marcadores bioquímicos

CRIBADO
PRENATAL DE
ANEUPLOIDÍAS
Amparo Santos Morano
Corral Gayo
III ReunióCésar
n ANCLEX
- Jornadas de Otoño SANAC
Amparo Santos Morano
Noviembre 2010
SERVICIO ANÁLISIS CLÍNICOS CHUB
Octubre 2009
ANEUPLOIDÍAS
Alteración en el número de cromosomas
Trastorno cromosómico más común
Más del 40% de abortos espontáneos
Neonatos con problemas físicos y/o retraso
mental
ANEUPLOIDÍAS
ANEUPLOIDÍAS
• Trastorno cromosómico más común
• Alteración en el nº de cromosomas
• Causa de >40% de abortos espontáneos
• Neonatos con problemas físicos y/o retraso
mental
CONCEPTO DE CRIBADO
Aplicación sistemática de una prueba o conjunto de
pruebas con el fin de identificar a sujetos con un riesgo
elevado de sufrir un desorden específico, con el objetivo
último de iniciar una investigación más exhaustiva o
emprender una acción preventiva directa
Journal of Medical Screening, 1994
CRIBADO
≠
DIAGNÓSTICO
CRIBADO Y DIAGNÓSTICO
Establecer el riesgo estadístico
para cada gestante
SCREENING
PRENATAL
Identificar aquellas mujeres
con un mayor riesgo de tener
un feto que porte alguna
cromosomopatía
(+)
Técnica INVASIVA
(+)
Posibilidad legal de IVE
DIAGNÓSTICO
PRENATAL
EVOLUCIÓN HISTÓRICA
1866
1933
1992
1991
En 1989 comienza en
Badajoz el cribado
1990prenatal de aneuploidías
1959
1988
1966
1974
PAPP-A: S. Down
1984
¿CUÁNDO Y A QUIÉN SE
REALIZA?
Se realiza a todas las gestantes
(independientemente de su edad)
Siempre antes de la semana 20
de gestación
CONCEPTO DE MARCADOR
SITUACIÓN
SITUACIÓN IDEAL
REAL
Indicador relativamente específico, no
diagnóstico, de una determinada anomalía, que
permiteNO
individualizar
el riesgo
PATOLÓGICOS
PATOLÓGICOS
(-)
(+)
3 ELEMENTOS CRÍTICOS EN UN PROGRAMA DE
CRIBADO
Índice de detección
Porcentaje de individuos afectados y que dan positivo en el
programa de cribado (sensibilidad)
Índice de falsos positivos
Porcentaje de individuos no afectados y que dan positivo en el
cribado. Es indicativo de falta de especificidad.
Probabilidad de afección cuando el cribado es (+)
Se calcula en base al índice de detección y del número de
falsos positivos, junto con la prevalencia de la afección en una
determinada población.
ELEMENTOS DEL CRIBADO
Punto de corte
>Índice de detección
<Falsos positivos
PUNTO DE CORTE
S.Down: 1/250
Tasa de detección
elevada
Falsos (+) ~ 5 %
S.Edwards:
1/100
OBJETIVOS DEL CRIBADO
1) Disminuir el nº de falsos positivos
Reducir el nº de técnicas invasivas
2) Aumentar la sensibilidad (tasa de
detección)
MEDIDAS DE CENTRALIZACIÓN
DE LOS MARCADORES
Media
Muy influenciada por los resultados aberrantes
Moda
No es significativa para poblaciones grandes
Mediana
Independiente del tamaño poblacional
Independiente de los resultados aberrantes
MEDIANA
Análisis de marcador a la
misma semana de gestación
Gestantes de las
mismas
características y
con niños sanos
Transformación de los
valores en curva de Gauss
y cálculo de la mediana
MÚLTIPLOS DE LA MEDIANA (MoM)
Análisis de AFP
Un valor de AFP por sí sólo no
proporciona información
(las medianas varían enormemente
con la semana de gestación)
Hay que relacionarlo con
la mediana
Múltiplo de la mediana
(MoM)
MoM = Valor del marcador/ Valor de la mediana
MÚLTIPLOS DE LA MEDIANA (MoM)
MoM ~ 1
Bajo riesgo (Feto sano)
MoM alejado de 1
Alto riesgo
Estudios realizados en gestantes con fetos
afectos de S.Down
MARCADOR
MoM en S.Down
β-hCG libre
1.79
AFP
0.74
PAPP-A
0.43
TIPOS DE MARCADORES
1- Edad Materna
Otras variables de corrección de la madre que ajustan el
riesgo obtenido con los marcadores bioquímicos:
• raza étnica
• hábito tabáquico
• peso
• altura
• diabetes mellitus
• técnica de reproducción asistida (FIV)
• antecedentes familiares
• embarazo múltiple
• embarazos anteriores afectos de
alguna cromosomopatías
• abortos anteriores
• tratamiento con ácido fólico,........
MARCADORES BIOQUÍMICOS:
1 º TRIMESTRE
PAPP-A (Proteína Plasmática A asociada al
Embarazo)
β-hCG libre
2 º TRIMESTRE
AFP
HCG: hCG total o β-hCG libre
Inhibina-A
Estriol libre
MARCADORES BIOQUÍMICOS:
Proteína Plasmática-A
Asociada al Embarazo (PAPP-A)
Glicoproteína secretada por la placenta
Marcador bioquímico con mayor poder discriminatorio
Detectable desde 28 días después de la concepción e
incrementandose paulatinamente con el tiempo
En 1º Trim. niveles más bajos que la mediana en T18,
T13 y T21. En el 2º Trim. no varía.
1ºTRIMESTRE
↓ S. Down
↓ S. Edwards
Mediana de la concentración de PAPP-A (MoM) en embarazadas afectas de S.
de Down en función de la edad gestacional, respecto a población no afecta
(MoM=1.0)
MARCADORES BIOQUÍMICOS:
β-hCG libre
Subunidad β libre de la hormona coriogonadotropina
humana (hCG), secretada por los trofoblastos de la placenta.
Mantiene el cuerpo lúteo durante las primeras
semanas de embarazo.
Los niveles de hCG aumentan durante las 8-10 primeras
semanas de gestación. A partir de aquí disminuyen.
Mejor marcador β-hCG libre (1% de la total) que hCG
total
1º y 2º TRIMESTRE
↑ S. Down
↓ S. Edwards
Mediana de la concentración de la subunidad libre βhCG en embarazadas
afectas de síndrome de Down en función de la edad gestacional, respecto a
población no afecta (MoM=1.0)
PAPP-A y β-hCG libre asociados
a edad materna:
β-hCG libre
PAPP-A
MARCADORES BIOQUÍMICOS EN 1ºTRIM.
Mediana MoM (IC del 95%)
Estudio multicéntrico, incluyendo 77 casos de Sdme Down
International Prenatal Screening Research Group (Wald,95)
2.0
βhCG
libre
1.79
NORMAL
1.5
1.0
0.5
α hCG
libre
0.85
0.4
0.3
0.2
PAPP-A
0.43
E3
AFP 0.96
0.87
Inh A hCG total
1.19 1.23
MARCADORES BIOQUÍMICOS:
α-fetoproteína (AFP)
Glicoproteína de origen fetal
Detección de DTNs (MoM > 2,5)
Disminuida en T18 y T21
Marcador clásico de 2º trimestre
2º TRIMESTRE
↓ S. Down
↓ S. Edwards
MARCADORES BIOQUÍMICOS
: Estriol
MARCADORES
BIOQUÍMICOS
:
Libre Estriol
(uE3) libre (uE3)
Las glandulas adrenales fetales producen DHEA-SO4 --- pasa al higado
donde se le añade un grupo -OH convirtiéndose en 16a-OH-DHEA-SO4
Este intermediario es hidrolizado en la placenta por una aromatasa
convirtiendolo en Estriol
Estriol Libre refleja la producción
fetal de Estriol
30
25
Limite alto
ng/mL
20
↓ S. Down
15
10
Limite bajo
5
0
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
Sema na de Emba ra zo
30
32
34
36
38
40
Otro marcador bioquímico de 2º
trimestre:
INHIBINA A
origen placentario (citotrofoblasto)
su concentración en suero materno se eleva en las
1ª semanas de gestación y disminuye a partir de
las 10 semanas.
en Trisomía 21
en el 2º trimestre (semanas 14-16)
MARCADORES ECOGRÁFICOS:
TRANSLUCENCIA NUCAL (TN)
Marcador ecográfico por excelencia
Acúmulo fisiológico de líquido en la
parte posterior del cuello fetal
(espacio translúcido en la ecografía)
Fenómeno transitorio observado
entre las semanas 11-13 de gestación
En los fetos afectados con T21 y
otras anomalías cromosómicas, la TN
está significativamente aumentada.
1ºTRIMESTRE
↑ S. Down
↑ otras
cromosopatias
Para una buena medida de la TN:
• No hay correlación entre la edad materna y los valores de
Translucencia nucal (TN)
• No hay relación entre TN y marcadores bioquímicos y otros
ecográficos.
Test
combinado
de 1º T
• El aumento de la TN es un marcador muy específico de
cardiopatías congénitas en fetos cromosómicamente
normales.
• También se asocia a:
• otras afecciones fetales (onfalocele, displasias esqueléticas,
hernias diafragmáticas, etc)
• complicaciones perinatales:
- Aumenta el riesgo de muerte fetal intrauterina.
- Aumenta el riesgo de mortalidad perinatal.
OTROS MARCADORES ECOGRÁFICOS
MARCADORES ECOGRÁFICOS:
HUESO NASAL
Su ausencia en el 1º trimestre es un factor de
riesgo de T21 (73%)
DUCTUS VENOSO
Facial angle
ÁNGULO FACIAL
Normal
REGURGITACIÓN TRICÚSPIDE
Trisomy 21
EFICACIA DEL MARCADOR
10
β-HCG
ECOGRÁFICOS
BIOQUÍMICOS
La eficacia del marcador va a depender de la capacidad
discriminatoria entre fetos afectados y no afectados que
posea. Esta eficacia varía con la semana de gestación.
11
TN
NORMALES
PAPP-A
12
E.Gestacional
Diferentes estrategias de cribado prenatal:
PRIMER TRIMESTRE
SEGUNDO TRIMESTRE
TESTS INTEGRADOS
(semana 8-13)
(semana 14-18)
(1º y 2º trimestre)
TEST COMBINADO:
• Valoración del riesgo T 21 y T
18 :
– Edad materna
– Ecografía: TN
– Marcadores BQ: PAPP-A,
ß-hCG libre.
• No detecta DTN.
• Sensibilidad 87-95 % con
una especificidad de aprox
95%
• Falsos positivos:
–Semana 10-11: 3-4%
–Semana 12-13: 6-7%
• Práctica clínica diaria
manejable.
• Eficencia diagnóstica.
DOBLE/TRIPLE/CUADRUPLE
TEST
• Valoración de riesgo de T 21, T 18
y DTN:
–Edad materna
–Marcadores BQ: AFP (para
DTN), beta hCG, (+uE3 para
test triple ), (+ Inhibin A para
test cuadruple)
• Sensibilidad 60-80% con un ratio
aprox de falsos positivos del 5 %.
• Tiende al desuso pero siempre
hay un 15 % de embarazadas
que lo precisan.
TEST INTEGRADO
• Valoración de riesgo de T 21, T
18 y DTN en dos fases : semana
11-12 y semana >15:
–Edad materna
–TN
–Marcadores BQ : PAPP-A,
free ß-hCG, uE3, AFP,
Inhibin-A
• Optima sensibilidad y
especificdad Sensibilidad aprox
90 % con un ratio de FP del 5%.
PERO
• Difícil práctica clínica diaria.
No se acaba de imponer.
Absentismo.
• Genera cierto “stress” a la
embarazada.
• Alto coste
• No puede realizarse la biospia
corial
ESTRATEGIAS DE CRIBADO
TEST DE ELECCIÓN:
Una tasa de detección o sensibilidad superior al 60%
Una tasa de falsos positivos menor del 5%
Actualmente la Sociedad Española de Ginecología y
Obstetricia (SEGO) recomienda que se implante en
todo el territorio nacional el screening combinado
del primer trimestre (test combinado).
ESTRATEGIAS DE CRIBADO
VENTAJAS DEL SCREENING COMBINADO DEL
1ºTRIMESTRE:
Muy buena sensibilidad (95%)
mayor ratio de detección
y menor nº de falsos positivos que en el 2º trimestre.
Determinación precoz del nivel de riesgo (9- 14 semanas)
Permite anticipar las aptitudes diagnósticas y propuestas
terapéuticas
Permite la aplicación de técnicas invasivas más precoces que
la amniocentesis, como la biopsia corial.
Menor repercusión psicológica y morbilidad materna en caso
de IVE
Menor coste que el screening integrado
CRIBADO COMBINADO
EN EL ÁREA DE SALUD DE
BADAJOZ
CALENDARIO SCREENING PRENATAL
1ª visita: matrona en Atencion Primaria
da cita para
extracción de sangre y otra para consulta de Ginecologia y rellena el
volante con los datos de la paciente:
Semana 9-10: extracción de sangre en
laboratorio para determinación de
marcadores bioquimicos.
Se introducen estos valores y datos de la mujer en el software para
el cálculo de riesgo:
- datos demográficos: nombre y apellidos, fecha de nacimiento
- variables de corrección: raza, fumadora, peso, altura, diabetes,
antecedentes familiares, embarazo múltiple, embarazos anteriores,
abortos anteriores, tratamiento con ácido fólico,...
- fecha de la última regla
edad gestacional (1º o 2º trim)
- fecha de la muestra de sangre
- datos bioquímicos (Beta-hCG, PAPP-A y AFP (si 2º trim))
Validación bioquímica
PROGRAMAS DE CÁLCULO DE
RIESGO
Nombre y apellidos
Edad materna
Ascendencia étnica
FIV: Edad
donante óvulo
Fecha de la ultima regla
Fumadora
Diabetica insulindependiente
Gestación
múltiple
Peso materno
Hijos previos afectados
Embarazos o abortos
anteriores
Antecedentes familiares
Semana 11-12: Ecografía para
determinación de la translucencia
nucal (TN) y de edad gestacional
por ecografia longitud cefalo- caudal del feto (CRL)
Ginecólogos introducen datos ecográficos en el sofware y
calculan el riesgo
Si riesgo alto
informan a la mujer
proponen tecnicas invasivas de diagnostico
prenatal:
- Semana 9-12: Biopsia corial
- Semana 14-16: Amniocentesis
Laboratorio: introducen datos en sistema informatico del
hospital (cornalvo) y el informe se lo mandan a ginecólogo.
Fecha de la ecografía
Datación gestacional (CRL)
Hueso nasal
Translucencia Nucal (TN)
Semana 18-22: Ecografía de estudio anatómico fetal.
Ecografía de alta resolución. Permite identificar aquellos
defectos fisicos que tengan entidad suficiente para ser
reconocidos visualmente.
Semana 32: Ecografía para el control del crecimiento fetal.
Enero 2008 – Octubre 2010
CRIBADO COMBINADO
EN EL ÁREA DE SALUD DE
BADAJOZ
Enero 2008 – Octubre 2010
TEST
CASOS
%
NEGATIVO (-)
4274
98,2
POSITIVO (+)
81
1.8
Total
4355
100
Enero 2008 – Octubre 2010
TEST
CASOS
%
1º trimestre
4079
93.6
2º trimestre
276
6,4
Total
4355
100
Enero 2008 – Octubre 2010
TEST
1º trimestre
2º trimestre
Positivos
58 (1,4%)
23 (8,4%)
negativos
4021 (98,6%)
253 (91,6%)
Total
4079
276
Cribados positivos en 1º trimestre (58)
amniocentesis
40
cariotipo normal
FALSOS POSITIVOS:
2
Sdme. Turner
5
trisomías 21
2
trisomía 18
1
Sdme. Klinefelter
8
no se pincharon y siguieron con
embarazo.
1,0 %
Cribados positivos en 2º trimestre (39)
amniocentesis
17
Cariotipo normal
FALSOS POSITIVOS:
1
46 XXinv(9)(p12q13)
1
46XXinv(5)(q13q23)
1
aborto con fallo de cultivo
3
no se pinchan y siguen con embarazo.
6,9 %