INTERIOR DIAGNOSTICO:Maquetación 1

Transcripción

Diagnóstico prenatal en la Comunitat Valenciana. Manual para profesionales
Diagnóstico prenatal
en la Comunitat Valenciana
Manual para profesionales
INTERIOR DIAGNOSTICO:Maquetación 1 23/04/13 9:14 Página 1
Diagnóstico prenatal
en la Comunitat Valenciana
Manual para profesionales
2013
Coordinación
Direcció General de Salut Pública
Carmen Barona Vilar
Diana Carolina Chaparro Barrios
Jose Antonio Lluch Rodrigo
Rosa Más Pons
Elías Ruíz Rojo
Direcció General d’Assistència Sanitària
Consuelo Peris Piqueras
Pablo Rodríguez Martínez
Comisión técnica asesora
Amparo Alba Redondo. Laboratorio de Bioquímica, Hospital La Fe, Valencia
Araceli Carbonell Moncho. Laboratorio de Bioquímica, Hospital General de Valencia
Ana Cuesta Peredo. Laboratorio de Citogenética, Hospital Clínico, Valencia
Manuel Fillol Crespo. Servicio de Obstetricia y Ginecología, Hospital de La Plana, Vila-Real
Milagrosa González Rodríguez. Matrona, Centro de Salud L’Altet, Elx
Begoña Laíz Marro. Servicio de Análisis Clínicos, Hospital La Fe, Valencia
Pilar Lechón Vañó. Matrona, Centro de Salud de Burjassot, Valencia
Concepción Martínez Camarasa. Laboratorio de Bioquímica, Hospital Clínico, Valencia
Alfredo Millá Jover. Servicio de Obstetricia y Ginecología, Hospital General de Elche
Eva Moya Artuñedo. Servicio de Obstetricia y Ginecología, Hospital de La Plana, Vila-Real
Carmen Orellana Alonso. Unidad de Genética y Diagnóstico Prenatal, Hospital La Fe, Valencia
Carmen Pérez-Oltra. Laboratorio de Bioquímica, Hospital Dr Peset, Valencia
Silvia Pesudo Calatayud. Laboratorio de Bioquímica, Hospital de La Plana, Vila-Real
Ana Palacios Marques. Servicio de Obstetricia y Ginecología, Hospital General de Alicante
Alfredo Perales Marín. Servicio de Obstetricia y Ginecología, Hospital La Fe, Valencia
Gerardo Presencia Rubio. Servicio de Obstetricia y Ginecología, Hospital Lluís Alcanyís, Xàtiva
Juana Rodríguez Delgado. Laboratorio de Citogenética, Hospital General de Valencia
Mª Carmen Ruíz Piña. Servicio de Obstetricia y Ginecología, Hospital Clínico, Valencia
María Salinas Lacosta. Servicio de Análisis Clínico, Hospital San Juan de Alicante
Ángeles Sánchez Herrero. Laboratorio de Citogenética, Hospital General de Castellón
Francisco Tomás Bosch. Servicio de Obstetricia y Ginecología, Hospital General de Valencia
Mar Tárrega Rico. Matrona, Centro de Salud de Alfafar, Valencia
Ruth Tirado Ramos. Centro de Salud Rafalafena, Castellón
Celia Trigo Maestro. Laboratorio de Bioquímica, Hospital General de Alicante
Elia Villar Graullera. Servicio de Obstetricia y Ginecología, Hospital General de Castellón
Carmen Valldecabres Ortiz. Área de Diagnóstico Biológico, Hospital de la Ribera Alzira
Encarna Villarroya Navarro. Servicio de Obstetricia y Ginecología, Hospital Virgen de los Lirios, Alcoi
Este documento ha sido sometido a la valoración y aprobación de todos los servicios de obstetricia y ginecología y servicios
responsables de los laboratorios de bioquímica y citogenética de la Comunitat Valenciana.
Edita: Generalitat. Conselleria de Sanitat
© de la presente edición: Generalitat, 2013
© de los textos: los autores
ISBN: 978-84-482-5813-9
Depósito legal: V-660-2013
Imprime: Kolor Litógrafos, S.L.
ÍNDICE
Presentación .................................................................................................................7
Prólogo .......................................................................................................................9
1. Antecedentes ...........................................................................................................11
2. Objetivos ................................................................................................................13
3. Análisis de situación ...................................................................................................15
4. Estrategias de cribado prenatal .....................................................................................21
5. Propuesta de cribado prenatal de defectos congénitos en la Comunitat Valenciana........................27
6. Bibliografía..............................................................................................................41
7. Anexos ...................................................................................................................45
7.1. Recomendaciones para los laboratorios de cribado bioquímico ......................................47
7.2. Recomendaciones para el cribado ecográfico ...........................................................48
7.3. Recomendaciones para los laboratorios de citogenética ..............................................51
7.4. Evaluación del cribado prenatal ...........................................................................52
7.5. Documentos informativos para la mujer y de consentimiento informado ..........................59
5
PRESENTACIÓN
El Programa de Atención al Embarazo de la Conselleria de Sanitat busca alcanzar el nivel óptimo
de salud tanto para las mujeres gestantes como para sus hijos e hijas. Para ello resulta necesario
adaptar los contenidos del mismo a los cambios sociodemográficos acontecidos en las últimas
décadas en la Comunitat Valenciana. Y además, hay que sumar el interés de valorar e incorporar
las técnicas y procedimientos recomendados desde la evidencia científica.
La vigilancia de la salud de la mujer durante el embarazo se orienta fundamentalmente hacia la
prevención e incluye la oferta sistemática y protocolizada de una serie de pruebas encaminadas a
detectar riesgos de forma precoz.
El manual que se presenta en estas páginas sobre el Diagnóstico prenatal en la Comunitat ha sido
elaborado con el apoyo de un grupo multidisciplinar de expertos y sometido al consenso de los
servicios asistenciales de los diferentes departamentos de salud.
Esta publicación responde a la necesidad de establecer un abordaje único y homogéneo en el
sistema sanitario público valenciano, que garantice la equidad en el acceso y la eficiencia en los
resultados.
Por todo ello, espero que resulte una herramienta de utilidad para todos aquellos profesionales
que atienden a las mujeres embarazadas y que contribuya a mejorar la salud materna e infantil en
la Comunitat.
Manuel Llombart Fuertes
Conseller de Sanitat
7
PRÓLOGO
Este manual se enmarca dentro de las actualizaciones que de forma periódica lleva a cabo la
Conselleria de Sanitat, con la finalidad de garantizar la mejor atención a la mujer durante el
embarazo. Su objetivo es seguir mejorando la detección prenatal de los defectos congénitos más
frecuentes, que incluyen tanto cromosomopatías como el síndrome de Down, como alteraciones
de la morfología fetal identificables mediante ecografía.
El nuevo documento supone una mejora respecto a la estrategia de diagnóstico prenatal planteada
en el Manual de Control Básico del Embarazo vigente, en tanto que propone ofrecer las pruebas
que presentan los mejores resultados en efectividad y seguridad. Ello supone apostar por las
pruebas de cribado de primer trimestre del embarazo y ofrecerlas a todas las mujeres,
independientemente de su edad, ya que esta variable se tiene en cuenta para ajustar el cálculo
del riesgo. En caso de que el control prenatal se inicie con posterioridad a la semana 14 de
gestación, se propone ofrecer el cribado bioquímico de segundo trimestre, ampliando el número
de marcadores. De este modo la secuencia establecida permitirá asegurar que las pruebas invasivas
que se lleven a cabo sean las estrictamente necesarias.
La actualización y normalización de la práctica clínica
ha sido posible gracias al apoyo y
colaboración de un grupo multidisciplinar de personas expertas, especialistas en los diferentes
ámbitos que comprende el diagnóstico prenatal: técnicas de laboratorio, técnicas ecográficas,
técnicas invasivas, información, atención y consejo a la mujer, sistemas de información y
evaluación. Además ha sido sometido a la valoración y aprobación de todos los servicios de
obstetricia y ginecología y servicios responsables de los laboratorios de bioquímica y citogenética
de los hospitales públicos de la Comunitat Valenciana.
9
A todos ellos queremos agradecerles su participación, en aras a garantizar una oferta de diagnóstico
prenatal homogénea en la Comunitat y que la prestación sea lo más eficiente, equitativa y adaptada
a la evidencia científica.
Manuel Escolano Puig
Secretario Autonómico de la Agencia Valenciana de Salud
10
1 Antecedentes
El Decreto 147/1986 de la Generalitat Valenciana, que reguló el programa para la promoción de la
salud de la madre y el niño, es el documento marco en el que se establecieron las bases de la
atención a la mujer en el proceso de la maternidad. La última revisión del programa del control
prenatal en 2003 se recogió en el manual para profesionales sanitarios titulado Control Básico del
Embarazo en la Comunitat Valenciana. En él se establecieron, en base a los conocimientos
existentes, los criterios generales de riesgo y las pruebas disponibles en ese momento para el
diagnóstico prenatal de los defectos congénitos. Se trataba, básicamente, de ofertar el cribado
bioquímico a mujeres menores de 38 años, sin antecedentes familiares o personales de riesgo,
combinado o no con el cribado ecográfico para la detección del pliegue nucal en aquellos casos en
que estuviera disponible, y la posibilidad de una confirmación diagnóstica mediante la realización
de una amniocentesis para determinar el cariotipo fetal en aquellas mujeres con un resultado
indicativo de riesgo alto de anomalías fetales. A toda gestante de 35-37 años o más se le podría
ofertar la realización de una amniocentesis directamente y/o conjuntamente con otras técnicas.
En los últimos años se han producido importantes progresos en el campo del cribado prenatal que
se han ido incorporando a la práctica clínica en los distintos servicios de obstetricia y ginecología
de la Comunitat Valenciana (CV). A su vez, estos avances han conllevado la revisión de algunas de
las recomendaciones incluidas inicialmente en el programa como es el caso de la utilización del
criterio de la edad materna como indicación única para la realización de una amniocentesis.
Una reciente consulta a los servicios de obstetricia de la Comunitat ha puesto de manifiesto que
el diagnóstico prenatal de primer trimestre, combinando marcadores bioquímicos (fßHCG, PAPPA) y ecográficos (Translucencia Nucal), se está ofreciendo en todos los departamentos de salud.
Sin embargo existen diferencias organizativas respecto a la secuencia, semana de realización y
puntos de corte utilizados para la valoración del riesgo de cromosomopatías.
11
Respecto al diagnóstico prenatal de segundo trimestre, a todas las gestantes se les realiza ecografía
morfológica entre las semanas 18 a 22 de gestación. Sin embargo, cuando la embarazada inicia el
control en el segundo trimestre de gestación, la oferta de cribado bioquímico no es homogénea y
los hospitales que la realizan utilizan el doble test mediante determinación fß-hCG y la AFP.
Respecto a las pruebas invasivas, aunque más de la mitad realizan biopsias coriales, está más
extendida la amniocentesis. Cabe señalar diferencias en el momento de realización de las pruebas
y en los criterios utilizados. La edad materna superior a 35, 37 ó 38 años está siendo considerada
como criterio médico de amniocentesis, aunque algún centro también la realiza por deseo de la
mujer.
La falta de homogeneidad que muestran estos resultados, hace necesaria una revisión de los
criterios de selección de las gestantes a riesgo y establecer un consenso sobre la estrategia de
diagnóstico prenatal a implantar de forma homogénea en la CV, en aras a que esta prestación sea
lo más eficiente, equitativa y adaptada a la evidencia científica.
12
2 Objetivos
Proporcionar a la embarazada información objetiva y clara sobre las indicaciones, riesgos,
alternativas e interpretación de los resultados de las técnicas de diagnóstico prenatal.
Homogeneizar las pruebas de cribado de anomalías cromosómicas ofertadas a las embarazadas,
de acuerdo con la mejor evidencia disponible.
Ofrecer diagnóstico prenatal de anomalías estructurales mediante ecografía entre la semana 18
y 22 de gestación.
Establecer los criterios para la realización de procedimientos invasivos.
13
3 Análisis de situación
Aspectos sociodemográficos
Tras años de descenso en la tasa de natalidad, el comienzo del siglo vino acompañado de un
aumento mantenido en el número de nacimientos, tanto a nivel de la CV como para el conjunto
del estado, determinado fundamentalmente por el incremento en los nacimientos de madre
extranjera. En el año 2008, la tasa de natalidad de la CV alcanzó el valor máximo de la década,
11,53 nacimientos por mil habitantes, apreciándose en los últimos años un ligero descenso
condicionado probablemente por la situación económica desfavorable y el retorno de una parte
de la población inmigrante a su país de procedencia (Gráfica 1).
Gráfica 1. Evolución de la tasa bruta de natalidad. Comunitat Valenciana, 1975-2011
22
20
18
TASA
16
14
12
10
19
7
19 5
7
19 6
7
19 7
7
19 8
7
19 9
8
19 0
8
19 1
8
19 2
8
19 3
8
19 4
8
19 5
8
19 6
8
19 7
8
19 8
8
19 9
9
19 0
9
19 1
9
19 2
9
19 3
9
19 4
9
19 5
9
19 6
9
19 7
9
19 8
9
20 9
0
20 0
0
20 1
0
20 2
0
20 3
0
20 4
0
20 5
0
20 6
0
20 7
0
20 8
0
20 9
1
20 0
11
8
Fuente: Instituto Nacional de Estadística
De forma paralela a la evolución de la natalidad, se ha producido en las últimas décadas un
aumento en la edad media a la maternidad situándose en el año 2011 en 31,43 años (Gráfica 2).
15
Gráfica 2. Evolución de la edad media a la maternidad. Comunitat Valenciana, 1975-2011
32
31,5
31
EDAD MEDIA
30,5
30
29,5
29
28,5
19
7
19 5
7
19 6
7
19 7
7
19 8
7
19 9
8
19 0
8
19 1
8
19 2
8
19 3
8
19 4
8
19 5
8
19 6
8
19 7
8
19 8
8
19 9
9
19 0
9
19 1
9
19 2
9
19 3
9
19 4
9
19 5
9
19 6
9
19 7
9
19 8
9
20 9
0
20 0
0
20 1
0
20 2
0
20 3
0
20 4
0
20 5
0
20 6
0
20 7
0
20 8
0
20 9
1
20 0
11
28
Fuente: Instituto Nacional de Estadística
El retraso en la maternidad ha supuesto un incremento en el número de gestantes de 35 o más
años. En el año 2005, en los hospitales de la CV se atendieron un total de 10.283 partos en mujeres
≥35 años lo que supuso un 20,45% de los partos. En el año 2011, el número de partos en gestantes
≥35 años alcanzó la cifra de los 14.441, es decir, el 29,73% de los partos. En el conjunto de madres
de ≥35 años el grupo de edad mayoritario son las mujeres de 35-37 años (Tabla 1).
Tabla 1. Número de partos según edad de la madre y titularidad del centro hospitalario. Comunitat
Valenciana, 2011
Edad de la
madre
> 50 años
48-50 años
44-47 años
41-43 años
38-40 años
35-37 años
< 35 años
Total
Centros públicos
Nº
5
14
161
836
2.670
5.809
26.164
35.659
%
0,01
0,04
0,45
2,34
7,49
16,29
73,37
100,00
Centros privados
Nº
3
6
69
346
1.306
3.147
7.522
12.399
%
0,02
0,05
0,56
2,79
10,53
25,38
60,67
100,00
TOTAL
Nº
8
20
230
1.182
3.976
8.956
33.686
48.058
%
0,02
0,04
0,48
2,46
8,27
18,64
70,09
100,00
Fuente: Registro de Metabolopatías. En 520 partos no se dispone de información del centro de nacimiento y/o
la edad de la madre
16
Atención prenatal
El programa de Atención al Embarazo, Parto y Puerperio en la CV establece como uno de sus
objetivos la captación temprana de las mujeres para iniciar los controles de salud antes de que se
cumpla la 12ª semana de gestación. En el año 2011, el 88% de las gestantes iniciaron el control del
embarazo en atención primaria en el primer trimestre de la gestación, acudiendo la mayoría de
ellas entre la 5ª-8ª semana de gestación (72,2%). En un 9,2% de los casos se realizó la primera visita
prenatal en el 2º trimestre de la gestación, y de ellas el 59,1% lo hicieron entre la 13ª-16ª semana.
La oferta de diagnóstico prenatal de anomalías congénitas en la CV se realiza en todos los
departamentos de salud aunque, como ya se ha indicado, existe una variabilidad manifiesta en
cuanto a los criterios utilizados, siendo especialmente destacable en la indicación de pruebas
invasivas. En el año 2011, según se recoge en el sistema de información de la actividad asistencial
de la Atención Especializada (SISAL), los hospitales públicos de la CV comunicaron haber realizado
un total de 3.223 amniocentesis lo que supuso un 10,5% de los nacimientos. Esta proporción resultó
variable en los diferentes centros hospitalarios, con un rango que osciló desde un mínimo del 2,4%
hasta un máximo del 23,6%.
Anomalías congénitas
El sistema europeo de vigilancia de anomalías congénitas, basándose en los casos incluidos en 16
registros poblacionales pertenecientes a 11 países europeos, obtuvo en el periodo 2000-2006, una
prevalencia global de anomalías cromosómicas de 43,8 por 10.000 nacimientos. En el caso concreto
de las trisomías 21, 18 y 13, esta prevalencia fue de 23,0, 5,9 y 2,3 por 10.000 nacimientos,
respectivamente (Wellesley 2012).
17
En la CV se ha puesto en marcha recientemente el Registro Poblacional de Anomalías Congénitas,
englobado dentro del Sistema de Información de Enfermedades Raras, que desde 2011 forma parte
de la Red Europea de Registros Poblacionales para la Vigilancia Epidemiológica de Anomalías
Congénitas (EUROCAT). Los primeros resultados muestran que, en el periodo 2007-2010, se
registraron 4.097 menores de un año residentes en la CV con al menos una anomalía congénita, lo
que representa una prevalencia global de 233,5 por 10.000 nacidos. Las anomalías congénitas más
frecuentes fueron las cardíacas, con una prevalencia de 87,09 por 10.000 nacidos, seguidas de las
anomalías cromosómicas (32,9 por 10.000 nacidos). Entre estas últimas, destaca el Síndrome de
Down, con una prevalencia de 21,65 por 10.000 nacidos, y en menor medida otros síndromes como
el de Patau y Edwards, con prevalencias de 1,47 y 3,72 respectivamente.
Gráfica 3. Distribución de anomalías congénitas por grandes grupos. C.Valenciana 2007-2010
Sistema Nervioso
8,4%
Síndromes
genéticos+microdelecciones
1,4%
Ojo
1,7%
Cromosómicas
12,3%
Oído, cara y cuello
0,1%
Síndromes teratogénicos
0,4%
Otras malformaciones
2,7%
Músculo-esqueléticas
4,1%
Extremidades
8,5%
Cardíacas
32,5%
Genital
5,4%
Urinarias
10,2%
Defectos de pared abdominal
1,1%
Digestivas
5,7%
Respiratorio
2,5%
Fisura palatal y labio leporino
3,2%
Fuente: Registro Poblacional de Anomalías Congénitas de la CV
18
Respecto a otras malformaciones congénitas como los defectos del tubo neural, los datos
disponibles en el registro muestran una prevalencia de 6,39 por 10.000 nacidos en el periodo 20072010 (Generalitat Valenciana 2012).
19
4 Estrategias de cribado prenatal
Edad materna
La edad materna se estableció inicialmente como criterio de selección de las gestantes de riesgo
tributarias de ser sometidas a amniocentesis, debido a que la probabilidad de que el feto presente
una cromosomopatía se incrementa con la edad de la madre. Así, en la década de los 70 se
consensuó como punto de corte una edad igual o superior a 35 años para ofrecer la realización del
diagnóstico prenatal mediante una técnica invasiva en este grupo de mujeres.
Posteriormente, se ha comprobado que limitar las pruebas diagnósticas al criterio de la edad supone
una tasa de detección de síndrome de Down que no supera el 30% (Nicolaides 2011). A ello hay que
sumar algunas consecuencias negativas como la importante carga psicológica, económica y sanitaria
que conlleva, así como el riesgo de complicaciones generales (infección, contracciones o
hemorragia) y la más frecuente de aborto involuntario, en torno al 0,5% de las amniocentesis, que
implicaría la pérdida de 7 fetos sanos por cada diagnóstico de síndrome de Down (Seeds 2004,
Eddleman 2006).
Por otro lado, las pruebas de cribado disponibles con alta sensibilidad para detectar el síndrome
de Down y otras aneuploidias, no son eficaces en la detección de los fetos con trisomía 13 o con
un número anormal de cromosomas X. Aunque su frecuencia también se incrementa con la edad
materna, la prevalencia de estas cromosomopatías es mucho menor que la del síndrome de Down
y suelen asociarse a anomalías morfológicas detectables en la ecografía de la semana 18-22 de
gestación. De acuerdo con estos argumentos, solamente en las mujeres de 40 años o más podría
considerarse la realización de una prueba invasiva por el criterio de la edad (Summers 2007, SEGO
2010).
21
Cribado combinado
En los últimos años, los resultados de estudios prospectivos han impulsado la aplicación de distintas
pruebas de cribado prenatal tanto del Síndrome de Down como de otras alteraciones congénitas (defectos
abiertos del tubo neural, trisomía 18 y 13) basadas en la determinación de marcadores bioquímicos,
ecográficos o en la combinación de ambos, tomando en cuenta además la edad de la madre. Estas
técnicas proporcionan una estimación del riesgo de que el feto presente alguna anomalía cromosómica.
Los marcadores bioquímicos se determinan en sangre materna y su aumento o disminución, según
el caso, se relaciona con un mayor riesgo de determinadas alteraciones cromosómicas en el feto.
En función del momento de la gestación en que se analicen se distingue entre:
1.- Marcadores en el primer trimestre de gestación (9+0-13+6 semanas):
• Fracción ß libre de la Gonadotrofina Coriónica Humana (fß-HCG)
• Proteína Plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A)
2.- Marcadores en el segundo trimestre de la gestación (14-20 semanas)
• Alfa-fetoproteína (AFP)
• Fracción ß libre de la Gonadotrofina Coriónica Humana (fß-HCG)
• Estriol no conjugado (uE3)
• Inhibina A
La translucencia nucal (TN) o grosor de la zona econegativa de la nuca del feto, es en estos
momentos el mejor marcador ecográfico para la determinación del riesgo de cromosomopatía fetal
en el primer trimestre de la gestación. El incremento de la TN se ha relacionado fundamentalmente
con la presencia de una trisomía 21. Los fetos con una trisomía 13 ó 18 también suelen presentar
este marcador aumentado. Se trata de un signo fenotípico que se observa más a menudo en los
fetos aneuploides, pero que también puede manifestarse en fetos sin alteraciones cromosómicas.
22
La estimación del riesgo de que el feto presente una trisomía 21 se realiza mediante un programa
informático específico, que en función de los valores bioquímicos y ecográficos obtenidos y
teniendo en cuenta otros parámetros además de la edad materna, calculan este riesgo en términos
de probabilidad en el momento del parto. Algunas aplicaciones permiten calcular también el riesgo
de otras alteraciones cromosómicas, fundamentalmente la trisomía 18 y en menor medida la
trisomía 13. Cuando este riesgo supera un determinado punto de corte, se oferta a la gestante la
realización de una prueba invasiva, que permita la determinación del cariotipo en la muestra
obtenida y la obtención de un diagnóstico de certeza.
En la actualidad coexisten varias estrategias de diagnóstico prenatal de cromosomopatías
basadas en diferentes combinaciones de marcadores bioquímicos y ecográficos junto a la edad
materna (Tablas 2 y 3). La necesidad de valorar la efectividad (tasas de detección y falsos
positivos) y seguridad (pérdidas fetales por amniocentesis) de las diferentes estrategia
impulsaron los cuatro grandes estudios prospectivos que constituyen en la actualidad el punto
de referencia de la organización del diagnóstico prenatal en nuestro entorno. Para una tasa de
falsos positivos (TFP) del 5% señalan una tasa de detección (TD) del 78,7% (estudio BUN), 82%87% (estudio FASTER), 83% (estudio SURUSS) y 90% (estudio Nicolaides, coordinado por la Fetal
Medicine Foundation). En conjunto, la TD media de los cuatro estudios está alrededor del 87%
para una TFP del 5%.
Además de la TN, la inclusión en el estudio ecográfico de otros parámetros como el hueso nasal
(HN), el flujo a través del ductus venoso, la arteria hepática o la válvula tricuspídea mejora la
eficacia del cribado (Nicolaides 2011). Sin embargo, la realización de manera rutinaria de esta
ecografía de alta resolución resulta poco eficiente, por el consumo de tiempo que conlleva y
su realización por personal altamente cualificado. Además, su rendimiento no es lo
suficientemente elevado para derivar la decisión final de recomendar o no una técnica invasiva
(SEGO 2010).
23
Tabla 2. Estrategias de cribado prenatal para las aneuploidias fetales más comunes
Prueba
(Incluyendo edad
materna)
Marcadores
Eficacia
TFP para una
TD=85%
Seguridad
Pérdidas fetales x
100.000
Integrada
TN+ PAPP-A 10 semana (12 semana*)
AFP, fß-HCG libre, uE3, Inhibina A (14-20
semana*)
1,2% (1,3 %*)
9
Sérica Integrada
Igual que Integrada sin TN
2,7%(4,9%*)
19
Combinada
TN+ fß-HCG libre+PAPP-A
10 semanas completas (12 semanas*)
6,1% (6,0%*)
44
Cuádruple
AFP + fß-HCG libre+ uE3+ Inhibina A
14-20 semanas
6,2%
45
Triple
fß-HCG libre, AFP, uE3
14-20 semanas
9,3%
67
Doble
fß-HCG libre, AFP
14-20 semanas
13%
94
Translucencia
Nucal (TN)
TN (12-13 semanas)
20%
144
Fuente: Estudio SURUSS
Tabla 3. Tasas de detección de trisomía 21 para diferentes tasas de falsos positivos, empleando
la edad materna, translucencia nucal y determinación bioquímica de fß-HCG y PAPP-A
fß-HCG y PAPP-A
Translucencia
Nucal
Translucencia
Nucal
+
fß-HCG y PAPP-A
11,0
26,8
64,6
76,8
2%
17,1
40,2
73,2
79,3
3%
23,2
7,6
75,6
84,1
4%
28,0
51,2
78,0
87,8
5%
30,5
59,8
79,3
90,2
Tasa de
Falsos Positivos (%)
Edad materna
1%
Fuente: Estudio Nicolaides
24
El cribado combinado de primer trimestre puede realizarse
en un solo tiempo (valoración
ecográfica y bioquímica el mismo día, alrededor de la semana 12) o en dos tiempos (bioquímica en
la semana 8-13 y ecográfica en la 11+0-13+6). Diferentes instituciones como el Instituto Nacional de
Salud y Excelencia Clínica (NICE) del Reino Unido, La Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia
(SEGO) y el Ministerio de Sanidad a través de la Estrategia Nacional de Salud Sexual y Reproductiva
(2011), recomiendan el cribado combinado de primer trimestre, como estrategia más apropiada,
debido a que se ofrece a todas las mujeres, independientemente de su edad, e incluye la edad
materna en el cálculo del riesgo. A la elevada sensibilidad que presenta, se suma la precocidad en
conocer las gestaciones de alto riesgo, lo que permite aplicar técnicas invasivas (biopsia corial)
para detectar las alteraciones cromosómicas de manera precoz. En caso de que la gestante se
incorpore tardíamente al control de la gestación entre la semana 14 y 17 de embarazo, aconsejan
ofrecerle un cribado bioquímico en el segundo trimestre, mediante el cuádruple test, dada su
mayor eficacia respecto al doble y triple test.
El punto de corte para recomendar una prueba invasiva es arbitrario y se ha situado
convencionalmente entre 1/250 y 1/300. El establecimiento de este valor debe tener en cuenta el
número de cribados positivos, la TD y el riesgo de pérdidas fetales atribuibles a la técnica invasiva
(entre 0,5-2%) según la experiencia del operador (SEGO 2010). Si el riesgo es ≥1/250-1/300, se
considerará que la gestación es de riesgo elevado y se ofrecerá a la gestante la posibilidad de una
prueba invasiva. Si por el contrario el riesgo es menor, se ofrecerá a la gestante el seguimiento
ecográfico habitual y no se recomendará realizar prueba invasiva.
Existe un amplio consenso sobre la necesidad de completar el diagnóstico prenatal de defectos
congénitos con la detección de anomalías estructurales en el segundo trimestre de gestación,
mediante la realización de una ecografía a todas las gestantes. La ecografía morfológica de la
semana 18-22 de gestación presenta una tasa de detección de malformaciones mayores de
alrededor del 60% (Gagnon 2009). La capacidad diagnóstica de esta prueba depende de diferentes
factores entre los que destacan el disponer de equipos de calidad y ecografistas formados, así
como, asegurar un tiempo de exploración adecuado.
25
5 Propuesta
de cribado prenatal de defectos
congénitos en la Comunitat Valenciana
La realización del cribado prenatal de defectos congénitos se debe ofrecer a todas las gestantes,
asegurando que entienden el significado de las pruebas y que en definitiva se trata de su elección personal.
El cribado del Síndrome de Down se realizará de manera preferente al final del primer trimestre,
siempre que no existan factores de riesgo que hagan recomendable ofertar directamente una
prueba invasiva. Esta prueba combinada de primer trimestre se ofrecerá a todas las mujeres,
independientemente de su edad, dado que la edad es una de las variables que se tiene en cuenta
para ajustar el cálculo del riesgo. La opción recomendada es el test combinado que incluye:
• Determinación bioquímica: fracción ß libre de la Gonadotrofina Coriónica Humana y
Proteina Plasmática A asociada al Embarazo. La extracción de sangre deberá realizarse
entre las semanas 9-13 de gestación, teniendo en cuenta que si se hace en un tiempo
con la ecografía de la TN el período será entre las semanas 11-13 de gestación.
• Determinación ecográfica: translucencia nucal en el periodo comprendido entre las
semanas 11-13+6 de gestación.
Cálculo del índice de riesgo a partir del cual se indicará una prueba invasiva: el punto de corte
se establece en 1/270 a término.
En el caso de que el control prenatal se inicie con posterioridad a la semana 14 de gestación, se
propone ofrecer el cribado bioquímico de segundo trimestre, consistente en el triple test (AFP,
fß-HCG, uE3). Aunque el cuádruple test presenta un mejor rendimiento, la falta de disponibilidad
27
en los laboratorios de la CV de la técnica de detección de la inhibina A, junto al escaso volumen
de muestras previsibles, hacen más operativo desde un punto de vista organizativo y costeefectivo el triple test. Se llevará a cabo entre las semanas 15+0 y 17+6 y el índice de riesgo a
partir del cual se indicará prueba invasiva será 1/270.
El cribado del diagnóstico prenatal de defectos congénitos se completará con la detección de
anomalías estructurales en el segundo trimestre de gestación, tal como ya venía siendo habitual.
Para ello se ofrecerá la realización de una ecografía morfológica a todas las gestantes en la
semana 18-22 de gestación. No obstante, algunas de las malformaciones que venían detectándose
con esta ecografía pueden también beneficiarse de una detección más temprana con la
realización de la ecografía introducida al final del primer trimestre.
Criterios para recomendar la realización de una prueba invasiva
• En el primer trimestre de gestación (biopsia corial):
· Test combinado con índice de riesgo elevado.
· Que alguno de los progenitores sea portador de anomalía cromosómica, o tenga historia
familiar de enfermedad de transmisión monogénica con diagnóstico prenatal disponible.
• En el segundo trimestre de gestación, además de las situaciones comentadas para el
primer trimestre, la oferta de amniocentesis se realizará en:
· Gestación previa con cromosomopatía documentada.
· Test combinado del 1er trimestre o triple test del 2º trimestre con un índice de
riesgo elevado.
· Detección de anomalía anatómica en la ecografía morfológica sugestiva de
cromosomopatía.
· Primer control prenatal después de la semana 18 de gestación en mujeres con edad
≥ 40 años.
28
PROTOCOLO DE ACTUACIÓN
5.1. Primera visita prenatal
El acceso al control prenatal en la CV se realiza a través de la atención primaria. Por ello, es
competencia de las matronas que trabajan en este nivel asistencial informar a las mujeres sobre
las diferentes pruebas de diagnóstico prenatal que se ofertan en el marco del control básico del
embarazo.
Actuaciones a realizar:
Información: es fundamental ofrecer información sobre el cribado del síndrome de Down y dar
la oportunidad a la mujer de debatir y aclarar cualquier duda antes de su inicio.
• Ofrecer la información específica por escrito incluida como consejo en la Historia de
Salud de atención primaria (Abucasis).
• Comunicarle los diferentes circuitos a seguir en función de que el resultado del cribado
sea positivo o negativo.
• Las decisiones a tomar en cada momento en función de los resultados, así como sus
consecuencias.
• El significado del nivel de riesgo que se obtiene con el cribado y que no proporciona un
diagnóstico definitivo.
• Información sobre la biopsia corial y la amniocentesis: en qué consisten y cuándo están
indicadas.
• Información objetiva y precisa sobre el síndrome de Down.
Solicitud del consentimiento informado para el cribado combinado de primer trimestre, de
acuerdo con la organización que se establezca en cada departamento de salud.
Solicitud de marcadores bioquímicos (PAPP-A y fß-HCG) y ecográficos (TN): cada departamento
de salud establecerá las pautas y circuitos de derivación desde atención primaria (consulta de
29
la matrona) a su hospital de referencia, en función de que el cribado combinado se vaya a
realizar en un tiempo o en dos. Si el cribado bioquímico y ecográfico se hace en un solo paso, la
extracción de sangre deberá realizarse entre las semanas 11-13 de gestación. En caso de que se
haga en dos tiempos, la extracción de sangre puede realizarse entre las semanas 9-13 de
gestación.
La solicitud del cribado combinado irá acompañada de los datos sobre la gestante y sobre la
gestación necesarios para poder llevar a cabo la valoración del riego. Así mismo deberá quedar
identificado/a el/la profesional que realiza la solicitud. En la Historia Obstétrica de atención
primaria (Abucasis) se registrará tanto la solicitud como los resultados una vez realizadas las
pruebas.
Valoración de riesgo elevado de defectos congénitos y derivación al servicio de obstetricia de
referencia para considerar la oferta de una prueba invasiva en los siguientes casos:
• Que alguno de los progenitores sea portador de anomalía cromosómica, o tenga historia
• Gestación previa con cromosomopatía documentada.
• Exposición a teratógenos o enfermedad materna intercurrente con riesgo de patología
fetal.
5.2. Realización del cribado combinado en el primer trimestre
Se llevará a cabo en el centro hospitalario de referencia de cada departamento de salud, donde
habrá establecida una coordinación entre el servicio de obstetricia y el laboratorio de bioquímica
para poder integrar los resultados bioquímicos y ecográficos. Los anexos 7.1 y 7.2.1 de este manual
recogen los requisitos y recomendaciones para los laboratorios que realizan el cribado bioquímico
y para la ecografía del primer trimestre.
30
En un solo paso a las 11-13+6 semanas: realizando la ecografía y la extracción de sangre en un
mismo día. Los resultados de la ecografía (TN y longitud cefalocaudal) se trasladarán al laboratorio
para su introducción en el programa informático, junto al resto de la información necesaria para
el cálculo del riesgo.
En dos pasos: bioquímica en la semana 10 de gestación y ecografía a las 11-13+6 semanas. En
este caso, la realización previa del análisis bioquímico permitirá que el laboratorio incorpore al
programa informático todos los datos de identificación de la gestante junto a los datos bioquímicos
resultantes del análisis de la PAPP-A y fβ-HCG.
Cuando la extracción de sangre se realice en atención primaria, es de suma importancia tener en
cuenta las condiciones para el transporte de las muestras al laboratorio de referencia, que
requerirán refrigeración con control de la cadena de frío. Debe evitarse la exposición de las
muestras a temperaturas elevadas, dada la labilidad de la fβ-HCG.
La muestra de elección será suero, que debe centrifugarse lo antes posible, almacenarse en un
tubo tapado a temperatura de 2-8ºC y procesar la muestra antes de 24 horas, o alternativamente
mantenerla a -20ºC hasta el momento del análisis.
Posteriormente, a las 11+0-13+6 semanas el servicio de obstetricia llevará a cabo la ecografía para
determinar la TN y la longitud cefalocaudal, cuyos valores deberán incorporarse a los que
previamente ya se habían registrado en el programa informático al hacer la extracción de sangre.
Si el programa se ejecuta en red, los datos podrán introducirse directamente sin pasar por el
laboratorio, siendo compartidos desde ambos servicios.
Integración y notificación del resultado del cribado: Una vez integrados los resultados bioquímicos
y ecográficos, se calculará el nivel de riesgo de padecer S Down y otras cromosomopatías. De
manera habitual, el cálculo del riesgo lo llevarán a cabo los laboratorios a través de su programa
31
informático, estableciendo los cauces de comunicación internos para hacer llegar la información
al servicio de obstetricia. La notificación de los resultados del cribado estará vinculada al nivel de
riesgo obtenido:
Cuando el riesgo obtenido sea elevado (≥ 1/270 a término) el laboratorio lo comunicará de
manera inmediata al facultativo del servicio de obstetricia de referencia. Este profesional será
quien informe a la gestante sobre el significado del resultado de riesgo elevado, le ofrecerá la
realización de una prueba invasiva, explicando la técnica y el tipo de análisis genético que
comporta. La gestante recibirá el formulario del consentimiento informado donde deberá
expresar su decisión sobre la prueba invasiva. Todo ello quedará registrado en la historia
obstétrica de la gestante.
En los casos de riesgo bajo (< 1/270 a término) la vía de comunicación al servicio de obstetricia
será la que establezca el protocolo interno de cada centro, garantizando siempre la
confidencialidad y haciendo llegar el informe escrito de resultados a la interesada, ya sea
directamente o a través de la matrona de atención primaria que la atiende.
El informe del resultado debe contener los datos de identificación del laboratorio que realizó la
determinación, del profesional que hizo la solicitud, de la gestante (incluyendo la edad en la
FPP y factores de corrección aplicados), datos ecográficos (edad gestacional y medida de la TN)
así como el nivel de riesgo de S Down y de Edwards.
El informe del resultado del cribado combinado se incorporará a la historia obstétrica
informatizada (Abucasis), por la matrona de atención primaria encargada del control básico de
la gestante o por el obstetra cuando sea éste quien realice la ecografía y cálculo del riesgo.
32
CRIBADO COMBINADO DE PRIMER TRIMESTRE
EN UN TIEMPO
Día 0: Información sobre el cribado
Día 1: Semana 11-13+6 de gestación
- Bioquímica: PAPP-A y fß-HCG
- Ecografía: TN y LCN
EN DOS TIEMPOS
Día 0: Información sobre el cribado
Día 1: Semana 10 de gestación
- Bioquímica: PAPP-A y fß-HCG
Día 2: Semana 11-13+6
- Ecografía: TN y LCN
ESTIMACIÓN DE RIESGO COMBINADO CLÍNICO-BIOQUÍMICO-ECOGRÁFICO
≥ 1/270
< 1/270
OFRECER TÉCNICA INVASIVA
NO OFRECER TÉCNICA INVASIVA
5.3. Realización del cribado bioquímico en el segundo trimestre
Cuando el control prenatal se inicie con posterioridad a la semana 14 de gestación, se propone
ofrecer el cribado bioquímico de segundo trimestre, consistente en el triple test (AFP, fß-HCG,
uE3). Aunque el cuádruple test presenta un mejor rendimiento, la falta de disponibilidad en los
laboratorios de la CV de la técnica de detección de la inhibina A, junto al escaso volumen de
33
muestras previsibles, hacen más operativo desde un punto de vista organizativo y coste-efectivo
el triple test. El anexo 7.1 de este manual recoge los requisitos y recomendaciones para los
laboratorios que realizan el cribado bioquímico.
Se llevará a cabo entre las semanas 15+0 y 17+6 y el índice de riesgo a partir del cual se indicará
prueba invasiva será 1/270 a término.
La matrona de atención primaria encargada del control básico del embarazo será quien
habitualmente realice la solicitud al laboratorio de referencia, conjuntamente con la de la
ecografía para datar la edad gestacional (semanas+días). Ésta irá acompañada de los datos sobre
la gestante y sobre la gestación necesarios para poder llevar a cabo la valoración del riego. Así
mismo deberá quedar identificado/a el/la profesional que realiza la solicitud.
La muestra de elección será suero, que debe centrifugarse lo antes posible, almacenarse en un
tubo tapado a temperatura de 2-8ºC y procesar la muestra antes de 24 horas, o alternativamente
mantenerla a -20ºC hasta el momento del análisis.
El laboratorio de bioquímica realizará el análisis y el cálculo del riesgo para cromosomopatías y
defecto del tubo neural. En caso de riesgo elevado lo comunicará inmediatamente al servicio de
obstetricia de referencia, donde se informará a la gestante sobre el significado del resultado de
riesgo elevado, se le ofrecerá la realización de una prueba invasiva, explicando la técnica y el
tipo de análisis genético que comporta. La gestante recibirá el documento del consentimiento
informado donde deberá expresar su decisión sobre la prueba invasiva. Todo ello quedará
registrado en la historia clínica de la gestante.
En los casos de riesgo bajo la vía de comunicación al servicio de obstetricia será la que establezca
el protocolo interno de cada centro, garantizando siempre la confidencialidad y haciendo llegar
el informe escrito de resultados a la interesada, ya sea directamente o a través de la matrona
de atención primaria que la atiende.
34
La matrona de atención primaria encargada del control básico de la gestante, que habitualmente
realiza la solicitud, recibirá una copia del informe del resultado del cribado bioquímico que
incorporará a la historia obstétrica informatizada (Abucasis).
5.4. Realización del cribado de anomalías estructurales
El cribado del diagnóstico prenatal de defectos congénitos se completará con la oferta sistemática
de una ecografía dirigida a la detección de anomalías estructurales en el segundo trimestre de
gestación (18-22 semanas), teniendo en cuenta las siguientes consideraciones:
Todas las embarazadas recibirán información previa a la realización de la prueba por el
profesional sanitario que realiza el control prenatal (matrona u obstetra). La información debe
ser comprensible y adecuada a las necesidades y requerimientos de la mujer, para ayudarla a
tomar decisiones de manera autónoma. Dicha información incluirá:
• El objetivo de detectar anomalías congénitas, cuya identificación posibilitará diferentes
soluciones que pueden ir desde la interrupción de la gestación hasta el tratamiento
prenatal o inmediato tras el parto.
• Las limitaciones y tasas de detección de la técnica. La variabilidad diagnóstica está
vinculada a la semana de gestación (mayor en la 20ª semana), el tipo de anomalía,
determinadas condiciones de la gestante (obesidad, oligoamnios…) y de la posición fetal,
que en ocasiones puede dificultar la exploración.
Solicitud del consentimiento informado para el cribado de anomalías estructurales.
Siguiendo el protocolo del control básico del embarazo, la matrona de atención primaria derivará
a la gestante al servicio de obstetricia de referencia, donde se llevará a cabo entre las semanas
18 y 22 de gestación.
35
Una vez realizada la ecografía (anexo 7.2.2.) se emitirá un informe escrito con los principales
hallazgos, que se entregará a la gestante y además se hará llegar a la matrona de atención
primaria, que continuará con el control básico del embarazo si no existen hallazgos patológicos.
El informe quedará reflejado en la historia obstétrica.
El hallazgo de una malformación estructural o sospecha de patología fetal puede hacer
aconsejable la realización de una técnica invasiva para estudio del cariotipo fetal. Asimismo el
facultativo asesorará a la mujer sobre el pronóstico de la patología fetal y las posibles opciones
disponibles ante ella.
5.5. Técnicas invasivas para el estudio del cariotipo fetal
Permiten completar el diagnóstico prenatal mediante el estudio del cariotipo en distintas muestras
de origen fetal como vellosidad corial y líquido amniótico, que se obtienen por biopsia corial y
amniocentesis y su análisis se lleva a cabo en los laboratorios de citogenética (Anexo 7.3). Aunque
la técnica más utilizada es la amniocentesis, la elección de una u otra técnica está vinculada a la
edad gestacional, la localización placentaria y la experiencia del operador. La utilización de
muestras de sangre fetal obtenidas mediante cordocentesis para realizar diagnóstico prenatal, está
muy limitada en la actualidad.
Su realización se llevará a cabo siguiendo los criterios de la Sociedad Española de Ginecología y
Obstetricia, en su protocolo de diagnóstico prenatal de los defectos congénitos (SEGO 2010).
Los servicios de obstetricia remitirán las muestras a su laboratorio de referencia, para la realización
del estudio o derivación en función de la técnica solicitada. Es necesario que las muestras remitidas
al laboratorio estén identificadas con los datos de filiación de la gestante, la edad gestacional, la
indicación clínica y el tipo de técnica que se solicita, así como con el profesional que hace la solicitud.
36
El estudio cromosómico completo se obtiene a partir del cariotipo:
En las muestras de líquido amniótico se iniciarán de manera ideal dos cultivos celulares en
incubadoras independientes y se conservará un tercer cultivo por si deben realizarse otros
procedimientos.
En el caso de la biopsia corial el cariotipo puede obtenerse tras un cultivo corto de las células
del trofoblasto, o bien realizar un cultivo prolongado de las células del interior de las vellosidades
coriales. Para el cultivo corto, idealmente se procesarán diversos fragmentos de la muestra y
para el cultivo largo se procederá como en el líquido amniótico con cultivos independientes en
diferentes incubadoras.
Biopsia corial (semana 12)
Criterios para su recomendación:
• Test combinado con índice de riesgo elevado
• Que alguno de los progenitores sea portador de anomalía cromosómica o tenga historia
Ventajas desde el punto de vista de los estudios genéticos:
• Obtención de un resultado precoz, entre la semana 12 y 15.
• Se realizará una técnica de detección rápida de aneuploidias en 24 horas, (FISH ó QFPCR), o bien cultivo a corto plazo para obtener un resultado en 2-3 días. Sin embargo,
la calidad de los cromosomas que se obtienen utilizando este método no es buena y el
número de células en metafase suele ser insuficiente. Por tanto, permite descartar
anomalías numéricas, sobre todo trisomías, pero para otro tipo de alteraciones
cromosómicas es necesario realizar también un cultivo a largo plazo.
• Es la técnica de elección cuando se ha de extraer ADN para estudios moleculares.
37
Inconvenientes desde el punto de vista de los estudios genéticos:
• Muy mala calidad de metafases en el cultivo a corto plazo.
• Contaminación de la muestra fetal con tejido de origen materno (1-2%).
• Contaminación microbiana sobre todo si se hace la extracción por vía vaginal.
• Existencia de discrepancias feto-placentarias:
• Mosaicos confinados a placenta (1-2%).
• Falso positivo: presencia de anomalía cromosómica en vellosidad corial y feto con
cariotipo normal (1-2%).
• Falso negativo: cariotipo normal en vellosidad corial y feto con anomalía
cromosómica (0.03%).
Amniocentesis (a partir de la semana 15)
Criterios para su recomendación:
Además de las situaciones comentadas para el primer trimestre, la oferta se realizará en los casos de:
• Gestación previa con cromosomopatía documentada.
• Test combinado del 1er trimestre o triple test del 2º trimestre con un índice de riesgo
elevado.
• Detección de anomalía anatómica en la ecografía morfológica sugestiva de
cromosomopatía.
• Primer control prenatal después de la semana 18 de gestación en mujeres con edad ≥ 40
años.
Ventajas desde el punto de vista de los estudios genéticos:
• Menor riesgo de pérdida fetal, de contaminación materna y microbiana.
• Mayor cantidad de células en metafase para analizar y mejor calidad de los cromosomas
obtenidos.
• Las células estudiadas son representativas de tejidos de diverso origen embrionario y
reflejan de forma más fiable la verdadera constitución genética del embrión.
38
• Las técnicas de detección rápida FISH o QF-PCR se indicarán en los casos de sospecha
elevada de alteración cromosómica.
Inconvenientes desde el punto de vista de los estudios genéticos:
• Requiere una fase de cultivo de 10-15 días por lo que el resultado se obtiene entre la semana
18 y 20.
Información a la mujer:
Consentimiento informado: Todas las embarazadas recibirán información sobre el propósito,
los riesgos, beneficios y limitaciones de la prueba, para poder tomar una decisión informada de
si aceptan o no someterse a ella. El consentimiento o disentimiento informado se realizará por
escrito (anexo 7.5).
Resultados: El facultativo que solicite la prueba invasiva informará a la mujer del tiempo
aproximado y la forma de recepción del resultado del estudio citogenético, para intentar
minimizar la ansiedad que suelen llevar aparejadas estas técnicas. Así mismo el especialista le
hará entrega del informe escrito con el resultado, que quedará reflejado en la historia obstétrica.
En caso de que sea adverso, discutirá con la mujer y su pareja las alternativas concretas
disponibles en cada caso, a fin de que puedan realizar su elección informada. En los casos en
que sea conveniente, la mujer/pareja será derivada al servicio o unidad con competencias y
personal cualificado para la realización de asesoramiento genético.
Asesoramiento genético: La interpretación de las alteraciones cromosómicas detectadas en
diagnóstico prenatal es fundamental para ofrecer un adecuado asesoramiento genético a las
parejas. Aunque en la mayoría de las alteraciones detectadas se conoce la repercusión clínica, con
cierta frecuencia se obtienen resultados de difícil interpretación, como son las alteraciones en
mosaico y los cromosomas marcadores. En estos casos es muy importante ofrecer un asesoramiento
genético a la gestante por parte de personal con amplio conocimiento sobre el tema.
39
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43
Anexos
45
7 Anexos
7.1. RECOMENDACIONES PARA LOS LABORATORIOS DE CRIBADO BIOQUÍMICO
Los laboratorios que lleven a cabo el cribado bioquímico, deben disponer de la tecnología necesaria
y cumplir una serie de requisitos:
Disponer de política documentada sobre el diagnóstico prenatal. Deberán tener los
procedimientos normalizados de trabajo escritos para las fases preanalíticas, analíticas y
postanalíticas.
Deberán de acreditar un programa de control de calidad interno.
Deberán participar en un programa de control de calidad externo acreditado.
Deberá participar en las auditorías que eventualmente se implementen a nivel local o regional.
Entre el personal del laboratorio debe haber un facultativo responsable del cribado bioquímico
que se encargará de la gestión del programa informático, coordinar la vertiente bioquímica con
la ecográfica, análisis, evaluación de los datos y envío de los mismos a la Conselleria de Sanitat
para evaluación del programa en la Comunitat.
El laboratorio debe tener una carga de trabajo que permita con 5.000 determinaciones, poder
disponer de sus propios valores de referencia en relación a las medianas de cada magnitud para
cada semana de gestación. En caso de no alcanzar esa cantidad, el laboratorio deberá pertenecer
a una mini-red de al menos 2 laboratorios, que sumen más de 5.000 determinaciones y que
realicen de forma idéntica (a nivel tecnológico y de controles de calidad internos y externos) las
determinaciones bioquímicas incluidas en el programa de diagnóstico prenatal de la CV.
Los laboratorios deberán participar en la comisión de seguimiento y evaluación del programa de
diagnóstico prenatal de la CV.
El software utilizado para el cálculo del riesgo de anomalías fetales será el recomendado por el
comité técnico asesor del programa de diagnóstico prenatal de la CV.
47
7.2.
RECOMENDACIONES PARA EL CRIBADO ECOGRÁFICO
7.2.1. Ecografía de primer trimestre
La ecografía del primer trimestre permite conocer la edad gestacional e identificar el número de
fetos y su vitalidad, evaluar la cantidad de líquido amniótico y la localización del corion. Además
permite la detección de malformaciones groseras y juega un papel muy importante en el cribado
prenatal de las cromosomopatías, al incorporar la translucencia nucal (TN) como marcador del
cribado combinado de primer trimestre.
La TN debe ser medida utilizando los criterios de la Fetal Medicine Foundation de Londres
(www.fetalmedicine.com):
La valoración de la TN debe ser realizada por un ecografista suficientemente entrenado o
adecuadamente supervisado.
Es necesario un control de calidad periódico mediante el estudio de la distribución de las medidas
respecto a las medianas de referencia.
Debe haber un facultativo responsable del cribado ecográfico que se encargará de la gestión del
programa informático, coordinar la comunicación con el laboratorio de bioquímica, análisis,
evaluación de los datos y envío de los mismos a la Conselleria de Sanitat para evaluación del
programa en la Comunitat.
El ecógrafo utilizado deberá disponer de la posibilidad de recuperar imágenes previa (cine-loop) y
tomar las medidas con precisión de décimas de milímetro. La medición se puede realizar por vía
abdominal en la mayoría de los casos y cuando no sea posible se puede realizar por vía transvaginal.
La medición debe realizarse cuando la longitud craneocaudal (LCC) del feto se sitúe entre 45 y
84 mm (aproximadamente entre las 11 y 13+6 semanas de gestación).
El corte ecográfico fetal debe corresponder a un corte sagital y medio embrionario y el embrión
debe hallarse preferentemente en posición horizontal en referencia a la pantalla del ecógrafo.
Debe verse claramente el perfil fetal estando el embrión en posición neutra, descartando
determinaciones cuando se encuentre en hiperflexión o en híperextensión.
48
La imagen embrionaria debe estar ampliada suficientemente para que en la pantalla se visualice
solamente la cabeza y el tórax del embrión. La ampliación debe ser tan grande como sea posible,
de modo que cada pequeño movimiento de los calipers produzca solo un 0,1 mm de cambio en
las medidas, y ocupar al menos ¾ partes de la pantalla del monitor.
Los calipers deben situarse sobre el límite interno del plano cutáneo y sobre el límite externo
del plano subcutáneo. Debe medirse la parte más ancha de la translucencia.
Es necesario diferenciar el tejido cutáneo cervical de la membrana amniótica, por lo cual en caso de
que el feto esté reclinado en su dorso posterior, se deberá esperar a que se mueva. Asimismo, debe
diferenciarse la piel fetal del cordón umbilical en los casos en que éste se sitúe cerca del cuello.
Se deben efectuar tres medidas y dar por válida la que resulte mayor. Es una buena práctica
imprimir al menos una imagen para la historia clínica de la gestante.
Asimismo, es recomendable que la ecografía del 1er trimestre incluya una primera valoración
morfológica básica del embrión que incluya cabeza, tronco y extremidades, para la detección
precoz de malformaciones mayores, potencialmente visibles en este período de gestación. No
obstante, el estudio morfológico fetal se completará con la ecografia del segundo trimestre.
En las gestaciones gemelares se valorará la TN de cada uno de los embriones. Si son bicoriales se
establecerá un riesgo para cada embrión, mientras que en las monocoriales se calculará un solo
riesgo (monozigotos), teniendo en cuenta la TN superior. La edad gestacional de toda gestación
múltiple se establecerá en base a la longitud céfalo-nalga superior, ya que en el primer trimestre
se considera posible una restricción precoz del crecimiento fetal, pero no una macrosomía.
7.2.2. Ecografía de segundo trimestre
La ecografia morfologica de la semana 18 a 22 se basa en el estudio exhaustivo de la anatomía
fetal, con la finalidad de identificar posibles anomalías estructurales aisladas o múltiples:
Los parámetros a estudiar incluirán aspectos biométricos que permitan evaluar el crecimiento y
concordancia con la edad gestacional, así como la morfología de cada uno de los órganos del
feto (cabeza y SNC, cara, corazón y grandes vasos, tórax y pulmones, abdomen y pared anterior,
49
columna vertebral y extremidades). Para ello se seguirán los criterios de la Sociedad Española
de Ginecología y Obstetricia (ver protocolo de ecografía obstétrica).
El hallazgo de una malformación estructural o sospecha de patología fetal puede hacer
aconsejable la realización de una técnica invasiva para estudio del cariotipo fetal.
El hallazgo aislado de marcadores ecográficos de cromosomopatía tales como engrosamiento
nucal ≥6 mm, hiperrefringencia intestinal (refringencia igual o superior a la de la columna),
femur corto (<percentil 5), ectasia pielica y foco hiperecogénico intracardiaco, en una gestante
sometida previamente a un programa de cribado sólido y fiable, no constituye indicación de
estudio citogenético, sino que se recomienda tener en cuenta el riesgo estimado previamente y
recalcular el riesgo a tenor de los likelihood ratios de cada uno de los marcadores (Tabla 4).
Cabe destacar que la ectasia piélica y el foco hiperecogénico intracardíaco presentan una
likelihood ratio de 1 y que por tanto no modifican el riesgo previo de trisomía 21. Otra manera
de recalcular el riesgo consiste en multiplicar el riesgo basal por 10 en el caso de dos marcadores
y por 115 en el caso de tres o más marcadores. La ausencia de marcadores ecográficos, a su vez,
reduce en un 0,4 el riesgo de trisomía 21.
En ausencia de cualquier cribado previo de cromosomopatías, la identificacion de estos
marcadores del II trimestre si puede aconsejar la realización de una técnica invasiva.
Tabla 4. Likelihood ratios (LR) de los marcadores ecográficos de segundo trimestre derivadas
de los estudios de Nyberg et al. (2001) y Bromley et al (2002) recogidas por Nicolaides (2003)
Falsos + (%)
Tasa
detección
(%)
LR +
LR -
LR para el
marcador
aislado
Ectasia piélica
Foco hiperecogénico
Fémur corto
2,6
4,4
5,2
17,6
28,2
41,4
6,8
6,4
7,9
0,85
0,75
0,62
1,0
1,1
1,6
Hiperrefringencia
intestinal
0,6
13,3
21,2
0,87
3,0
Edema nucal ≥6 mm
Defecto mayor
0,6
0,7
33,5
21,4
53
33
0,67
0,79
9,8
5,2
LR: likelihood ratio
50
Es necesario un control de calidad del programa garantizando la formación adecuada de los
profesionales que la realizan, que los ecógrafos utilizados sean de gama media-alta y que las
citaciones se ajusten para dedicar 20 minutos a cada paciente. Además es fundamental evaluar
anualmente los resultados, controlando los nacimientos de fetos con malformaciones no
diagnosticadas.
Cada servicio o unidad debe tener un facultativo de referencia responsable de remitir los
resultados a la Conselleria de Sanitat para poder evaluar el programa en la Comunitat.
7.3.
RECOMENDACIONES PARA LOS LABORATORIOS DE CITOGENÉTICA
Los laboratorios que lleven a cabo los estudios citogenéticos, deben disponer de la tecnología
necesaria y cumplir una serie de requisitos:
Disponer de política documentada sobre el diagnóstico prenatal. Deberán tener los
procedimientos normalizados de trabajo escritos para las fases preanalíticas, analíticas y
postanalíticas.
Deberán de acreditar un programa de control de calidad interno.
Deberán participar en un programa de control de calidad externo acreditado.
Deberán participar en las auditorías que eventualmente se implementen a nivel local o regional.
Entre el personal del laboratorio debe haber un facultativo responsable del diagnóstico prenatal
que además de garantizar la calidad de las técnicas y realizar los estudios citogenéticos, emitirá
los informes diagnósticos y actuará como consultor/a para los profesionales que realicen la
solicitud de diagnóstico. Además será responsable de remitir un informe de resultados a la
Conselleria de Sanitat para evaluación del programa en la Comunitat.
Los criterios técnicos relativos a los estudios citogenéticos serán los recomendados por la
Sociedad Europea de Citogenética (ECA), suscritos por la Asociación Española de Genética
Humana y la de Diagnóstico Prenatal.
51
La obtención del cariotipo requiere el análisis de al menos 20-25 células en mitosis. Las células
que están en metafase presentan el ADN en su máximo grado de condensación formando los
cromosomas. Sin embargo, la mayoría de muestras utilizadas para estudios citogenéticos no
tienen suficiente cantidad de células en mitosis de manera espontánea como para permitir la
realización de los estudios cromosómicos. Por ello, las técnicas de citogenética requieren casi
siempre una fase previa de cultivo celular. Las condiciones y duración del cultivo son específicas
para cada tipo de tejido y se optimizan para estimular la división celular, obtener una buena
cantidad de células en metafase y una buena morfología de los cromosomas.
Tras la fase de cultivo se realiza el procesado de la muestra en el laboratorio con un choque
hipotónico y fijación de las células, realización de las extensiones celulares sobre portaobjetos
y tinción. Habitualmente se utiliza la tinción de bandas G que proporciona un patrón de bandas
específico a cada cromosoma, lo que permite su identificación. Este proceso se puede completar
en una mañana.
Por último está la fase de análisis microscópico. Actualmente existen muy buenos equipos de
captura de imagen y programas de análisis que facilitan esta labor. Sin embargo, es necesario
contar con personal especializado en el análisis e interpretación de los cariotipos.
El laboratorio debe tener experiencia demostrada en estas técnicas, con una carga de trabajo
mínima de 100 amniocentesis al año.
7.4.
EVALUACIÓN DEL CRIBADO PRENATAL
La evaluación del programa de diagnóstico prenatal de anomalías congénitas se realizará mediante
la obtención periódica de diversos indicadores de cobertura y participación, de proceso y de
resultado. En su elaboración se tendrán en cuenta los siguientes elementos:
• Población diana: todas las gestantes con control y seguimiento del embarazo por las
matronas de Atención Primaria y/o por los especialistas de obstetricia del sistema
sanitario público de la CV.
52
• Dimensión temporal: la evaluación se realizará con una periodicidad anual y se incluirán
todas las gestaciones cuya fecha de parto o finalización, esté comprendida entre el 1 de
enero y el 31 de diciembre del año estudiado.
• Dimensión territorial: la evaluación se realizará para el global de la CV y por
departamentos de salud.
INDICADORES DE COBERTURA Y PARTICIPACIÓN
INDICADOR 1
Cobertura del cribado combinado de primer trimestre
DEFINICIÓN
Proporción de gestantes a las que se les realiza el cribado combinado de primer trimestre.
FÓRMULA
Nº de gestantes con cribado combinado de 1er trimestre
X 100
Nº total de gestantes (población diana)
INDICADOR 2
Cobertura del cribado bioquímico de segundo trimestre
DEFINICIÓN
Proporción de gestantes a las que se les realiza el cribado bioquímico de segundo trimestre (si el inicio del control prenatal es
posterior a la semana 14 de gestación).
FÓRMULA
Nº de gestantes con cribado bioquímico de 2º trimestre
X 100
INDICADOR 3
Cobertura total del cribado combinado 1er trimestre ó cribado bioquímico 2º trimestre
DEFINICIÓN
Proporción de gestantes a las que se les realiza el cribado combinado de primer trimestre o el cribado bioquímico de segundo
trimestre (si el inicio del control prenatal es posterior a la semana 14 de gestación).
FÓRMULA
Nº total de gestantes con cribado de 1er ó 2º trimestre
X 100
53
INDICADOR 4
Cobertura del cribado de anomalías estructurales
DEFINICIÓN
Proporción de gestantes a las que se les realiza el cribado de anomalías estructurales.
FÓRMULA
Nº de gestantes con cribado de anomalías estructurales
X 100
INDICADOR 5
Cobertura total del cribado prenatal de anomalías congénitas
DEFINICIÓN
Proporción de gestantes a las que se les realiza el cribado prenatal de anomalías congénitas incluyendo el cribado combinado de 1er
trimestre (o el cribado bioquímico de 2º trimestre si el control prenatal se ha iniciado tras la semana 14 de gestación) y el cribado
de anomalías estructurales.
FÓRMULA
Nº de gestantes con cribado prenatal de anomalías congénitas
X 100
INDICADOR 6
% de participación en el cribado prenatal de anomalías congénitas
DEFINICIÓN
Proporción de gestantes que expresan en el documento de consentimiento informado su aceptación del cribado prenatal de
anomalías congénitas.
FÓRMULA
Nº de gestantes que aceptan el cribado de anomalías congénitas
X 100
Nº total de gestantes a las que se oferta el cribado de anomalías congénitas
INDICADOR 7
Gestantes que rehúsan el cribado prenatal de anomalías congénitas
DEFINICIÓN
Proporción de gestantes que expresan en el documento de consentimiento informado su decisión de no participar en el cribado
prenatal de anomalías congénitas.
FÓRMULA
Nº de gestantes que no desean el cribado de anomalías congénitas
X 100
Nº total de gestantes a las que se oferta el cribado de anomalías congénitas
54
INDICADORES DE PROCESO
INDICADOR 8
Gestantes con resultado de alto riesgo
DEFINICIÓN
Proporción de gestantes con un resultado de alto riesgo (≥270 a término) en el cribado combinado de 1er trimestre o en el cribado
bioquímico de 2º trimestre (si el control prenatal se ha iniciado tras la semana 14 de gestación).
FÓRMULA
Nº de gestantes con riesgo alto en cribado de 1er o 2º trimestre
X 100
Nº total de gestantes con cribado de 1er o 2º trimestre
INDICADOR 9
Gestantes con sospecha o diagnóstico de malformación estructural del feto
DEFINICIÓN
Proporción de gestantes con detección de alguna malformación estructural del feto en la ecografía morfológica.
FÓRMULA
Nº de gestantes con detección de malformación estructural del feto
X 100
Nº total de gestantes con ecografía morfológica
INDICADOR 10
Gestantes de alto riesgo con prueba invasiva
DEFINICIÓN
Proporción de gestantes con un resultado de alto riesgo (≥270 a término) en el cribado combinado de 1er trimestre o en el cribado
bioquímico de 2º trimestre (si el control prenatal se ha iniciado tras la semana 14 de gestación) a las que se realiza una prueba invasiva.
FÓRMULA
Nº de gestantes con riesgo alto en cribado de 1er ó 2º trimestre y prueba invasiva
X 100
Nº total de gestantes con riesgo alto en cribado de 1er ó 2º trimestre
INDICADOR 11
Distribución de las pruebas invasivas realizadas según indicación de la prueba
DEFINICIÓN
Proporción de pruebas invasivas realizadas según la indicación médica de la prueba (Ej.: resultado de alto riesgo en cribado de 1er o 2º
trimestre, sospecha de patología fetal en el cribado de anomalías estructurales, gestación previa con cromosomopatía documentada, etc.).
FÓRMULA
Nº de gestantes con prueba invasiva por indicación
X 100
Nº total de gestantes con prueba invasiva
55
INDICADOR 12
Pérdidas fetales secundarias a la realización de una prueba invasiva
DEFINICIÓN
Proporción de gestantes que sufren una pérdida fetal consecutiva a la realización de una prueba invasiva.
FÓRMULA
Nº de pérdidas fetales secundarios a la realización de prueba invasiva
X 100
Nº total de gestantes a las que se realiza una prueba invasiva
INDICADOR 13
Sensibilidad
PRUEBA COMBINADA 1er TRIMESTRE
DEFINICIÓN
Probabilidad de obtener un resultado de alto riesgo (1/270 a término) en la prueba combinada de 1 er trimestre en un embarazo con
feto afecto de Síndrome de Down.
FÓRMULA
Nº de gestaciones con S. de Down y prueba combinada positiva (riesgo alto)
X 100
Nº total de gestaciones con S. de Down y prueba combinada realizada
PRUEBA BIOQUÍMICA 2º TRIMESTRE
DEFINICIÓN
Probabilidad de obtener un resultado de alto riesgo (≥270 a término) en la prueba bioquímica de 2º trimestre (si el control prenatal
se ha iniciado tras la semana 14 de gestación) en un embarazo con feto afecto de Síndrome de Down.
FÓRMULA
Nº de gestaciones con S. de Down y prueba bioquímica positiva (riesgo alto)
X 100
Nº total de gestaciones con S. de Down y prueba bioquímica realizada
56
INDICADOR 14
Especificidad
DEFINICIÓN
Probabilidad de obtener un resultado de bajo riesgo (<270 a término) en la prueba combinada de 1 er trimestre en un embarazo con
feto sano (sin Síndrome de Down).
FÓRMULA
Nº de gestaciones sin S. de Down y prueba combinada negativa (riesgo bajo)
X 100
Nº total de gestaciones sin S. de Down y prueba combinada realizada
DEFINICIÓN
Probabilidad de obtener un resultado de bajo riesgo (<270 a término) en la prueba bioquímica de 2º trimestre (si el control prenatal
se ha iniciado tras la semana 14 de gestación) en un embarazo con feto sano (sin Síndrome de Down).
FÓRMULA
Nº de gestaciones sin S. de Down y prueba bioquímica negativa (riesgo bajo)
X 100
Nº total de gestaciones sin S. de Down y prueba bioquímica realizada
INDICADOR 15
Valor predictivo positivo
DEFINICIÓN
Probabilidad de que el feto esté afecto de Síndrome de Down si se obtiene un resultado de alto riesgo (≥270 a término) en la prueba
combinada de 1er trimestre.
FÓRMULA
Nº de gestaciones con S. de Down y prueba combinada positiva (riesgo alto)
X 100
Nº total de pruebas combinadas positivas (riesgo alto)
DEFINICIÓN
Probabilidad de que el feto esté afecto de Síndrome de Down si se obtiene un resultado de alto riesgo (≥270 a término) en la prueba
bioquímica de 2º trimestre (si el control prenatal se ha iniciado tras la semana 14 de gestación).
FÓRMULA
Nº de gestaciones con S. de Down y prueba bioquímica positiva (riesgo alto)
X 100
Nº total de pruebas bioquímicas positivas (riesgo alto)
57
INDICADOR 16
Valor predictivo negativo
DEFINICIÓN
Probabilidad de que el feto esté sano (sin Síndrome de Down) si se obtiene un resultado de bajo riesgo (<270 a término) en la prueba
combinada de 1er trimestre.
FÓRMULA
Nº de gestaciones sin S. de Down y prueba combinada negativa (riesgo bajo)
X 100
Nº total de pruebas combinadas negativas (riesgo bajo)
DEFINICIÓN
Probabilidad de que el feto esté sano (sin Síndrome de Down) si se obtiene un resultado de bajo riesgo (<270 a término) en la prueba
bioquímica de 2º trimestre (si el control prenatal se ha iniciado tras la semana 14 de gestación).
FÓRMULA
Nº de gestaciones sin S. de Down y prueba bioquímica negativa (riesgo bajo)
X 100
Nº total de pruebas bioquímicas negativas (riesgo bajo)
INDICADORES DE RESULTADO
INDICADOR 17
Tasa de detección de Síndrome de Down
DEFINICIÓN
Proporción de gestantes que participan en el programa de cribado prenatal de anomalías congénitas con diagnóstico de feto afecto
de Síndrome de Down.
FÓRMULA
Nº de gestantes que participan en el cribado prenatal con diagnóstico de feto afecto de S. de Down
X 1000
Nº total de gestantes que participan en el cribado prenatal
INDICADOR 18
Interrupción voluntaria del embarazo por Síndrome de Down
DEFINICIÓN
Proporción de interrupciones voluntarias del embarazo por Síndrome de Down del total de gestaciones diagnosticadas con Síndrome
de Down (incluyendo nacidos vivos, nacidos muertos e IVE)
FÓRMULA
Nº de IVEs por S.Down
X 1000
Nº nacidos vivos con S.Down + Nº nacidos muertos con S.Down + Nº IVEs por S.Down
58
7.5.
DOCUMENTOS
INFORMATIVOS PARA LA MUJER Y CONSENTIMIENTO
INFORMADO
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
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INTERIOR DIAGNOSTICO:Maquetación 1

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