del uréter distal, se describió
por primera vez en 1952 (7), pero no fue hasta 1995 cuando se demostró su utilidad,
reconsiderando además otras técnicas como el stripping (denudación), resección
transuretral del uréter intramural o técnicas de invaginación. Todas estas técnicas
han demostrado ser similares en eficacia a la refección abierta del manguito vesical,
salvo la denudación que ha demostrado cierta inferioridad (8-11).
Una demora de más de 45 días entre el diagnóstico y la resección del tumor
constituye un aumento de riesgo de progresión de la enfermedad (Nivel de evidencia
3) (12).
La linfadenectomía durante esta cirugía sigue estando en revisión pero permite la
correcta estadificación de la enfermedad (Nivel de evidencia 3) (13-15). Si el informe
anatomopatológico de los ganglios es positivo, la linfadenectomía ha conseguido
reducir masa tumoral de cara a tratamientos adyuvantes (Nivel de evidencia 3) (14),
no obstante aún no se ha demostrado su repercusión directa sobre la supervivencia
(14). No se han definido con exactitud las estaciones linfáticas anatómicas, y el
número de ganglios a extirpar depende de la localización del tumor.
71
En el caso de estadíos Ta-T1, la linfadenectomía parece innecesaria ya que sólo se
encuentran ganglios positivos en un 2.2%. Sin embargo, esta cifra asciende al 16%
en el caso de los pT2-4. Está descrito un aumento de probabilidad de enfermedad
con ganglios linfáticos positivos relacionada con la clasificación pT (13).
En cuanto a la Nefroureterectomía Radical Laparoscópica, sólo recientes
estudios la equiparan a la Abierta en cuanto a resultados oncológicos y a
eficacia del procedimiento (16-19), pero deben tomarse ciertas precauciones
para evitar la siembra tumoral: evitar entrar en la vía urinaria, evitar
el contacto directo del instrumental con el tumor, utilizar un sistema
errado evitando la morcelación del tumor y extrayendo la pieza en bloque en endobag.
Los tumores invasores, extensos (T3/T4, N+, M+) o multifocales son
contraindicaciones de Laparoscopia mientras no se demuestre lo contrario (20).
En resumen, está indicada una Nefroureterectomía Radical cuando existe sospecha
de Cáncer Urotelial de Vías Altas infiltrante o multifocal por pruebas de imagen y/o
existe tumor de alto grado por citología (Grado de Recomendación B).
Acceso abierto y laparoscópico son equivalentes (Grado de Recomendación B).
Se debe hacer SIEMPRE resección de pastilla vesical (Grado de Recomendación
A), existiendo varias técnicas para ello, y se recomienda (GR C) linfadenectomía si se
trata de un estadío invasor.
Cirugía conservadora.
El manejo conservador se acepta en casos imperativos en lo que exista insuficiencia
renal o un solo riñón funcional, o programados (cuando el riñón contralateral
funciona) cuando se trate de tumores únicos, pequeños, de bajo grado, en estadíos
tempranos, sin infiltración de tejidos periureterales y aceptando la posibilidad de un
seguimiento estricto (9,21). La técnica se debe elegir en función de la localización
del tumor, los medios disponibles y la experiencia del cirujano.
Ureteroscopia. Ablación endoscópica.
Se plantea cuando se dispone de un ureteroscopio flexible, un láser y pinzas de
biopsia (Nivel de evidencia 3) (22,23), y se pueda realizar una resección completa y
una vigilancia estricta posterior.
Resección segmentaria.
Debe realizarse con márgenes amplios y obtener muestra para analizar en
Anatomía Patológica que permita conservar el riñón ipsilateral.
Este tratamiento es posible en el caso de tumores de bajo riesgo, o de alto riesgo
en uréter distal (Nivel de evidencia 3) (24,25), siempre y cuando se garantice que
los tejidos periureterales no estén infiltrados por tumor. Si se trata de uréter iliaco
o lumbar, se asocia con una mayor tasa de recidivas que en casos de uréter distal
(24,26). En el caso de tumores pielocaliciales, la resección abierta se considera
contraindicada por su gran dificultad técnica y su gran tasa de recidiva.
72
Acceso percutáneo.
Se considera en el caso de tumores pequeños, de bajo grado o no invasores,
cuando se localizan en cavidades renales (Nivel de evidencia 3) (22,27,28),
especialmente en cálices inferiores (no accesibles con ureteroscopio). Existe un
teórico riesgo de siembra en el trayecto de la punción y si se produce perforación
durante el procedimiento.
Esta técnica se ha ido abandonando a favor de los avances en ureteroscopia
flexible.
Terapia adyuvante.
En el caso de tratamiento conservador y una vez erradicado el tumor, la instilación
de Bacilo de Calmette-Guérin o de Mitomicina C en la vía urinaria por nefrostomía
percutánea en un sistema de tres vías o a través de un stent de uréter es factible con
resultados a medio plazo similares a los obtenidos en el tratamiento de los tumores
vesicales, no obstante no hay datos a largo plazo (Nivel de evidencia 3) (29,30).
ENFERMEDAD AVANZADA.
Nefroureterctomía.
No tiene ninguna ventaja si existe enfermedad metastásica (M+), aunque puede
considerarse como opción paliativa (Nivel de evidencia 3) (13).
Quimioterapia.
Ya que se trata de tumores uroteliales, se emplea Quimioterapia a base de
platino esperando similares resultados que en cáncer vesical, sin embargo no existen
muchos estudios en cuanto a seguimiento y supervivencia.
Por el momento, la quimioterapia adyuvante logra una tasa sin recidivas del 50%,
con un efecto mínimo en la supervivencia (31-34) Muchos pacientes no reciben este
tratamiento debido a enfermedades concomitantes y a alteración en la función renal
tras la cirugía radical.
En conclusión, con los datos de los que se dispone actualmente, no se pueden
ofrecer recomendaciones.
Radioterapia.
La Radioterapia adyuvante podría mejorar el control de la enfermedad (35), y,
asociada a cisplatino, mejora la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia
global (Nivel de evidencia 3) (36), no obstante es poco relevante hoy en día.
73
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77
DIAGNOSTICO POR LA IMAGEN EN EL TUMOR UROTELIAL DE
VÍAS ALTAS.
Autores: Rafael Galisteo Moya, Juan Moreno Jiménez , Francisco Gutiérrez Tejero.
INTRODUCCIÓN.
Aunque los tumores uroteliales son los cuartos más frecuentes tras los de próstata
(o mama), pulmón y colorrectal, la localización alta de los mismos es escasamente
habitual ya que el 90-95% de los casos asientan a nivel vesical.
La incidencia estimada de los tumores uroteliales altos en los países occidentales
es de 1-2 nuevos casos por cada 100000 habitantes. Es tres veces más común en
hombres que en mujeres y suele presentar el pico de incidencia en la octava década
de la vida.
La localización pielocalicial es doble a la ureteral. Entre el 8-13% de los casos
se asocian a localización vesical concomitante. La recurrencia a nivel vesical oscila
entre el 30-51% mientras que la urotelial alta del tumor vesical aparece sólo en el
2-4%. La bilateralidad se describe en el 2,4% de los casos y la multiplicidad en el
37-50%. (1, 2).
Existe una asociación genética/familiar que relaciona los tumores de urotelio
superior con el cáncer colorrectal no polipoide hereditario (HNPCC) que ha de
sospecharse ante antecedentes familiares de tumores tipo HNPCC y/o si el paciente
es menor de 60 años en cuyo caso se ha de someter a seguimiento estrecho y
consejo genético. (3,4).
El diagnóstico de estas neoplasias pivota sobre tres elementos fundamentales
como son las pruebas radiológicas, la citología urinaria y la endoscopia (cistoscopia y
ureteroscopia). De la concurrencia de sus resultados se podrán sentar las bases para
un tratamiento personalizado según cada caso. A continuación se irán analizando
las diferentes pruebas radiológicas.
Diagnóstico radiológico de los tumores de vía urinaria
superior.
Rx Simple.
Aunque se trata de una prueba radiológica sencilla y habitual, es de escasa
utilidad tan sólo puede dar lugar a dos hallazgos muy inespecíficos: El aumento de
tamaño de la silueta renal en los tumores de gran tamaño y la aparición de alguna
calcificación (Puede confundirse con litiasis) que sucede en el 0,7-7% de los casos.
(5).
Ecografía.
También es una prueba radiológica con hallazgos muy inespecíficos para el
diagnóstico de los tumores de vía urinaria superior. Su interés radica en la ausencia
de radiación para el paciente y en la capacidad de distinguir las imágenes producidas
por las litiasis radiotransparentes de las originadas por tumores, coágulos y papilas
necróticas.
79
A nivel renal alguno de los hallazgos de la ECO pueden ser: imagen de
ecointensidad menor de la del sistema excretor normal y dilatación calicilar
o hidronefrosis. También pueden dar imagen de masa sólida renal (Lesión
ocupante de espacio LOE) (6).
A nivel ureteral puede dar imagen de masa en el extremo distal de un uréter
dilatado (7).
Urografía intravenosa (UIV).
Ha sido tradicionalmente considerada como la prueba radiodiagnóstica
fundamental en el diagnóstico de esta patología.
A nivel pielocalicial puede darse defectos de repleción (Fig.1) de contraste
únicos o múltiples, defecto de repleción en un cáliz dilatado o hidrocáliz,
amputación calicial, ausencia o disminución de eliminación de contraste
sin aumento del tamaño renal e hidronefrosis con aumento de tamaño renal
en tumores que obstruyen la unión pieloureteral.
A nivel ureteral la alteración más habitual es la alteración en la excreción del
contraste los hallazgos urográficos son: Riñón anulado, hidronefrosis con o sin
dilatación ureteral, defecto de repleción único o múltiple y fijación del uréter con
estrechamiento irregular de su luz (8,9).
El diagnóstico diferencial de los tumores de vía superior se establece con:
Procesos intraluminales: Litiasis, coágulos sanguíneos, burbujas de aire,
papilas desprendidas, pus espeso/detritus necróticos, concreciones fúngicas.
Procesos murales: Patología infecciosa (pielitis y ureteritis quística; TBC,
Malacoplaquia; Esquistosomiasis). Patología inflamatoria sistémica (Amiloidosis,
Poliarteritis nodosa, Ureteritis eosinófila). Estenosis ureteral benigna, Hemorragia
subepitelial, espasmo y peristaltismo ureteral.
Procesos extrínsecos: Endometriosis, Cruce/Malformación vascular, Infiltración
inflamatoria o neoplásica, Compresión por anomalía de seno (Quistes parapiélicos,
lipomatosis) (1.)
Las limitaciones de la UIV estriban en su mayor dificultad para la realización
y preparación con respecto a otras pruebas. La interposición de gases y heces a
menudo lastran esta prueba diagnóstica. Cuando la excreción renal está anulada
esta técnica carece de utilidad diagnóstica. Además aporta menor información
que el URO-TAC acerca del tamaño (no detección de lesiones < de 15mm que se
esconden bajo el material de contraste), afectación linfática, metástasis a distancia,
bilateralidad e incluso de la etiología (litiasis o coágulos de sangre) (10).
La sensibilidad de esta prueba se encuentra en el 50-75% (11).
Pielografía Directa.
La Pielografía anterógrada tiene escaso uso restringiéndose a los casos en los que
se ha colocado una nefrostomía percutánea por el riesgo de diseminación tumoral
en el trayecto de punción (12) aunque el riesgo parece ser bajo (13).
80
La Pielografía retrógrada suele realizarse en el transcurso de una exploración
cistoscópica y permite complementar el diagnostico de tumor de vía urinaria alta
con la toma de muestra para citología y observar la lateralidad de una hematuria al
observar el eyaculado ureteral hematúrico.
Las imágenes que se aprecian en la Pielografía son similares a las descritas para
la UIV. (1,9) (Fig.2).
Figura 2 Pielografía ascendente: Defecto de
relleno por tumor ureteral en mujer de 70
años con hidronefrosis
Urografía-TAC (URO-TAC).
Antes de la irrupción del TAC helicoidal y el Multidetector (MDCT) el URO-TAC era
una prueba diagnóstica poco precisa con una sensibilidad en torno al 50% (14). Sin
embargo estas técnicas han hecho del URO-TAC la principal prueba diagnóstica en
el tumor de vía urinaria superior.
Las alteraciones típicas del Tumor urotelial de vía superior en el URO-TAC son:
Defecto de repleción en pelvis (Fig.3), cálices o uréter, irregularidad pielocalicial,
Engrosamiento mural excéntrico o concéntrico de pelvis renal o uréter, masa que
ocupa y oblitera el seno renal (masas que respetan el contorno renal), Oncocáliz
(cáliz relleno de neoplasia), Obstrucción en tumores de unión pieloureteral y
variaciones en el patrón nefrográfico (1).
81
Figuras 1 y 3 correspondientes al mismo paciente
con UIV y URO-TAC con claro defecto de repleción
a nivel de pelvis renal
Comparado con la UIV, el URO-TAC es fundamental en los casos en los que
existe obstrucción urinaria y anulación funcional (en los que la UIV no aporta nada).
Además no sólo aporta información del tracto urinario en múltiples ejes y planos
que muestran la infiltración renal o periureteral sino que también aporta datos sobre
afectación linfática o de metástasis a distancia. Como se expresaba más arriba, el
URO-TAC es capaz de detectar masas de menos de 15mm que quedan escondidas
por el medio de contraste en la UIV. También tiene mayor capacidad de diagnóstico
diferencial que el urograma al distinguir los coágulos sanguíneos y las litiasis. (1,10)
El URO-TAC puede no resultar efectivo en la detección de tumores planos como el
Cis (15).
En cuanto a la precisión diagnóstica el URO-TAC es superior a la UIV sobre todo en
la sensibilidad que es de 88-100% y de 50-75% respectivamente y una especificidad
para el URO-TAC de 93-100%. (11,16) La tasa de detección de los tumores de
urotelio de vía superior es de una sensibilidad del 96% y una especificidad del 98% en
lesiones papilares entre 5-10 mm. La sensibilidad baja al 89% en tumores menores
de 5 mm y al 40% en los menores de 3 mm. (2,17) Los Falsos positivos suelen ser
casos en los que existe engrosamiento de pared urotelial con causa inflamatoria. Los
Falsos negativos son por los Cis y tumores planos. (16).
Por último la faceta más impopular del URO-TAC es la exposición a radiaciones en
el estudio de Jinkazi et al. La radiación es de 20 mSv. Frente a los 7.9 mSv de la UIV
aunque en caso de que esta sea diagnostica de tumor llevará a realizar un posterior
estudio mediante TAC abdominal con una radiación de 10-15 mSv con lo que la
exposición final del paciente con tumor es prácticamente equivalente (10,18).
Resonancia magnética (Urorresonancia):
Aunque en la actualidad la UIV y el URO-TAC son las pruebas radiológicas
básicas para el diagnóstico, estadiaje y seguimiento de los tumores de urotelio de
vía superior, también se ha valorado las posibilidades diagnósticas de la Resonancia
magnética (RM).
82
Tradicionalmente la RM tiene limitaciones significativas respecto al URO-TAC tanto
por una peor resolución espacial como por la existencia de artefactos provocados
por los movimientos respiratorios y la peristalsis. En la actualidad esta prueba estará
indicada en los pacientes alérgicos al contraste iodado que no pueden someterse
al URO-TAC. (19) Inicialmente, también se valoró como técnica de elección en
pacientes con insuficiencia renal pero los casos de fibrosis nefrogénica por gadolinio
han limitado esta indicación (9).
Los tumores de vía urinaria superior se muestran prácticamente isointensos al
parénquima renal en T1y T2. Con la administración de contraste intravenoso con
gadolinio, se aprecia un realce de las lesiones similar a las del URO-TAC alcanzándose
sensibilidades parejas (1,6,8,9) que llegan al 75% en las lesiones menores de 2 cm.
(20).
En la actualidad y cara al futuro se está aplicando la RM de difusión basándose en
la alta intensidad de señal que muestran los tejidos tumorales por su alta celularidad,
desorganización tisular y las alteraciones de espacio extracelular con restricción de
la difusión de agua (21) esta técnica aparece conseguir una mejora de los niveles de
sensibilidad de la RM. (Fig.4).
Figura 4: Tumor urotelial derecho difícil de visualizar en T2 mientras queda realzado con técnica de
difusión. (Tomada de Yoshida et al. AJR 2011; 196: 110-116.)
Práctica clínica del diagnóstico de tumores de vía urinaria
superior.
Tras todo lo expuesto y siguiendo las pautas de las guías europeas para el manejo
de los carcinomas uroteliales de la vía urinaria superior de la EAU en su actualización
de 2011 recomiendan con un Grado de recomendación A: la realización del
URO-TAC multidetector (MDCTU) junto a la citología de orina y a la realización de
cistoscopia que puede mostrar la existencia de tumor vesical concomitante (2).
Además, los últimos estudios de precisión diagnóstica, como se ha reflejado
más arriba, hacen que el MDCTU (URO-TAC) sea la prueba gold estándar en la
exploración del tracto urinario superior desplazando a la UIV (2,10,11).
83
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85
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE LAS NEOPLASIAS UROTELIALES
DE VIA URINARIA SUPERIOR.
Autores: Pablo Navarro Vilchez, Javier Sánchez Luque.
Cirugía Abierta.
Nefroureterectomía Radical.
La Nefroureterectomía Radical con extirpación del manguito vesical es el “goldstandard” en el tratamiento de los Tumores Ureterales independientemente de la
localización1. Dicho proceso se divide en 4 etapas perfectamente definidas:
Posición/Incisión del Paciente2: depende de factores quirúrgicos (preferencia
del cirujano) y de factores intrínsecos al paciente (peso, tamaño del riñón,
comorbilidades médicas entre otros). Existen 2 posiciones/incisiones:
Lateral y Torsión: el paciente está colocado en posición semioblicua con un apoyo
(sábana, cojín, bolsa de suero) bajo el flanco. El miembro inferior que apoya se
flexiona y el contralateral queda extendido con una almohada entre ambas piernas.
La pelvis adopta una posición más horizontal inclinada unos 10-15º. A continuación
realizamos una incisión desde la punta de la 11-12ª costilla a nivel de la punta
de la costilla. Esta incisión se continúa hacia la pelvis formando un ángulo en sus
porciones media e anterior.
- Ventajas: mejor exposición renal.
- Desventajas: mayor grado de atelectasias posquirúrgicas.
Decúbito Supino: se realiza una incisión a nivel de la línea media con el acceso
intraperitoneal. Es útil la colocación de un apoyo en la parrilla costal homolateral
al tumor. Para la exposición del uréter podemos realizar una incisión de Gibson,
Pfannenstiel o línea media.
- Ventajas: sencilla y rápida, con buen acceso al pedículo.
- Deventajas: mayor probabilidad de hilio postoperatorio.
Nefrectomía Radical: se realiza una exéresis de todo el riñón con la fascia de
Gerota incluida y la grasa perinéfrica. Es aconsejable la disección y la identificación
de cada uno de los vasos renales y su ligadura individual ya que esto facilita el
control hemostático. La adrenalectomía sólo está indicada en los casos en que se ve
afectación a través de las pruebas de imagen o al confirmarse la invasión durante
la cirugía. Es aconsejable para lograr un control oncológico correcto si se descubre
enfermedad local avanzada.
Ureterectomía Distal3: existen distintas modalidades de ureterectomía distal:
Tradicional: se localiza el uréter pélvico a través de las incisiones descritas
previamente como son la de Gibson, Pfannenstiel. Existen dos tipos de abordajes:
87
1.Transvesical: mediante una cistostomía anterior, se diseca extravesical e
intravesical el uréter con 1 cm de margen en toda la circunferencia. Se realiza el cierre
mediante sutura reabsorbible en 2 capas de la cistostomía y el defecto ureteral.
2. Extravesical: evita la necesidad de una cistostomía. En este tipo de abordaje
es fundamental la tracción del uréter para revertir el orificio hacia fuera. Debemos
ser cuidadosos con el orifico ureteral contralateral.
Resección Transuretral del Orificio ureteral: se realiza la resección de todo el
orificio y el uréter intramural hasta distinguir la grasa extravesical. Suele ser el primer
paso de la cirugía y requiere la posición de litotomía clásica del paciente.
Técnica de Invaginación (Denudamiento): consiste en la colocación de un catéter
ureteral homolateral a la lesión, se lleva a cabo la nefrectomía y se secciona el uréter,
realizamos una fijación de dicho catéter en el extremo proximal. Una vez fijado
colocamos al paciente en posición de litotomía clásica e introducimos el resector.
Localizamos el extremo distal del catéter y traccionamos del mismo hasta evertir el
uréter y resección del manguito ureteral.
Si revisamos las Guías Clínicas Europeas observamos que actualmente, si
comparamos con la técnica tradicional, salvo el denudamiento, ninguna ha
demostrado ser inferior a la escisión del manguito ureteral3. Sin embargo un reciente
artículo de Xylinas et al muestra mayor tasa de recurrencia intravesical en el manejo
endoscópico del uréter distal respecto a las técnicas intravesical y extravesical,
alegando como posibles causas la diseminación tumoral y/o la extirpación del
tumor incompleta. Por ello aconsejan coagulación precoz del meato ureteral antes
de la disección del manguito de la vejiga y la ligadura precoz del uréter antes de
la nefroureterectomía para disminuir al mínimo el potencial de diseminación de
tuomores4. Además se ha asociado en dicho estudio el riesgo de recurrencia respecto
a la presencia o no de CIS intravesical.
Linfadenectomía: tradicionalmente la importancia de la linfadenectomía radica
en su papel diagnóstico terapéutico, ya que permite la estadificación correcta en
caso de pN+ y disminuye la masa tumoral. Y se ha venido realizando mediante la
disección de los ganglios hiliares renales homolaterales y los ganglios paraaórticos
o paracavos adyacentes2. Actualmente se ha comprobado que los ganglios linfáticos
están frecuentemente involucrados en este tipo de tumores y son el lugar de
metástasis más común, siendo el estadio ganglionar un predictor significativo de la
supervivencia cáncer específica y tasa libre de enfermedad sobre todo en estadios
pT2-T4. Actualmente todos las publicaciones que han estudiado el papel de la
linfadenectomía son estudios retrospectivos, por lo tanto es imposible establecer
indicaciones de la extensión ni de la indicación5. Ensayos prospectivos son necesarios
en este punto.
Cirugía Conservadora (Ureterectomía Segmentaria Abierta).
La cirugía conservadora en los Tumores de Vía Urinaria Superior de bajo riesgo
permite llevar a cabo la conservación renal y evitar la morbilidad asociada a la
cirugía radical abierta. Las indicaciones en las que se puede llevar a cabo una cirugía
conservadora son6:
88
- Absolutas: insuficiencia renal o monorreno.
- Relativas: riñón contralateral funcional en caso de tumores de bajo grado.
Las guías clínicas europeas establecen una serie de indicaciones del tratamiento
conservador de los tumores de Vía Urinaria superior7:
- Tumor Unifocal.
- Tumor Pequeño.
- Tumor de bajo grado (citología o biopsias).
- Ausencia de signos de lesión infiltrante en la Tomografía Axial Computarizada.
- Aceptación de la necesidad de un seguimiento estrecho.
Existen distintas técnicas para llevar a cabo la cirugía conservadora. La elección de
una u otra depende de las limitaciones técnicas, localización del tumor y experiencia
del cirujano.
Ureteroureterostomía.
Esta técnica se indica en tumores de uréter medio y uréter proximal con
indicaciones absolutas o relativas de cirugía conservadora que no son posibles su
exéresis mediante cirugía endoscópica.
Dependiendo del nivel de la lesión podemos colocar al paciente en posición de
flanco modificada para las lesiones de uréter proximal o en posición supina con
un apoyo bajo el espacio lumbar homolateral para los tumores de uréter medio.
Realizamos una incisión sobre la 12ª costilla hacia la pelvis, identificamos el uréter
pasando un Vessel Loop para tenerlo referenciado. Para la localización del tumor son
fundamentales las pruebas diagnósticas y la exploración manual quirúrgica. Una vez
localizado el lugar del tumor se palpa y se liga el uréter a 2 cm de forma proximal
y distal al tumor. Una vez ligado realizamos la sección segmentaria de dicha zona
verificando que no existe tumor en los extremos. Realizamos una linfadenectomía
regional. Puede ser necesario tanto la movilización del riñón para acercar el extremo
proximal pero es fundamental en todos estos pasos mantener la irrigación sanguínea.
Se espatulan los bordes, se introduce un catéter ureteral (normalmente se utiliza un
Doble J) y se anastomosan con sutura reabsorbible 4-0 mediante 2 hemisuturas
continuas. El drenaje es no aspirativo y colocado a cierto espacio del reimplante.
Se ha de comprobar la estanqueidad de la sutura con unos 200 cc de solución
fisiológica y se verifica en la anastomosis y en la sutura vesical.
Ureterectomía Distal y distintas opciones de ureteroneocistostomía.
Esta técnica se indica en tumores de uréter distal con indicaciones absolutas o
relativas de cirugía conservadora en los que no es posible su exéresis mediante
cirugía endoscópica.
El paciente se ha de colocar en posición de decúbito supino y se realiza una
incisión de Gibson, Pfannenstiel o de la línea media. La sección del tramo afecto por
89
el tumor se realiza del mismo modo que se realiza en la ureteroureterostomía. Una
vez realizara la ureterectomía existen distintas opciones de ureteroneocistostomía:
Ureteronecistostomía: se realiza en caso de resecciones en las que el segmento
es escaso y permite el reimplante directo.
Vejiga Psoica: consiste en la fijación de la vejiga al músculo psoas. Se liberan las
fijaciones en el lado opuesto vesical, se realiza una cistostomía anterior y se moviliza
la vejiga hacia arriba sobre los vasos ilíacos, hasta el músculo psoas a nivel de la
cresta ilíaca. Se realiza una sutura mediante puntos sueltos a nivel del psoas 4-0. La
cistostomía anterior se cierra mediante una sutura reabsorbible 3-0 en dos capas.
Colgajo de Boari: si la longitud de uréter que hemos resecado no permite
anastomosar con la vejiga psoica debemos realizar un colgajo de Boari. Consiste
en realizar una sección de la para anterior vesical a modo de espiral o que evita
la devascularización vesical. Se espátula el uréter en su cara ventral y se realiza la
anastomosis al flap vesical con puntos mediante sutura continua 3-0 hasta dejar sin
unir sólo 1/3 de la pared anterior. Luego se tubuliza el flap vesical sobre un catéter
doble jota con sutura continua reabsorbible 3-0 comenzando en el extremo vesical y
terminando en la anastomosis del uréter. Se ha de comprobar la estanqueidad8.
Ureterectomía Subtotal y Total.
Esta técnica se indica en tumores de múltiples o de gran longitud con indicaciones
absolutas o relativas de cirugía conservadora en los que no es posible su exéresis
mediante cirugía endoscópica. Puede ser una exéresis parcial (subtotal) o de todo
el uréter (total). La posición es similar a la descrita para la ureterectomía durante la
cirugía radical. Se realiza la sustitución del uréter mediante un segmento que puede
ser de Ileon o colon9.
Autotrasplante Renal.
Se realiza ante la imposibilidad, en casos extremos, de sustituir el uréter, se realiza
un autotrasplante del riñón hasta fosa ilíaca y una pielocistostomía.
CIRUGÍA LAPAROSCÓPICA.
El acceso laparoscópico en el carcinoma urotelial de vías altas presenta el
problema de la facilidad para la diseminación de este tipo de tumores. Las primeras
experiencias en este sentido comunicaron implantes intraperitoneales y en puertos
de entrada tras cirugía de tumores de gran tamaño (10).
Experiencias posteriores, incluyendo un estudio prospectivo randomizado no
confirman una inferioridad de la laparoscopia con respecto al resultado oncológico,
y demuestran su superioridad desde el punto de vista funcional (11).
Las guías de la asociación europea de urología emiten una serie de
recomendaciones con respecto a la nefroureterectomía laparoscópica (7):
90
- Evitar la apertura intraoperatoria de la vía urinaria.
- Evitar el contacto directo del instrumental con el tumor.
- Utilizar bolsa de extracción para la exteriorización de la pieza. Evitar la
morcelación.
- Extraer riñón y uréter, con rodete vesical, en bloque.
- Se consideran una contraindicación para cirugía laparoscópica los tumores de
gran tamaño, invasivos, o multifocales.
CIRUGÍA ENDOSCÓPICA.
Ureteroscopia: En casos muy seleccionados. Sólo si es posible la resección completa
de la neoplasia y un seguimiento estricto. Recomendable utilizar ureteroscopios
flexibles y láser como fuente de energía.
Acceso percutáneo: indicado en tumores de bajo grado. Especialmente aquéllos
localizados en cálices inferiores, de difícil acceso mediante ureteroscopia.
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92
TRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO E INMUNOTERÁPICO LOCAL
EN CIRUGÍA CONSERVADORA DE LOS TUMORES DEL TRACTO
URINARIO SUPERIOR.
Autores: Manuel Soto Delgado, Gema Pedrero Márquez, José Miguel Arroyo Maestre.
INTRODUCCIÓN.
Los tumores uroteliales del tracto urinario superior (TTUS) son globalmente
poco frecuentes, debiendo realizarse una distinción entre los tumores uroteliales
de la pelvis renal y del uréter. Los tumores uroteliales de la pelvis renal suponen
aproximadamente un 10% de los tumores renales y un 5% de todos los tumores
uroteliales. Los tumores de localización ureteral son mucho más infrecuentes, hasta
un 25 % menos que los de la pelvis renal1.
En un 2-5% de los casos es una enfermedad bilateral, ya sea de forma sincrónica
o metacrónica y se diagnostican hasta en un 4% de los tumores vesicales. En los
casos en los que se demuestre carcinoma in situ vesical esta incidencia se eleva
hasta un 25%. Por otra parte, hasta en un 75% de los TTUS desarrollarán en algún
momento de su evolución tumores vesicales1.
Al igual que en vejiga, los TTUS se caracterizan por su naturaleza cambiante, con
múltiples recidivas tanto en el tiempo, como en el espacio2.
El tratamiento estándar de los TTUS es la nefroureterectomía con escisión del
manguito vesical3. En un principio, el tratamiento conservador de los TTUS estaba
reservado a indicaciones imperativas como pacientes monorrenos, enfermedad
bilateral del tracto urinario superior o un deterioro de la función renal. Sin embargo,
las indicaciones de tratamiento conservador se han ampliado recientemente para
incluir aquellos pacientes con tumores de poco volumen (< de 1 cm) y enfermedad
de grado bajo no músculo invasivo, siempre que se ajusten a un estricto régimen de
seguimiento4.
El tratamiento endoscópico de los tumores uroteliales del tracto superior cobró
impulso después del establecimiento de la quimioterapia intravesical e inmunoterapia
en la prevención de la recidiva del tumor vesical4.
En un estudio realizado por Chen y Bagley, la recurrencia local fue del 65% en los
pacientes tratados endoscópicamente de tumores del tracto urinario superior, con un
tiempo medio hasta la recurrencia de 9,5 meses5. Por otra parte, el policronotropismo
inherente a la enfermedad urotelial llevó a la utilización cada vez más frecuente de
tratamiento intracavitario adyuvante tópico6.
El hecho de que tanto el carcinoma urotelial de vejiga y del tracto urinario superior
tengan la misma base molecular y biológica, puede influir en que las instilaciones
con quimioterapia o inmunoterapia en carcinomas uroteliales del tracto urinario
superior puede mostrar éxitos similares a los obtenidos en tumores vesicales7,8.
Sin embargo, la relativa rareza de los TTUS hace difícil realizar ensayos clínicos
prospectivos aleatorios para estudiar la eficacia del tratamiento tópico para prevenir
las recurrencias y progresión de la enfermedad4.
93
FORMAS DE ADMINISTRACIÓN DEL TRATAMIENTO ADYUVANTE TÓPICO
Se han empleado diversas técnicas para la administración tópica de la
quimioterapia o inmunoterapia en las vías urinarias superiores.
El acceso más fiable para la instilación de fármacos en el tracto urinario superior es
a través de un tubo de nefrostomía percutánea, particularmente cuando se usa esta
vía inicialmente para el tratamiento conservador de los TTUS9. Para evitar el riesgo
poco frecuente del recurrencia en el trayecto de la nefrostomía, algunos autores
abogan por el uso de braquiterapia en dicho trayecto10. El tubo de nefrostomía
normalmente es cerrado entre instilaciones.
Un método alternativo, sobre todo en los casos de abordaje ureteroscópico
retrógrado, es creando un reflujo vesicoureteral retrógado activo o pasivo mediante
la colocación de un catéter doble J e instilación de drogas en los tractos superiores
colocando al paciente en posición de Trendelenburg (con o sin meatotomía
ureteral). Sin embargo, la capacidad de esta última técnica para proporcionar una
adecuada exposición del urotelio al agente tópico no ha sido bien establecido4.
Yossepowitch y cols confirmaron que sólo el 56% de los pacientes con un catéter
ureteral presentaban reflujo pasivo demostrado tras la instilación, con volúmenes
casi cuatro veces superiores a los volúmenes de tratamiento normales utilizados
para la terapia intravesical (media: 170 ml)11. Por lo tanto, es prudente que antes
de la iniciación de la terapia se utilice material de contraste no sólo para confirmar
el reflujo, sino también para establecer el volumen necesario a instilar por el cual el
reflujo recorrerá todo el trayecto hasta la pelvis renal4.
Otra alternativa interesante ha sido sugerida por Patel et al, los cuales usan
para la administración de fármacos en el tracto urinario superior un catéter ureteral
retrógrado con una sola J que es colocada en el cáliz superior12.
Independientemente de la técnica empleada, hay que asegurarse de que la
presión intrarrenal siga siendo baja, de manera tal que se evite reflujo pielovenoso
y la posible absorción sistémica de fármacos potencialmente tóxicos4.
Múltiples agentes han sido investigados en los últimos años para su uso
ya sea en el tratamiento primario del carcinoma in situ (CIS) del tracto urinario superior
o en el tratamiento adyuvante después de la resección endoscópica de tumores que
surgen en el tracto superior. Estos agentes incluyen el bacilo de Calmette-Guerin
(BCG), una combinación de BCG y el interferón (IFN), tiotepa, mitomicina C (MMC),
epirubicina y gemcitabina, siendo la BCG el agente que más comúnmente se utiliza13.
Es importante mencionar que la relativa rareza de los TTUS hace que sea muy difícil
construir futuros ensayos aleatorios que comparen la eficacia de un agente sobre
otro o incluso frente a un grupo control que no recibe la terapia adyuvante4.
94
TRATAMIENTO CON BCG.
Después de que Herr publicara un trabajo en 1985 describiendo la remisión a
largo plazo del CIS en la pelvis renal tratado con BCG tópico13, varios trabajos han
sido publicados (tabla 1).
Estudio
(año)
Studer
(1989)
Pacientes,
numero de unidades renales
tratadas
8 pacientes (10
unidades)
Seguimiento
(meses)
Forma de administrar BCG
15
9-38
Media: 22
100% de uniRetrógradamendades renales
te a través de
con citología
catéter doble jota (8)normalizada
y catéter ureteral después de 1 o
retrógrado
2 instilaciones
17
Al menos 8
Retrógradamente
a través de catéter ureteral
7 pacientes
(64%) con citología normal
después de 1
ciclo
18
18-82
Mediana: 49,4
Retrógradamente
a través de catéter ureteral (12
unidades) y por
nefrostomía (2
unidades)
9 unidades
(64%) con citología normal
después de 1
ciclo
19
18-28
Nefrostomia
Sharpe
(1993)
11 pacientes
(17 unidades)
36
Yokogi
(1996)
5 pacientes (8
unidades)
10-46
Nefrostomía (5) o
retrógradamente
a través de un catéter ureteral (3)
6 pacientes (8
unidades)
Nonoruma
(2000)
11 pacientes
(11 unidades)
Okubo et
al (2001)
11 pacientes
(14 unidades)
REF
4 pacientes
(50%) con citología negativa
después de un
curso de tratamiento
8 pacientes
con citología
negativa (73%)
después de 36
meses
5 unidades renales (63%) con
citología negativa después de
46 meses.
Retrógradamente
a través de un
catéter ureteral (1
hora de instilación)
Nishino
(2000)
Resultados
Irie et al
(2002)
9 pacientes (13
unidades)
8-97
Media: 36
100% (13) de
unidades renaRetrógradamente les con citología
a través de caténormalizada
ter doble jota
después de 1
ciclo
Miyake
(2002)
16 pacientes
817 unidades)
9-90
Mediana:30
Nefrostomía
13 (81%)
percutánea (5) y
pacientes con
retrógradamente citología negaa través de caté- tiva después de
ter ureteral (11)
30 meses
95
14
16
20
21
Hayashida (2004)
10 pacientes
(11 unidades)
12-134
Media:50,9
Nefrostomía
percutánea (4)
retrógradamente
por catéter doble
jota (2), catéter
unijota(1), catéter
ureteral (1)
Kojima
(2006)
11 pacientes
(13 unidades)
1-76
Retrógradamente a través de
catéter doble jota
(10), ureterostomía cutánea (1)
Giannarini (2011)
42 unidades
renales
2-237
Mediana. 42
Nefrostomía percutánea
Total
154 unidades
renales
Después de un
ciclo de tratamiento
100% de pacientes con citología normalizada después
de 1 ciclo
9 pacientes
(82%) con citología negativa
después de
un ciclo de 8
semanas.
25 unidades
renales (60%)
no muestras
evidencia de
enfermedad.
22
23
24
70,1% con citología negativa.
Aunque la combinación de estos estudios es difícil, especialmente
porque los pacientes fueron sometidos a diferentes técnicas de instilación
y diferentes seguimientos, está claro que la instilación de BCG para el CIS
de tracto superior es potencialmente eficaz.
Un análisis acumulativo de
todos los estudios agrupados incluyó un total de 154 unidades renales
que fueron tratados de CIS en el aparato urinario superior. El número de
unidades renales con citología negativa del tracto urinario superior después de
6 semanas de tratamiento fue de un 70% (108/154). A pesar de que en estos
pacientes es necesario, y seguirá exigiendo, un seguimiento estricto, una tasa de
respuesta completa del 70% después de un ciclo de inducción con BCG para el
CIS del tracto urinario superior es aceptable, y es similar a la respuesta temprana
completa obtenida con la BCG en el CIS de vejiga (70%)4.
La BCG también se ha utilizado como tratamiento adyuvante de la resección
endoscópica de tumores papilares visibles por ureteroscopia (tabla 2).
96
ESTUDIO
(año)
Schoenberg
(1991)
Jarret
(1995)
PACIENTES, NUMERO
DE UNIDADES
RENALES
TRATADAS
9 pacientes (9
unidades)
17 pacientes
(19 unidades)
SEGUIMIENTO
Media:
24 meses
o
hasta
la muerte
9-111 meses Media:
55 meses
TECNICA
DE
RESECCION
Percutánea
y ureteroscópica
Percutánea
Patel
(1998)
13 pacientes
(17 unidades)
3-33 meses UreteroscóMedia: 33
pica
meses
Clark
(1999)
17 pacientes
(18 unidades)
1,7-75,5
meses. Media: 20,5
meses
Percutánea
97
FORMA
DE
ADMINISTRAR
BCG
ESTADIO/
GRADO
TUMORAL
RESULTADOS
REF*
Percutáneamente o a
través
de un catéter ureteral
56%
viven
libres de
7 Tx
enfermegrado
dad.
1-2
1 pacien2 Tx
murió
grado 3 tede
su
enfermedad
25
Percutánea
67%
libres de
enfermedad
33% re4 Ta
currencia
grado 1 Mortali7 Tx
dad relagrado 2 cionada
6 Tx
con el
grado 3 cáncer en
tumores
grado 3
(2 pacientes,
12%)
26
88% (15
unidades
Retrógrarenales)
damente a
8 Ta
de
través de
grado 1 libres
enfercatéter ure5
medad.
teral (3) o Ta grado Recurrentransvesical
2
cias solo
(10)
en grado
2
27
65% (11
pacientes) viven
libres de
enfermedad
28
Percutánea
15 Ta
Liatsikos
(2001)
30 pacientes
11 meses14 años
Media: 49
meses
Percutánea
Percutánea
2 T1
1 T2
14 grado 1-2
4 grado
3
14 vs
50% recurrieron
el grupo
no tratado
(bajo
grado).
Beneficio
estadísticamente
significativo
solo en
tumores
de bajo
grado.
29
30
Rastinehad
(2009)
50 unidades
renales
55-61
meses
Percutánea
Percutánea
No hay
diferencia
estadísticamente
La
signifimayoría
cativa
eran
entre el
Ta o T1 grupo de
grado 1 pacientes
tratado y
el grupo
no tratado.
Giannarini
(2011)
22 unidades
renales
2-237
meses.
Mediana:
42 meses
No indicada
Percutánea
Todos Ta
o T1
59% de
recurrencia
(13/22)
La mayoría
eran Ta o
T1.
Mas bajo
grado que
alto grado
Respuesta
favorable
observada
en pacientes con
tumores de
bajo grado
Total
135 unidades renales
24
*Referencia bibliográfica
El análisis acumulativo de todos los estudios agrupados incluye un total de 135
unidades renales que recibieron BCG adyuvante tópico después de la resección
endoscópica o percutánea de ltumor. Aunque la hipótesis de que la eficacia de la
BCG debería ser trasladada de los tumores de vejiga a los TTUS, los estudios en
general no han demostrado un claro beneficio de la BCG tópica para los TTUS. Sin
embargo, en la mayoría de los pacientes tratados los tumores son de alto riesgo.
Si nos fijamos en los resultados y la tasa de recurrencia después de un curso de
inducción de 6 semanas con BCG, nos encontramos con que la mayoría de las
recidivas y la mortalidad se producen en los pacientes con tumores de alto grado.
Los resultados favorables se encuentran en las pocas series donde la mayoría de los
pacientes tienen tumores de bajo grado4.
98
OTROS AGENTES USADOS COMO TRATAMIENTO ADYUVANTE
Otros agentes se han utilizado también en el tratamiento adyuvante
después de la resección ureteroscópica o percutánea de los tumores papilares
de la pelvis renal o el uréter, siendo el más común la mitomicina C (MMC)
y una combinación de BCG más interferón (IFN) (Tabla 3).
Estudio
(año)
Pacientes,
numero de
unidades
renales tratadas
Seguimiento
Drogas
(meses)
usadas (n)
Elliot
(1996)
3 meses-11
años
18 pacientes
Media: 5
años
MartinezPiñeiro
(1996)
2-119 meses.
Media: 31
meses.
Keely
(1997)
28 pacientes
19 pacientes
821 unidades)
Media: 30
meses
See
(2000)
12 pacientes 4-53 meses
(12 unidaMedia: 16
des)
meses
Burns
(2001)
15 pacientes 3-44 meses
(23 unidaMedia: 15
des)
meses
Estadio/grado
Resultados
Ref*
Menor tasa de
recurrencia en
Todos los
el grupo tratapacientes con do
vs 65%)
estadio T1 o pero(44
el
tamaño
menos.
muestra muy
Todos grado de
pequeño para
3 o menos.
llegar a conclusiones
31
Las menores tasas de recurrencia con la BCG
(12,5%) y MMC
(14,2%), pero
sin significación
estadística
32
MMC
35% de respuesta completa
7 grado
Tasa de recu1/1-2
rrencia mayor en
12 grado 2/3 los pacientes que
recibieron MMC
(42 vs 18%
33
Adriamicina
5 de los 7
pacientes (71%)
con tumores
3 Tis
endos% Tx grado 1 tratados
cópicamente se
3 Tx grado 2 mantuvo
libre de
1 Tx grado 3 enfermedad
después de la media
de 21 meses
34
BCG+IFN
70% de respues2 ta grado 1 ta completa, ma1 Ta grado 3 yor en paciente
1 T1 grado 3 con carcinoma in
19 Tis
situ (74%)
35
BCG (9),
thiotepa
(5),
MMC (5)
BCG (9),
3
MMC (14), 325TxTxgrado
grado
thiotepa
1-2
(5), IFN (1)
99
Goel
(2003)
17 pacientes
Media: 64
+/- 15
meses
MMC (10), Todos Ta o T1
epirrubici11 bajo
na (7)
grado
6 alto grado
60% (9 pacientes) de los
casos conserva
la unidad renal
después de una
media de 64
meses (todos los
de bajo grado) El
resto nefroureterectomía
37
Palou
(2004)
19 pacientes
3-131 meses
Media: 51
meses
BCG (14),
MMC (5)
Mayor tasa de
recurrencia en
el grupo tratado
(60 vs 27%)
38
Katz
(2007)
10 pacientes
811 unidades)
Mediana:
24 meses
80% respuesta
completa
36
Total
138 pacientes
La mayoria
grado 2-3
Multifocal
BCG + IFN 7 Ta-T1 grado 2-3
4 Tis
La mayoría
bajo grado,
bajo estadio
*Referencia bibliográfica
El análisis acumulativo de todos los estudios agrupados incluye un total de 138
pacientes que recibieron otros agentes adyuvantes tópicos diferentes a la BCG
sola. Debido a los pocos estudios disponibles, con pequeño tamaño muestral
y seguimiento a corto plazo, no se pueden establecer conclusiones sobre
el beneficio de instilaciones de quimioterapia (por ejemplo, MMC) para TTUS.
Algunas de estas series puntualizan la posible eficacia de la vacuna BCG más
IFN en el tratamiento adyuvante, sin embargo, la mayoría de los pacientes
tratados con este régimen tenía CIS sólo. Hoy día se desconoce si el tratamiento
con BCG más IFN es superior a la BCG sola para el tratamiento del CIS del tracto
urinario4.
COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO TÓPICO
Uno de los efectos secundarios más comunes con la administración de BCG es la
fiebre elevada, con una incidencia en la serie percutánea de hasta un 67%. Sin embargo,
la fiebre en este contexto no siempre requiere tratamiento contra la tuberculosis.
Estos pacientes generalmente son tratados con antibióticos de amplio espectro
que con frecuencia causa la disminución de la fiebre 39. Otras complicaciones comunes
incluyen la hematuria transitoria y los síntomas urinarios irritativos, los cuales suelen
ser autolimitados, pero puede tardar meses en desaparecer15, 18. Un total de cuatro
pacientes en todas las series revisadas desarrollaron una septicemia aguda secundaria
a la terapia con BCG y tuvieron que interrumpir el tratamiento antes de tiempo14, 21, y
sólo dos pacientes desarrollaron septicemia con desenlace fatal por la BCG26.
100
Más recientemente, dos casos de septicemia por Escherichia coli (una con
desenlace fatal) han sidopublicados24.
En otra serie, tres (23%) de los pacientes también experimentaron infecciones
por Cándida, y en los tres pacientes la terapia, se administró a través de un catéter
transvesical27. La tuberculosis renal se encontró en dos pacientes16, 17. Cinco pacientes
también progresaron a enfermedad renal terminal requiriendo hemodiálisis26.
Algunos autores atribuyen a sus bajos índices de complicación a mantener a los
pacientes en el hospital durante la noche tras la instilación39. Hay un trabajo en la
literatura que informa sobre la aparición de anemia aplásica y muerte después de
la extravasación de MMC en el tracto urinario superior32. Por tanto, es aconsejable
descartar la extravasación antes de la terapia, en particular durante la instilación
anterógrada percutánea.
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39. Liatsikos EN, Dinlenc CZ, Kapoor R, Smith AD. Transitional-cell carcinoma of
the renal pelvis: ureteroscopic and percutaneous approach. J. Endourol. 2001; 15(4):
377–383.
104
CARCINOMA UROTELIAL DE TRACTO URINARIO SUPERIOR.
INDICACIONES Y OPCIONES DE TRATAMIENTO EN LOS TUMORES
AVANZADOS.
Autores: Juan Francisco Dominguez Molinero, Cristina Paloma Vivas Flores, Guillermo Pedrajas
de Torres.
INTRODUCCIÓN.
El tumor de urotelio de vía urinaria superior (TUS) es relativamente infrecuente.
Se necesita recurrir a estudios prospectivos multicéntricos de grandes series para
alcanzar evidencia y conclusiones válidas sobre el tratamiento.
El TUS suele afectar a pacientes octogenarios y nonagenarios; en la población
general de Estados Unidos tiene una incidencia global de 2.06 por 100.000
habitantes (1); hasta el 64 % son infiltrantes en el momento del diagnóstico (2). El
comportamiento biológico del TUS difiere del tumor urotelial de vejiga. Algunas
series extensas publicadas muestran supervivencia cáncer especifica del 72.6% para
tumores T2 y del 40.5% para T3, sin embargo la supervivencia cáncer específica
media para T4 es sólo de 6 meses (3). La extensión locoregional ocurre en el 62.6%
y un 16.5% presentan metástasis a distancia (4).
El tratamiento fundamental es la nefroureterectomía, asociada a linfadenectomía
en ocasiones, no obstante la recidiva tumoral postcirugía ocurre en el 27% de
pacientes; afecta sobre todo a vejiga urinaria, a la vía urinaria superior contralateral
y con menor frecuencia a retroperitoneo, pulmón, hueso e hígado (3).
El TUS es por tanto una enfermedad oncológicamente agresiva que requiere
de un tratamiento agresivo. La indicación terapéutica es a menudo compleja pues
afecta a pacientes de edad avanzada con comorbilidades asociadas, algunos con
insuficiencia renal previa que se puede ver agravada por el tratamiento quirúrgico
y quimioterápico.
Por todo ello es necesario establecer una indicación de tratamiento, a menudo
multidisciplinar, basada en las condiciones generales y pronóstico oncológico del
paciente de acuerdo a los factores de riesgo establecidos, elección adecuada de la
técnica y vía de abordaje quirúrgico y tratamiento oncológico teniendo en cuenta
sus posibles complicaciones. El conocimiento de las expectativas del paciente así
como una adecuada información es fundamental para el planteamiento terapéutico
del TUS avanzado.
VALORACION PRETRATAMIENTO DEL PACIENTE.
Factores generales:
Es evidente que la correcta selección del procedimiento terapéutico y su
adaptación a la enfermedad oncológica y al paciente es compleja por lo ya referido.
Seguidamente se valoran factores generales y oncológicos que deben ser tenidos
en cuenta dentro de la estrategia de tratamiento.
105
La edad cronológicamente avanzada. Se ha sugerido como factor que confiere
un peor pronóstico en pacientes con TUS. Amplios estudios epidemiológicos también
relacionan el incremento de edad con mayor presencia de formas más invasivas y
tumores de alto grado (5).Tiene un impacto negativo sobre el pronóstico del TUS
avanzado y se ha relacionado con un menor tiempo de recidiva y supervivencia
cáncer específica. El peor status performance también condiciona mayor riesgo
quirúrgico y de complicaciones derivadas de la intervención y menor probabilidad
de recibir quimioterapia adyuvante (6). Chromecki et al cuestiona la edad como un
factor pronóstico independiente de supervivencia y aun cuando se admite que la
edad cronológica se asocia a mayor estadio local, mayor grado tumoral, extensión
linfática e infiltración linfovascular, la supervivencia podría estar más relacionada
con las condiciones generales del paciente, recogidas mediante escala del Eastern
Cooperative Oncology Group (Escala ECOG) (7).
Los síntomas preoperatorios son infrecuentemente valorados. La presencia
de síntomas generales, relacionados con la enfermedad oncológica, como: anorexia,
perdida de peso, malestar, fatiga, fiebre, sudoración nocturna o tos o síntomas
locales que afectan a la calidad de vida se asocian con mayor frecuencia a estadio
pT3 o mayor, a alto grado citológico, a tumores sesiles, a infiltración linfovascular y
necrosis tumoral y a la presencia de extensión linfática. La valoración de los síntomas
sistémicos preoperatorios pueden mejorar la capacidad predictiva pronóstica basada
exclusivamente en estadiaje clínico de extensión local y afectación linfático y grado
citológico (8) (9). Como ya ha sido comentado, pacientes con peor puntuación en
índice ECOG presenta peor supervivencia cáncer-especifica (7) (10).
La morbilidad asociada y el riesgo quirúrgico. Berodd et al concluye que
la puntuación elevada de riesgo anestésico sobre la morbilidad asociada, según la
American Society of Anesthesiologists (ASA), puede tener un impacto negativo en
la supervivencia cáncer especifica después de nefroureterectomía (11).
La obesidad se ha contemplado recientemente como un factor general más que
se relaciona con estadío más avanzado, mayor grado y posibilidad de extensión
linfática y también con peor supervivencia cáncer específica y global para un índice
de masa corporal > 30 kg/m 2 (12).
La esperanza de vida (considerada como la estimación promedio de años
que viviría un grupo de personas nacidas en un mismo año en una determinada
comunidad) resulta con frecuencia difícil de medir, especialmente porque puede verse
modificada por las morbilidades asociadas o el propio TUS invasivo, la valoración de
los años de vida potencialmente perdidos o que pueden ser perdidos por el
tratamiento o no, son conceptos que deberían ser tenidos en cuenta. La valoración
de estos conceptos es difícil, precisando de complejos modelos matemáticos lejanos
al uso clínico y que posiblemente tampoco resuelva definitivamente la toma de
decisiones en un caso concreto. En la práctica clínica puede ser útil la valoración de
la supervivencia a largo plazo según patologías asociadas, mediante el índice de
Charlson, el análisis de la calidad de vida del paciente oncológico mediante el índice
ECOG y el riesgo quirúrgico según el índice ASA. Estas determinaciones pueden ser
de utilidad para la valoración objetiva y toma de decisiones en el tratamiento del
TUS avanzado.
106
Factores tumorales:
Es obvio que el conocimiento exacto o probable de la extensión tumoral es
esencial en el diseño de una estrategia de tratamiento en el TUS avanzado; nos
permitirá establecer una mejor indicación quirúrgica, indicando o no linfadenectomía
extensa retroperitoneal o permitiéndonos, el uso de quimioterapia neoadyuvante. El
estadiaje clínico y la determinación de factores pronósticos no es fácil en los TUS.
El estadiaje clínico se basa generalmente en la valoración en conjunto de factores
tumorales pronósticos. La posibilidad de error no es baja en el TUS localizado, por lo
que aún en estos estadios iniciales se recomienda nefroureterectomía, pero es aún
mayor en el TUS avanzado donde puede pasar desapercibida la afectación linfática
y la pérdida de oportunidad de linfadenectomía o de quimioterapia adyuvante
precoz.
El diagnóstico de infiltración local se basa en la biopsia endoscópica. La valoración
de posible extensión, más allá del órgano, se fundamenta en cálculos probabilísticos
basados en la presencia de factores de riesgos ya que las técnicas de imagen tienen
un valor muy limitado.
Estudios radiologicos:
La tomografía axial computarizada es la técnica de imagen más utilizada
en el estadiaje clínico, sin embargo su fiabilidad es limitada. En algunas series
publicadas la TAC puede predecir el estadio patológico TNM en el 59,5% de los
pacientes pero infra estadía al 16,2% o no detecta el 24,3% de tumores, no dándose
el sobreestadiaje en ningún caso (13). La capacidad de la TAC para predecir el
estadio patológico oscila entre el 36% al 83% en diferentes series (14)(15)(16).
Brien et al han dado gran importancia diagnóstica y pronóstica a la presencia de
hidronefrosis relacionándola con TUS musculo invasivo (hazard ratio: 12) muy por
encima del valor concedido a la biopsia endoscópica o grado citológico (17). Estos
datos no se corresponden con los obtenidos en otras series donde la hidronefrosis
no se asocia a infiltración muscular (pT2) ni a tumor no órgano confinado (18).
Favaretto, en su análisis de factores preoperatorios, estudia las imágenes de
infiltración local; el engrosamiento del tejido peritumoral o de la grasa próxima
también puede ser considerado de interés en la correlación con el estadío patológico.
La presencia de las imágenes de infiltración local se relaciona un mayor riesgo de
infiltración local (pT2) y tumor no órgano confinado (pT3 -4 y/o N+) con una odd
ratio de 3.61 y 5.39 respectivamente (18).
Un análisis global de la cuestión nos debe hacer pensar en el valor limitado
de la TAC en el estadiaje TNM del TUS. La valoración de riesgo de TUS
avanzado se basa en el análisis multifactorial de acuerdo, además, a otras
características tumorales tales como la biopsia endoscópica, grado citológico,
alcanzando entonces un valor predictivo positivo de 89% para diagnostico de TUS
invasivo. Tabla 1 (17).
107
Modelo multivariante preoperatorio
musculoinvasivo o no organo confinado.
Variable
en
la
prediccion
de
tumor
Musculo invasivo
No órgano confinado
HR (95% CI)
HR(95% CI)
Hidronefrosis ipsilateral
12.0(5.1-28.2) p<0.001
5.1(2.3-11.5)
p<0.001
Biopsia alto grado
4.5(1.9-10.4) p<0.001
3.9 (1.8-8.7)
p<0.001
Citologia positiva
2.3(0.8-7.0)
p=0.172
3.1(1.0-10.0)
p=0.035
Localizacion tumoral
1.7(1.0-2.8)
p=0.055
1.5(0.9-2.4)
p=0.133
Sexo Edad
1.3(0.6-2.9) p=0.52
1 (1.0-1.1) p=0.80
1.4(0.6-3.0)
1.0(1.0-1-1)
p=0.47
p=0.91
HR: Hazard ratio.
Tomado de: Journal of Urology 2010; 184(1):69-73.
La localización no parece influir en el comportamiento biológico del tumor pero sí
el grado y estadio (19) (20). En estudios multicéntricos el 44,2% de los TUS de pelvis
renal eran pT3 frente al 24,7%de los tumores ureterales. Los TUS piélicos presentan
adenopatías en el 13.1% frente al 8%de los ureterales (21). La multifocalidad se ha
asociado con antecedentes de carcinoma urotelial de vejiga, con tumores de alto
grado y estadío y con afectación linfática. Es considerado un factor independiente de
progresión y mortalidad cáncer específica (22).
La forma o arquitectura tumorales, otro factor clínico preoperatorio que puede
ser determinado por pruebas de imagen o bien por endoscopia. Tiene interés en
la determinación del carácter invasivo del TUS y puede condicionar la indicación
terapéutica. Así el aspecto sésil del tumor se relaciona con mayor grado de infiltración
(23). La arquitectura tumoral, conjuntamente con el estadio clínico TNM y extensión
linfática, puede mejorar la predicción de mortalidad por TUS invasivo (24).
Valoracion endoscopica:
La ureteroscopia biopsia es válida para diagnóstico y visión de la arquitectura
tumoral pero limitada en el estadiaje del TUS invasivo si bien puede ofrecer
información histopatológica. Algunas series publicadas que estudian el valor de
la biopsia con resección endoscópica del TUS le conceden valor en la capacidad
de predicción del grado histopatológico en un 78% pero no es adecuada para la
establecer el estadío (25). Con finalidad diagnóstica muestra un valor predictivo
108
positivo de hasta el 92 % en tumores superficiales, en tumores invasivos es del 60%.
Por tanto la ureteroscopia biopsia es insuficiente por sí sola en la determinación
de la invasión tumoral (26). La información histopatológica, relativa a la presencia
de infiltración linfovascular y/o presencia de necrosis tumoral, orienta hacia la
infiltración tumoral y posible diseminación linfática , así como a la predicción de
recurrencia y supervivencia (27) (28).
La exploración endoscópica de la vía urinaria superior en presencia de TUS
no está exenta de riesgos: el riesgo de perforación con extravasación de células
tumorales y la denudación de la mucosa ureteral puede favorecer el desarrollo de
TUS multifocal (29). Lim et al sugirieron que la ureteropieloscopia puede asociarse
con la migración pielo-venosa –linfática de células cancerosas (30).
Valoracion Citologica
El valor de la citología, junto al estadío TNM, se ha considerado tradicionalmente
como uno de los factores más importantes en el diagnóstico y pronóstico del TUS. Es
de especial interés para predecir la enfermedad localizada de la que es posiblemente
invasiva y/o no órgano confinada. Sin embargo dentro del grupo de TUS invasivo
pierde capacidad discriminativa. En tumores de alto grado citológico tiene una
capacidad de predicción positiva del 66% para estadio T2 y del 42% para T3 (31).
También el grado citológico parece relacionarse con la afectación linfática y así la
incidencia de afectación nodal para TUS grado I, II y III es del 0%, 10.8% y 35.3%
respectivamente (32).
Se han desarrollado nomogramas que en la práctica clínica pueden ayudar en
el cálculo del riesgo de enfermedad no órgano confinada; integran la localización,
grado y arquitectura tumoral. Fig. 1.
Fig 1: Nomograma de valoración de predicción de enfermedad no órgano-confinada.
Tomado de Margulis V et al en J Urol 2010;184(2):453-8.
109
Riesgo demetastasis ganglionar:
Los ganglios linfáticos son el lugar de máxima incidencia de metástasis en el
TUS invasivo teniendo gran relevancia pronóstica (33); sin embargo la linfadenectomía
retroperitoneal es muy controvertida así como su sistemática de realización. Resulta
importante el análisis de la extensión nodal de forma preoperatoria para evitar el
subestadiaje y el infratatamiento. Kondo et al después de valorar 181 pacientes
con TUS encuentra un 23.2% de afectación ganglionar, todos ellos en tumores
invasivos, pero sólo el 10% (19 pacientes) muestran adenopatías preoperatorias
mediante estudios de imagen, un 7.7% fueron detectadas en el seguimiento
postcirugía. La afectación ganglionar se presenta con más frecuencia en tumores de
pelvis renal y uréter medio y superior, se relaciona con el estadio para pT2, pT3 y pT4
la metástasis ganglionar afecta al 5.5%, 24.3% y 85% respectivamente; por grado
citológico GI, GII, GIII afecta al 0%, 10.8% y 35% respectivamente (32).
Roscigno, sobre una revisión de 1130 pacientes con TUS sometidos a
nefroureterectomía y el 49% a linfadenectomía retroperitoneal, la afectación
ganglionar se presentó en el 12.4% de casos, el estudio presenta como limitación
la no realización de una técnica sistemática de linfadenectomía que fue realizada a
criterio de cada cirujano en cada centro (34).
Otros factores:
Diferentes artículos analizan marcadores tumorales preoperatorios y de forma
similar a los tumores de vejiga se han estudiado los antígenos sanguíneos A,B,H y
antígeno de Thomse- Friedenreich (35); La citometría de flujo de DNA relacionando
la ploidía con el grado y estadío (36); Marcadores de proliferación celular como
la fracción sintetizadora de DNA (37); anticuerpos monoclonales MIB-I/Ki67 (38),
alteración en el P53 (39)entre otros. Más recientemente se ha dado importancia
a la proteína C reactiva y al antígeno CYFRA 21 en su relación con el estadio y
supervivencia (40) (41). Ninguno de ellos son aplicados de forma práctica y
general en la clínica.
TRATAMIENTO QUIRURGICO DEL TUMOR UROTELIAL DE TRACTO URINARIO
SUPERIOR INVASIVO.
El TUS se localiza con más frecuencia en pelvis renal, en una relación 3:1 con
respecto al tumor ureteral (42). En estos últimos la localización más frecuente es el
uréter distal. El estadio TNM es admitido como el factor pronóstico más significativo.
Actualmente la mayoría de los TUS se diagnostican en estadio invasivo, T2 o superior
(43).
Nefroureterectomia.
La nefroureterectomía radical con escisión vesical ipsilateral es
considerado el tratamiento quirúrgico estándar en el TUS invasivo (3) (20).
La mayoría de valoraciones realizadas se basan en estudios retrospectivos y no en
estudios prospectivos randomizados.
110
La técnica fue descrita en 1909 por Joaquín Albarran con la escisión en bloque de
riñón, uréter y pastilla vesical (44). La resección incompleta de la vía urinaria ipsilateral
o el abandono de muñón ureteral reduce la supervivencia libre de recurrencia y
cáncer específica (45). En 1960, Culp, describe la incisión extraperitoneal subcostal
con extensión abdominal siendo posible la resección, bajo visión directa, del manguito
ureteral. Esta técnica ha sufrido algunas modificaciones con la incisión supracostal
para una mejor exposición de los vasos renales y polo superior renal y la posición
de decúbito lateral. Las incisiones se prolongan hacia la zona media abdominal.
La técnica ha evolucionado hacia incisiones de menos longitud manteniendo una
incisión sub o supracostal y otra incisión en hipogastrio (incisión de Gibson o Gibson
ampliada o bien en la línea media). El manejo y desinserción endoscópica del
uréter distal permite la realización de una sola incisión superior, evitando la incisión
en hipogastrio.
La resección debe incluir la grasa perirrenal y fascia de Gerota. Johansson compara
dos grupos de pacientes sometidos a resección de riñón y grasa perirrenal en plano
intrafascial con otro donde la resección es extrafacial con suprarrenal ipsilateral; la
supervivencia a los 5 años fue del 51% y 84% respectivamente (46). No obstante
no hay estudios que confirmen estos resultados. La adrenalectomía sistemática es
controvertida pudiendo estar indicada en casos de tumores localmente avanzados
(47).
La nefroureterectomía laparoscópica, descrita por Clayman en 1991, (48)
total o asistida por la mano y tanto por vía retroperitoneal como transperitoneal, se
esta imponiendo en los últimos años. El reducido tamaño de las incisiones, el mejor
control de sangrado intraoperatorio y mejor evolución postoperatoria del paciente
son sus ventajas. Actualmente las indicaciones quirúrgicas de la nefroureterectomía
laparoscópica son similares a la cirugía abierta (49) (50). Históricamente la mayoría
de las series publicadas con procedimiento laparoscópico se refieren a TUS no
invasivos o cT2. En algunos trabajos publicados, con amplias series de casos,
consideran que la nefroureterectomía laparoscópica tiene su máxima indicación para
tumores localizados y cT2; en tumores estadio cT3 tendría mejor indicación la cirugía
abierta (51). Chung et al publica una serie de 52 pacientes TUS invasivo T3N0 y
compara cirugía abierta y laparoscópica; tras un amplio seguimiento concluye que
la recurrencia a los 5 años y la supervivencia cáncer especifica es similar en ambos
grupos (52). Actualmente las limitaciones de la nefroureterectomía laparoscópica,
desde un punto de vista técnico, se sitúan en tumores localmente avanzados y/o con
presencia de adenopatías retroperitoneales. La cirugía abierta puede ofrecer mayor
seguridad oncológica al ofrecer resecciones más amplias. Inicialmente se postularon,
en contra del uso de la laparoscopia, la posibilidad de diseminación tumoral por
neumoperitoneo y el riesgo de metástasis en el puerto laparoscópico (53) (54) (55).
Actualmente se considera que la cirugía abierta y laparoscópica ofrecen resultados
similares, no obstante no hay ensayos randomizados que permitan ofrecer evidencia
a favor de ninguno de los procedimientos (56). Por el momento no se puede
recomendar la nefroureterectomía laparoscópica como la mejor indicación
quirúrgica en el TUS avanzado (57).
Numerosos son los estudios que han comparado la nefroureterectomía
laparoscópica retroperitoneal y transperitoneal; no hay diferencias significativas
111
entre las técnicas si bien la vía retroperitoneal permite un más rápido control del
pedículo renal y mejor recuperación de la motilidad intestinal (58).
Los resultados de la nefroureterectomía laparoscópica mano-asistida, en
cuanto a recidiva intravesical comparada con cirugía abierta, son controvertidos.
Katmihira et al analizan una gran serie japonesa observando mayor riesgo de
recurrencia intravesical con el uso de laparoscopia mano asistida (59), comparada
con cirugía abierta, en contraposición a Chung que no establece diferencias (52). Las
recurrencias en el puerto laparoscópico parece relacionarse más con la agresividad
tumoral y estado inmunológico del paciente y no con la técnica; de cualquier modo
los casos comunicados son muy aislados (60).
La nefroureterectomía laparo endoscópica con puerto único para tumores
invasivos T3 asociados a linfadenectomía se muestra como una técnica segura y
factible (61). Un estudio mundial que agrupa a 1076 pacientes, utilizando puerto
único, presenta un riesgo de complicaciones de solo el 3% pero con un 20% de
reconversiones (62).
La cirugía robotizada presenta claras ventajas sobre la laparoscopia tradicional
al ofrecer una imagen tridimensional, mayor libertad de movimientos y reducción
de la fatiga del cirujano. Existe poca experiencia en nefroureterectomía asistida por
robot y quizás su principal ventaja técnica, comparada a la laparoscopia, consiste en
la escisión de uréter distal (63);no obstante las series publicadas son muy cortas y no
se pueden obtener conclusiones a largo plazo si bien sus resultados teóricamente no
tienen por qué diferir de la laparoscopia convencional (64)(65).
La técnica de ablación del uréter distal también ha suscitado controversias.
Básicamente la exéresis del uréter distal con manguito y segmento vesical se puede
realizar por alguno de los siguientes procedimientos (66)(67)(68):
- Objetivación cistoscópica del uréter intramural y resección previa a la
nefroureterectomía.
- Visualización endoscópica vesical del uréter intramural con incisión circuferencial
completa con electrodo de Bugbee o asa de Collins; sin resección, ligadura o
clampaje.
- Ligadura y sección del uréter proximal y posterior intususcepción ureteral y
extracción transvesical.
- Grapado extravesical laparoscópico asociado a incisión circunferencial completa
del uréter intramural.
- Desinserción y ligadura cistoscópica, mediante endoloop, del uréter intramural
y posterior extracción laparoscópica.
Cada técnica tiene sus ventajas e inconvenientes. De cualquier modo no hay
estudios prospectivos randomizados que comparen los resultados de las
diferentes técnicas. La proporción de recurrencias intravesicales comunicadas,
empleando diferentes procedimientos, oscila entre 6.7% al 50%. (69).
112
Ureterectomia
La ureterectomía en el TUS parece mantener cierta vigencia. En estudios
multicéntricos retrospectivos de Estados Unidos, la ureterectomía se realiza en el
33% de pacientes entre 1988 a 1994 y en el 40% entre 2000 a 2004. Analizando la
mortalidad cáncer específica, en pacientes sometidos a ureterectomía segmentaria
frente a nefroureterectomía, la hazard ratio es 1.01; en casos seleccionados puede
ser una opción válida (21).
El tratamiento conservador puede ser recomendado en tumores de uréter distal y
si bien se suele seleccionar para pacientes con tumores superficiales hay experiencia
en tumores invasivos, fundamentalmente T2. Tienen alto nivel de recurrencias y su
seguimiento es difícil y complejo. Las recurrencias se cifran en 23%-54% (42).
La resección de un segmento ureteral es más complejo por la dificultad para restituir
la continuidad ureteral. Las técnicas de ureterectomía-ureterostomía de segmento
proximal o medio, de ureterectomía de tercio distal con neoureterocistostomía o
ureterectomía total solo tienen indicación en casos muy seleccionados en el tumor
invasivo, cuando se pretende conservar la unidad renal (29).
RESULTADOS Y FACTORES PRONOSTICOS DESPUES DE NEFROURETERECTOMIA
RADICAL EN TUMOR UROTELIAL AVANZADO DE VIA URINARIA SUPERIOR.
Margulius V. et al realiza un revisión de 1363 pacientes sometidos a cirugía
radical, dentro de un estudio multicéntrico retrospectivo de 12 centros hospitalarios
de todo el mundo. El 77% eran pacientes sometidos a nefroureterectomía abierta,
el 23% a nefrectomía laparoscópica y un 43% a linfadenectomía asociada a
nefroureterectomía (media de ganglios extraídos 2) siendo positivos en el 10% de
los casos. Tras un seguimiento medio de 37.2 meses, la recurrencia local aislada
ocurrió en 3% de pacientes; fallecieron el 37% y de ellos el 61% lo hizo por la
enfermedad. El tiempo global de supervivencia fue de 24 meses y de 18.5 meses
el cáncer específico. Los factores que influyeron en la supervivencia fueron el
estadío, la presencia de metástasis, la infiltración linfovascular y el patrón
de crecimiento (20).
Capitanio et al, en estudio multicéntrico, hace un análisis comparativo de
resultados evolutivos en pacientes sometidos a cirugía laparoscópica versus abierta;
no encuentra diferencias, una vez que los pacientes son estratificados por estadio,
en TUS invasivo (Fig 2) (70).
113
FIG 2: Diferencia en supervivencia según técnica quirúrgica, cirugía abierta vs laparoscópica, en
pacientes sometidos a nefroureterectomia en estadios avanzados. Capitanio et al; European Urology
2009(56);1-9.
Globalmente y estratificando los pacientes por estadios, Hall et al observa tras un
seguimiento de medio de 64 meses una supervivencia cáncer específica a los 5
años para pT2 del 72.6%, para pT3 del 40.5% y para pT4 un 0% (3).
Wu CF et al analiza el grupo de pacientes en estadio pT3 encontrando cierta
heterogeneidad evolutiva. Sobre 72 pacientes pT3 con un seguimiento medio de
66.7 meses observa mejor supervivencia en pT3 de pelvis renal con infiltración de
parénquima < de 5 mm que aquellos con infiltración más profunda o con infiltración
grasa o periureteral (71).
Además del estadio patológico, otros factores han de ser tenidos en cuenta en
el TUS avanzado. Lughezzani G et al sobre un estudio multicéntrico en Estados
Unidos entre 1988-2004 de 9 centros (registro SEER) y tras valorar a 2299 pacientes
(nefroureterectomía 2077 y ureterectomía 222) encuentra una peor supervivencia
según avanza el estadio pT2 versus pT3 versus pT4 pero no encuentra diferencias
significativas entre pT3-pT4. Lógicamente la supervivencia también se ve influida por
la presencia de adenopatías independientemente del estadío (log rank test p<0.001).
En pacientes pT1-2 N1-3 y pT3-4 N1-3 la supervivencia cáncer específica a
los 5 años fue del 69% y 28,7% respectivamente (log rank test p=0.006). La
localización no se mostró como un factor independiente de supervivencia (Hazard
ratio=0.97 p=0.8) (21).
Otros estudios han mostrado diferencias evolutivas tras cirugía según el grado
y la invasión vascular y linfática; estos factores se encuentran normalmente
interrelacionados presentándose frecuentemente en TUS invasivos (Fig 3) (72).
114
FIG 3: Supervivencia libre de metástasis en tumor de vías urinarias superior de acuerdo a sus factores
pronósticos posoperatorios: Estadio(a,b), grado tumoral moderado (G2) alto grado(G3) (c), alto versos
alto grado de acuerdo a más reciente clasificación de OMS (d), infiltración micro-macroscopica en pT3(e)
y afectación vascular y linfática (f) (p<0.001 en Log Rank test en a,b,c,d,e,f,). Tomado de Langner et al
en Mod Pathol 2006;19:272-279.
Muy pocos estudios hacen referencia a los márgenes quirúrgicos positivos. Este
factor parece influir en la supervivencia en análisis univariante pero no en análisis
multivariantes (73).
Yates et al ha desarrollado recientemente un nomograma para el calculo de
supervivencia cáncer específica Fig 4 (74).
115
Fig 4: Nomograma de predicción de supervivencia cáncer especifica post nefroureterectomía.
Tomado de: Yates DR et al BJ Cancer 2012: 106(6):1083-8.
LINFADENECTOMIA
Los ganglios linfáticos loco-regionales son el lugar de metástasis más frecuente
en el TUS.Tiene una significativa importancia en la valoración de la necesidad de
tratamiento adyuvante, riesgo de recurrencia y supervivencia.
El “estándar” actual de la linfadenectomia en el TUS invasivo es la cirugía
abierta. Las linfadenectomías “limitadas” laparoscópicas pueden no tener efecto
sobre la supervivencia ya que los TUS sometidos a este tipo de técnica son
frecuentemente de buen pronóstico no siendo entonces imprescindible (70) (57).
Un 30% de los pacientes con TUS avanzado presentan afectación linfática
(75). Si bien la linfadenectomía, en el tumor urotelial de vejiga, esta ampliamente
aceptada para la valoración de riesgo postoperatorio e incluso por tener valor
terapéutico, en el TUS tiene un valor no bien definido. Su ejecución sistemática
es controvertida.
Estudios multicéntricos retrospectivos muestran una alta frecuencia de afectación
linfática asociada a alto grado citológico, a la presencia de carcinoma in situ y
necrosis tumoral. (32)(76). Roscigno y Kondo ponen de manifiesto la necesidad
de sistematización de la linfadenectomía siguiendo un esquema anatómico
predeterminado por la localización y lateralidad tumoral (77) (32).
116
Lughezzani, en un amplio estudio multicéntrico, establece que la supervivencia
libre de cáncer a los 10 años es del 69.3% para pN0, del 65.7% en pNx y del
31.6% en pN1-3 en tumores musculo invasivos (78). Estos datos apoyan el uso de
la linfadenectomía en pacientes con TUS avanzado permitiendo la indicación de
quimioterapia adyuvante, más aún cuando los estudios de imagen, citología y/o
biopsia no permiten con seguridad la identificación preoperatoria de pacientes con
afectación ganglionar. De cualquier modo es necesario un conocimiento extenso
del drenaje linfático retroperitoneal y establecer un mínimo de ganglios extraídos
necesarios para un adecuado estadiaje que se pueden situar entre 8 a 13 ganglios
(79). Otro factor pronóstico es la densidad de ganglios afectados, considerándose
que un porcentaje <30% presenta un mejor pronóstico (80).
En referencia al efecto terapéutico Margulis encuentra afectación linfática
en el 23% de pacientes con TUS sometidos a linfadenectomía. La supervivencia
libre de recurrencia a los 10 años era del 25%, concluyendo que estos datos solo
pueden ser explicados por cierto efecto terapéutico de la linfadenectomía (20).
Brausi demostró que en los pacientes con TUS invasivo la supervivencia libre de
enfermedad y cáncer especifica era superior en pacientes con linfadenectomía (81)
(82). En la serie de Kondo et al encontramos que la realización de linfadenectomía,
siguiendo esquemas anatómicos, es predictor de supervivencia cáncer específica
en pacientes con estadiaje pT3 cuando se compara con pT2 donde habitualmente
no la realiza. En el grupo de pacientes pT3-pT4 no hay diferencias estadísticas
significativas entre la realización de linfadenectomía completa o incompleta aunque
la supervivencia es mejor en el primer grupo. El riesgo de recurrencia es del 7%
cuando la linfadenectomía es completa frente al 14% cuando es incompleta; en
cambio el riesgo de metástasis en el primer grupo es del 7% frente al 6% en el
segundo. Los pacientes con linfadenectomía completa recibieron quimioterapia en
mayor proporción que en las resecciones incompletas (79).
MORTALIDAD POSTOPERATORIA TRAS CIRUGIA RADICAL.
Jeldres C et al publican en 2010 una revisión sobre el riesgo postoperatorio
de fallecimientos a los 90 días de la nefroureterectomía. Su estudio se basa en
la valoración de 6078 pacientes cuyos datos clínicos son recogidos del sistema de
registro Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) de Estados Unidos entre
los años 1988-2006. La edad media fue de 71 años y eran tumores avanzados (T2T3-T4) en el 79% de los pacientes. El 4.4% de los pacientes fallecieron a los 90
días. El riesgo se incrementó con la edad, tipo de cirugía (nefroureterectomía con
o sin rodete vesical), grado tumoral, estadío y afectación ganglionar. El riesgo de
muerte no se relacionó con el género, lugar de tumor o año de diagnóstico. Estos
riesgos pueden ser analizados en base al nomograma que desarrollan después del
análisis multivariante. Las causas de muerte más frecuentes fueron la insuficiencia
renal (43.8%); enfermedad cardiovascular (18.5%); enfermedad respiratoria (5.4%);
enfermedad gastrointestinal (3.8%) y otras causas desconocidas (26.9%) (83).
TRATAMIENTO QUIRURGICO DE LA RECURRENCIA TUMORAL.
El TUS avanzado se puede extender por contigüidad y a distancia por vía linfática,
según ya ha sido comentado (dependiendo de la lateralidad y localización tumoral)
o bien por diseminación hematógena afectando a hígado pulmón y hueso (84).
117
Chang et al considera imprescindible la escisión total del uréter y de un rodete
vesical, si bien en pacientes obesos puede ser difícil. El lugar de recurrencia más
frecuente es a nivel vesical en el 64.04 % y a nivel extravesical en el 35.96%,
afectando por orden de frecuencia a pulmón, área paravesical, fosa ipsilateral e
hígado. (45).
La recurrencia en vejiga se relaciona con el género femenino, la inadecuada
resección de uréter intramural y uréter distal; presenta una hazard ratio, para el
desarrollo de recurrencia, de 0.49, 3.53 y 1.95 respectivamente (p<0.001, p<0.001,
p=0.018). La resección incompleta del uréter distal se relaciona con la afectación
tumoral de este, el número de tumores mayor de 3, el estadío patológico avanzado,
el aspecto tumoral infiltrante, el alto grado tumoral, el índice de masa corporal y
la técnica quirúrgica. La técnica más adecuada es utilizando la incisión de Gibson
extendida (tasas de fracaso de 18%); la laparotomía media, la incisión en flanco y
Gibson y laparoscopia mano asistida fracasan entre 37%-43%. (45). El tratamiento
de la recurrencia vesical es la resección de la lesión.
No hay estudios que sustenten la metastasectomía en el TUS avanzado.
Lehmann et al hace referencia a metastasectomía en pacientes con carcinoma
urotelial de 44 pacientes con un ECOG <2, solo el 20.5% eran TUS. En este estudio
multicéntrico se hizo resección de metástasis únicas y múltiples pero siempre que
afectaran a un solo órgano. En un 79.5% recibieron quimioterapia adyuvante.
Actualmente no se dispone de estudios que determinen que factores pronósticos se
relacionarían con adecuada indicación de metasectomía. La supervivencia media
cáncer especifica tras resección fue de 34.4 meses con una probabilidad del 53.7%
a los 2 años tras resección (85).
TRATAMIENTO ADYUVANTE.
El TUS avanzado se contemplan dos modalidades de tratamiento adyuvante; la
quimioterapia y la radioterapia de forma combinada o no. En general sus resultados
son limitados y solo la quimioterapia neoadyuvante parece mostrar cierto beneficio
aun cuando no existe todavía un protocolo definido de uso.
Diferentes estudios muestran una tasa de recurrencia locorregional del 45%-60%
a los 5 años en pacientes con TUS avanzado (86) (87).
QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE.
La experiencia de quimioterapia adyuvante y neoadyuvante en los tumores
uroteliales de vejiga (88) animó a su uso en el TUS invasivo. Los regímenes de
poliquimioterapia más utilizados han sido: cisplatino, methotrexate, vinblastina
(CMV); methotrexate, vinblastina, epirrubicina, cisplatino (M-VEC); gencitabina,
cisplatino (GC); gencitabina-paclitaxel. En casos de insuficiencia renal se puede
sustituir cisplatino por carboplatino.
El uso de la quimioterapia postcirugía en el TUS avanzado está limitado, ya que
muchos pacientes desarrollarán insuficiencia renal postcirugía (89). Hellenthal NJ et
al analizan retrospectivamente a 1390 pacientes sometidos a nefroureterectomía, de
118
ellos el 39% eran de alto riesgo (pT3N0, pT4N0 y/o afectación ganglionar). De los
pacientes de alto riesgo el 22% (121 pacientes) recibieron quimioterapia adyuvante;
la media de supervivencia fue de 24 meses. No hubo diferencias globales ni
de supervivencia cáncer-específica entre los que recibieron o no quimioterapia
adyuvante (90). Otro estudio similar realizado sobre 46 pacientes no encontraron
diferencias en la supervivencia a los 10 años recibiendo o no quimioterapia adyuvante,
si bien la recurrencia fue significativamente más baja (log Rank test p<0.0001). Solo
la no adyuvancia fue un factor significativamente independiente para el desarrollo
de recidiva vesical (hazard ratio 6.97) (91).
Esta falta de respuesta satisfactoria y también el uso lógico de la quimioterapia,
cuando el paciente presenta mejor función renal, apoyó el uso en neoadyuvancia.
Algunos estudios observan que la quimioterapia en neoadyuvancia a la cirugía
en TUS de alto riesgo se relaciona con una infraestadificación postoperatoria
y respuesta completa del 15% (92). Youssef RF et al realiza un análisis de 313
pacientes y los divide en tres grupos: Grupo I pacientes con N+ que reciben
quimioterapia neoadyuvante y adyuvante en algún caso, grupo II pacientes con N+
que no reciben tratamiento oncológico y grupo III pacientes sin afectación linfática.
La supervivencia libre de enfermedad a los 5 años fue del 49%, 30% y 64% y la
supervivencia cáncer especifica a los 5 años fue del 44%, 36% y 69% para los grupo
I, II y III respectivamente. El análisis de supervivencia de Kaplan Meier mostró igual
recurrencia y supervivencia en el grupo que recibió quimioterapia que
en el grupo N0. El grupo que no recibió tratamiento oncológico tuvo más baja
supervivencia libre de enfermedad y cáncer especifica (p<0.001 y p<0.001) (93).
Aún cuando los beneficios de la quimioterapia neoadyuvante a cirugía puedan
existir su uso de estar equilibrado, evitando el sobretratamiento mediante el empleo
de nomogramas preoperatorios que valoren el riesgo de recurrencia y/o afectación
linfática y que no demoren significativamente el tratamiento quirúrgico a la vez que
no conlleven mayor riesgo de complicación quirúrgica. Raiput MC et al valoraron
el riesgo de complicaciones quirúrgicas tras quimioterapia neoadyuvante. Tras
una demora media de 46 días para recuperación de parámetros hematológicos
y del status performance del paciente sometido a quimioterapia; no encontraron
diferencias en complicaciones intraoperatorias o postoperatorias (94).
RADIOTERAPIA ADYUVANTE.
La radioterapia externa sobre lecho quirúrgico y espacio retroperitoneal tiene
un valor muy limitado en el TUS avanzado y no está exenta de posibles efectos
adversos a nivel intestinal. Maulard Durclux et al comunican su experiencia, en
1996, sobre 26 pacientes y con TUS de alto riesgo. Después de un seguimiento
de 45 meses mostraba una supervivencia global a los 5 años de 49% y libres de
enfermedad el 30%; no obstante concluyen que la radioterapia adyuvante no mejora
significativamente la supervivencia (95). Otras revisiones conceden cierto beneficio a
la radioterapia en el control de la recurrencia locorregional. En pacientes sometido
a radioterapia la recurrencia local es del 9% - 38% en oposición al 45%-65% de
los no sometidos a (86) (33) (95). Estudios más recientes muestran mejora global
de la supervivencia en pacientes T3/T4 con la asociación de nefroureterectomía y
radioterapia (96).
119
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128
ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE RESULTADOS DE LA BASE DE DATOS
MULTICÉNTRICA SOBRE NEOPLASIAS UROTELIALES DE TRACTO
URINARIO SUPERIOR.
Autores: Alberto Alonso Carrillo, Eugenio Carmona Campos, Juan Francisco Domínguez
Molinero, Carlos Fuentes Lupiañez, Ángel Navarro Sánchez-Ortiz, Antonio Jiménez Pacheco,
Elisabeth Muñoz Fernández, Ignacio Osman García, Manuel Pareja Vilchez, Javier Rico
López, Javier Rodríguez Corchero, Francisco Rivera Muñoz, Manuel Soto Delgado.
INTRODUCCIÓN:
Desde la AAU se cursó petición de colaboración a todos los socios y a todas las
unidades de urología de los distintos hospitales andaluces. Se recibió contestación
de un total de 14 hospitales, que han aportado 631 pacientes. La población de las
áreas hospitalarias que cubren los hospitales participantes supone aproximadamente
el 40% de la andaluza.
HOSPITAL
PACIENTES
PORCENTAJE
VIRGEN DE LA VICTORIA
97
15,4
REINA SOFÍA
97
15,4
CARLOS HAYA.
93
14,7
VIRGEN DEL ROCÍO
88
13,9
SAN CECILIO
51
8,1
C H JAÉN
50
7.9
JUAN RAMON JIMENEZ
37
5,9
VIRGEN DE VALME
36
5,7
MOTRIL
23
3,6
INFANTA ELENA
21
3,3
AXARQUÍA
19
3,0
ANTEQUERA
11
1,7
H.JEREZ
8
1,3
Total
631
100,0
129
ANTECEDENTES:
En la recogida de datos se preguntaba sobre hábitos tóxicos y antecedentes
patológicos que pudieran tener relación con la enfermedad.
En nuestra serie casi un 50% de pacientes eran fumadores. Sin embargo, cabe
reseñar que un 44.5% de pacientes fueron diagnosticados de la enfermedad sin que
concurriera el riesgo asociado al tabaquismo.
TABAQUISMO
FRECUENCIA
PORCENTAJE
NO
281
44,5
SI
311
49,3
NO DATOS
39
6,2
TOTAL
631
100,0
Sólo un 12.2% de pacientes eran bebedores excesivos en el momento del
diagnóstico.
OTROS TÓXICOS
FRECUENCIA
PORCENTAJE
NO
447
70,8
ALCOHOL
77
12,2
HEROINA
1
0,2
EXBEBEDOR
1
0,2
NO SE CONOCE EL DATO
105
16,6
TOTAL
631
100,0
130
Prácticamente la mitad de los pacientes estaban en tratamiento por HTA.
HTA
FRECUENCIA
PORCENTAJE
NO
305
48,3
SI
315
49,9
11
1,7
Total
631
100,0
El 38% de los pacientes fueron diagnosticados de una neoplasia vesical, sincrónica
o metacrónica. Una asociación superior a la comunicada en las series publicadas
previamente.
NEO VESICAL
FRECUENCIA
PORCENTAJE
NO
388
61,5
SI
240
38,0
3
0,5
Total
631
100,0
De los que un 20.9% fueron músculo invasivos.
TNM NEO VESICAL
FRECUENCIA
PORCENTAJE
NO
385
61,0
TA
68
10,8
T1
119
18,9
T2
35
5,5
T3
1
0,2
T4
4
0,6
CIS AISLADO
3
0,5
131
PAPILOMA UROTELIAL
1
0,2
15
2,4
TOTAL
631
100,0
Aunque es un dato probablemente no relacionado con la enfermedad, un 10.9%
son diagnosticados en algún momento del seguimiento de una neoplasia en otra
ubicación.
NEOPLASIA OTRA LOCALIZACIÓN
FRECUENCIA
PORCENTAJE
NO
457
72,4
SI
69
10,9
105
16,6
TOTAL
631
100,0
CLÍNICA
Sólo el 12.7% fueron diagnosticados de forma incidental.
DCO INCIDENTAL
FRECUENCIA
PORCENTAJE
NO
541
85,7
SI
80
12,7
10
1,6
Total
631
100,0
Un 24,7% fueron diagnosticados durante el seguimiento de una neoplasia
vesical.
SEGUIMIENTO NEO VESICAL
FRECUENCIA
PORCENTAJE
NO
469
74,3
SI
156
24,7
6
1,0
TOTAL
631
100,0
132
LOCALIZACIÓN
Los tumores son de localización preferentemente piélica y ureteral. En un 18%
de casos se recogen varias localizaciones simultáneas, al tratarse de neoplasias
extensas o multicéntricas.
CALICIAL
Frecuencia
Porcentaje
NO
505
80,0
SI
124
19,7
2
0,3
Total
631
100,0
PIÉLICA
FRECUENCIA
PORCENTAJE
NO
277
43,9
SI
352
55,8
2
0,3
TOTAL
631
100,0
FRECUENCIA
PORCENTAJE
335
53,1
294
46,6
2
0,3
TOTAL
631
100,0
URETERAL
NO
SI
133
ESTADÍO
Un 52.1% de los pacientes fueron diagnosticados de una neoplasia no superficial.
En el 6,3% presentaban afectación de estructuras vecinas.
T
FRECUENCIA
PORCENTAJE
TA
98
15,5
T1
175
27,7
T2
122
19,3
T3
167
26,5
T4
40
6,3
ANTOPOL-GOLDMAN
2
0,3
DISPLASIA MODERADA
1
0,2
CIS AISLADO
5
0,8
DISPLASIA
1
0,2
18
2,9
PAPILOMA INVERTIDO
1
0,2
FIBROSARCOMA
1
0,2
TOTAL
631
100,0
Un 9.7% de los pacientes desarrollaron metástasis en algún momento del
seguimiento. La localización recogida para la enfermedad metastásica es muy
variable, pero predominan las ganglionares (17 casos), pulmonares (12 casos), las
hepáticas (10 casos) y óseas (7 casos).
M
FRECUENCIA
PORCENTAJE
NO
570
90,3
PULMONARES Y HEPÁTICAS
2
0,3
PULMONARES
10
1,6
GANGLIONARES
2
0,3
HEPÁTICAS Y GANGLIONARES
1
0,2
134
BRANQUIALES Y GANGLIONARES
1
0,2
GANGLIONARES
17
2,7
OSEAS
4
0,6
HEPÁTICAS
4
0,6
RETROPERITONEAL
2
0,3
HIGADO Y COLUMNA
2
0,3
SUPRARRENAL
10
0,2
HEPÁTICA Y OSEAS
1
0,2
14
2,2
TOTAL
631
100,0
SUPERVIVENCIA
El seguimiento medio fue de 29,93 meses, con un máximo de 182 meses.
De los pacientes que han fallecido durante el seguimiento, la mayor supervivencia
registrada ha sido de 124 meses. La supervivencia media en este grupo de pacientes
ha sido de 25.6 meses.
En 94 pacientes el fallecimiento se ha atribuido a la neoplasia urotelial. Lo
que corresponde a un 14,9% del total de pacientes fallecidos de causa cáncer
específica.
FRECUENCIA
PORCENTAJE
VIVOS/CAUSA NO RELACIONADA
528
83,7
MUERTES CE
94
14,9
9
1,4
TOTAL
631
100,0
TRATAMIENTO
En el 95.4% de los casos se ha realizado cirugía ablativa de la neoplasia. En el 25%
de los pacientes intervenidos se practicó una nefroureterectomía laparoscópica.
135
LAPAROSCOPIA
FRECUENCIA
PORCENTAJE
NO
475
75,3
SI
152
24,1
4
0,6
TOTAL
631
100,0
CIRUGÍA ABIERTA
FRECUENCIA
PORCENTAJE
NO
177
28,1
SI
450
71,3
4
0,6
TOTAL
631
100,0
El recurso a la desinserción endoscópica para realizar posteriormente nefrectomía
se ha aplicado en el 53% de los pacientes.
Frecuencia
Porcentaje
NO
288
45,6
SI
319
50,6
24
3,8
Total
631
100,0
En el 26% de los pacientes sometidos a desinserción endoscópica se utilizó el
apoyo de un catéter ureteral para la realización de la misma.
FRECUENCIA
PORCENTAJE
NO
512
81,1
SI
86
13,6
33
5,2
TOTAL
631
100,0
136
En 40 pacientes se optó por cirugía conservadora, resección parcial ureteral en
35 y resección endoscópica/fulguración en 5.
CIRUGÍA CONSERVADORA
FRECUENCIA
PORCENTAJE
NO
587
93,0
RESECCIÓN PARCIAL URETERAL
35
5,5
RESECCION END/FULGURACIÓN
5
0,8
4
0,6
TOTAL
631
100,0
Sólo a 59 pacientes, un 9,4% del total, se les asoció quimioterapia como
tratamiento adyuvante o de rescate.
QUIMIOTERAPIA
FRECUENCIA
PORCENTAJE
NO
464
73,5
SI
59
9,4
108
17,1
TOTAL
631
100,0
CURVAS DE SUPERVIVENCIA
Se han realizado las curvas de supervivencia en relación con algunas de las
variables. Los resultados obtenidos hay que tomarlos con precaución, ya que se
han tenido en cuenta sólo variables independientes. Posteriormente se realizará un
estudio multivariante, para el que es necesario ampliar los datos obtenidos en la
serie.
En relación con el consumo de tabaco se observa, en contra de lo esperable, una
mejor curva de supervivencia en los fumadores. Sin embargo no existe diferencia
estadísticamente significativa.
CHI-CUADRADO
GL
SIG.
LOG RANK
(MANTEL-COX)
7,114
3
0,068
BRESLOW
(GENERALIZED WILCOXON)
4,758
3
0,190
TARONE-WARE
6,156
3
0,104
137
El diagnóstico durante el seguimiento
de una neoplasia vesical no supone una
menor supervivencia
Existe una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia según el
estadío tumoral de la neoplasia de TUS al diagnóstico.
La asociación de quimioterapia supone una menor supervivencia, probablemente
relacionada con la situación más avanzada del tumor.
138

Libro AAU – Neoplasisas en el tracto urinario superior – 2012

Transcripción

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