Diagnós@co, tratamiento e impacto de la pobre respuesta ovárica

Jornada de Actualización CienHfica post ESHRE 2014 Diagnós(co, tratamiento e impacto de la pobre respuesta ovárica Dra. Sesh K Sunkara Royal Marsden Hospital, Londres UK Dra. Laura Kopcow Síntesis • 
• 
• 
• 
• 
Definición Diagnós(co Tratamiento Impacto Conclusiones Definición Terminología variada •  Pobre respuesta •  Baja respuesta •  Respuesta inadecuada •  Respuesta subóp(ma……….. Numerosas definiciones: Varios criterios Diferentes valores límite Definición Surrey y SchoolcraZ. Fer(l Steril 2000 Polyzos y Devroey. Fer(l Steril 2011 Consenso ESHRE en la definición de pobre respuesta a la es(mulación ovárica en FIV Criterio de Bologna 2 de 3 de las siguientes caracterís(cas: •  1. Edad reproduc(va avanzada (>40 años) o cualquier otro riesgo para pobre respuesta ovárica •  2. Pobre respuesta ovárica previa (< 3 ovocitos con protocolo de es(mulación convencional) •  3. Estudio de reserva ovárica anormal (RFA <5 a 7 folículos, AMH <0.5-­‐1.1ng/ml) Son suficientes dos episodios de pobre respuesta ovárica bajo máxima es(mulación para definir una paciente como pobre respondedora, independientemente de la edad o de los tests de Hum Reprod , Vol 26, N7, p1616-­‐1624. 2011 reserva ovárica E(ología •  Depleción del pool de folículos ováricos –  Número inicial de folículos insuficientes –  Pérdida folicular acelerada •  Disfunción de folículos ováricos –  Defecto de señales –  Deficiencia enzimá(ca –  Autoinmune De Vos et al. Lancet 2010 Factores de riesgo •  Edad avanzada •  Condiciones gené(cas: –  Cromosómicas: Sdr Turner, macrodeleciones Xp, Xq –  Mutaciones génicas: FMR-­‐1, FSHR, LHR •  Condiciones adquiridas: –  Endometriomas –  Quimio/radioterapia –  Cirugías ováricas Diagnós(co •  Porqué? –  Individualizar HOC –  Asesoramiento •  Cuándo? –  Antes del inicio de FIV •  Cómo? –  Tests de reserva ovárica –  Comportamiento en ciclo previo Tests de reserva ovárica •  FSH, E2 e inhibina están mutuamente conectadas por feed back nega(vo •  Sus niveles circulantes son sólo un reflejo indirecto del RFA •  Los niveles de HAM, se correlacionan fuertemente con el RFA. Van Rooij et al, Hum Reprod, 2002. Gruijters, et al Mol Cell Endocrinol. 2003 •  RFA está relacionada proporcionalmente con el pool de folículos antrales (Gougeon et al, Biol Reprod 1994) Tests de reserva ovárica y predicción de PRO AUC CI 95% p Predicción de baja respuesta Modelos univariables Edad 0.61 0.54-­‐0.68 NA FSH 0.68 0.61-­‐0.74 0.051 0.76 0.70-­‐0.82 <0.001 0.78 0.72-­‐0.74 <0.001 Edad y FSH 0.71 0.65-­‐0.78 <0.001 Edad y RFA 0.79 0.73-­‐0.85 <0.001 Edad y HAM 0.77 0.70-­‐0.83 <0.001 Edad, RFA y HAM 0.80 0.74-­‐0.86 <0.001 Edad RFA, HAM y FSH 0.81 0,75-­‐0,86 <0.001 ✔ RFA ✔ HAM Modelos mul2variables Broer et al. Hum Reprod Update 2013 Obje(vo del tratamiento •  Op(mizar el número de ovocitos y maximizar la tasa de nacidos vivos •  Minimizar los efectos adversos del tratamiento Sunkara et al, Hum Reprod, 2011 Estrategias de tratamiento •  Esquemas de supresión pituitaria •  Tipos de es(mulación: –  Es(mulación convencional: dosis de gonadotrofinas –  Es(mulación leve, ciclo natural –  Doble es(mulación en un ciclo •  Terapias adyuvantes: –  DHEA, Testosterona, LH –  Hormona de crecimiento (GH) –  Priming con E2 Estrategias de tratamiento •  Prác(cas •  Evidencia –  Nivel 1 de evidencia –  Criterio de Bologna Re-­‐ visiones sistema(cas Estudios rando-­‐ rmizados control Estudios de cohorte Estudios caso control Reportes de casos, series de casos Editoriales, opiniones de expertos Esquemas de supresión pituitaria •  Estudio de PRO en 196 centros de 45 países, 124700 ciclos de FIV largo con flexible con protocolos sin análogos de agonistas de agonistas de GnRH GnRH GnRH 1% 2% 9% corto con microdosis de agonistas de GNRH 15% corto con agonistas de GnRH 20% IVF worldwide .com. 2010 antagonistas de GnRH 53% Fer(l & Sterility, Vol 101, N1, 2014 •  Definición de pobre respuesta ovárica: •  Ciclo previo de FIV cancelado o con <3 ovocitos con es(mulación >300UI/dìa de gonadotrofinas •  Promedio de RFA<7 Caracterís2cas Protocolo Protocolo Antagonistas p largo con corto con (C) n 37 agonistas agonistas (A) n 37 ✔ (B) n37 ✖ ✔ A vs. B p Días de 12.4± 2.7 esHmulo(X±SD) 10.5 ± 2.4 10.5 ± 2.5 0.006 Ciclos cancelados 4 (10,8%) 6 (16,2%) 0.82 3.30 ± 2.91 N Ovocitos 3 (8,1%) 4.42± 3.06 2.71± 1.60 Tasa de fer(lización 52.4% 48,6% 49,4% Embarazos N 8 4 6 Embarazos evolu(vos N 3 3 6 Sunkara et al, Fer(l Steril, 2014 A vs. C B vs. C p p 0.005 0.009 0.91 0.04 0.01 0.21 0.34 0.28 0.52 0.18 0.61 Nivel 1 de evidencia ✔ Criterio de Bologna ✔ Dosis de gonadotrofinas 150-­‐225UI/ dosis día 11,4% >600UI/día 0,3% 450-­‐600 UI/
dia 23,7% 375-­‐450UI/
día 27,9% IVF-­‐worldwide.com. 2010 300-­‐375 UI/
día 36,7% Dosis máxima óp(ma RCT: 300 vs 450 vs 600 UI rFSH. Berkkanoglu y Ozgur. Fer(l Steril 2010 300UI rFSH (n38) 450 UI rFSH (n39) 600 UI rFSH (n39) p ovocitos 5.2±0.4 6.7±0.7 6.6±0.7 0.21 Ovocitos MII 3.7±0.4 4.9±0.6 4.8±0.6 0.24 embriones transferidos 2.3±0.2 2.3±0.3 2.4±0.2 0.94 7.7 9.5 0.81 Tasa de nacido 10.5 vivo (%) RCT: 450 vs 600 UI gonadotrofinas: sin diferencias 1 de videncia ✔ significa(vas en N ovocitos maduros ni Nivel tasa dee Criterio de Bologna × embarazo clínico. Lefevre et al, ESHRE 2014 Protocolos de es(mulación suave •  U(lización de clomifeno con gonadotrofinas en 36.9% de los casos con pobre respuesta ovárica. IVF-­‐worldwide 2010 •  Clomifeno vs convencional Ragni et al. Reprod Biol Endocrinol 2012 RCT Criterio de Bologna ✖ •  Letrozole/antagonistas GnRH vs convencional Mohsen et al Gynecol Endocrinol 2013 RCT Criterio de Bologna ✖ RCT Criterio de Bologna ✖ •  Clomifeno/150 UI rFSH/antag GnRH vs convencional Revelli et al . J Assist Reprod Genet 2014 •  LH es(mula la producción de andrógenos en las células de la teca •  Los andrógenos (enen un efecto autócrino/
parácrino en el ovario –  Los niveles de andrógenos y de mRNA del rec de andrógenos en líquido folicular se correlacionan con los niveles de mRNA del rec de FSH en células de la granulosa en folículos antrales pequeños. Nielsen et al. Mol Hum Reprod 2011 Andrógenos adyuvantes •  Se u(lizó DHEA en el 25,8% de lo ciclos de pacientes con pobre respuesta (IVF-­‐worldwide 2010) Andrógenos adyuvantes •  Pretratamiento con testosterona. Bosdou et al, Hum Reprod Update 2012 •  Suplementación con rLH. Fan et al, Gynecol Endocrinol 2013 Suplementación con hormona de crecimiento (GH) •  GH actúa directamente y mediada por IGF –  Desarrollo de folículos antrales pequeños a estadíos dependientes de gonadotrofinas –  Maduración de ovocitos. Silva et al. Theriogenology. 2009 •  Suplementación con GH u(lizado en 30.2% de los ciclos de pobre respuesta. IVF-­‐worldwide 2010 Las mujeres expuestas a priming con E2 en fase lútea tuvieron menor riesgo de cancelación. RR0.60, 95%CI:0.45-­‐0.78 Evita aumento precoz de FSH en fase lútea Sincroniza cohorte folicular DeZiegler D et al Hum Reprod 1998;13:561 – 564 Fanchin R et al,. Fer(l Steril 2003a;79:585–589. DiLuigi AJ, Engmann L , Schmidt DW, Benadiva CA, Nulsen JC Impacto de pobre respuesta ovárica •  Mal pronós(co en resultado de FIV –  Principalmente influenciado por edad y N de ovocitos (Sunkara et al 2011, Oudendijk et al Human Repro Update 2012) –  Baja tasa de embarazo en PRO esperada vs no esperada (Klinkert et al, Fe(l Steril 2004, Hendriks et al Reprod Biomed Online 2008) Importancia de pobre respuesta ovárica •  Baja tasa de embarazo en pobres respondedoras según criterio de Bologna •  Tasa de nacido vivo 7-­‐10% •  Tasa acumulatva de nacido vivo (Ke et al. J Huazhong Univ Sci Technol 2012) •  Implicancias en costos Implicancias más allá de la fer(lidad •  Consecuencias luego de lograr el embarazo –  Aborto: mayor riesgo Sunkara et al, Hum Reprod 2014 –  Complicaciones del embarazo •  Preeclampsia, bajo peso al nacer, parto prematuro: no incremento en riesgo. van Disseldorp el at, Fer-l Steril 2008, Sunkara et al, ESHRE 2014 •  Menopausia más temprana: 23 veces más probable que en normorespondedoras de tener menopausia dentro de los 10 años. Lawson et al, Hum Reprod 2004 Conclusiones •  Predicción, individualización, asesoramiento •  AMH o RFA •  Esquemas largo con agonistas GnRH o con antagonistas •  Esquemas cortos (po Flare con agonistas de GnRH son menos efec(vos •  No hay beneficios demostrados con dosis diarias de gonadotrofinas > 300UI Conclusiones •  Hay alguna evidencia que sugiere que la terapia adyuvante con testosterona y hormona de crecimiento podrían ser beneficiosas •  Se necesitan RCT más robustos para determinar posibles beneficios •  Uso del consenso de ESHRE (Bologna) en futuras inves(gaciones •  Validación de la definición del consenso de ESHRE GRACIAS!!!