Intravenous Thrombolysis of Basilar Artery Occlusion

Transcripción

Intravenous Thrombolysis of Basilar Artery Occlusion
Predictors of Recanalization and Outcome
Tiina Sairanen, MD, PhD; Daniel Strbian, MD, PhD; Lauri Soinne, MD, PhD;
Heli Silvennoinen, MD, PhD; Oili Salonen, MD, PhD; Ville Artto, MD, PhD; Ilkka Koskela, MSc;
Olli Häppölä, MD, PhD; Markku Kaste, MD, PhD; Perttu J. Lindsberg, MD, PhD; for the Helsinki
Stroke Thrombolysis Registry (HSTR) Group
Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on December 8, 2016
Background and Purpose—Basilar artery occlusion has a high mortality rate (85% to 95%) if untreated. We describe a
large single-center cohort treated mostly with intravenous alteplase and heparin.
Methods—The cohort included 116 patients with angiography-verified basilar artery occlusion. We studied baseline
characteristics, frequencies of recanalization and symptomatic intracranial hemorrhage, and 3-month outcome (modified
Rankin Scale [mRS]).
Results—Thirty patients (25.9%) had mRS 0 to 2, 42 patients (36.2%) had moderate outcome (mRS, 0 –3), 26 patients
(22.4%) required daily help (mRS, 4 –5), and 48 patients (41.4%) died. Eighteen patients (15.7%) developed
symptomatic intracranial hemorrhage. In patients with post-treatment angiogram available (n⫽91), 59 patients (64.8%)
had a complete or partial recanalization. Radiological location of basilar artery occlusion was known in 55 of 91
instances, and recanalization was associated directly with clot location at the top-of-basilar (odds ratio, 4.8 [1.1–22];
P⫽0.048). Independent outcome (mRS 0-2) was associated with lower age and National Institutes of Health Stroke
Scale (NIHSS) score at baseline. Age, nil or minimal recanalization, and symptomatic intracranial hemorrhage were
independently associated with fatal outcome. Sixteen of 71 patients (22.5%) who presented with coma eventually
reached moderate outcome, and additional 8 patients (11.3%) progressed to mRS 4.
Conclusions—Whereas recanalization after intravenous thrombolysis strongly predicts survival and moderate outcome, therapeutic
techniques should concentrate on clot location. Although most adverse baseline variables, age, symptom severity, but also coma are
beyond control, it should not preclude thrombolysis, which may permit independent survival. (Stroke. 2011;42:2175-2179.)
Key Words: ischemic stroke 䡲 basilar artery occlusion 䡲 thrombolysis 䡲 recanalization 䡲 outcome
C
lose to one fifth of cerebral infarctions occur in the
territory of posterior circulation. A small portion of
these are angiographically verified basilar artery occlusions (BAO). The location and length of the vascular
occlusion determines the clinical picture, ranging from
mild motor deficits to tetraplegia.1 Therapy decisions in
BAO are hampered by the lack of randomized controlled
trials comparing anticoagulants or antiplatelet agents with
thrombolysis. Without recanalization, the likelihood of
independent outcome (defined as mRS 0 –2) is roughly 2%
across a wide range of case series applying thrombolysis
either intravenously (IVT) or intra-arterially (IAT) in
varying protocols.2 Here, we present the outcome of a large
single-center cohort of thrombolysis-treated BAO patients,
representing 10.5% (116/1104) of all stroke thrombolyses
in our hospital between 1995 and 2008.3
Materials and Methods
Patients
This study was approved by local authorities and conducted at the
Department of Neurology, Helsinki University Central Hospital. All
consecutive stroke patients treated with thrombolysis at Helsinki
University Central Hospital are registered prospectively.3 Thrombolysis for clinically suspected BAO was performed in 119 patients
during the study period. Two patients did not have sufficient
angiographic examinations before treatment, and 1 foreign patient
was lost to follow-up. Thus, the final study cohort includes 116
patients with angiography-confirmed BAO and 3-month follow-up.
Data on medical history, acute treatment details, and outcome
were obtained from the Safe Implementation of Treatments in Stroke
(SITS) registry from 2003 onward.4 All data were checked and
additional data were acquired from medical hospital records. The
cohort treated between 1995 and 2003 was described in detail.5
Pretreatment angiography (time-of-flight, computed tomography,
or digital subtraction) was evaluated by a neuroradiologist in a
Received October 12, 2010; accepted March 1, 2011.
From the Department of Neurology (T.S., D.S., L.S., V.A., I.K., O.H., M.K., P.J.L.), Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland; Helsinki
Medical Imaging Center (H.S., O.S.), Helsinki, Finland; Research Program Unit, Molecular Neurology (T.S., P.J.L.), Biomedicum Helsinki, University
of Helsinki, Finland.
The online-only Data Supplement is available at http://stroke.ahajournals.org/cgi/content/full/STROKEAHA.110.605584/DC1.
Correspondence to Tiina Sairanen, MD, PhD, Department of Neurology, HUCH, Haartmaninkatu 4, 00290 Helsinki, Finland. E-mail
[email protected]
© 2011 American Heart Association, Inc.
Stroke is available at http://stroke.ahajournals.org
DOI: 10.1161/STROKEAHA.110.605584
2175
2176
Stroke
August 2011
Table 1. Demographics, Medical History, Baseline, and Follow-Up Clinical and Radiological Characteristics of Thrombolysis-Treated
BAO Patients
All Patients
N⫽116
mRS 0 –2
N⫽30
mRS 3–5
N⫽38
Dead
N⫽48
Alive
N⫽68
Alive vs Dead
P Value
Age (y); mean (median)
63 (64, 19)
54 (59, 30)
63 (62.5, 20)
69 (69, 18)
59 (61, 22)
⬍0.0001
Male sex; n (%)
83 (71.6)
25 (83.3)
26 (68.4)
32 (66.7)
51 (75.0)
0.327
Diabetes; n (%)
12 (10.3)
0 (0)
26 (68.4)
8 (16.7)
4 (5.9)
0.060
Atrial fibrillation, n (%)
25 (21.6)
1 (3.3)
9 (23.7)
15 (31.3)
10 (14.7)
NIHSS score*; median (IQR)
23 (18)
10 (10)
24 (18)
29 (10)
14 (17)
⬍0.0001
523 (730)
Characteristic
OTT, min; median (IQR)
0.033
423 (545)
689 (1041)
531 (557)
525 (788)
0.691
Intubation/mechanical ventilation; n (%)
71 (61.2)
12 (40)
21 (55.3)
38 (79.2)
33 (48.5)
0.001
Convulsions; n (%)*
12 (10.5)
2 (6.7)
2 (5.4)
8 (17)
4 (6%)
0.058
Blood glucose before treatment†, mmol/l; median (IQR)
7.1 (3.1)
7.1 (2.9)
6.7 (1.5)
7.7 (3.7)
6.8 (2.2)
0.056
Peak blood glucose within 24 h*, mmol/l; median (IQR)
6.8 (2)
5.9 (2.0)
6.8 (2)
7.2 (3)
6.6 (2)
0.004
Systolic blood pressure before, mm Hg; median (IQR)
147 (38)
139 (40)
149 (34)
158 (39)
145 (31)
0.200
IV antihypertensive before; n (%)
25 (21.6)
3 (10)
13 (34.2)
9 (18.8)
16 (23.5)
0.538
Nil or minimal recanalization‡; n (%)
32 (35.2)
4 (13.8)
10 (31.3)
18 (56.3)
14 (43.8)
0.001
Complete or partial recanalization‡; n (%)
59 (64.8)
25 (86.2)
22 (68.8)
12 (20.3)
47 (79.7)
0.001
sICH per ECASS§, n (%)
18 (15.7)
2 (5.3)
16 (34.0)
2 (2.9)
⬍0.0001
0 (0)
Moderate outcome (mRS 0 –3) vs 4 – 6 is displayed in Supplemental Table S1, http://stroke.ahajournals.org.
mRS indicates modified Rankin scale; BAO, basilar artery occlusion; NIHSS, National Institutes of Health Stroke Scale; OTT, onset-to-treatment time; IV, intravenous;
sICH, symptomatic intracranial hemorrhage; IQR, interquartile range.
*n⫽114.
†n⫽102.
‡Post-treatment angiography available in 91 patients (78.4%).
§n⫽115, 1 patient died within 24 hours post-thrombolysis without repeated head scan.
blinded fashion. Recanalization in post-treatment angiograms was
dichotomized as complete to partial (corresponding with TIMI 3 or
2), and minimal to nil (corresponding with TIMI 1 or 0).6 Imaging
was repeated at 24 hours after thrombolysis (except for 1 patient who
died within 24 hours) and at any time clinical deterioration occurred
and ICH was suspected. Symptomatic ICH (sICH) was defined
according to ECASS II criteria.7
Although not ideally suitable for vertebrobasilar circulation
strokes, baseline National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)
was available in 114 of 116 patients (98%). For patients requiring
intubation, NIHSS scores were evaluated before intubation, or
sedation was stopped before the evaluation. The same is true for
NIHSS scoring during follow-up. Modified Rankin Scale (mRS) at 3
months was assessed either by face-to-face appointment or by
telephone interview of patients and their caregivers by video-trained
and certified stroke neurologists.8,9 Stroke etiology was designated
by stroke neurologists according to the Trial of Org 10172 in Acute
Stroke Treatment (TOAST) criteria,10 based on review of all medical
and radiological records.
Statistical Analysis
Distributions of the continuous variables were studied and tested for
normality. Univariate comparisons were performed with Student t test or
Mann-Whitney U Rank Sum test for continuous variables, and with
Pearson ␹2 test for categorical variables. Three-month outcome of mRS
0 to 2 was defined as independent, mRS 3 to 5 as dependent, mRS 0 to
5 as alive, and mRS 6 as deceased. For moderate outcome (mRS 0 to 3),
see Supplemental Table S1, http://stroke.ahajournals.org. For multivariate analysis testing associations of baseline parameters with
3-month outcome and recanalization, a model of logistic regression
was constructed, including potential confounders as identified by
previous research. In case of 3-month outcome, all of the previously
recognized predictors were highly significant also in our univariate
analysis. In addition, highest blood glucose within 24 hours was also
included because of high level of significance. In case of regression
model for recanalization, only sparse data exist from previous
research, for which covariates were chosen based on the univariate
analysis (P⬍0.1). The data are given as OR (95% CI) with the
corresponding probability value. Two-sided values of P⬍0.05 were
considered significant. SPSS 17.0 software (SPSS Inc) was used.
Results
The demographics, medical history, baseline, and follow-up
clinical and radiological characteristics are summarized in
Table 1. According to the TOAST criteria, the etiology was
large-artery atherosclerosis in 38/116 patients (32.8%), cardioembolism in 30 patients (25.9%), other determined etiology in 12 patients (10.3%; including vertebral dissection,
n⫽11), and undetermined (including multiple potential etiologies) in 36 patients (31%). The proportion of patients with
undetermined etiology is sizeable; otherwise, the etiologic
grouping is in balance with other reports.5,11
BAO was diagnosed using digital subtraction angiography
in 3 patients, with magnetic resonance angiography in 64
patients (55.2%), and computed tomographic angiography in
49 patients (42%). The majority of BAO patients were treated
with only IVT (109/116, 94%). Seven patients (6%) received
only IAT. None of the patients received mechanical intra-arterial treatment. According to our written institutional BAO
therapy protocol, 96% patients (111/116) also received fulldose anticoagulation with either intravenous unfractionated
heparin (102/111; 92%) or low molecular weight heparin
(9/111). Anticoagulation treatment was initiated either immediately after or before thrombolysis after exclusion of ICH on
the admission head scan. The activated partial thromboplastin
time target was between 75 and 100 seconds.
Sairanen et al
Predictors of Outcome in BAO Thrombolysis
2177
Figure. Outcome at 3 months. Patients with post-treatment angiography are additionally dichotomized in to those with and without recanalization. The vast majority of patients with missing post-treatment angiography (n⫽25) died (n⫽18) or had dependent outcome
(n⫽6).
Recanalization
Post-treatment angiograph was performed in 78.4% of patients (91/116) and not in 25 patients (21.6%), 4 of whom
died within 24 hours from treatment onset. In 84% of the
patients with no follow-up angiogram (21/25), the 3-month
outcome was nonindependence or death (Figure). Of 91
patients, 66 patients (72.5%) underwent magnetic resonance
angiography, 24 patients (26.4%) underwent computed tomographic angiography, and 1 patient (1%) had digital subtraction angiography. Fifty-nine patients (64.8%) showed a complete or partial recanalization, and 32 patients (35.2%) had nil
or minimal recanalization. Demographic characteristics, medical history, and physiological variables of patients with
different level of recanalization are shown in Table 2.
Starting in 2002, radiological data were recorded digitally
and permitted a detailed investigation of the whole basilar
Table 2. Univariate Analyses on Recanalization of
BAO (nⴝ91)
TIMI 0 –1
(n⫽32)
TIMI 2–3
(n⫽59)
P Value
Age, y; median (IQR)
62 (23)
63 (22)
0.962
Male sex; n (%)
18 (56.3)
43 (72.9)
0.107
Diabetes; n (%)
6 (18.8)
2 (3.4)
0.013
Parameter
Atrial fibrillation; n (%)
NIHSS, median (IQR)
OTT, min; median (IQR)
OTT⬍6 h; n (%)
artery length in 74 patients, Of these, both pre- and posttreatment angiographs were available from 55 patients (Table
2). In multivariate analysis adjusted for diabetes, NIHSS at
baseline, and onset-to-treatment time ⬍6 hours, only the
top-of-basilar clot location (n⫽23) was associated with partial or complete recanalization with OR 4.8 (1.1–22),
P⫽0.048.
Rates of sICH
Eighteen of 115 patients (15.7%) with control head scan
developed sICH,7 which was strongly associated with mortality (Tables 1 and 3).
Outcome
The 3-month mRS distribution is shown in Figure. Univariate
and multivariate analysis of the parameters associated with
independent outcome is shown in Tables 1 and 3. For
moderate outcome mRS 0 to 3, see Supplemental Table S2.
The impact of recanalization (n⫽91) on 3-month outcome is
given in Figure.
Table 3. Multivariable Models Testing Association With
Independent 3-Month Outcome (mRS 0 –2) and With Death
3 (9.4)
11 (8.6)
0.242
29 (15)
14 (17)
0.001
556 (587)
447 (785)
0.124
Parameter
OR (95% CI)
P
OR (95% CI)
P
26 (44.1)
0.073
Age per y
0.95 (0.9 – 0.999)
0.044
1.09 (1.0 –1.17)
0.008
8 (25)
Independent Outcome
Death
Glucose before; median (IQR)
7.1 (2.6)
6.9 (3.0)
0.207
NIHSS per point
0.92 (0.85–0.99)
0.024
1.08 (0.99–1.2)
0.102
Highest glucose in 24 h; median
(IQR)
6.8 (2.0)
6.6 (2.0)
0.992
Intubation/ventilator
support
0.57 (0.13–2.5)
0.454
6.6 (0.8–52)
0.074
Peak blood glucose
within 24 h
per mmol/l
0.9 (0.6–1.4)
0.648
1.3 (0.86–1.9)
0.211
Partial or complete
recanalization
3.9 (0.8–19)
0.098
0.12 (0.02–0.59)
0.009
Indefinite
0.998
14.6 (1.4–157)
0.027
Only top-of-basilar clot location
(n⫽23); n (%)*
3 (15.8)
20 (55.6)
0.004
Caudal BAO location (n⫽3), n (%)*
2 (10.5)
1 (2.8)
0.229
Midbasilar included (n⫽29), n (%)*
14 (73.7)
15 (41.7)
0.024
From the year 2002 on, the radiological data is in electronic format and the
quality of the head scans and the angiograms allowed a detailed investigation
of the whole length of the basilar artery (n⫽74). Both a pre-and post-treatment
angiograph were available in 55 patients.
BAO indicates basilar artery occlusion; OTT, onset-to-treatment time; NIHSS,
National Institutes of Health Stroke Scale; IQR, interquartile range.
*Nineteen patients had TIMI 0 –1 (59.4%) and 36 had TIMI 2–3 (61.0%).
sICH per ECASS
Adjusted for variables known from previous research.11,12,15,16
For associations with moderate outcome (mRS 0 –3), see Supplemental
Table S2.
NIHSS indicates National Institutes of Health Stroke Scale; sICH, symptomatic intracranial hemorrhage; OR, odds ratio; CI, confidence interval.
2178
Stroke
August 2011
Discussion
Clinical decisions on management approaches to recanalize
BAO depend on the immediately available resources in a
given hospital. They should be guided by high-quality patient
registries and representative case series because randomized
controlled trials are lacking. To our knowledge, the present
report describes the largest single-center BAO cohort
(n⫽116) treated in a strictly homogenous way (ie, according
to a written institutional protocol with IVT combined with
intravenous heparin). The main findings of this study are that
the frequency of recanalization depended on the clot location
(Table 2) and that sICH was associated with fatal outcome
(Table 3). In addition, recanalization was essential for moderate outcome (see Supplemental Table S2). The outcome
results are similar with the largest multinational BAO registry
(BASICS),17 which includes patients treated with both IVT
and/or IAT protocols.
The frequency of recanalization (65%) exceeds that in
other studies,18 including our own previously published
recanalization percentage of 52%,5 and reaches the efficacy
of IAT.11,12 In the present study, of the patients with nil or
minimal recanalization, 60% died. Good medical care in our
semi-intensive stroke unit could partly explain low mortality
of BAO patients compared with historical cohorts of 75% to
90% mortality.19,20 Overall mortality of 41% equals the case
fatality with conventional treatment with antithrombotic
agents or anticoagulation.17 Hence, aiming at recanalization
with intravenous thrombolysis did not lead to excessive
mortality, but it is unclear why 65% recanalization rate was
not accompanied with higher survival rate than with conventional treatment. There might be profound differences in the
study cohorts. Only one fifth of our patients with recanalization died. The location of the BAO was associated with the
frequency of recanalization, the highest being for occlusion at
the top-of-basilar artery (87%). This is in line with some
smaller series.12,13 The more extensive BAO could also
explain the more severe condition of the patient on admission
(ie, requiring intubation and ventilator support), which was
associated with nonindependence or death.
Symptomatic ICH was observed in 18 patients (15.7%) and
was independently associated with mortality (OR, 14.6; 95%
CI, 1.4 –157). In the multinational BASICS registry, the rate
of sICH was 6% after IVT and 14% after IAT, but recognition
of sICH was based entirely on the investigators’ judgment in
each of the participating 48 centers and was not a predefined
outcome.11 A recent prospective single-center registry (IAT;
76 patients with/without bridging treatment) reported a rate of
sICH similar to ours, 19%.12 Based on common empirical
knowledge of pre-emptive anticoagulation to prevent reocclusion, our treatment protocol for BAO instructs to start
concomitant standard anticoagulation. This seems to be
reasonably safe in terms of sICH because 84% of our patients
with full-dose anticoagulation did not have sICH. Therefore,
we believe that the frequency of sICH in our cohort was not
predominantly caused by anticoagulation, a treatment used in
almost all stroke centers.2,11
In general, half of BAO patients presented with coma at the
time of treatment.2 Seventy-one of our patients (61%) were
intubated and needed mechanical ventilation at the time of
thrombolysis treatment decision. Despite the fact that coma
and mechanical ventilation were independently associated
with nonindependence or death, 34% of these patients (24/71)
achieved mRS 0 to 4 (ie, avoided institutionalization or
death), and 16 patients (22.5%) reached mRS 0 to 3. These
results are in line with the BASICS registry, where in
thrombolysed patients with coma, tetraplegia, or locked-in
state on presentation, good outcome at 1 month was noted
in 17% (34/196 patients, IAT) to 26% (19/72 patients, IVT).11
Therefore, withholding thrombolysis in the absence of contraindications is a self-fulfilling prophecy leading to bad
outcome in such patients.21
Our study has some limitations. The multivariate models
used to study associations of baseline parameters with outcome and recanalization are likely overgeneralized because
of small number of events. Such overgeneralization of the
model may lead to overestimation of the variance in outcome
explained by baseline predictors. Yet, our cohort is the largest
single-center data on BAO published to date. Another limitation is lack of post-treatment angiography in 25 patients;
however, most of these patients were deceased (Figure). In
addition, although activated partial thromboplastin time values, which are relevant for frequency of sICH, were routinely
followed up frequently, they were not systematically stored in
our registry.
To conclude, recanalization of BAO with intravenous
alteplase decreased mortality and showed a trend in association for independent outcome, and it was associated with
higher likelihood of moderate outcome. Present data suggest
that the selection of the route of administration of
thrombolytics and/or mechanical recanalization could be
decided according to clot location and its length. Although
coma on presentation is a negative prognostic variable,
recanalization therapies should not be withheld from comatose and intubated patients with BAO, given that almost one
fourth of such patients end up with independent outcome.
Acknowledgements
The Helsinki Stroke Thrombolysis Registry Group also includes
Atula Sari, Curtze Sami, Liebkind Ron, Meretoja Atte, Mustanoja
Satu, Piironen Katja, Pitkäniemi Janne, Putaala Jukka, Rantanen
Kirsi, Tatlisumak Turgut, and Tiainen Marjaana.
Sources of Funding
Financial support came from the Helsinki University Central Hospital governmental subsidiary funds for clinical research (D.S., T.S.,
P.J.L.), the Academy of Finland (P.J.L.), the Sigrid Jusélius Foundation (P.J.L.), and the Finnish Medical Foundation (D.S., T.S.).
Disclosures
T.S. received modest honoraria for speaking (Boehringer Ingelheim).
M.K. received honoraria and travel expenses in the Steering Committee
of ECASS, ECASS II, ECASS III, DIAS, DIAS-2, and DIAS-4 trials;
consulted for Boehringer-Ingelheim, PAION AG, Forest Research
Laboratories, Inc., and Lundbeck A/G; and was a speaker in educational
meetings sponsored by Boehringer-Ingelheim (modest).
References
1. Tatu L, Moulin T, Bogousslavsky J, Duvernoy H. Arterial territories of
the human brain: Cerebral hemispheres. Neurology. 1998;50:1699 –1708.
Sairanen et al
2. Lindsberg PJ, Mattle HP. Therapy of Basilar Artery Occlusion: A Systematic Analysis Comparing Intra-Arterial and Intravenous Thrombolysis. Stroke. 2006;37:922–928.
3. Meretoja A, Putaala J, Tatlisumak T, Atula S, Artto V, Curtze S, et al.
Off-label thrombolysis is not associated with poor outcome in patients
with stroke. Stroke. 2010;41:1450 –1458.
4. Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A, Ford GA, Grond M, Hacke W, et al.
Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST):
an observational study. Lancet. 2007;369:275–282.
5. Lindsberg PJ, Soinne L, Tatlisumak T, Roine RO, Kallela M, Häppölä O,
et al. Long-term outcome after intravenous thrombolysis of basilar artery
occlusion. JAMA. 2004;292:1862–1866.
6. The TIMI Study Group: The thrombolysis in myocardial infarction
(TIMI) trial. N Engl J Med 1985;312:932–936.
7. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, von Kummer R, Davalos A, Meier D, et
al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic
therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II).
The Lancet. 1998;352:1245–1251.
8. Quinn TJ, Lees KR, Hardemark HG, Dawson J, Walters MR. Initial
experience of a digital training resource for modified Rankin scale
assessment in clinical trials. Stroke. 2008;38:2257–2261.
9. Lyden P, Brott T, Tilley B, Welch KM, Mascha EJ, Levine S, et al.
Improved reliability of the NIH Stroke Scale using video training. NINDS
TPA Stroke Study Group. Stroke. 1994;25:2220 –2226.
10. Adams H, Jr, Bendixen B, Kappelle L, Biller J, Love B, Gordon D, et al.
Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in
a multicenter clinical trial. TOAST trial of org 10172 in acute stroke
treatment. Stroke. 1993;24:35– 41.
11. Schonewille WJ, Wijman CA, Michel P, Rueckert CM, Weimar C, Mattle
HP, et al. Treatment and outcomes of acute basilar artery occlusion in the
Predictors of Outcome in BAO Thrombolysis
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
2179
basilar artery international cooperation study (BASICS): a prospective
registry study. Lancet Neurol. 2009;8:724 –730.
Nagel S, Schellinger PD, Hartmann M, Juettler E, Huttner HB, Ringleb P,
et al. Therapy of acute basilar artery occlusion: Intraarterial thrombolysis
alone vs bridging therapy. Stroke. 2009;40:140 –146.
Cross D, III, Moran C, Akins P, Angtuaco E, Diringer M. Relationship
between clot location and outcome after basilar artery thrombolysis.
AJNR Am J Neuroradiol. 1997;18:1221–1228.
Arnold M, Nedeltchev K, Schroth G, Baumgartner RW, Remonda L,
Loher TJ, et al. Clinical and radiological predictors of recanalisation and
outcome of 40 patients with acute basilar artery occlusion treated with
intra-arterial thrombolysis. J Neurol, Neurosurg Psychiatry. 2004;75:
857– 862.
Putaala J, Sairanen T, Meretoja A, Lindsberg PJ, Tiainen M, Liebkind R,
et al. Post-thrombolytic hyperglycemia and 3-month outcome in acute
ischemic stroke. Cerebrovasc Dis. 2011:31;83–92.
Strbian D, Soinne L, Sairanen T, Häppölä O, Lindsberg PJ, Tatlisumak T,
et al. for the Helsinki stroke thrombolysis registry group. Ultraearly
thrombolysis in acute ischemic stroke is associated with better outcome
and lower mortality. Stroke. 2010;41:712–716.
Schonewille W, Algra A, Serena J, Molina CA, Kappelle LJ. Outcome in
patients with basilar artery occlusion treated conventionally. J Neurol,
Neurosurg Psychiatry. 2005;76:1238 –1241.
Lindsberg PJ, Soinne L, Roine RO, Tatlisumak T. Options for recanalization therapy in basilar artery occlusion. Stroke. 2005;36:203–204.
Archer C, Horenstein S. Basilar artery occlusion: Clinical and radiological correlation. Stroke. 1977;8:383–390.
Wijdicks EFM, Scott JP. Outcome in patients with acute basilar artery
occlusion requiring mechanical ventilation. Stroke. 1996;27:1301–1303.
Holloway RG, Benesch CG, Burgin WS, Zentner JB. Prognosis and
decision making in severe stroke. JAMA. 2005;294:725–733.
Intravenous Thrombolysis of Basilar Artery Occlusion: Predictors of Recanalization and
Outcome
Tiina Sairanen, Daniel Strbian, Lauri Soinne, Heli Silvennoinen, Oili Salonen, Ville Artto, Ilkka
Koskela, Olli Häppölä, Markku Kaste, Perttu J. Lindsberg and for the Helsinki Stroke
Thrombolysis Registry (HSTR) Group
Stroke. 2011;42:2175-2179; originally published online July 7, 2011;
doi: 10.1161/STROKEAHA.110.605584
Stroke is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231
Copyright © 2011 American Heart Association, Inc. All rights reserved.
Print ISSN: 0039-2499. Online ISSN: 1524-4628
The online version of this article, along with updated information and services, is located on the
World Wide Web at:
http://stroke.ahajournals.org/content/42/8/2175
Data Supplement (unedited) at:
http://stroke.ahajournals.org/content/suppl/2011/07/07/STROKEAHA.110.605584.DC1.html
Permissions: Requests for permissions to reproduce figures, tables, or portions of articles originally published
in Stroke can be obtained via RightsLink, a service of the Copyright Clearance Center, not the Editorial Office.
Once the online version of the published article for which permission is being requested is located, click
Request Permissions in the middle column of the Web page under Services. Further information about this
process is available in the Permissions and Rights Question and Answer document.
Reprints: Information about reprints can be found online at:
http://www.lww.com/reprints
Subscriptions: Information about subscribing to Stroke is online at:
http://stroke.ahajournals.org//subscriptions/
ONLINE SUPPLEMENT to
Intravenous thrombolysis of basilar artery occlusion – predictors of recanalization and
outcome
Cover title: Predictors of outcome in BAO thrombolysis
Tiina Sairanen, MD, PhD1,3, Daniel Strbian, MD, PhD1, Lauri Soinne MD, PhD1, Heli Silvennoinen,
MD, PhD2, Oili Salonen, MD, PhD2, Ville Artto, MD, PhD1, Ilkka Koskela, Msc1, Olli Häppölä, MD,
PhD1 Markku Kaste, MD, PhD1, Perttu J. Lindsberg MD, PhD1,3 For the Helsinki Stroke Thrombolysis
Registry (HSTR) Group.
1
Department of Neurology, Helsinki University Central Hospital (HUCH), Haartmaninkatu 4, 00290
Helsinki, Finland
2
Helsinki Medical Imaging Center, HUCH, Haartmaninkatu 4, 00290 Helsinki, Finland
3
Molecular Neurology Research Program, Biomedicum Helsinki, Haartmaninkatu 8, 00029 HUS,
Finland.
Correspondence: Dr. Tiina Sairanen, Department of Neurology, HUCH, [email protected]; +3589-4711*; FAX: +358-9-47171796.
Supplementary tables: 2
Table S1. Demographics, medical history, baseline and follow-up clinical and radiological
characteristics of thrombolysis-treated BAO patients by dichotomized outcome (mRS 0-3 vs.
4-6).
All patients
mRS 0-3;
mRS 4-6;
P Value
n=116
n=42
n=74
Age, years; mean*
63 (64,19)
56 (61, 23)
67 (67, 19)
<0.0001
Gender, n (%) of males
83 (71.6)
32 (76.2)
51 (68.9)
0.404
Diabetes, n (%)
12 (10.3)
1 (2.4)
11 (14.9)
0.034
Atrial fibrillation, n (%)
25 (21.6)
5 (11.9)
20 (27)
0.057
NIHSS score†,*
23 (18)
13 (16)
28 (12)
<0.0001
OTT, min*
523 (730)
490 (748)
541 (745)
0.644
Intubation/mechanical ventilation, n (%)
71 (61.2)
16 (38.1)
55 (74.3)
<0.0001
Convulsions, n (%)†
12 (10.5)
2 (4.8)
10 (13.9)
0.126
Blood glucose before treatment‡, mmol/l*
7.1 (3.1)
6.8 (2.8)
7.1 (3.4)
0.204
Peak blood glucose within 24 h†, mmol/l*
6.8 (2)
6.2 (2.0)
7.2 (3.0)
0.001
Systolic blood pressure before, mmHg*
147 (38)
146 (32)
155 (39)
0.486
IV antihypertensive before, n (%)
25 (21.6)
8 (19)
17(23)
0.621
Nil or minimal recanalization§, n (%)
32 (35.2)
6 (15.8)
26 (49.1)
0.001
Complete or partial recanalization§, n (%)
59 (64.8)
32 (84.2)
27 (50.9)
0.001
sICH per ECASS, n (%)**
18 (15.7)
0 (0)
18 (24.7)
<0.0001
Table S2. Multivariable models for prediction of moderate 3-month outcome
Moderate outcome
mRS 0-3
Parameter
OR (95% CI)
P Value
Age, per year
0.95 (0.9-0.998) 0.043
NIHSS, per point
0.95 (0.9-1.03)
Intubation/ventilator support
0.137 (0.03-0.6) 0.011
0.190
Peak blood glucose within 24 h, per mmol/l 0.97 (0.68-1.4)
0.868
Partial or complete recanalization
5.1 (1.2-22.3)
0.031
sICH per ECASS
Indefinite
0.998
References:
(1) Cucchiara B, Kasner SE, Tanne D, Levine SR, Demchuk A, Messe SR, Sansing L, Lees KR,
Lyden P, for the SAINT Investigators . Factors Associated With Intracerebral Hemorrhage After
Thrombolytic Therapy for Ischemic Stroke: Pooled Analysis of Placebo Data From the Stroke-Acute
Ischemic NXY Treatment (SAINT) I and SAINT II Trials. Stroke 2009;40:3067-3072.
(2) Strbian D, Soinne L, Sairanen T, Häppöla O, Lindsberg PJ, Tatlisumak T, Kaste M, for the
Helsinki Stroke Thrombolysis Registry Group,. Ultraearly Thrombolysis in Acute Ischemic Stroke Is
Associated With Better Outcome and Lower Mortality. Stroke 2010;41:712-716.
(3) Putaala J, Sairanen T, Meretoja A, Lindsberg PJ, Tiainen M, Liebkind R, Strbian D, Atula S, Artto
V, Rantanen K, Silvonen P, Piironen K, Curtze S, Häppölä O, Mustanoja S, Pitkäniemi J, Salonen O,
Silvennoinen H, Soinne L, Kuisma M, Tatlisumak T, Kaste M. Post-Thrombolytic Hyperglycemia and
3-Month Outcome in Acute Ischemic Stroke. Cerebrovasc Dis 2011 2011:83-92.
Trombolisis intravenosa de la oclusión de arteria basilar
Predictores de la recanalización y el resultado clínico
Tiina Sairanen, MD, PhD; Daniel Strbian, MD, PhD; Lauri Soinne, MD, PhD;
Heli Silvennoinen, MD, PhD; Oili Salonen, MD, PhD; Ville Artto, MD, PhD; Ilkka Koskela, MSc;
Olli Häppölä, MD, PhD; Markku Kaste, MD, PhD; Perttu J. Lindsberg, MD, PhD;
por el grupo Helsinki Stroke Thrombolysis Registry (HSTR)
Antecedentes y objetivo—La oclusión de la arteria basilar comporta una tasa de mortalidad elevada (85% a 95%) si no se
trata. Describimos una cohorte amplia de pacientes de un solo centro que fueron tratados mayoritariamente con alteplasa
intravenosa y heparina.
Métodos—La cohorte la formaron 116 pacientes con oclusión de la arteria basilar verificada angiográficamente. Estudiamos las características basales, las frecuencias de recanalización y hemorragia intracraneal sintomática, y los resultados
clínicos a los 3 meses (escala de Rankin modificada [mRS]).
Resultados—Un total de 30 pacientes (25,9%) presentaron una mRS de 0 a 2, 42 pacientes (36,2%) tuvieron un resultado
moderado (mRS, 0–3), 26 pacientes (22,4%) necesitaron ayuda diaria (mRS, 4–5), y 48 pacientes (41,4%) fallecieron.
Dieciocho pacientes (15,7%) presentaron una hemorragia intracraneal sintomática. De los pacientes en los que se dispuso de una angiografía posterior al tratamiento (n = 91), 59 (64,8%) alcanzaron una recanalización completa o parcial. Se
conoció la localización radiológica de la oclusión de la arteria basilar en 55 de los 91 casos, y la recanalización mostró
una asociación directa con la localización del coágulo en la parte alta de la arteria basilar (odds ratio, 4,8 [1,1–22]; p =
0,048). El resultado clínico de vida independiente (mRS 0-2) se asoció a la menor edad y a la puntuación más baja de la
National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) en la situación basal. La edad, la recanalización nula o mínima, y la
hemorragia intracraneal sintomática mostraron una asociación independiente con la evolución mortal. Un total de 16 de
los 71 pacientes (22,5%) que estaban en coma en la situación inicial alcanzaron finalmente un resultado clínico moderado, y otros 8 pacientes (11,3%) presentaron una progresión a una mRS 4.
Conclusiones—Mientras que la recanalización tras la trombolisis intravenosa predice claramente la supervivencia y el
resultado clínico moderado, las técnicas terapéuticas deben centrarse en la localización del coágulo. Aunque la mayor parte de las variables basales adversas, la edad, la gravedad de los síntomas, pero también el coma, están fuera de
nuestro control, ello no debe impedir el uso de la trombolisis, que puede hacer posible una supervivencia con una vida
independiente. (Traducido del inglés: Intravenous Thrombolysis of Basilar Artery Occlusion. Predictors of Recanalization and Outcome. Stroke. 2011;42:2175-2179.)
Palabras clave: ischemic stroke Q basilar artery occlusion Q thrombolysis Q recanalization Q outcome
C
con la trombolisis. Sin recanalización, la probabilidad de un
resultado clínico de vida independiente (definido como una
mRS 0–2) es de aproximadamente un 2% en una amplia gama de series de casos aplicando una trombolisis intravenosa
(TIV) o intraarterial (TIA) en diversos protocolos2. Presentamos aquí los resultados de una cohorte amplia, de un solo
centro, de pacientes con OAB tratados con trombolisis, que
corresponde a un 10,5% (116/1104) del total de trombolisis
aplicadas en ictus en nuestro hospital entre 1995 y 20083.
asi una quinta parte de los infartos cerebrales afectan al
territorio de la circulación posterior. Un pequeño porcentaje de ellos corresponde a oclusiones de la arteria basilar
(OAB) verificadas angiográficamente. La localización y la
longitud de la oclusión vascular determinan el cuadro clínico,
que puede ir de los déficits motores leves a la tetraplejía1. Las
decisiones terapéuticas en la OAB se ven dificultadas por la
ausencia de ensayos controlados y aleatorizados que comparen los anticoagulantes o los antiagregantes plaquetarios
Recibido el 12 de octubre de 2010; aceptado el 1 de marzo de 2011.
Department of Neurology (T.S., D.S., L.S., V.A., I.K., O.H., M.K., P.J.L.), Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finlandia; Helsinki Medical Imaging Center (H.S., O.S.), Helsinki, Finlandia; Research Program Unit, Molecular Neurology (T.S., P.J.L.), Biomedicum Helsinki, University of
Helsinki, Finlandia.
El suplemento de datos de este artículo, disponible solamente online, puede consultarse en http://stroke.ahajournals.org/cgi/content/full/
STROKEAHA.110.605584/DC1.
Remitir la correspondencia a Tiina Sairanen, MD, PhD, Department of Neurology, HUCH, Haartmaninkatu 4, 00290 Helsinki, Finlandia. Correo electrónico [email protected]
© 2011 American Heart Association, Inc.
Stroke está disponible en http://www.stroke.ahajournals.org
DOI: 10.1161/STROKEAHA.110.605584
117
118
Stroke
Noviembre 2011
Tabla 1. Características demográficas, historia clínica y características clínicas y radiológicas basales y de seguimiento de los pacientes
con OAB tratados con trombolisis
mRS 0 –2
N 30
mRS 3–5
N 38
Edad (años); media (mediana)
63 (64, 19)
54 (59, 30)
63 (62,5, 20)
69 (69, 18)
59 (61, 22)
0,0001
Sexo masculino; n (%)
83 (71,6)
25 (83,3)
26 (68,4)
32 (66,7)
51 (75,0)
0,327
Diabetes; n (%)
12 (10,3)
0 (0)
Fibrilación auricular, n (%)
25 (21,6)
1 (3,3)
Puntuación NIHSS*; mediana (RIC)
23 (18)
10 (10)
523 (730)
Característica
TIT, min; mediana (RIC)
Fallecidos
N 48
Vivos
N 68
Vivos frente
a fallecidos
Valor de p
Todos los pacientes
N 116
26 (68,4)
8 (16,7)
4 (5,9)
0,060
9 (23,7)
15 (31,3)
10 (14,7)
0,033
24 (18)
29 (10)
14 (17)
0,0001
423 (545)
689 (1041)
531 (557)
525 (788)
0,691
Intubación/ventilación mecánica; n (%)
71 (61,2)
12 (40)
21 (55,3)
38 (79,2)
33 (48,5)
0,001
Convulsiones; n (%)*
12 (10,5)
2 (6,7)
2 (5,4)
8 (17)
4 (6%)
0,058
Glucemia antes del tratamiento†, mmol/l; mediana (RIC)
7,1 (3,1)
7,1 (2,9)
6,7 (1,5)
7,7 (3,7)
6,8 (2,2)
0,056
Glucemia máxima en 24 h*, mmol/l; mediana (RIC)
6,8 (2)
5,9 (2,0)
6,8 (2)
7,2 (3)
6,6 (2)
0,004
Presión arterial sistólica antes, mm Hg; mediana (RIC)
147 (38)
139 (40)
149 (34)
158 (39)
145 (31)
0,200
Antihipertensivo i.v. antes; n (%)
25 (21,6)
3 (10)
13 (34,2)
9 (18,8)
16 (23,5)
0,538
Recanalización nula o mínima‡; n (%)
32 (35,2)
4 (13,8)
10 (31,3)
18 (56,3)
14 (43,8)
0,001
Recanalización completa o parcial‡; n (%)
59 (64,8)
25 (86,2)
22 (68,8)
12 (20,3)
47 (79,7)
0,001
HICs según ECASS§, n (%)
18 (15,7)
2 (5,3)
16 (34,0)
2 (2,9)
0,0001
0 (0)
El resultado clínico moderado (mRS 0–3) frente al de 4 –6 se presenta en la Tabla S1 del Suplemento, http://stroke.ahajournals.org.
mRS indica escala de Rankin modificada; OAB, oclusión de arteria basilar; NIHSS, National Institutes of Health Stroke Scale; TIT, tiempo de inicio a tratamiento; i.v.,
intravenoso; HICs, hemorragia intracraneal sintomática; RIC, rango intercuartiles.
*n 114.
†n 102.
‡Angiografía posterior al tratamiento disponible en 91 pacientes (78,4%).
§n 115,1 paciente fallecido en un plazo de 24 horas tras la trombolisis, sin que se obtuviera una nueva exploración de imagen craneal.
Material y métodos
Pacientes
Este estudio fue aprobado por las autoridades locales y se
llevó a cabo en el Departamento de Neurología del Helsinki
University Central Hospital. Todos los pacientes con ictus
consecutivos que son tratados con trombolisis en el Helsinki
University Central Hospital se registran de forma prospectiva3. La trombolisis realizada por una sospecha clínica de
OAB se realizó en 119 pacientes durante el periodo de estudio. En dos pacientes no se dispuso de exámenes angiográficos suficientes antes del tratamiento y en 1 paciente extranjero se perdió el seguimiento. Así pues, la cohorte de estudio
final incluye 116 pacientes con OAB confirmada angiográficamente y un seguimiento de 3 meses.
Se obtuvieron los datos relativos a la historia clínica, información sobre el tratamiento agudo y resultados clínicos
a partir del registro Safe Implementation of Treatments in
Stroke (SITS) de 2003 en adelante4. Todos los datos fueron
verificados y se obtuvieron otros datos adicionales a partir
de las historias clínicas hospitalarias. Se describió de forma
detallada la cohorte tratada entre 1995 y 20035.
La angiografía previa al tratamiento (“time-of-flight”, tomografía computarizada o sustracción digital) fue evaluada por
un neurorradiólogo, sin disponer de información del paciente
al que correspondía. La recanalización en las angiografías obtenidas después del tratamiento se clasificó de forma dicotómica como completa-parcial (que correspondía a TIMI 3 ó 2),
o mínima-nula (que correspondía a TIMI 1 ó 0)6. Las explora-
ciones de imagen se repitieron a las 24 horas de la trombolisis
(excepto en 1 paciente que falleció en un plazo de 24 horas) y
en cualquier momento en el que hubiera un deterioro clínico y
se sospechara una HIC. La HIC sintomática (HICs) se definió
según los criterios ECASS II7.
Aunque no es idónea para aplicarla a un ictus de la circulación
vertebrobasilar, se dispuso del valor basal de la escala National
Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) en 114 de 116 pacientes (98%). En los pacientes que necesitaron intubación, las
puntuaciones de la NIHSS se evaluaron antes de la intubación,
o se suspendió la sedación antes de la evaluación. Lo mismo
es aplicable a las puntuaciones de la escala NIHSS durante el
seguimiento. La evaluación con la escala de Rankin modificada
(mRS) a los 3 meses se realizó con una entrevista personal o
telefónica con los pacientes y sus cuidadores, llevada a cabo por
neurólogos especialistas titulados en ictus y formados para ello
mediante vídeo8,9. La etiología del ictus la establecieron neurólogos especialistas en ictus según los criterios del Trial of Org
10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST)10, basándose en el
examen de todos los registros médicos y de radiología.
Análisis estadístico
Se estudiaron las distribuciones de las variables continuas y se
evaluó su normalidad. Las comparaciones univariadas se realizaron con la prueba de t de Student o la prueba de suma de rangos de U de Mann-Whitney para las variables continuas, y con la
#?}2 Pearson para las variables discretas. El resultado de
mRS 0 a 2 a los tres meses se definió como vida independiente,
el de mRS 3 a 5 como dependiente, el de mRS 0 a 5 como vivo y
Sairanen y cols. Trombolisis intravenosa de la oclusión de arteria basilar 119
Cohorte completa del estudio
Pacientes con angiografía posterior al tratamiento
Pacientes con recanalización
Pacientes sin recanalización
Figura. Resultado a los 3 meses. Los pacientes con una angiografía después del tratamiento se dividen dicotómicamente en pacientes con o sin recanalización. La
inmensa mayoría de los pacientes sin una angiografía posterior al tratamiento (n = 25) fallecieron (n = 18) o presentaron un resultado clínico de vida dependiente (n = 6).
el de mRS 6 como fallecido. Para el resultado clínico moderado
(mRS 0 a 3), véase la Tabla S1 del Suplemento, http://stroke.
ahajournals.org. Para el análisis multivariado realizado para evaluar las asociaciones de parámetros basales con el resultado clínico a los 3 meses y con la recanalización, se elaboró un modelo
de regresión logística, que incluía los posibles factores de confusión identificados por la investigación previa. En el caso de
los resultados clínicos a los 3 meses, todos los factores predictivos identificados anteriormente fueron altamente significativos
también en nuestro análisis univariado. Se incluyó, además, el
valor más alto de glucemia en un plazo de 24 horas, dado el alto
nivel de significación. En el caso del modelo de regresión para
la recanalización, sólo existen datos escasos de la investigación
previa, por lo que las covariables se seleccionaron en función
Tabla 2. Análisis univariado de la recanalización de la OAB (n = 91)
Parámetro
TIMI 0 –1
(n 32)
TIMI 2–3
(n 59)
Valor de
p
Edad, años; mediana (RIC)
62 (23)
63 (22)
0,962
Sexo masculino; n (%)
18 (56,3)
43 (72,9)
0,107
Diabetes; n (%)
6 (18,8)
2 (3,4)
0,013
Fibrilación auricular; n (%)
3 (9,4)
11 (8,6)
0,242
29 (15)
14 (17)
0,001
556 (587)
447 (785)
0,124
26 (44,1)
0,073
NIHSS, mediana (RIC)
TIT, min; mediana (RIC)
TIT < 6 h; n (%)
8 (25)
Glucosa antes; mediana (RIC)
7,1 (2,6)
6,9 (3,0)
0,207
Glucosa máxima en 24 h; mediana
(RIC)
6,8 (2,0)
6,6 (2,0)
0,992
Solamente localización del coágulo
3 (15,8)
en la parte alta de la arteria
basilar (n = 23); n (%)*
Localización caudal de la OAB (n = 3), n (%)* 2 (10,5)
20 (55,6)
0,004
1 (2,8)
0,229
Incluida la parte media de la arteria
basilar (n = 29), n (%)*
15 (41,7)
0,024
14 (73,7)
A partir del año 2002, los datos radiológicos están en formato electrónico y la
calidad de las exploraciones de imagen craneales y las angiografías permite un
estudio detallado de toda la longitud de la arteria basilar (n = 74). Se dispuso de
una angiografía tanto previa como posterior al tratamiento en 55 pacientes.
OAB indica oclusión de arteria basilar; TIT, tiempo de inicio a tratamiento; NIHSS,
National Institutes of Health Stroke Scale; RIC, rango intercuartiles.
*Un total de 19 pacientes presentaron un TIMI 0–1 (59,4%) y 36 un TIMI 2–3
(61,0%).
de lo indicado por el análisis univariado (p < 0,1). Los datos se
presentan en forma de OR (IC del 95%) con el correspondiente
valor de probabilidad. Se consideraron significativos los valores
bilaterales de p < 0,05. Se utilizó el programa informático SPSS
17.0 (SPSS Inc.,).
Resultados
Las características demográficas, la historia clínica y las características clínicas y radiológicas basales y del seguimiento se resumen en la Tabla 1. Según los criterios TOAST, la
etiología era una aterosclerosis de arterias grandes en 38/116
pacientes (32,8%), un cardioembolismo en 30 pacientes
(25,9%), otra etiología determinada en 12 pacientes (10,3%;
incluida la disección de arteria vertebral, n = 11), e indeterminada (incluidas las múltiples posibles etiologías) en 36 pacientes (31%). La proporción de pacientes con una etiología
indeterminada es considerable; por lo demás, los grupos etiológicos concuerdan con los de otros estudios5,11.
La OAB se diagnosticó mediante angiografía de sustracción
digital en 3 pacientes, angio-RM en 64 pacientes (55,2%) y an-
Tabla 3. Modelos multivariados para evaluar la asociación con un
resultado clínico de vida independiente a los 3 meses (mRS 0–2)
con la muerte
Resultado de vida
independiente
Parámetro
Muerte
OR (IC del 95%)
P
OR (IC del 95%)
P
Edad por año
0,95 (0,9 – 0,999)
0,044
1,09 (1,0 –1,17)
0,008
NIHSS por punto
0,92 (0,85–0,99)
0,024
1,08 (0,99–1,2)
0,102
Intubación/apoyo
ventilatorio
0.57 (0.13–2.5)
0,454
6,6 (0,8–52)
0,074
Glucemia máxima
en 24 h por mmol/l
0,9 (0,6–1,4)
0,648
1,3 (0,86–1,9)
0,211
Recanalización
parcial o completa
3,9 (0,8–19)
0,098
0,12 (0,02–0,59)
0,009
HICs según ECASS
Indefinido
0,998
14,6 (1,4–157)
0,027
Con un ajuste para las variables conocidas por la investigación previa.11,12,15,16
Para las asociaciones con el resultado clínico moderado (mRS 0–3), véase la
Tabla S2 del Suplemento.
NIHSS indica National Institutes of Health Stroke Scale; HICs, hemorragia
intracraneal sintomática; OR, odds ratio; IC, intervalo de confianza.
120
Stroke
Noviembre 2011
gio-TC en 49 pacientes (42%). La mayoría de los pacientes con
OAB fueron tratados con tan solo TIV (109/116, 94%). Siete pacientes (6%) recibieron solamente una TIA. En ninguno de los
pacientes se utilizó un tratamiento intraarterial mecánico. Según
lo establecido por escrito en el protocolo de nuestro centro para
el tratamiento de la OAB, el 96% de los pacientes (111/116) recibieron también una anticoagulación a dosis plenas, con heparina no fraccionada intravenosa (102/111; 92%) o heparina de
bajo peso molecular (9/111). El tratamiento anticoagulante se
inició o inmediatamente después o antes de la trombolisis una
vez descartada la HIC en la exploración de imagen craneal obtenida al ingreso. El objetivo de tiempo de tromboplastina parcial
activado fue de entre 75 y 100 segundos.
Recanalización
La angiografía posterior al tratamiento se realizó en el 78,4% de
los pacientes (91/116) y no se obtuvo en 25 pacientes (21,6%),
4 de los cuales fallecieron en un plazo de 24 horas tras el inicio del tratamiento. En el 84% de los pacientes sin angiografía
de seguimiento (21/25), el resultado a los 3 meses fue de falta
de independencia o muerte (Figura). De los 91 pacientes, en 66
(72,5%) se realizó una angio-RM, en 24 (26,4%) una angio-TC
y en 1 paciente (1%) una angiografía de sustracción digital. En
59 pacientes (64,8%) se observó una recanalización completa o
parcial, y en 32 pacientes (35,2%) la recanalización fue nula o
mínima. En la Tabla 2 se presentan las características demográficas, la historia clínica y las variables fisiológicas de los pacientes con diferentes niveles de recanalización.
A partir de 2002, los datos de radiología se registraron digitalmente y ello permitió realizar un examen detallado de toda
la longitud de la arteria basilar en 74 pacientes, en 55 de los
cuales se dispuso de angiografías previas y posteriores al tratamiento (Tabla 2). En el análisis multivariado, con un ajuste
respecto a diabetes, NIHSS en la situación basal y tiempo
desde el inicio hasta el tratamiento < 6 horas, solamente la
localización del coágulo en la parte alta de la arteria basilar
(n = 23) se asoció a la recanalización parcial o completa, con
una OR 4,8 (1,1–22), p = 0,048.
Tasas de HICs
Un total de 18 de 115 pacientes (15,7%) en los que se dispuso de exploraciones de imágenes craneales de control desarrollaron una HICs7, que mostró una intensa asociación con
la mortalidad (Tablas 1 y 3).
Resultados clínicos
En la Figura se presenta la distribución de valores de la mRS
a los 3 meses. El análisis univariado y multivariado de los
parámetros asociados a un resultado de vida independiente se
presenta en las Tablas 1 y 3. Para el resultado clínico moderado, con una mRS de 0 a 3, véase la Tabla S2 del Suplemento. La influencia de la recanalización (n = 91) en los resultados clínicos a los 3 meses se presenta en la Figura.
Discusión
Las decisiones clínicas respecto al enfoque terapéutico utilizado para recanalizar la OAB dependen de los recursos con
disponibilidad inmediata existentes en un determinado hospital. Deben basarse en registros de pacientes de alta calidad y
en series de casos representativas, ya que no disponemos de
ensayos controlados y aleatorizados. Que nosotros sepamos,
este estudio describe la cohorte más amplia de OAB de un solo
centro (n = 116) tratada de una forma estrictamente homogénea (es decir, según el protocolo escrito del centro, con TIV
combinada con heparina intravenosa). Los principales resultados del estudio son que la frecuencia de recanalización dependió de la localización del coágulo (Tabla 2) y que la HICs se
asoció al resultado de muerte (Tabla 3). Además, la recanalización fue esencial para obtener un resultado clínico moderado
(véase la Tabla S2 del Suplemento). Los resultados obtenidos
en cuanto a la evolución clínica son similares a los del registro
multinacional más amplio de la OAB (BASICS)17, que incluye
a pacientes tratados con protocolos de TIV y/o de TIA.
La frecuencia de la recanalización (65%) es superior a la de
otros estudios18, incluido el porcentaje de recanalización publicado anteriormente por nosotros del 52%5, y alcanza la eficacia
de la TIA11,12. En el presente estudio, el 60% de los pacientes
con una recanalización nula o mínima fallecieron. La buena
asistencia médica en nuestra unidad semiintensiva de ictus podría explicar en parte la baja mortalidad de los pacientes con
OAB en comparación con la mortalidad del 75% al 90% de las
cohortes históricas19,20. La mortalidad global del 41% equivale a
la letalidad existente con el tratamiento convencional con fármacos antitrombóticos o anticoagulación17. Así pues, el objetivo de
obtener una recanalización con el empleo de trombolisis intravenosa no provocó una mortalidad excesiva, pero no está claro por
qué la tasa de recanalización del 65% no se acompañó de una
tasa de supervivencia superior a la del tratamiento convencional.
Podría haber diferencias profundas entre las cohortes de estudio.
Tan solo una quinta parte de nuestros pacientes con recanalización fallecieron. La localización de la OAB mostró una asociación con la frecuencia de la recanalización, de tal manera que el
valor máximo fue el observado para la localización en la parte
alta de la arteria basilar (87%). Esto concuerda con lo indicado
en algunas series más pequeñas12,13. La OAB más extensa podría explicar también el estado más grave del paciente al ingreso
(es decir, necesidad de intubación y apoyo respiratorio), que se
asoció a la falta de independencia o la muerte.
Se observó una HIC sintomática en 18 pacientes (15,7%) y se
evidenció una asociación independiente con la mortalidad (OR,
14,6; IC del 95%, 1,4-157). En el registro multinacional BASICS, la tasa de HICs fue de un 6% tras la TIV y de un 14% tras
la TIA, pero la identificación de la HICs se basó por completo
en el criterio de los investigadores de cada uno de los 48 centros participantes y no en un criterio predefinido11. Un reciente
registro prospectivo de un solo centro (TIA; 76 pacientes con/
sin tratamiento puente) ha descrito una tasa de HICs similar a
la nuestra, de un 19%12. Basándose en el conocimiento empírico común de una anticoagulación preventiva para evitar la
reoclusión, nuestro protocolo de tratamiento para la OAB indica
iniciar una anticoagulación estándar concomitante. Esto parece
ser razonablemente seguro en cuanto a la HICs, ya que el 84%
de nuestros pacientes con una anticoagulación a dosis plenas no
presentaron HICs. Por consiguiente, creemos que la frecuencia
de la HICs en nuestra cohorte no fue causada predominantemente por la anticoagulación, un tratamiento utilizado en casi todos
los centros de ictus2,11.
En general, la mitad de los pacientes con OAB estaban en
coma en el momento del tratamiento2. Un total de 71 pacientes
Sairanen y cols. Trombolisis intravenosa de la oclusión de arteria basilar 121
(61%) fueron intubados y necesitaron ventilación mecánica en
el momento en el que se tomó la decisión del tratamiento de
trombolisis. A pesar de que el coma y la ventilación mecánica
se asociaron de manera independiente a un resultado de vida
no independiente o muerte, el 34% de estos pacientes (24/71)
alcanzaron una mRS de 0 a 4 (es decir, evitaron el internamiento o la muerte) y 16 pacientes (22,5%) alcanzaron una
mRS de 0 a 3. Estos resultados concuerdan con los del registro
BASICS, en el que, en los pacientes tratados con trombolisis
que estaban en coma, con tetraplejía o en un estado de falta de
respuesta “locked-in” en el momento de la presentación clínica, se obtuvo un resultado clínico bueno al cabo de 1 mes en
el 17% (34/196 pacientes, TIA) al 26% (19/72 pacientes, TIV)
de los casos11. Así pues, negar a los pacientes la trombolisis en
ausencia de contraindicaciones es una profecía autocumplida
que conduce a un mal resultado clínico en estos enfermos21.
Nuestro estudio tiene ciertas limitaciones. Los modelos multivariados utilizados para estudiar las asociaciones de los parámetros basales con los resultados y la recanalización se generalizan probablemente de forma excesiva dado el bajo número
de episodios. Esta generalización excesiva del modelo puede
conducir a una sobreestimación de la varianza del resultado que
se explica por los factores predictivos basales. Aun así, nuestra
cohorte presenta los datos más amplios de un solo centro sobre
la OAB que se han publicado hasta la fecha. Otra limitación es
la falta de angiografía posterior al tratamiento en 25 pacientes;
sin embargo, la mayor parte de estos pacientes habían fallecido
(Figura). Además, aunque los valores del tiempo de tromboplastina parcial activado, que tienen interés respecto a la frecuencia
de la HICs, se determinaron con frecuencia de manera habitual,
no se registraron de forma sistemática en nuestro registro.
Como conclusión, la recanalización de la OAB con alteplasa intravenosa redujo la mortalidad y mostró una tendencia a
la asociación con un resultado clínico de vida independiente,
y se asoció a una mayor probabilidad de un resultado clínico
moderado. Los datos presentados sugieren que la elección de
la vía de administración de los trombolíticos y/o la recanalización mecánica deben decidirse en función de la localización del coágulo y de su longitud. Aunque la presencia de
un coma en el momento de la presentación es una variable
pronóstica negativa, no deben negarse los tratamientos de
recanalización a los pacientes con OAB comatosos o intubados, dado que casi una cuarta parte de esos pacientes acaban
alcanzando un resultado de vida independiente.
Agradecimientos
Forman parte también del grupo Helsinki Stroke Thrombolysis Registry Atula Sari, Curtze Sami, Liebkind Ron, Meretoja Atte, Mustanoja Satu, Piironen Katja, Pitkäniemi Janne, Putaala Jukka, Rantanen Kirsi, Tatlisumak Turgut y Tiainen Marjaana.
Fuentes de financiación
Se dispuso de apoyo económico de fondos subsidiarios gubernamentales del Helsinki University Central Hospital para investigación
clínica (D.S., T.S., P.J.L.), Academy of Finland (P.J.L.), Sigrid Jusélius Foundation (P.J.L.) y Finnish Medical Foundation (D.S., T.S.).
Declaraciones
T.S. recibió unos honorarios modestos por conferencias (Boehringer
Ingelheim).
M.K. recibió honorarios y pagos para gastos de viaje en el Comité Directivo de los ensayos ECASS, ECASS II, ECASS III, DIAS,
DIAS-2 y DIAS-4; fue consultor de Boehringer-Ingelheim, PAION
AG, Forest Research Laboratories, Inc., y Lundbeck A/G; y fue conferenciante en reuniones de formación patrocinadas por BoehringerIngelheim (cantidades modestas).
Bibliografía
1. Tatu L, Moulin T, Bogousslavsky J, Duvernoy H. Arterial territories of
the human brain: Cerebral hemispheres. Neurology. 1998;50:1699 –1708.
2. Lindsberg PJ, Mattle HP. Therapy of Basilar Artery Occlusion: A Systematic Analysis Comparing Intra-Arterial and Intravenous Thrombolysis. Stroke. 2006;37:922–928.
3. Meretoja A, Putaala J, Tatlisumak T, Atula S, Artto V, Curtze S, et al.
Off-label thrombolysis is not associated with poor outcome in patients
with stroke. Stroke. 2010;41:1450 –1458.
4. Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A, Ford GA, Grond M, Hacke W, et al.
Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST):
an observational study. Lancet. 2007;369:275–282.
5. Lindsberg PJ, Soinne L, Tatlisumak T, Roine RO, Kallela M, Häppölä O,
et al. Long-term outcome after intravenous thrombolysis of basilar artery
occlusion. JAMA. 2004;292:1862–1866.
7. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, von Kummer R, Davalos A, Meier D, et
al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic
therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II).
The Lancet. 1998;352:1245–1251.
8. Quinn TJ, Lees KR, Hardemark HG, Dawson J, Walters MR. Initial
9. Lyden P, Brott T, Tilley B, Welch KM, Mascha EJ, Levine S, et al.
Improved reliability of the NIH Stroke Scale using video training. NINDS
TPA Stroke Study Group. Stroke. 1994;25:2220 –2226.
10. Adams H, Jr, Bendixen B, Kappelle L, Biller J, Love B, Gordon D, et al.
Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in
a multicenter clinical trial. TOAST trial of org 10172 in acute stroke
treatment. Stroke. 1993;24:35– 41.
11. Schonewille WJ, Wijman CA, Michel P, Rueckert CM, Weimar C, Mattle
HP, et al. Treatment and outcomes of acute basilar artery occlusion in the
basilar artery international cooperation study (BASICS): a prospective
registry study. Lancet Neurol. 2009;8:724 –730.
12. Nagel S, Schellinger PD, Hartmann M, Juettler E, Huttner HB, Ringleb P,
et al. Therapy of acute basilar artery occlusion: Intraarterial thrombolysis
alone vs bridging therapy. Stroke. 2009;40:140 –146.
13. Cross D, III, Moran C, Akins P, Angtuaco E, Diringer M. Relationship
14. Arnold M, Nedeltchev K, Schroth G, Baumgartner RW, Remonda L,
Loher TJ, et al. Clinical and radiological predictors of recanalisation and
outcome of 40 patients with acute basilar artery occlusion treated with
intra-arterial thrombolysis. J Neurol, Neurosurg Psychiatry. 2004;75:
857– 862.
15. Putaala J, Sairanen T, Meretoja A, Lindsberg PJ, Tiainen M, Liebkind R,
et al. Post-thrombolytic hyperglycemia and 3-month outcome in acute
ischemic stroke. Cerebrovasc Dis. 2011:31;83–92.
16. Strbian D, Soinne L, Sairanen T, Häppölä O, Lindsberg PJ, Tatlisumak T,
et al. for the Helsinki stroke thrombolysis registry group. Ultraearly
thrombolysis in acute ischemic stroke is associated with better outcome
and lower mortality. Stroke. 2010;41:712–716.
17. Schonewille W, Algra A, Serena J, Molina CA, Kappelle LJ. Outcome in
patients with basilar artery occlusion treated conventionally. J Neurol,
Neurosurg Psychiatry. 2005;76:1238 –1241.
18. Lindsberg PJ, Soinne L, Roine RO, Tatlisumak T. Options for recanalization therapy in basilar artery occlusion. Stroke. 2005;36:203–204.
19. Archer C, Horenstein S. Basilar artery occlusion: Clinical and radiological correlation. Stroke. 1977;8:383–390.
20. Wijdicks EFM, Scott JP. Outcome in patients with acute basilar artery
occlusion requiring mechanical ventilation. Stroke. 1996;27:1301–1303.
21. Holloway RG, Benesch CG, Burgin WS, Zentner JB. Prognosis and
3(23)’2011
Внутривенный тромболизис при окклюзии основной артерии, предикторы
реканализации и исхода
Источник. T. Sairanen, D. Strbian, L. Soinne, H. Silvennoinen, O. Salonen, V. Artto, I. Koskela, O. Häppölä,
M. Kaste, P.J. Lindsberg, for the Helsinki Stroke Thrombolysis Registry (HSTR) Group. Intravenous thrombolysis
of basilar artery occlusion predictors of recanalization and outcome. Stroke. 2011;42:8:2175–2179
Дополнительная информация доступна on-line по адресу:
http://stroke.ahajournals.org/cgi/content/full/STROKEAHA.110.605584/DC1.
Department of Neurology, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland; Helsinki Medical Imaging Center, Helsinki, Finland;
Research Program Unit, Molecular Neurology, Biomedicum Helsinki, University of Helsinki, Finland.
Предпосылки и цель исследования. При отсутствии лечения окклюзия основной артерии характеризуется высоким уровнем летальности (от 85 до 95%). В большом одноцентровом когортном исследовании описали пациентов, в лечении которых в основном использовали
внутривенное введение альтеплазы и гепарина. Методы. В группу исследования вошли 116 пациентов с ангиографически подтвержденной окклюзией основной артерии. Проанализировали исходные характеристики, частоту реканализации и развития симптомного
внутримозгового кровоизлияния, и исходы через 3 месяца (оценка по модифицированной шкале Рэнкина [МШР]). Результаты. У тридцати
(25,9%) пациентов оценка по МШР составила от 0 до 2 баллов, у 42 (36,2%) пациентов зарегистрировали умеренный благоприятный исход
(оценка по МШР от 0 до 3 баллов), 26 (22,4%) пациентов нуждались в ежедневной посторонней помощи (оценка по МШР 4–5 баллов),
а 48 (41,4%) пациентов скончались. У восемнадцати (15,7%) пациентов развилось симптомное внутримозговое кровоизлияние. Среди
пациентов, которым выполнили ангиографию после лечения (n=91), у 59 (64,8%) человек зарегистрировали полную или частичную реканализацию. Локализация окклюзии основной артерии, по результатам радиологического обследования, была известна у 55 из 91 пациента, и вероятность реканализации была связана непосредственно с локализацией тромба в верхней части основной артерии (отношение
шансов [ОШ] =4,8 [1,1–22]; р=0,048). Функциональная независимость (оценка по МШР от 0 до 2 баллов) была ассоциирована с более
молодым возрастом и более низкой исходной оценкой по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здравоохранения (NIHSS).
Возраст, нулевая или минимальная реканализация и симптомное внутримозговое кровоизлияние были независимо ассоциированы
с летальным исходом. У шестнадцати из 71 (22,5%) пациента, поступившего в коме, в итоге зарегистрировали умеренный благоприятный
исход, еще 8 (11,3%) пациентов достигли оценки по МШР 4 балла. Выводы. Принимая во внимание, что реканализация после внутривенного тромболизиса является четким предиктором выживаемости и благоприятного исхода, характер терапевтических вмешательств
должен зависеть от локализации тромба. Хотя большинство неблагоприятных исходных факторов, таких как возраст, тяжесть симптомов,
а также кома невозможно изменить, они не должны препятствовать проведению тромболизиса, который может позволить выжить без
последующей функциональной зависимости.
Ключевые слова: ишемический инсульт (ischemic stroke), окклюзия основной артерии (basilar artery occlusion), тромболизис (thrombolysis),
реканализация (recanalization), исход (outcome)
Приблизительно одна пятая часть инфарктов головного мозга случается в вертебрально-базилярном бассейне. В небольшом числе этих случаев окклюзию
основной артерии (ООА) выявляют по результатам
ангиографии. Локализация и протяженность окклюзии сосуда определяют клиническую картину, которая может варьироваться от легкого двигательного
дефицита до тетраплегии [1]. Отсутствие результатов рандомизированных контролируемых испытаний
сравнения эффективности антикоагулянтов или антиагрегантов с тромболитической терапией затрудняет
принятие решений о выборе метода лечения ООА.
При отсутствии реканализации вероятность развития
исхода в виде функциональной независимости (оценка
по МШР от 0 до 2 баллов) составляет приблизительно
2%, согласно результатам многочисленных исследований серий случаев, в которых проводили внутривенный тромболизис (ВВТ) или внутриартериальный
тромболизис (ВАТ) по тем или иным протоколам
[2]. В данной работе представлены исходы в большой
одноцентровой группе пациентов с ООА, которым проводили тромболизис, что составило 10,5% (116/1104)
© American Heart Association, Inc., 2011
Адрес для корреспонденции: Tiina Sairanen, MD, PhD, Department of
Neurology, HUCH, Haartmaninkatu 4, 00290 Helsinki, Finland.
E-mail: [email protected]
всех случаев тромболизиса при инсульте, проведенных
в нашей клинике в период с 1995 по 2008 г. [3].
■■МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Пациенты
Исследование было одобрено органами местной власти и проводилось в отделении неврологии центральной
клиники Хельсинского университета. Проспективно
регистрировали всех пациентов с инсультом, по
следовательно поступавших в центральную клинику
Хельсинского университета и получавших тромболитическую терапию [3]. В период исследования тромболизис провели 119 пациентам с клиническим подозрением на наличие ООА. Двум пациентам до начала
лечения не провели надлежащего ангиографического
обследования, и 1 иностранный пациент был утерян для последующего наблюдения. Таким образом, окончательная выборка исследования состояла
из 116 пациентов с ангиографически подтвержденной
ООА и результатами наблюдений в течение 3 месяцев.
Данные об анамнезе заболевания, особенностях
лечения в остром периоде и исходах получили из реестра Safe Implementation of Treatments in Stroke (SITS),
в котором хранятся данные с 2003 г. по настоящее
время [4]. Проверяли все данные, а дополнительную
51
3(23)’2011
информацию получали из больничной медицинской
документации. Выборку пациентов, лечение которых
проводили в период с 1995 по 2003 г., подробно описали ранее [5].
Результаты ангиографии до начала лечения (времяпролетной, компьютерной томографической или
цифровой субтракционной) оценивал нейрорадиолог
при ослеплении относительно клинических данных.
По результатам ангиографии после лечения показатели достигнутой реканализации дихотомизировали
на полную или частичную (соответствующие TIMI 3
или 2), а также минимальную или нулевую (соответствующие TIMI 1 или 0) [6]. Визуализацию проводили повторно через 24 часа после тромболитической
терапии (за исключением 1 пациента, скончавшегося в течение 24 часов), а также в любое время при
клиническом ухудшении или подозрении на развитие
внутримозгового кровоизлияния (ВМК). Симптомное
ВМК (СВМК) диагностировали в соответствии с критериями ECASS II [7].
Данные об исходной оценке по шкале тяжести
инсульта Национальных институтов здравоохранения
(NIHSS), которая не совсем идеально подходит для
инсультов в вертебрально-базилярном бассейне, были
доступны для 114 (98%) из 116 пациентов. У пациентов, нуждающихся в интубации, оценку по NIHSS
провели до интубации или для проведения оценки прекращали седацию. Те же самые методы использовали
для проведения оценки по NIHSS в период наблюдения. Оценку по модифицированной шкале Рэнкина
(МШР) через 3 месяца проводили прошедшие видео
обучение сертифицированные специалисты по лечению инсульта при личной встрече или посредством
опроса по телефону самих пациентов и их опекунов
[8, 9]. Этиологию инсульта устанавливали неврологи,
в соответствии с критериями Trial of Org 10172 in Acute
Stroke Treatment (TOAST) [10], на основе анализа всех
медицинских и радиологических данных.
Статистический анализ
Изучили и проверили на нормальность распределение непрерывных переменных. Однофакторные сравнения проводили с помощью t-критерия Стьюдента
или рангового U-критерия Манна-Уитни для непрерывных переменных, а также критерия хи-квадрат
Пирсона для категориальных переменных. Оценку
по МШР от 0 до 2 балов через 3 месяца считали
показателем функциональной независимости, от 3
до 5 баллов — показателем функциональной зависимости, от 0 до 5 баллов — показателем выживания, а 6 баллов — показателем летального исхода. Данные об умеренных благоприятных исходах
(оценка по МШР от 0 до 3 баллов) представлены
в дополнительной таблице S1, доступной для on-line
по адресу http://stroke.ahajournals.org. Для многофакторного анализа проверки связи исходных характеристик с исходом через 3 месяца и реканализацией,
построили модель логистической регрессии, в которой учли потенциальные вмешивающиеся факторы, выявленные по результатам ранее проведенных
52
Лечение, реабилитация и профилактика
исследований. В отношении исхода через 3 месяца, по результатам однофакторного анализа выявили
значимость всех ранее установленных предикторов.
Кроме того, такой фактор, как высокое содержание
глюкозы в крови в течение 24 часов, также включили
в анализ из-за высокого уровня значимости. В случае модели регрессии для реканализации, существует
очень мало данных по результатам ранее проведенных исследований, в которых ковариаты выбрали,
основываясь на результатах однофакторного анализа (р<0,1). Данные представлены в виде отношений шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом
(95% ДИ) с соответствующим значением вероятности. Двусторонние значения р<0,05 считали статистически значимыми. Для проведения анализа данных
использовали программное обеспечение SPSS 17.0
(SPSS Inc).
■■РЕЗУЛЬТАТЫ
Демографические характеристики, данные анамнеза заболевания, результаты исходного и последующего клинического и радиологического обследований
представлены в таблице 1. В соответствии с критериями TOAST, у 38/116 (32,8%) пациентов причиной
развития инсульта был атеросклероз крупных артерий, у 30 (25,9%) пациентов — кардиоэмболия, другая
известная причина была у 12 (10,3%) пациентов, в т.ч.
диссекция позвоночной артерии (n=11), неопределенная причина (в т.ч. множество потенциальных причин) — у 36 (31%) пациентов. Доля пациентов с неопределенной этиологией инсульта была весьма значительна, в остальном распределение инсульта по этиологическим подгруппам соответствовало результатам
других исследований [5, 11].
Окклюзию основной артерии (ООА) выявили по
результатам цифровой субтракционной ангиографии у 3 пациентов, по результатам магнитнорезонансной ангиографии – у 64 (55,2%) пациентов, и КТ-ангиографии – у 49 (42%) пациентов.
Большинству пациентов с ООА проводили только ВВТ
(109/116, 94%). ВАТ провели только 7 (6%) пациентам.
Механическую внутриартериальную реканализацию
в лечении пациентов не использовали. В соответствии с письменным протоколом лечения ООА в нашей
клинике, 96% (111/116) пациентов также назначали
антикоагулянты в полной дозе или внутривенное введение нефракционированного (102/111, 92%) или низкомолекулярного гепарина (9/111). Антикоагулянтную
терапию начинали сразу после или до проведения тромболизиса после исключения ВМК по результатам визуализации головного мозга при поступлении. Целевым
значением активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) считали 75–100 секунд.
Реканализация
После лечения 78,4% (91/116) пациентов выполнили
ангиографию, 25 (21,6%) пациентам, 4 из которых
скончались в течение 24 часов от начала лечения, ангтографию не делали. У 84% (21/25) пациентов, которым
3(23)’2011
Таблица 1. Демографические характеристики, данные анамнеза заболевания, результаты исходного и последующего клинического
и радиологического обследований пациентов с ООА которым, проводили тромболитическую терапию
Показатель
Все
пациенты
N=116
Возраст (годы); среднее, (медиана)
63 (64, 19) 54 (59, 30) 63 (62,5, 20) 69 (69, 18) 59 (61, 22)
МШР 0–2
N=30
МШР 3–5
N=38
Умершие
N=48
Выжившие Выжившие vs
N=68
умершие, p
<0,0001
Лица мужского пола, n (%)
83 (71,6)
25 (83,3)
26 (68,4)
32 (66,7)
51 (75,0)
Сахарный диабет, n (%)
12 (10,3)
0 (0)
26 (68,4)
8 (16,7)
4 (5,9)
0,060
Фибрилляция предсердий, n (%)
25 (21,6)
1 (3,3)
9 (23,7)
15 (31,3)
10 (14,7)
0,033
Оценка по шкале NIHSS*; медиана (МКР)
0,327
23 (18)
10 (10)
24 (18)
29 (10)
14 (17)
<0,0001
OTT, мин; медиана (МКР)
523 (730)
423 (545)
689 (1041)
531 (557)
525 (788)
0,691
Интубация/ИВЛ, n (%)
71 (61,2)
12 (40)
21 (55,3)
38 (79,2)
33 (48,5)
0,001
Судороги, n (%)*
12 (10,5)
2 (6,7)
2 (5,4)
8 (17)
4 (6)
0,058
Уровень глюкозы в крови до начала лечения†, ммоль/л; медиана (МКР)
7,1 (3,1)
7,1 (2,9)
6,7 (1,5)
7,7 (3,7)
6,8 (2,2)
0,056
Максимальное значение уровня глюкозы в крови в течение 24 часов*,
ммоль/л; медиана (МКР)
6,8 (2)
5,9 (2,0)
6,8 (2)
7,2 (3)
6,6 (2)
0,004
Уровень систолического артериального давления перед началом
лечения, мм рт. ст.; медиана (МКР)
147 (38)
139 (40)
149 (34)
158 (39)
145 (31)
0,200
Внутривенное введение гипотензивных препаратов до начала
лечения, n (%)
25 (21,6)
3 (10)
13 (34,2)
9 (18,8)
16 (23,5)
0,538
Нулевая или минимальная реканализация‡, n (%)
32 (35,2)
4 (13,8)
10 (31,3)
18 (56,3)
14 (43,8)
0,001
Полная или частичная реканализация‡, n (%)
59 (64,8)
25 (86,2)
22 (68,8)
12 (20,3)
47 (79,7)
0,001
СВМК по ECASS§, n (%)
18 (15,7)
0 (0)
2 (5,3)
16 (34,0)
2 (2,9)
<0,0001
Примечание. Частота развития относительно благоприятных исходов (оценка по МШР 0–3 балла) vs исходов с оценкой по МШР 4–6 баллов представлена в дополнительной таблице S1, on-line http://stroke.ahajournals,org. МШР — модифицированная шкала Рэнкина; ООА — окклюзия основной
артерии, NIHSS — шкала тяжести инсульта Национальных институтов здравоохранения; OTT — срок от момента появления симптомов до начала
лечения (onset-to-treatment time), СВМК — симптомное внутримозговое кровоизлияние, МКР — межквартильный размах. *— n=114, † — n=102, ‡ —
результаты ангиографии после лечения были доступны для 91 (78,4%) пациента. § — n=115, 1 пациент скончался в течение 24 часов после проведения
тромболизиса и ему не выполнили повторного сканирования головного мозга.
Таблица 2. Результаты однофакторного анализа реканализации ООА (n=91)
Возраст, годы; медиана (МКР)
TIMI 0–1
(n=32)
TIMI 2–3
(n=59)
Значение р
0,962
62 (23)
63 (22)
Число лиц мужского пола, n (%)
18 (56,3)
43 (72,9)
0,107
Сахарный диабет, n (%)
6 (18,8)
2 (3,4)
0,013
Фибрилляция предсердий, n (%)
3 (9,4)
11 (8,6)
0,242
Оценка по шкале NIH, медиана (МКР)
29 (15)
14 (17)
0,001
556 (587)
447 (785)
0,124
0,073
OTT, мин; медиана (МКР)
OTT<6 часов, n (%)
8 (25)
26 (44,1)
Уровень глюкозы в крови до начала лечения; медиана (МКР)
7,1 (2,6)
6,9 (3,0)
0,207
Максимальное содержание глюкозы в течение 24 часов; медиана (МКР)
6,8 (2,0)
6,6 (2,0)
0,992
Локализация тромба в верхней части основной артерии (n=23), n (%)*
3 (15,8)
20 (55,6)
0,004
Локализация ООА у задней стенки основной артерии (n=3), n (%)*
2 (10,5)
1 (2,8)
0,229
14 (73,7)
15 (41,7)
0,024
Локализация тромба в средней части основной артерии (n=29), n (%)*
Примечание. Начиная с 2002 г., результаты нейрорадиологических обследований стали хранить в цифровом виде, а качество сканирований головного
мозга и ангиограмм позволило детально изучать состояние основной артерии на всем ее протяжении (n=74). Результаты ангиографии до и после лечения были доступны для 55 пациентов. ООА — окклюзия основной артерии, OTT — время от момента появления симптомов до начала лечения (onsetto-treatment time); NIHSS — шкала тяжести инсульта Национальных институтов здравоохранения; МКР — межквартильный размах. * — 19 (59,4%)
пациентов с TIMI 0–1 и 36 (61,0%) пациентов с TIMI 2–3.
в период последующих наблюдений не провели ангиографию, через 3 месяца зарегистрировали функциональную зависимость или летальный исход (см. рисунок). Из 91 пациента 66 (72,5%) была выполнена магнитно-резонансная ангиография, 24 (26,4%) пациентам – КТ-ангиография и 1 (1%) пациенту выполнили
цифровую субтракционную ангиографию. У 59 (64,8%)
пациентов обнаружили полную или частичную реканализацию и у 32 (35,2%) — нулевую или минимальную
степень реканализации. Демографические характерис-
тики, данные анамнеза заболевания и физиологические параметры пациентов с разной степенью достигнутой реканализации приведены в таблице 2.
Начиная с 2002 г., данные радиологического обследования стали регистрировать в цифровом виде, что
позволило детально изучить состояние основной артерии на всем ее протяжении у 74 пациентов, из них
у 55 пациентов были доступны результаты ангиографии до и после лечения (таблица 2). По результатам многофакторного анализа с внесением поправок
53
3(23)’2011
Таблица 3. Результаты многофакторного анализа связи различных факторов с исходом в виде функциональной независимости
(оценка по МШР от 0 до 2 баллов) и летальным исходом через 3 месяца
Независимый исход
Летальный исход
ОШ (95% ДИ)
р
ОШ (95% ДИ)
р
Увеличение возраста на 1 год
0,95 (0,9–0,999)
0,044
1,09 (1,0 –1,17)
0,008
Увеличение оценки по шкале NIH на 1 балл
0,92 (0,85–0,99)
0,024
1,08 (0,99–1,2)
0,102
Интубация/ИВЛ
0,57 (0,13–2,5)
0,454
6,6 (0,8–52)
0,074
0,9 (0,6–1,4)
0,648
1,3 (0,86–1,9)
0,211
3,9 (0,8–19)
0,098
0,12 (0,02–0,59)
0,009
не определено
0,998
14,6 (1,4–157)
0,027
Увеличение максимального содержания глюкозы в крови в течение первых 24 часов
на 1 ммоль/л
Частичная или полная реканализация
СВМК по ECASS
Примечание. С внесением поправок на факторы, известные по результатам предыдущих исследований [11, 12, 15, 16]. Связь с наступлением относительно благоприятного исхода (оценка по МШР от 0 до 3 баллов) представлена в дополнительной таблице S2. NIHSS — шкала тяжести инсульта
Национальных институтов здравоохранения, СВМК — симптомное внутримозговое кровоизлияние; ОШ — отношение шансов, ДИ — доверительный
интервал.
Рисунок. Исходы через 3 месяца. Пациентов с доступными результатами ангиографии в периоде наблюдений дополнительно
разделили на группы с реканализацией и отсутствием реканализации. Подавляющее большинство пациентов без результатов
ангиографии после лечения (n=25) скончались (n=18) или стали функционально зависимы (n=6)
на наличие сахарного диабета, оценку по шкале NIH
в начале исследования и начало лечения в первые
6 часов от момента появления симптомов, только
локализация тромба в верхней части основной артерии
(n=23) была ассоциирована с достижением частичной или полной реканализации (ОШ=4,8 (1,1–22);
р=0,048.
Частота развития симптомного
внутримозгового кровоизлияния
У восемнадцати (15,7%) из 115 пациентов по результатам контрольной визуализации головного мозга
выявили ВМК [7], для которого установили четкую
взаимосвязь с развитием летальных исходов (таблицы
1 и 3).
Исход
Исходы через 3 месяца, в соответствии с оценкой
по МШР, продемонстрированы на рисунке. Результаты
однофакторного и многофакторного анализов параметров, ассоциированных с исходом в виде функ54
циональной независимости, приведены в таблицах 1
и 3. С данными об умеренных благоприятных исходах
с оценкой по МШР от 0 до 3 баллов можно ознакомиться в дополнительной таблице S2 on-line. Влияние
степени достигнутой реканализации (n=91) на исход
через 3 месяца показано на рисунке.
■■ОБСУЖДЕНИЕ
Клинические решения о подходах к лечению пациентов с ООА с целью достижения реканализации
артерии зависят от наличия ресурсов в конкретной
клинике. Они должны основываться на данных высококачественных реестров пациентов и репрезентативных сериях случаев, поскольку результатов рандомизированных контролируемых исследований попросту
нет. Насколько нам известно, в настоящем докладе описана крупнейшая группа пациентов из одного медицинского центра с ООА (n=116), лечение
которых проводили единообразно (т.е. в соответствии
с письменным протоколом по ведению ВВТ в сочета-
3(23)’2011
нии с внутривенным введением гепарина). Основные
выводы данного исследования заключаются в том,
что частота реканализации зависит от локализации
тромба (таблица 2) и что развитие ВМК ассоциировано с летальным исходом (таблица 3). Кроме того,
достижение реканализации имеет большое значение
в отношении наступления исхода умеренной тяжести (см. дополнительную таблицу S2). Результаты
по исходам совпадают с данными крупнейшего международного реестра пациентов с ООА (BASICS) [17],
содержащего сведения о пациентах, лечение которых
проводили по протоколам ВВТ и ВАТ.
Частота реканализации (65%) была выше, чем в других исследованиях [18], в т.ч. и в нашей ранее опубликованной работе, в которой частота реканализации
составляла 52% [5], и была показана эффективность
ВАТ [11, 12]. В настоящем исследовании 60% пациентов с нулевой или минимальной степенями реканализации скончались. Надлежащее качество оказания
медицинской помощи в нашем отделении для лечения больных инсультом с элементами интенсивной
терапии, может частично объяснить низкий уровень
летальности пациентов с ООА по сравнению с таковой в группах пациентов, оцененных ретроспективно,
в которых уровень летальности колебался от 75 до 90%
[19, 20]. Общий показатель летальности в 41% соответствует таковому при традиционном подходе к лечению антиромботическими препаратами или антикоагулянтами [17]. Таким образом, решение в пользу проведения реканализации путем внутривенного тромболизиса не привело к повышению уровня летальности,
однако непонятно, почему 65% частота реканализации
не сопровождалась более высокой выживаемостью
по сравнению с обычным лечением. Возможно, существуют более глубокие различия в исследуемых группах пациентов. Летальный исход зарегистрировали
только у одной пятой части пациентов с реканализацией. Локализация ООА был ассоциирована с частотой реканализации, при этом частота реканализации
была выше при локализации тромба в верхней части
основной артерии (87%). Эти результаты согласуются с данными менее крупных серий случаев [12, 13].
Более выраженная ООА могла бы также объяснить
более тяжелое состояние пациента при поступлении
(т.е. потребность в интубации и ИВЛ), которое было
ассоциировано с развитием функциональной зависимости или летального исхода.
Симптомное ВМК развилось у 18 (15,7%) пациентов
и было независимо ассоциировано с риском наступления летального исхода (ОШ=14,6; 95% ДИ от 1,4
до 157). В международном реестре BASICS частота
развития ВМК составила 6% после ВВТ и 14% после
ВАТ, но диагностика СВМК была полностью основана
на решении исследователей в каждом из участвующих
48 центров, а развитие СВМК не являлось конечной
точкой [11]. В последнем проспективном одноцентровом реестре (ВАТ, 76 пациентов с/без поддерживающего лечения) частота развития СВМК была сходной
с таковой в нашем исследовании и составила 19% [12].
На основе общих эмпирических знаний о превентив-
ном применении антикоагулянтов с целью предотвращения реокклюзии в нашем протоколе лечения ООА
было предписано назначение сопутствующей стандартной антикоагулянтной терапии. Это было достаточно
безопасно с точки зрения развития СВМК, поскольку
у 84% наших пациентов, получавших антикоагулянты
в полной дозе, не зарегистрировали СВМК. В связи
с этим мы считаем, что частота развития СВМК
в нашей группе не была преимущественно обусловлена
применением антикоагулянтов, т.е. лечением, которое
используется практически во всех центрах по лечению
инсульта [2, 11].
В целом около половины пациентов с ООА во время
проведения лечения были в коме [2]. На момент принятия решения о проведении тромболизиса 71 (61%)
из наших пациентов были необходимы интубация
и ИВЛ. Несмотря на то что кома и ИВЛ были независимо ассоциированы с развитием функциональной
зависимости или летального исхода, 34% (24/71) этих
пациентов достигли оценки по МШР от 0 до 4 баллов
(т.е. избежали развития существенной функциональной зависимости или летального исхода), а 16 (22,5%)
пациентов достигли оценки по МШР от 0 до 3 баллов. Эти результаты соответствуют данным реестра
BASICS, согласно которым среди пациентов с комой
или тетраплегией при поступлении, которым проводили тромболизис, благоприятный исход через
1 месяц зарегистрировали у 17% (34/196 пациентов,
ВАТ) и 26% (19/72 пациентов, ВВТ) [11]. Таким образом, воздержание от проведения тромболизиса при
отсутствии противопоказаний является непростым
решением, приводящим к неблагоприятному исходу
у таких пациентов [21].
Наше исследование имеет ряд ограничений.
Многофакторные модели, использованные для изучения ассоциации исходных параметров с исходом
и реканализацией, вероятно, слишком универсальны
из-за небольшого числа событий. Такое чрезмерное
обобщение моделей может привести к преувеличению
различий в исходах, объясняемых исходными предикторами. Тем не менее результаты наблюдений за нашей
выборкой являются крупнейшими данными одноцентрового исследования пациентов с ООА, опубликованными на сегодняшний день. Еще одним ограничением является отсутствие результатов ангиографии
после лечения у 25 пациентов, однако большинство
этих пациентов скончались (см. рисунок). Кроме того,
хотя показатели АЧТВ, имеющие отношение к частоте
развития СВМК, в период наблюдений изучали достаточно часто, данные о них в нашем реестре регулярно
не сохраняли.
В заключение, реканализация ООА при внутривенном введении альтеплазы привела к снижению летальности, продемонстрировав тенденцию
к ассоциации с исходом в виде функциональной
независимости, и была ассоциирована с более высокой вероятностью развития относительно благоприятного исхода. Имеющиеся данные позволяют
предположить, что выбор способа введения тромболитиков и/или механической реканализации может
55
3(23)’2011
быть обусловлен локализацией тромба и его протяженностью. Хотя кома при поступлении является отрицательным прогностическим фактором,
у пациентов в коме или интубированных пациентов
с ООА нельзя воздерживаться от проведения терапии, направленной на достижение реканализации,
учитывая, что почти четвертая часть этих пациентов становится функционально независимой.
ЛИТЕРАТУРА
1. Tatu L., Moulin T., Bogousslavsky J., Duvernoy H. Arterial territories
of the human brain: Cerebral hemispheres. Neurology. 1998;
50:1699 –1708. 2178 Stroke August 2011
2. Lindsberg P.J., Mattle H.P. Therapy of Basilar Artery Occlusion:
A Systematic Analysis Comparing Intra-Arterial and Intravenous
Thrombolysis. Stroke. 2006;37:922–928.
3. Meretoja A., Putaala J., Tatlisumak T., Atula S., Artto V., Curtze S.,
et al. Off-label thrombolysis is not associated with poor outcome in
patients with stroke. Stroke. 2010;41:1450–1458.
4. Wahlgren N., Ahmed N., Da´valos A., Ford G.A., Grond M., Hacke W.,
et al. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the
Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study
(SITS-MOST): an observational study. Lancet. 2007;369:275–282.
5. Lindsberg P.J., Soinne L., Tatlisumak T., Roine R.O., Kallela M.,
Häppölä O., et al. Long-term outcome after intravenous thrombolysis
of basilar artery occlusion. JAMA. 2004;292:1862–1866.
7. Hacke W., Kaste M., Fieschi C., von Kummer R., Davalos A.,
Meier D., et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of
thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic
stroke (ECASS II). The Lancet. 1998;352:1245–1251.
8. Quinn T.J., Lees K.R., Hardemark H.G., Dawson J., Walters M.R. Initial
9. Lyden P., Brott T., Tilley B., Welch K.M., Mascha E.J., Levine S., et
al. Improved reliability of the NIH Stroke Scale using video training.
NINDS TPA Stroke Study Group. Stroke. 1994;25:2220–2226.
10. Adams H., Jr, Bendixen B., Kappelle L., Biller J., Love B., Gordon D., et
al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for
use in a multicenter clinical trial. TOAST trial of org 10172 in acute
stroke treatment. Stroke. 1993;24:35–41.
11. Schonewille W.J., Wijman C.A., Michel P., Rueckert C.M., Weimar C.,
Mattle H.P., et al. Treatment and outcomes of acute basilar
artery occlusion in the basilar artery international cooperation
56
study (BASICS): a prospective registry study. Lancet Neurol. 2009;
8:724–730.
12. Nagel S., Schellinger P.D., Hartmann M., Juettler E., Huttner H.B.,
Ringleb P., et al. Therapy of acute basilar artery occlusion: Intraarterial
thrombolysis alone vs bridging therapy. Stroke. 2009;40:140 –146.
13. Cross D., III, Moran C., Akins P., Angtuaco E., Diringer M. Relationship
14. Arnold M., Nedeltchev K., Schroth G., Baumgartner R.W., Remonda L.,
Loher T.J., et al. Clinical and radiological predictors of recanalisation
and outcome of 40 patients with acute basilar artery occlusion treated
with intra-arterial thrombolysis. J Neurol, Neurosurg Psychiatry.
2004;75:857–862.
15. Putaala J., Sairanen T., Meretoja A., Lindsberg P.J., Tiainen M.,
Liebkind R., et al. Post-thrombolytic hyperglycemia and 3-month
outcome in acute ischemic stroke. Cerebrovasc Dis. 2011:31;83–
92.
16. Strbian D., Soinne L., Sairanen T., Häppölä O., Lindsberg P.J.,
Tatlisumak T., et al. for the Helsinki stroke thrombolysis registry
group. Ultraearly thrombolysis in acute ischemic stroke is associated
with better outcome and lower mortality. Stroke. 2010;41:712–
716.
17. Schonewille W., Algra A., Serena J., Molina C.A., Kappelle L.J. Outcome
in patients with basilar artery occlusion treated conventionally. J
Neurol, Neurosurg Psychiatry. 2005;76:1238–1241.
18. Lindsberg P.J., Soinne L., Roine R.O., Tatlisumak T. Options for
recanalization therapy in basilar artery occlusion. Stroke.
2005;36:203–204.
19. Archer C., Horenstein S. Basilar artery occlusion: Clinical and
radiological correlation. Stroke. 1977;8:383–390.
20. Wijdicks E.F.M., Scott J.P. Outcome in patients with acute basilar artery
occlusion requiring mechanical ventilation. Stroke. 1996;27:1301–
1303.
21. Holloway R.G., Benesch C.G., Burgin W.S., Zentner J.B. Prognosis and

Intravenous Thrombolysis of Basilar Artery Occlusion

Transcripción

Documentos relacionados

Ana Maiques

Tratamiento ACV isquémico

Designación del cilindro

Enfermedad cerebrovascular

CURRÍCULUM VITAE Xabier Urra Nuin (1977) Neurólogo de la