Outcome by Stroke Etiology in Patients Receiving Thrombolytic

Transcripción

Outcome by Stroke Etiology in Patients Receiving
Thrombolytic Treatment
Descriptive Subtype Analysis
Satu Mustanoja, MD, PhD; Atte Meretoja, MD, MSc; Jukka Putaala, MD, PhD; Varpu Viitanen, MB;
Sami Curtze, MD, PhD; Sari Atula, MD, PhD; Ville Artto, MD, PhD; Olli Häppölä, MD, PhD;
Markku Kaste, MD, PhD, FAHA, FESO; for the Helsinki Stroke Thrombolysis Registry Group
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Background and Purpose—Treating ischemic stroke with thrombolytic therapy is effective and safe, but limited data exist
on its efficacy and safety in different etiologic subtypes.
Methods—Patients with acute ischemic stroke treated with intravenous thrombolysis between 1995 and 2008 at our hospital
were classified according to the Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment criteria based on diagnostic evaluation.
Clinical outcome of the stroke subtypes by 3-month modified Rankin Scale was compared by multivariate logistic regression.
A good outcome was defined as modified Rankin Scale ⱕ2. Symptomatic intracranial hemorrhage was defined according to
both National Institute of Neurological Disorders and Stroke and European Cooperative Acute Stroke Study criteria.
Results—Of the 957 eligible patients, 41% (389) had cardioembolisms, 23% (217) large-artery atherosclerosis, and 11%
(101) small-vessel disease (SVD). A good outcome was more common in SVD than in the other subtypes. Patients with
SVD were more often male (64% versus 54%), had a lower baseline National Institutes of Health Stroke Scale score,
lower mortality rate, and experienced no symptomatic intracranial hemorrhage. Patients with SVD had a prior stroke
more often (20% versus 11%), whereas hypertension, diabetes, hypercholesterolemia, and transient ischemic attacks
were equally distributed in all subtypes. Patients with SVD had a better outcome even after adjusting for baseline
National Institutes of Health Stroke Scale and glucose level, age, and hyperdense artery sign (OR, 1.81; 1.01 to 3.23).
In the adjusted multivariate model, other etiologic groups showed no significant correlation to good outcome.
Conclusions—Patients with SVD were spared from bleeding complications and had the best outcome even after adjustment
for confounding factors. (Stroke. 2011;42:102-106.)
Key Words: clinical outcome 䡲 ischemic stroke 䡲 small-vessel disease 䡲 stroke subclassification 䡲 thrombolysis
䡲 TOAST criteria
T
European Cooperative Acute Stroke Study III (ECASS III),
the benefit was not studied according to etiologic subgroups.2
Previously only trends have been found for better or worse
outcomes among different stroke subgroups in univariate analyses, and no significant differences have been found.1,3,4 The
aim of our retrospective single-center study was to find out
whether the stroke etiology is associated with clinical outcome
and bleeding complications after IV thrombolysis in patients
with ischemic stroke caused by different etiologies based on
diagnostic workup in a large ethnically homogenous population.
hrombolysis for ischemic stroke with intravenous (IV)
recombinant human tissue plasminogen activator (tPA)
has been shown to be both safe and effective within 3 and 4.5
hours of symptom onset.1,2 Regardless of the stroke subgroup,
better neurological outcomes have been demonstrated in
patients receiving IV tPA compared with the placebo groups
within 3 hours.1
Little is known, however, whether there is a difference
among various etiologic ischemic subgroups in either the
efficacy of IV tPA or the complication rates, particularly the
intracranial bleeding rates. In the clinical trial sponsored by
the National Institute of Neurological Disorders and Stroke
(NINDS), no differences were seen within 3 hours in the
safety or efficacy of IV tPA in the 4 ischemic stroke
subgroups, for example, small-vessel occlusive, cardioembolic (CE), large-vessel occlusive, and other,1 whereas in the
Subjects and Methods
The study was carried out at the Meilahti Hospital of the Helsinki
University Central Hospital, Finland. Meilahti Hospital is the only
comprehensive stroke center with a neurological emergency department in the Helsinki and Uusimaa region serving a population of 1.5
million. Annually there are 1200 ischemic strokes treated in Helsinki
Received July 30, 2010; final revision received September 9, 2010; accepted September 13, 2010.
From the Department of Neurology, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland.
Correspondence to Satu Mustanoja, MD, PhD, Department of Neurology, Helsinki University, Central Hospital, PO Box 340, FI-00290 HUS, Finland.
E-mail [email protected]
© 2010 American Heart Association, Inc.
Stroke is available at http://stroke.ahajournals.org
DOI: 10.1161/STROKEAHA.110.597534
102
Mustanoja et al
Table 1.
Stroke Etiology Versus Outcome
103
Patient Outcomes, Mortality, and ICH Rates (According to NINDS and ECASS Criteria) in Different Etiological Subgroups
Stroke Etiology (TOAST)
Etiologic subtypes
sICH (NINDS criteria)
Undetermined
Etiology but
Incomplete
Evaluation
Total
CE
217 (23)
389 (41)
101 (11)
27 (2.8)
28 (2.9)
130 (14)
65 (6.8)
957 (100)
23 (11)
40 (10)
0 (0)
2 (7.4)
3 (11)
9 (6.9)
15 (23)
92 (9.6)
0 (0)
2 (7.4)
2 (7.1)
8 (6.2)
13 (20)
68 (7.1)
2 (2.0)
3 (11)
4 (14)
25 (19)
22 (34)
194 (20)
16 (7.4)
27 (6.9)
Any ICH
36 (17)
102 (26)
mRS 3 months, median (IQR)
Multiple
Etiologies
Undetermined
Etiology With
Extensive
Workup
LAA
sICH (ECASS criteria)
1 (10–2)
2 (2–3)
3 (1–4)
2 (0–3)
Mortality by 3 months
18 (8.5)
47 (12)
1 (1.0)
1 (4.0)
5 (18)
9 (7.1)
16 (26)
97 (10)
Excellent outcome
64 (31)
128 (34)
56 (57)
4 (16)
8 (29)
63 (50)
19 (31)
342 (37)
0.69
0.80
2.48
0.32
0.68
1.85
0.77
0.50–0.96
0.61–1.06
1.63–3.79
0.11–0.94
0.30–1.56
1.27–2.70
0.44–1.34
115 (55)
196 (52)
81 (82)
18 (72)
13 (46)
91 (72)
29 (48)
OR
95% CI
Good outcome
OR
95% CI
2 (1–4)
2 (1–4)
SVD
Other
Determined
Etiology
3 (1–6)
0.81
0.63
3.59
1.86
0.61
1.96
0.63
0.60–1.11
0.48–0.82
2.12–6.10
0.77–4.50
0.29–1.29
1.30–2.96
0.37–1.05
0.78
1.00
1.81
0.66
0.88
1.23
0.84
0.54–1.11
0.73–1.39
1.01–3.23
0.22–1.99
0.36–2.19
0.75–2.02
0.44–1.61
2 (1–4)
543 (58)
Good outcome, adjusted for
baseline NIHSS, age, sex
OR
95% CI
mRS and mortality at 3 months in numbers and percentages. Excellent outcome equals to mRS 0 to 1 and good outcome mRS 0 to 2. Any ICH may have no increase
in NIHSS score including both asymptomatic and symptomatic hemorrhages. sICH has a decline in neurologic status with an increase in the NIHSS score by ⱖ1 (NINDS)
or ⱖ4 (ECASS). Data are no. (%) unless otherwise stated.
IQR indicates interquartile range.
University Central Hospital and additionally 250 patients with
intracranial hemorrhage (ICH), 50 subarachnoidal hemorrhage, and
400 transient ischemic attacks. The Helsinki Stroke Thrombolysis
Registry is an observational registry for patients with acute ischemic
stroke and includes all patients receiving thrombolytic therapy
between 1995 and 2008 at the Meilahti Hospital.5 In the retrospective
study, 957 patients receiving IV thrombolysis were included after
excluding patients with a prestroke modified Rankin Scale (mRS)
⬎2 (n⫽18), a basilar artery occlusion (n⫽119), or a stroke mimic
(n⫽14). Patients with a basilar artery occlusion were excluded
because their clinical history and treatment protocol differ considerably; for example, it always includes concomitant IV heparin and
allows for onset-to-needle times of up to 48 hours in cases with
progressing symptoms.6
Video-trained and -certified stroke neurologists scored the stroke
severity using the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)
score before thrombolysis and after, at 2 hours, 24 hours, and 7 day
time points. Almost all patients had a plain brain CT scan done
routinely before receiving IV thrombolysis, and only 1 patient had a
MRI done at baseline. Additionally, 151 patients had perfusion CT
imaging with CT angiography done. A control brain CT scan or MRI
was done routinely at 24 hours to detect the ICH rate.
The stroke etiology was based on medical and radiological data
and was assessed by stroke physicians according to the Trial of ORG
10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) criteria.7 All 7 original
subgroups were included in the analysis (1) large-artery atherosclerosis (LAA); (2) CE; (3) small-vessel disease (SVD); (4) other
determined etiology; (5a) multiple etiologies; (5b) undetermined
etiology with extensive workup; and (5c) undetermined etiology but
incomplete evaluation. The outcome measures included 3-month
clinical outcome assessed by mRS, hemorrhagic complications, and
mortality. For the clinical outcome analyses, mRS was dichotomized
at 0 to 1 versus 2 to 6 (excellent outcome) or 0 to 2 versus 3 to 6
(good outcome). Symptomatic intracranial hemorrhages (sICHs)
were defined according to NINDS and ECASS criteria (Table 1).
Statistical Analyses
For statistical analyses, the patients were subdivided into the 7
groups according to the etiology. Group medians were compared by
nonparametric testing of Kruskal-Wallis or Mann–Whitney. Rates of
different categories were compared by ␹2 crosstabulation among the
etiology groups. To evaluate an independent effect of etiology on
good outcome (mRS 0 to 2 at 3 months), a multivariate logistic
regression model was estimated adjusting for 20 baseline variables;
age, sex, arterial hypertension, hyperlipidemia, diabetes, atrial fibrillation, congestive heart failure, previous stroke, prior medication
(antiplatelet, statin, oral antihypertensive, or anticoagulation therapy), systolic and diastolic blood pressure, admission NIHSS score,
blood glucose before thrombolysis, infarct on baseline imaging,
artery occlusion or hyperdense artery sign on baseline imaging,
onset-to-needle time, and year of stroke.5 Of this model, 4 variables,
age, admission NIHSS score, blood glucose before thrombolysis, and
hyperdense artery sign in baseline imaging, affected significantly
good outcome and were included to the final model. The functional
status before stroke was not used, because patients with an mRS ⬎2
were excluded from the study population.
Data were given as count and percentage, mean⫾SD, or median
and interquartile range. In both, adjusted and nonadjusted effects of
single binominal variable were given as OR and 95% CI. A 2-tailed
probability value ⬍0.05 was considered significant. All statistical
analyses were done on SPSS 17.0 (SPSS Inc, Chicago, Ill).
Results
In the study population (n⫽957; mean age, 68⫾13 years),
there were less women (n⫽432 [45%]) than men (n⫽525
[55%]) and women were significantly older (70⫾13 versus
66⫾12 years; P⬍0.001), but had equal baseline NIHSS
(10.9⫾5.6 versus 10.3⫾5.7; P⫽0.10), equal outcome rate in
mRS at 3 months (2.5⫾1.9 versus 2.3⫾1.8; P⫽0.17), equal
mortality (n⫽44 [10.5%] versus n⫽55 [10.4%]; P⫽0.99),
and sICH complication rates (NINDS criteria: n⫽41 [9.5%]
versus n⫽51 [9.7%]; P⫽0.91). According to the TOAST
etiology, 41% (n⫽389) had cardioembolic etiology, 23%
(n⫽217) LAA, 11% (n⫽101) SVD, 2.8% (n⫽27) other
determined etiology, 2.9% (n⫽28) multiple possible causes,
104
Table 2.
Stroke
January 2011
Demographic Data and Risk Factors of 957 Patients Treated With IV Thrombolysis
LAA
CE
SVD
Other
Determined
Etiology
Multiple
Etiologies
Undetermined
Etiology With
Extensive
Workup
Undetermined
Etiology but
Incomplete
Evaluation
Total
Stroke etiology (TOAST)
Patient no.
217 (23)
389 (41)
101 (11)
27 (2.8)
28 (2.9)
130 (14)
65 (6.8)
957 (100)
Age, mean (⫾SD)
68 (11)
71 (11)
66 (10)
48 (14)
73 (8.9)
60 (15)
72 (11)
68 (13)
Female sex
75 (35)
201 (52)
36 (36)
11 (41)
9 (33)
63 (49)
37 (57)
432 (45)
NIHSS baseline, median (IQR)
10 (6–15)
11 (7–17)
NIHSS 2 hours, median (IQR)
6 (3–13)
8 (4–14)
3 (1–5)
5 (4–13.5)
NIHSS 24 hours, median (IQR)
4 (2–12)
6 (2–13)
2 (1–5)
5.5 (2.5–10)
NIHSS 7 days, median (IQR)
2 (1–9)
3 (1–10)
1 (0–3.5)
7 (4.5–10)
10 (5–14)
3 (1–8)
10 (6–15)
9 (6–12)
11 (6.5–17)
6 (3–13.5)
5 (2–9)
11 (5–18)
10 (6–15)
6 (3–13)
7 (4–18)
3 (1–7)
13 (3–21.5)
5 (2–11)
6 (1.5–10)
1 (0–3.5)
8 (1–20.5)
3 (1–8)
Medical history
Hypertension
Hypercholesterolemia
Atrial fibrillation
134 (62)
241 (62)
66 (65)
91 (42)
143 (37)
38 (38)
7 (3)
258 (66)
1 (1)
6 (22)
19 (68)
58 (45)
44 (68)
568 (59)
5 (19)
15 (54)
43 (33)
26 (40)
361 (38)
0 (0)
11 (39)
3 (2)
2 (3)
282 (30)
Congestive heart failure
20 (9)
80 (21)
2 (2)
0 (0)
2 (7)
4 (3)
7 (11)
115 (12)
Coronary artery disease
45 (21)
106 (27)
16 (16)
2 (7)
9 (32)
12 (9)
12 (19)
202 (21)
Previous stroke
27 (12)
41 (11)
20 (20)
1 (4)
3 (11)
14 (11)
10 (15)
116 (12)
Transient ischemic attack
25 (12)
21 (5)
3 (3)
3 (11)
3 (11)
6 (5)
4 (6)
65 (7)
Myocardial infarct
18 (8)
57 (15)
11 (11)
0 (0)
4 (14)
12 (9)
5 (8)
107 (11)
Peripheral artery disease
10 (5)
14 (4)
5 (5)
0 (0)
0 (0)
3 (2)
2 (3)
34 (4)
CEA or stenting
37 (17)
2 (1)
0 (0)
1 (4)
2 (7)
1 (1)
0 (0)
43 (5)
Diabetes mellitus
42 (19)
54 (14)
14 (14)
2 (7)
6 (21)
11 (9)
5 (8)
134 (14)
Data are no. (%) unless otherwise stated.
IQR indicates interquartile range; CEA, carotid endarterectomy.
14% (n⫽130) undetermined etiology, and 6.8% (n⫽65) had
incomplete diagnostic evaluation (Table 1).
There were significant differences among etiologic subgroups
at all time points in average NIHSS (Table 2) and 3-month mRS
(Table 1). Significant differences were seen between the TOAST
subgroups in the rates of excellent and good outcome (Figure;
Table 1). There were no differences in onset-to-needle times
among etiologic subgroups. Major risk factors hypertension,
diabetes, hypercholesterolemia, and transient ischemic attack
were equally distributed in all subgroups (Table 2).
Of the patients with CE and LAA, approximately 30% had an
excellent outcome, and a further 20% recovered well having an
mRS ⱕ2. NIHSS scores were significantly higher in the CE
group before and after thrombolysis (Table 2). There was no
difference in ICH, sICH, or mortality rates in CE and LAA
groups when compared with overall rates (Table 1). When
patients with SVD were compared with patients without SVD,
they were more often male (64% versus 54%; P⬍0.05) and had
a prior stroke more often (20% versus 11%; P⬍0.05). The
patients with SVD had significantly lower NIHSS at all time
points at baseline and after IV thrombolysis at 2 hours, 24 hours,
and 7 days. In the SVD group, there was no sICH, which was
significant according to both the NINDS and ECASS criteria
(0% versus 10.7%; P⬍0.01 and 0% versus 7.9%; P⬍0.01), and
the ICH rate was low (2.2% versus 22%; OR, 0.07; 0.02 to 0.29;
P⬍0.001). The median mRS at 3 months was significantly
lower (Mann–Whitney U test, P⬍0.01), and more patients with
SVD had a good (P⬍0.001) or an excellent outcome (P⬍0.001).
Mortality was significantly lower (1.0% versus 11.6%; OR,
0.08; 0.01 to 0.57; P⫽0.001; Table 1).
Of the 20 baseline variables for the multivariate logistic
regression model, 4 factors predicted a good outcome at
baseline: lower age (OR, 1.06; 1.04 to 1.07), lower NIHSS
(OR, 1.21; 1.17 to 1.25), lower glucose level (OR, 1.14; 1.07
to 1.22), and absence of a hyperdense artery sign or artery
occlusion (OR, 1.97; 0.29 to 3.00). After multivariate adjustment for baseline characteristic, SVD predicted independently the good outcome (P⬍0.05; OR, 1.81; 1.01 to 3.23).
Of the other etiologic subgroups, CE had a worse probability
for good outcome and the undetermined group a better
probability for good outcome in unadjusted analysis, but after
adjustment, the effect became nonsignificant.
Discussion
In our study, patients with SVD treated with tPA had better
clinical outcome even after adjusting for baseline NIHSS
score, baseline glucose level, age, and hyperdense artery sign.
Moreover, patients with SVD did not have sICH. Many
studies have shown patients with SVD to be associated with
good outcomes; our study confirms this finding and is the
first to show an independent association of SVD and better
outcome regardless of stroke severity. This seems important
because thrombolytic treatment may frequently be withdrawn
from patients with SVD stroke due to its mild symptoms or
the presumed risk of ICH related to small-vessel pathology.
It is known that in the acute phase, patients with SVD have
better outcomes and lower mortality and sICH rates both in the
Mustanoja et al
Stroke Etiology Versus Outcome
105
Good Outcome (mRS 0 to 2)
Univariate (o) and Mulvariate (•)
Large
g Arteryy (217)
(
)
Cardioembolic (389)
Figure. OR and 95% CI for good outcome (mRS
ⱕ2) in various TOAST subtypes; number of
patients given in parentheses. Logistic regression
model.
Vessel Disease (101)
Small-Vessel
Other Determined (27)
Mulple Eologies (28)
Undetermined (130)
Incomplete Workup (65)
0.1
Outcome Worse
1
Outcome Beer
placebo and IV thrombolysis groups,1 but after adjusting the
results to baseline characteristics, this significance has disappeared.8,9 In the NINDS trial, patients with SVD (n⫽51 [17%])
receiving tPA were diagnosed at baseline according to clinical
symptoms,1 whereas in a recent, Swiss multicenter study, IV
thrombolyzed patients with SVD (n⫽65 [6.2%]) were diagnosed
retrospectively after excluding LAA and CE.8 In the Swiss
study, the SVD group had lower mortality rates and reached
more often independence (mRS ⱕ2) compared with the other
etiologies, but after adjustment for age, gender, and NIHSS
score, the difference disappeared, and only the glucose level, and
to some degree the stroke severity, but not the age of the patient
were associated with 3-month independence.8
There have been other, controversial observations, indicating
that IV thrombolyzed patients with SVD have a worse outcome
than patients without SVD. Patients with a lacunar syndrome
have had less often an excellent outcome (mRS ⬍2 at 3 months)
than patients with other etiology (27% versus 60%, P⫽0.083),3
have had more often early neurological deterioration (33%
versus 15%), and no better outcomes (33% versus 19%) when
the expected level of good outcome had been analyzed based on
stroke severity.4 In the latter study, patients with less severe
NIHSS had to reach a better mRS to be regarded as having a
good outcome (mRS 0 if NIHSS ⬍8, mRS 0 to 1 if NIHSS 8 to
14, and mRS 0 to 2 if NIHSS ⬎15).4 Furthermore, an increased
risk of intracranial bleeding rates due to leukoaraiosis has been
seen in patients with SVD.10
As a caveat, one can speculate whether our study population was somewhat different from other study populations
having less patients with LAA and CE. Our study population
is rather similar to the one seen in the NINDS trial for age,
sex, and the percentage of patients with CE but has less
severe strokes (baseline median NIHSS 11 versus 14) and
less patients with SVD and LAA (10% versus 17% and 22%
versus 37%). In a retrospective study in which the percentage
of patients with LAA was equal to ours, there were less
patients with SVD (n⫽6 [7%]), and no significant difference
was seen in the outcome measures after adjusting for baseline
NIHSS scores.9 Of our patients with CE and LAA, approximately 30% had an excellent outcome (mRS ⱕ1) and a
10
further 20% recovered well having a mRS ⱕ2 at 3 months.
The difference in the outcome in the CE group after adjustment with baseline variables disappeared, probably because
the patients were older and had a higher baseline NIHSS.
Mortality was lowest in the SVD group (1.1% versus 10.4%)
and highest in the 2 groups in which the strokes were either
so severe that etiologic evaluation could not be completed or
where there were multiple possible stroke etiologies. Our ICH
rates seemed to be in line with previous studies, being 2% in
the SVD group for asymptomatic ICH, and having no sICH.
It has been shown that although IV thrombolysis increases the
risk of ICH in the presence of silent cerebrovascular disease,
it does not negate the overall benefit of the therapy, and no
clear leukoaraiosis threshold has been identified below which
no benefit or harm can be seen from IV thrombolysis.10
The proportions of the 3 largest TOAST subgroups, CE,
LAA, and SVD, are almost equal in nonthrombolyzed populations,11,12 whereas in the stroke thrombolysis trials, there
are less lacunar than CE and LAA infarctions.8,9 In the
ECASS I trial, lacunar infarcts were not recognizable on
clinical grounds and early CT findings,13 although the diagnosis, like in the NINDS trial, has often been based on the
clinical noncortical syndromes. It has been suggested that
patients with a lacunar syndrome, without arterial occlusion,
may benefit less from IV thrombolysis than other clinical
subgroups3 and that only half of the lacunar strokes have a
small-vessel occlusion.4 At the acute phase of an ischemic
stroke, diagnosing SVD is, however, difficult,12 because it
requires the exclusion of the cardiac and atherosclerotic
etiologies with ancillary investigations, and it is impossible to
visualize the 0.2- to 0.8-mm small-artery occlusion in the CT
angiograpy.14 All the major stroke thrombolysis trials have been
performed with brain CT imaging. Although differentiation
between small-artery and large-artery infarctions in the acute
phase of ischemic stroke can be obtained accurately by multimodal MRI,15 the relatively long examination time for the MRI
increases door-to-needle time and so onset-to-needle time,
which is not acceptable when IV thrombolysis is considered and
knowing how important early treatment is.16 The rate of IV
thrombolysis-treated patients with SVD has also been lower in
106
Stroke
January 2011
previous studies,8,9 probably due to less severe strokes. Withholding thrombolysis in patients with SVD has not been recommended, but because the lacunar strokes are usually less severe
compared with the patients with CE or LAA, it may lead to IV
thrombolysis less often in other stroke centers where milder
strokes are usually not thrombolyzed.
The benefit of IV thrombolytic therapy in acute brain ischemia is strongly time-dependent, and patients presenting to the
hospital within the first 60 minutes of onset have the greatest
opportunity to benefit from the recanalization therapy.17 Although the median onset-to-needle time in our hospital is at
present 115 minutes, the median door-to-needle time has decreased to only 20 minutes and the IV thrombolytic treatment
percentage has increased to 22%. The thrombolyzed patients in
our hospital are not routinely diagnosed according to etiology
before the thrombolysis decision, and etiologic evaluation is
done later on. To save time, it seems unnecessary to make a
specific etiologic diagnosis before thrombolytic treatment, because regardless of the stroke subgroup, better neurological
outcomes have been demonstrated in patients receiving IV tPA
compared with the placebo groups within 3 hours.1
Conclusions
Hidden etiology predicts outcome among thrombolyzed patients with ischemic stroke. Patients with SVD treated with
IV thrombolysis have more often a good outcome than
patients with strokes caused by other etiologies both before
and after adjusting for confounding factors. They rarely have
sICHs after thrombolysis and have low mortality, suggesting
that they should not be denied thrombolysis.
Appendix
The Helsinki Stroke Thrombolysis Registry Group: Ville Artto, Sari
Atula, Sami Curtze, Olli Häppölä, Markku Kaste, Ron Liebkind,
Perttu J. Lindsberg, Atte Meretoja, Satu Mustanoja, Katja Piironen,
Janne Pitkäniemi, Jukka Putaala, Kirsi Rantanen, Tiina Sairanen,
Oili Salonen, Heli Silvennoinen, Lauri Soinne, Daniel Strbian,
Turgut Tatlisumak, and Marjaana Tiainen.
Sources of Funding
Supported by the Helsinki University Central Hospital and the EVO
fund.
Disclosures
A.M. and O.H. have served as speakers in educational meetings of
Boehringer Ingelheim for which they have received modest honoraria.
M.K. has received modest honoraria and his travel expenses have been
covered for participating in the Steering Committee meetings of ECASS
I, II, and III trials, and Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial
(DIAS), DIAS-2, and DIAS-4 trials and for serving as a consultant or on
an advisory board for Boehringer Ingelheim, PAION AG, Forest
Research Laboratories Inc, and Lundbeck AG.
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Outcome by Stroke Etiology in Patients Receiving Thrombolytic Treatment: Descriptive
Subtype Analysis
Satu Mustanoja, Atte Meretoja, Jukka Putaala, Varpu Viitanen, Sami Curtze, Sari Atula, Ville
Artto, Olli Häppölä, Markku Kaste and for the Helsinki Stroke Thrombolysis Registry Group
Stroke. 2011;42:102-106; originally published online November 24, 2010;
doi: 10.1161/STROKEAHA.110.597534
Stroke is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231
Copyright © 2010 American Heart Association, Inc. All rights reserved.
Print ISSN: 0039-2499. Online ISSN: 1524-4628
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Artículos originales
Resultados clínicos según la etiología del ictus en pacientes
con tratamiento trombolítico
Análisis descriptivo de subtipos
Satu Mustanoja, MD, PhD; Atte Meretoja, MD, MSc; Jukka Putaala, MD, PhD; Varpu Viitanen, MB;
Sami Curtze, MD, PhD; Sari Atula, MD, PhD; Ville Artto, MD, PhD; Olli Häppölä, MD, PhD;
Markku Kaste, MD, PhD, FAHA, FESO; por el Helsinki Stroke Thrombolysis Registry Group
Antecedentes y objetivo—El tratamiento del ictus isquémico con fármacos trombolíticos es eficaz y seguro, pero los datos
existentes sobre su eficacia y seguridad en diferentes subtipos etiológicos son limitados.
Métodos—Se clasificó a pacientes con ictus isquémico agudo tratados con trombolisis intravenosa entre 1995 y 2008 en
nuestro hospital, según los criterios del Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment, basándose en la evaluación diagnóstica. Se compararon los resultados clínicos de los diversos subtipos de ictus mediante la escala de Rankin modificada
a los 3 meses, utilizando una regresión logística multivariable. Se definió el buen resultado clínico como una puntuación
≤ 2 en la escala de Rankin modificada. La hemorragia intracraneal sintomática se definió según los criterios del National
Institute of Neurological Disorders and Stroke y del European Cooperative Acute Stroke Study.
Resultados—De los 957 pacientes elegibles, el 41% (389) tenían cardioembolia, el 23% (217) presentaban una aterosclerosis de arterias grandes, y el 11% (101) una enfermedad de pequeño vaso (EPV). La obtención de un buen resultado
clínico fue más frecuente en la EPV que en los demás subtipos de ictus. Los pacientes con EPV fueron con mayor
frecuencia varones (64% frente a 54%), presentaron una puntuación basal más baja de la National Institutes of Health
Stroke Scale, una menor tasa de mortalidad, y no sufrieron hemorragias intracraneales sintomáticas. Los pacientes con
EPV tenían un ictus previo con mayor frecuencia (20% frente a 11%), mientras que la presencia de hipertensión, diabetes, hipercolesterolemia y ataques isquémicos transitorios se distribuía por igual en todos los subtipos. Los pacientes con
EPV presentaron un mejor resultado clínico incluso después de introducir un ajuste respecto a la puntuación basal de la
National Institutes of Health Stroke Scale y el nivel de glucosa, la edad y el signo de arteria hiperdensa (OR, 1,81; 1,01
a 3,23). En el modelo multivariable ajustado, otros grupos etiológicos no mostraron una correlación significativa con un
buen resultado clínico.
Conclusiones—Los pacientes con EPV no sufrieron complicaciones hemorrágicas y fueron los que presentaron un mejor
resultado clínico, incluso después de introducir un ajuste respecto a los factores de confusión. (Traducido del inglés: Outcome by Stroke Etiology in Patients Receiving Thrombolytic Treatment. Descriptive Subtype Analysis.
Stroke. 2011;42:102-106.)
Palabras clave: clinical outcome n ischemic stroke n small-vessel disease n stroke subclassification n thrombolysis
n TOAST criteria
L
a trombolisis para el ictus isquémico con el empleo de activador de plasminógeno tisular (tPA) humano recombinante
intravenoso (i.v.) ha resultado segura y eficaz en las 3 y las 4,5
horas siguientes al inicio de los síntomas1,2. Con independencia
del subgrupo de ictus, se han observado unos resultados neurológicos mejores en los pacientes tratados con tPA i.v. en comparación con los grupos placebo en un plazo de 3 horas1.
Sin embargo, es poco lo que se sabe respecto a posibles
diferencias entre los distintos subgrupos etiológicos de la
isquemia en cuanto a la eficacia del tPA i.v. o las tasas de
complicaciones, en especial las de hemorragia intracraneal.
En el ensayo clínico patrocinado por los National Institute of
Neurological Disorders and Stroke (NINDS), no se observaron diferencias en un plazo de 3 horas en cuanto a la eficacia
o la seguridad del tPA i.v. en los 4 subgrupos de ictus isquémico, por ejemplo, enfermedad de pequeño vaso, cardioembólico (CE), enfermedad de gran vaso y otros1, mientras que
en el estudio European Cooperative Acute Stroke Study III
(ECASS III), no se estudió el efecto beneficioso obtenido en
función de los subgrupos etiológicos2.
Recibido el 30 de julio de 2010; versión final recibida el 9 de setiembre de 2010; aceptado el 13 de setiembre de 2010.
Department of Neurology, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finlandia.
Remitir la correspondencia a Satu Mustanoja, MD, PhD, Department of Neurology, Helsinki University, Central Hospital, PO Box 340, FI-00290
HUS, Finlandia.
Correo electrónico [email protected]
© 2010 American Heart Association, Inc.
Stroke está disponible en http://www.stroke.ahajournals.org
61
DOI: 10.1161/STROKEAHA.110.597534
62 Stroke Julio 2011
Tabla 1. Resultados clínicos de los pacientes, mortalidad y tasas de HIC (según los criterios de la NINDS y el ECASS) en diferentes subgrupos etiológicos
Etiología no
Etiología no
determinada con determinada pero
estudio diagnóstico con evaluación
amplio
incompleta
AGA
CE
EPV
Otra
etiología
determinada
Subtipos etiológicos
217 (23)
389 (41)
101 (11)
27 (2,8)
28 (2,9)
130 (14)
65 (6,8)
957 (100)
HICs (criterios NINDS)
23 (11)
40 (10)
0 (0)
2 (7,4)
3 (11)
9 (6,9)
15 (23)
92 (9,6)
HICs (criterios ECASS)
16 (7,4)
27 (6,9)
0 (0)
2 (7,4)
2 (7,1)
8 (6,2)
13 (20)
68 (7,1)
Cualquiera HIC
36 (17)
102 (26)
2 (2,0)
3 (11)
4 (14)
25 (19)
22 (34)
194 (20)
Etiología del ictus (TOAST)
1 (10–2)
2 (2–3)
3 (1–4)
2 (0–3)
18 (8,5)
47 (12)
1 (1,0)
1 (4,0)
5 (18)
9 (7,1)
16 (26)
97 (10)
Resultado excelente
64 (31)
128 (34)
56 (57)
4 (16)
8 (29)
63 (50)
19 (31)
342 (37)
0,69
0,80
2,48
0,32
0,68
1,85
0,77
IC del 95%
0,50–0,96
0,61–1,06
1,63–3,79
0,11–0,94
0,30–1,56
1,27–2,70
0,44–1,34
Resultado bueno
115 (55)
196 (52)
81 (82)
18 (72)
13 (46)
91 (72)
29 (48)
OR
OR
IC del 95%
2 (1–4)
3 (1–6)
Total
Mortalidad en 3 meses
mRS a los 3 meses, mediana (RIC)
2 (1–4)
Múltiples
etiologías
0,81
0,63
3,59
1,86
0,61
1,96
0,63
0,60–1,11
0,48–0,82
2,12–6,10
0,77–4,50
0,29–1,29
1,30–2,96
0,37–1,05
2 (1–4)
543 (58)
Resultado bueno, con ajuste
para NIHSS basal, edad, sexo
OR
IC del 95%
0,78
1,00
1,81
0,66
0,88
1,23
0,84
0,54–1,11
0,73–1,39
1,01–3,23
0,22–1,99
0,36–2,19
0,75–2,02
0,44–1,61
mRS y mortalidad a los 3 meses en número y porcentaje. El resultado excelente igual corresponde a una mRS 0 a 1 y el resultado bueno a una mRS 0 a 2. Cualquier
HIC puede no comportar un aumento de la puntuación de la NIHSS, e incluye las hemorragias sintomáticas y asintomáticas. La HICs comporta un deterioro del estado
neurológico, con un aumento de la puntuación de la NIHSS de ≥ 1 (NINDS) o ≥ 4 (ECASS). Los datos corresponden a número (%) salvo que se indique lo contrario.
RIC indica rango intercuartil.
En exámenes anteriores solamente se han observado tendencias a un mejor o peor resultado en diferentes subgrupos
de ictus mediante análisis univariados, y no se han identificado diferencias significativas1,3,4. El objetivo de nuestro
estudio retrospectivo de un solo centro fue determinar si la
etiología del ictus se asocia a los resultados clínicos y a las
complicaciones hemorrágicas tras una trombolisis i.v. en
pacientes con ictus isquémicos causados por diferentes etiologías determinadas mediante el estudio diagnóstico, en una
población amplia y étnicamente homogénea.
Pacientes y métodos
El estudio se llevó a cabo en el Meilahti Hospital del Helsinki University Central Hospital de Finlandia. El Meilahti Hospital es el único centro de asistencia global del ictus, con un
servicios de urgencias neurológicas de la región de Helsinki y
Uusimaa, y atiende a una población de 1,5 millones de habitantes. Cada año se tratan 1.200 ictus isquémicos en el Helsinki
University Central Hospital, así como otros 250 pacientes con
hemorragia intracraneal (HIC), 50 con hemorragia subaracnoidea y 400 con ataques isquémicos transitorios. El Helsinki
Stroke Thrombolysis Registry es un registro observacional de
pacientes con ictus isquémico agudo e incluye a todos los pacientes que han recibido tratamiento trombolítico entre 1995 y
2008 en el Meilahti Hospital5. En el estudio retrospectivo, se
incluyó a 957 pacientes tratados con trombolisis i.v. tras excluir a los pacientes con una puntuación de la escala de Rankin
modificada (mRS) > 2 antes del ictus (n = 18), una oclusión de
arteria basilar (n = 119), o un trastorno que remedara el ictus
(n = 14). Los pacientes con oclusión de la arteria basilar fueron
excluidos del análisis ya que su historia clínica y su protocolo
de tratamiento difieren considerablemente; por ejemplo, incluye siempre el uso concomitante de heparina i.v. y permite unos
tiempos de inicio-aguja de hasta 48 horas en los casos de síntomas progresivos6.
La gravedad del ictus fue puntuada por neurólogos especialistas en ictus y que habían recibido una formación mediante vídeo y certificación, mediante la puntuación de la
National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) antes de
la trombolisis y después de ella, a las 2 horas, 24 horas y 7
días. En casi todos los pacientes se dispuso de una TC cerebral simple antes de la administración de la trombolisis i.v.,
y solamente en 1 paciente se realizó una RM en la situación
basal. Además, en 151 pacientes se realizaron exploraciones
de TC de perfusión con angio-TC. Se obtuvo de manera sistemática una TC o una RM cerebral de control a las 24 horas
para detectar las posibles HIC.
La etiología del ictus se basó en los datos médicos y radiológicos y fue establecida por los médicos especialistas en
ictus según los criterios del ensayo Trial of ORG 10172 in
Acute Stroke Treatment (TOAST)7. Se incluyeron en el análisis los 7 subgrupos originales: (1) aterosclerosis de grandes arterias (AGA); (2) CE; (3) enfermedad de pequeño vaso
(EPV); (4) otra etiología determinada; (5a) múltiples etiologías; (5b) etiología no determinada tras estudio diagnóstico
amplio; y (5c) etiología no determinada pero con evaluación
incompleta. La evaluación de los resultados clínicos incluyó
la evolución clínica a los 3 meses evaluada con la mRS, las
complicaciones hemorrágicas y la mortalidad. Para los análisis de los resultados clínicos, la mRS se dicotomizó en los
grupos de 0 a 1 y 2 a 6 (resultado excelente) o de 0 a 2 frente a 3 a 6 (resultado bueno). Las hemorragias intracraneales
Mustanoja y cols. Resultados clínicos según la etiología del ictus en pacientes con tratamiento trombolítico 63
Tabla 2. Datos demográficos y factores de riesgo de 957 pacientes tratados con trombolisis i.v.
AGA
CE
EPV
Otra
etiología
determinada
Múltiples
etiologías
Etiología no
Etiología no
determinada con determinada pero
estudio diagnóstico con evaluación
amplio
incompleta
Total
Etiología del ictus (TOAST)
217 (23)
389 (41)
101 (11)
27 (2,8)
28 (2,9)
130 (14)
65 (6,8)
Edad, media (±DE)
68 (11)
71 (11)
66 (10)
48 (14)
73 (8,9)
60 (15)
72 (11)
68 (13)
Sexo femenino
75 (35)
201 (52)
36 (36)
11 (41)
9 (33)
63 (49)
37 (57)
432 (45)
NIHSS basal, mediana (RIC)
Paciente número
10 (6–15)
11 (7–17)
NIHSS a las 2 horas, mediana (RIC)
6 (3–13)
8 (4–14)
3 (1–5)
5 (4–13,5)
NIHSS a las 24 horas, mediana (RIC)
4 (2–12)
6 (2–13)
2 (1–5)
5,5 (2,5–10)
2 (1–9)
3 (1–10)
1 (0–3,5)
NIHSS a los 7 días, mediana (RIC)
Antecedentes patológicos
Hipertensión
7 (4,5–10)
10 (5–14)
3 (1–8)
10 (6–15)
957 (100)
9 (6–12)
11 (6,5–17)
6 (3–13,5)
5 (2–9)
11 (5–18)
10 (6–15)
6 (3–13)
7 (4–18)
3 (1–7)
13 (3–21,5)
5 (2–11)
6 (1,5–10)
1 (0–3,5)
8 (1–20,5)
3 (1–8)
134 (62)
241 (62)
66 (65)
6 (22)
19 (68)
58 (45)
44 (68)
568 (59)
Hipercolesterolemia
91 (42)
143 (37)
38 (38)
5 (19)
15 (54)
43 (33)
26 (40)
361 (38)
Fibrilación auricular
7 (3)
258 (66)
1 (1)
0 (0)
11 (39)
3 (2)
2 (3)
282 (30)
Insuficiencia cardiaca congestiva
20 (9)
80 (21)
2 (2)
0 (0)
2 (7)
4 (3)
7 (11)
115 (12)
Enfermedad coronaria
45 (21)
106 (27)
16 (16)
2 (7)
9 (32)
12 (9)
12 (19)
202 (21)
116 (12)
Ictus previo
27 (12)
41 (11)
20 (20)
1 (4)
3 (11)
14 (11)
10 (15)
Ataque isquémico transitorio
25 (12)
21 (5)
3 (3)
3 (11)
3 (11)
6 (5)
4 (6)
65 (7)
Infarto de miocardio
18 (8)
57 (15)
11 (11)
0 (0)
4 (14)
12 (9)
5 (8)
107 (11)
Enfermedad arterial periférica
10 (5)
14 (4)
5 (5)
0 (0)
0 (0)
3 (2)
2 (3)
34 (4)
EC o implantación de stents
37 (17)
2 (1)
0 (0)
1 (4)
2 (7)
1 (1)
0 (0)
43 (5)
Diabetes mellitus
42 (19)
54 (14)
14 (14)
2 (7)
6 (21)
11 (9)
5 (8)
134 (14)
Los datos corresponden a número (%) salvo que se indique lo contrario.
RIC indica rango intercuartil; EC, endarterectomía carotídea.
sintomáticas (HICs) se definieron según los criterios de la
NINDS y el ECASS (Tabla 1).
Análisis estadísticos
Para los análisis estadísticos, se subdividió a los pacientes
en los 7 grupos establecidos según la etiología. Las medianas de los grupos se compararon con pruebas no paramétricas de Kruskal-Wallis o Mann-Whitney. Las tasas observadas en las diferentes categorías se compararon con una
tabulación cruzada y la prueba de χ2 en los distintos grupos
etiológicos. Para evaluar un efecto independiente ejercido
por la etiología sobre el buen resultado clínico (mRS 0 a 2
a los 3 meses), se estimó un modelo de regresión logística
multivariable con un ajuste para 20 variables basales; edad,
sexo, hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca congestiva, ictus previo, medicación previa (antiagregante plaquetario, estatina,
antihipertensivo oral o tratamiento anticoagulante), presión
arterial sistólica y diastólica, puntuación NIHSS al ingreso,
glucemia antes de la trombolisis, infarto en las exploraciones de imagen basales, oclusión arterial o signo de arteria
hiperdensa en las exploraciones de imagen basales, tiempo
inicio-aguja y año del ictus5. Cuatro de las variables de este modelo (edad, puntuación NIHSS puntuación al ingreso,
glucemia antes la trombolisis y signo de arteria hiperdensa
en las exploraciones de imagen basales, afectaban de manera significativa al buen resultado clínico y se incluyeron en
el modelo final. No se utilizó el estado funcional antes del
ictus, ya que los pacientes con una mRS > 2 fueron excluidos de la población en estudio.
Los datos se presentaron en forma de número y porcentaje,
media ± DE, o mediana y rango intercuartil. En ambos casos
se presentan los efectos con y sin ajuste de una sola variable
binomial en forma de OR e IC del 95%. Se consideró significativo un valor de probabilidad bilateral < 0,05. Todos los
análisis estadísticos se realizaron con el programa SPSS 17.0
(SPSS Inc., Chicago, Ill).
Resultados
En la población en estudio (n = 957; media de edad, 68 ± 13
años), hubo menos mujeres (n = 432 [45%]) que varones
(n = 525 [55%]) y las mujeres fueron de una edad significativamente superior (70 ± 13 frente a 66 ± 12 años; p < 0,001),
pero con igual NIHSS basal (10,9 ± 5,6 frente a 10,3 ± 5,7;
p = 0,10), igual porcentaje de resultados en la mRS a los 3
meses (2,5 ± 1,9 frente a 2,3 ± 1,8; p = 0,17), igual mortalidad (n = 44 [10,5%] frente a n = 55 [10,4%]; p = 0,99), y tasas de complicación de HICs (criterios de la NINDS: n = 41
[9,5%] frente a n = 51 [9,7%]; p = 0,91). Según la etiología
del TOAST, el 41% (n = 389) tenían una etiología cardioembólica, el 23% (n = 217) una AGA, el 11% (n = 101) una
EPV, el 2,8% (n = 27) otra etiología determinada, el 2,9%
(n = 28) múltiples causas posibles, el 14% (n = 130) una
etiología no determinada, y el 6,8% (n = 65) una evaluación
diagnóstica incompleta (Tabla 1).
Hubo diferencias significativas entre los subgrupos etiológicos en todos los momentos de valoración en cuanto a la media de la NIHSS (Tabla 2), así como en la mRS a los 3 meses
(Tabla 1). Se observaron diferencias significativas entre los
subgrupos del TOAST para las tasas de resultados excelentes
Buen Resultado (mRS 0 a 2)
Univariable (o) y multivariable (•)
Arteria grande (217)
Cardioembólico (389)
Figura. OR e IC del 95% para un buen resultado
clínico (mRS ≤ 2) en diversos subgrupos del
TOAST; número de pacientes entre paréntesis.
Modelo de regresión logística.
Enfermedad de pequeño vaso (101)
Otro determinado (27)
Múltiples etiologías (28)
Indeterminado (130)
Estudio diagnóstico incompleto (65)
0,1
Resultado peor
1
y buenos (Figura; Tabla 1). No hubo diferencias en cuanto a
los tiempos inicio-aguja entre los diversos subgrupos etiológicos. Los factores de riesgo principales de hipertensión, diabetes, hipercolesterolemia y ataque isquémico transitorio estaban distribuidos por igual en todos los subgrupos (Tabla 2).
De los pacientes con CE y AGA, aproximadamente el 30%
presentaron un resultado excelente, y otro 20% se recuperó bien, con una mRS ≤ 2. Las puntuaciones de la NIHSS
fueron significativamente mayores en el grupo de CE antes
y después de la trombolisis (Tabla 2). No hubo diferencias
en las tasas de HIC, HICs o mortalidad en los grupos de CE
y AGA en comparación con las tasas globales (Tabla 1). Al
comparar a los pacientes con EPV con los pacientes sin EPV,
se observó una mayor frecuencia de varones (64% frente a
54%; p < 0,05) y una mayor frecuencia de antecedentes de
ictus previo (20% frente a 11%; p < 0,05). Los pacientes con
EPV presentaron una puntuación significativamente inferior
de la NIHSS en todos los momentos de valoración, en la situación basal y después de la trombolisis i.v. a las 2 horas, 24
horas y 7 días. En el grupo de EPV, no hubo ningún caso de
HICs, y esto representaba una diferencia significativa tanto
con los criterios de la NINDS como con los del ECASS (0%
frente a 10,7%; p < 0,01 y 0% frente a 7,9%; p < 0,01); la
tasa de HIC fue baja (2,2% frente a 22%; OR, 0,07; 0,02 a
0,29; p < 0,001). La mediana de la mRS a los 3 meses fue
significativamente inferior (prueba de U de Mann-Whitney,
p < 0,01), y hubo más pacientes con EPV que presentaron un
resultado clínico bueno (p < 0,001) o excelente (p < 0,001).
La mortalidad fue significativamente inferior (1,0% frente
a 11,6%; OR, 0,08; 0,01 a 0,57; p = 0,001; Tabla 1).
De las 20 variables basales utilizadas para el modelo de
regresión logística multivariable, 4 factores basales predecían un buen resultado clínico: menor edad (OR, 1,06; 1,04
a 1,07), NIHSS inferior (OR, 1,21; 1,17 a 1,25), nivel de
glucosa inferior (OR, 1,14; 1,07 a 1,22) y ausencia de signo
de arteria hiperdensa o de oclusión arterial (OR, 1,97; 0,29 a
3,00). Tras introducir un ajuste multivariable para las características basales, la EPV predecía de manera independiente
el buen resultado clínico (p < 0,05; OR, 1,81; 1,01 a 3,23).
De los demás subgrupos etiológicos, el de CE presentó una
Resultado mejor
10
menor probabilidad de alcanzar un buen resultado clínico y
el grupo indeterminado una mayor probabilidad de un buen
resultado en el análisis sin ajustar, pero tras el ajuste el efecto
dejó de ser significativo.
Discusión
En nuestro estudio, los pacientes con EPV tratados con tPA
presentaron mejores resultados clínicos, incluso después de
introducir un ajuste respecto a la puntuación basal de la NIHSS, el nivel basal de glucosa, la edad y el signo de arteria
hiperdensa. Además, los pacientes con EPV no presentaron
HICs. Múltiples estudios han puesto de manifiesto que los
pacientes con EPV presentan buenos resultados clínicos;
nuestro estudio confirma estas observaciones y es el primero que pone de relieve una asociación independiente de la
EPV con un mejor resultado clínico, con independencia de
la gravedad del ictus. Esto parece importante, puesto que el
tratamiento trombolítico puede no ser utilizado a menudo
en pacientes con ictus por EPV debido a que los síntomas
son leves o por el presunto riesgo de HIC relacionada con la
patología de pequeño vaso.
Se sabe que en la fase aguda los pacientes con EPV presentan un mejor resultado clínico y una menor tasa de mortalidad y de HICs tanto en el grupo placebo como en el grupo
de trombolisis i.v.1, pero tras introducir un ajuste de los resultados respecto a las características basales, esta significación desaparecía8,9. En el ensayo NINDS, los pacientes con
EPV (n = 51 [17%]) tratados con tPA fueron diagnosticados
en la situación basal según sus síntomas clínicos1, mientras
que en un reciente estudio multicéntrico suizo, los pacientes
con EPV tratados con trombolisis i.v. (n = 65 [6,2%]) fueron
diagnosticados retrospectivamente, tras excluir la AGA y la
CE8. En el estudio suizo, el grupo de EPV presentó unas tasas de mortalidad inferiores y alcanzó con mayor frecuencia
la independencia (mRS ≤ 2) en comparación con las demás
etiologías, pero tras un ajuste respecto a la edad, el sexo y
la puntuación de la NIHSS, la diferencia desaparecía y solamente el nivel de glucosa, y en cierta medida la gravedad
del ictus, pero no así la edad del paciente, se asociaban a la
independencia a los 3 meses8.
Mustanoja y cols. Resultados clínicos según la etiología del ictus en pacientes con tratamiento trombolítico 65
Se han realizado otras observaciones que han generado
controversia al indicar que los pacientes con EPV tratados
con trombolisis i.v. obtienen un resultado clínico peor que el
de los pacientes sin EPV. Los pacientes con un síndrome lacunar han presentado un resultado excelente (mRS < 2 a los
3 meses) con menor frecuencia que los pacientes con otras
etiologías (27% frente a 60%, p = 0,083)3, han mostrado una
mayor frecuencia de deterioro neurológico temprano (33%
frente a 15%), y no han presentado mejores resultados clínicos (33% frente a 19%) cuando se ha analizado el nivel
esperado de un buen resultado clínico en función de la gravedad del ictus4. En este último estudio, los pacientes con una
NIHSS menos grave debían alcanzar una mejor puntuación
de la mRS para que se considerara que el resultado clínico
era bueno (mRS 0 si NIHSS < 8, mRS 0 a 1 si NIHSS 8 a
14, y mRS 0 a 2 si NIHSS < 15)4. Además, se ha observado
un aumento del riesgo de hemorragia intracraneal a causa de
leucoaraiosis en los pacientes con EPV10.
Una advertencia a tener en cuenta es que cabe especular
con la posibilidad de que la población de nuestro estudio fuera algo diferente de las poblaciones de otros estudios con un
menor número de pacientes con AGA y CE. La población de
nuestro estudio es bastante similar a la del ensayo NINDS en
cuanto a edad, sexo y porcentaje de pacientes con CE, pero
presenta ictus menos graves (mediana basal de la NIHSS 11
frente a 14) y un menor porcentaje de pacientes con EPV y
AGA (10% frente a 17% y 22% frente a 37%). En un estudio retrospectivo en el que el porcentaje de pacientes con
AGA fue igual al de nuestro estudio, hubo menos pacientes
con EPV (n = 6 [7%]), y no se observaron diferencias en los
parámetros de valoración tras introducir un ajuste respecto a
las puntuaciones basales de la NIHSS9. De nuestros pacientes
con CE y AGA, aproximadamente un 30% presentaron un
resultado clínico excelente (mRS ≤ 1) y otro 20% se recuperó
bien, con una mRS ≤ 2 a los 3 meses. La diferencia de resultados en el grupo de CE desapareció tras un ajuste respecto a
las variables basales, debido probablemente a que los pacientes eran de mayor edad y tenían puntuaciones basales más altas de la NIHSS. La mortalidad más baja fue la del grupo de
EPV (1,1% frente a 10,4%) y la más alta fue la de los 2 grupos en los que los ictus o bien fueron tan graves que no fue
posible completar la evaluación etiológica, o bien tuvieron
múltiples etiologías posibles. Nuestras tasas de HIC parecían
estar en línea con las de estudios previos, con valores del 2%
en el grupo de EPV para la HIC asintomática, y sin ninguna
HICs. Se ha demostrado que, aunque la trombolisis i.v. aumente el riesgo de HIC en presencia de una enfermedad cerebrovascular silente, esto no contrarresta el efecto beneficioso
global del tratamiento, y no se ha identificado ningún umbral
claro de leucoaraiosis por debajo del cual no pueda observarse un efecto beneficioso nocivo de la trombolisis i.v.10.
Las proporciones de los 3 subgrupos más amplios de
etiología del TOAST, es decir, CE, AGA y EPV, son casi
iguales en las poblaciones no tratadas con trombolisis11,12,
mientras que en los ensayos de trombolisis del ictus hay
menos infartos lacunares que infartos por CE y AGA8,9. En
el ensayo ECASS I, los infartos lacunares no fueron identificables por medios clínicos y con la TC inicial13, aunque
el diagnóstico, como en el ensayo NINDS, se ha basado a
menudo en los síndromes clínicos no corticales. Se ha sugerido que en los pacientes con un síndrome lacunar, sin
oclusión arterial, puede obtenerse un efecto beneficioso
con la trombolisis i.v. inferior al que se obtiene en otros
subgrupos clínicos3 y que solamente la mitad de los ictus
lacunares presentan una oclusión de pequeño vaso4. En la
fase aguda de un ictus isquémico, el diagnóstico de la EPV
resulta, sin embargo, difícil12, puesto que requiere descartar
las etiologías cardiaca y aterosclerótica con otras exploraciones complementarias, y es imposible visualizar la oclusión de arterias pequeñas de 0,2 a 0,8 mm en la angio-TC14.
Todos los ensayos importantes de la trombolisis del ictus se
han realizado con el empleo de TC cerebrales. Aunque la
distinción entre infartos de arterias pequeñas y de arterias
grandes puede establecerse en la fase aguda del ictus isquémico mediante la RM multimodal15, el periodo de tiempo
relativamente largo que es necesario para el examen de RM
aumenta el tiempo puerta-aguja y por tanto el tiempo inicioaguja, y ello no es aceptable cuando se contempla el uso
de la trombolisis i.v. sabiendo lo importante que es iniciar
el tratamiento de forma temprana 16. La tasa de pacientes
con EPV tratados con trombolisis i.v. ha sido también inferior en estudios previos8,9, debido probablemente a la menor gravedad de los ictus. No se ha recomendado evitar la
trombolisis en pacientes con EPV, pero puesto que los ictus
lacunares suelen ser menos graves que los de los pacientes
con CE o AGA, pueden conducir a la trombolisis i.v. con
menor frecuencia en otros centros de ictus en los que no
suele utilizarse la trombolisis en los ictus más leves.
El efecto beneficioso aportado por el tratamiento trombolítico i.v. en la isquemia cerebral aguda depende de manera
importante del tiempo, y los pacientes que acuden al hospital
en los primeros 60 minutos siguientes al inicio del ictus son
los que tienen una mayor posibilidad de obtener un efecto
beneficioso con el tratamiento de recanalización17. Aunque
la mediana de tiempo inicio-aguja en nuestro hospital es en
la actualidad de 115 minutos, la mediana de tiempo puertaaguja se ha reducido a tan solo 20 minutos y el porcentaje de
uso de tratamiento trombolítico i.v. ha aumentado al 22%.
Los pacientes tratados con trombolisis en nuestro hospital no
son diagnosticados de manera sistemática en relación con la
etiología antes de tomar la decisión de la trombolisis, y la
evaluación etiológica se lleva a cabo posteriormente. Para
ahorrar tiempo, no parece necesario realizar un diagnóstico etiológico específico antes del tratamiento trombolítico,
puesto que, con independencia del subgrupo de ictus de que
se trate, se han demostrado mejores resultados neurológicos
en los pacientes tratados con tPA i.v. que en los grupos placebo en un plazo de 3 horas1.
Conclusiones
La etiología subyacente predice el resultado clínico en los
pacientes con ictus isquémico tratados con trombolisis. Los
pacientes con EPV tratados con trombolisis i.v. presentan un
buen resultado clínico con mayor frecuencia que los pacientes con ictus de otras etiologías, tanto antes como después de
introducir un ajuste respecto a los factores de confusión. Rara vez presentan HICs tras la trombolisis y su mortalidad es
baja, lo cual sugiere que no se les debe negar la trombolisis.
Apéndice
Helsinki Stroke Thrombolysis Registry Group: Ville Artto, Sari Atula, Sami Curtze, Olli Häppölä, Markku Kaste, Ron Liebkind, Perttu J. Lindsberg, Atte Meretoja, Satu Mustanoja, Katja Piironen, Janne Pitkäniemi, Jukka Putaala, Kirsi Rantanen,
Tiina Sairanen, Oili Salonen, Heli Silvennoinen, Lauri Soinne,
Daniel Strbian, Turgut Tatlisumak y Marjaana Tiainen.
Fuentes de financiación
Financiado por el Helsinki University Central Hospital y el fondo EVO.
Declaraciones de conflictos de intereses
A.M. y O.H. han dictado conferencias en reuniones de formación de
Boehringer Ingelheim para las que han recibido honorarios modestos.
M.K. ha recibido honorarios modestos y pagos de gastos de viaje por su
participación en reuniones del Comité Directivo de los ensayos ECASS
I, II y III, y los ensayos Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial
(DIAS), DIAS-2 y DIAS-4, así como por su labor de consultor y su pertenencia a un consejo asesor de Boehringer Ingelheim, PAION AG, Forest
Research Laboratories Inc y Lundbeck AG.
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Abstract 4

Outcome by Stroke Etiology in Patients Receiving Thrombolytic

Transcripción

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