CLASE 11 Metabolismo de aminoácidos

Transcripción


Energía metabólica generada en los tejidos:



90% proviene de la oxidación de carbohidratos y
triglicéridos
Sólo 10% de la oxidación de las proteínas
1-2% de las proteínas del cuerpo sufren
recambio = degradación normal a sus aá

75-80% de esos aá se utilizan para síntesis de



proteínas nuevas
otros compuestos nitrogenados
Sólo 20-25% de los aá se degradan:




Energía
CO2
Urea
Intermediarios>>Glucosa y/o cuerpos cetónicos


Los aá NO se almacenan en ninguna proteína
con función especial de reserva:
Aminoácidos se deben conseguir por




La digestión de proteínas de la dieta
La degradación normal de proteínas del organismo
La síntesis de novo
Los aá que rebasen las necesidades son
degradados rápidamente
Equilibrio de nitrógeno


Nitrógeno del organismo < aá < proteínas
Diariamente:
300g de proteínas se “recambian”
+ 100g de proteína de la dieta
100g se elimina en la orina: urea
Equilibrio:
Síntesis-Degradación
Anabolismo-Catabolismo
Degradación
Proteínas
endógenas
300g/día
Síntesis
Proteínas
de la dieta
Digestión
100g/día
aminoácidos
Excreción
100g/día
Urea
(orina)
Equilibrio de nitrógeno


Equilibrio = balance nitrogenado, normal
Desequilibrios:

Desequilibrio negativo: se excreta más de lo que se
ingiere


Ej. Falta de aá esenciales
No se puede sintetizar proteínas normales >> demás aá no se
pueden usar >> se degradan >> aumenta excreción
Desequilibrio positivo: se excreta menos de lo que se
ingiere

Ej. Embarazadas y niños (mayor síntesis)
Anabolismo y catabolismo de aá y
proteínas

Anabolismo:
Si la obtención de aá por la degradación de proteínas
endógenas o de la dieta es insuficiente:

Síntesis de aá
Que se usarán en
 Síntesis de proteínas
 Síntesis de otros compuestos nitrogenados

Catabolismo


Degradación de proteínas >> aá
Degradación de aá:


Nitrógeno se convierte en urea > excreción
Degradación del esqueleto de Carbono de los aá
Temas: metabolismo de aá
1.Degradación de aá y proteínas:
 Degradación de proteínas
 Síntesis de urea > excreción
 Degradación del esqueleto de Carbono de los aá
2. Síntesis de aá
3. Síntesis de productos especializados a partir
de aá
Degradación de aminoácidos
y proteínas
1. Degradación de aminoácidos

aá
75% se vuelven a utilizar:
• proteínas
• compuestos nitrogenados
Exceso:
•N
urea
•C
intermediarios anfibólicos
• Digestión proteínas dieta
• Degradación proteínas endógenas
1. Degradación de proteínas endógenas

Vida media de una proteína: t1/2
= tiempo requerido para disminuir la
concentración a la mitad del valor inicial






Proteínas hepáticas: 30’ a 150h
Hemoglobina: 120 días !
Colágeno es estable: meses o años
Proteínas con anomalías: vida muy corta
Prot. reguladoras clave: 30’ a 2h
En enfermedad o ayuno se degrada la proteína del
músculo (o la hemoglobina) para suplir al cuerpo
de aá esenciales y energía
Señales químicas para degradación de proteínas:

aá en extremo N terminal:



Ser: vida larga (>24h)
Asp, Arg: vida corta (3min)
Abundancia de ciertos aá:
Secuencia PEST: Pro, Glu, Ser, Thr:
= vida corta


Las proteínas con anormalidades
se ubiquitinan> degradación

En lisosomas> proteasas lisosomales = catepsinas





Proteínas extracelulares, ej plasmáticas
Proteínas de membrana
Proteínas intracelulares de vida larga
Algunas hormonas, después de su efecto o función
En el citosol> endoproteasas y exoproteasas; Vía
proteolítica de la ubitiquitina-proteosoma (ATP)


Proteínas intracelulares de vida corta
Proteínas anormales
Lisosomas
Proteasas lisosomales

Lisosomas contienen alta concentración
de proteasas (catepsinas)

Contienen muchos tipos de hidrolasas
pH se mantiene más bajo

Deficiencia > Alzheimer?
Descontrol > Distrofia muscular
Vía proteolítica de la ubitiquitina-proteasoma





Ubiquitina= proteína globular pequeña
Proteínas (lys) se unen a la ubiquitina (gly)=
“ubiquitinación”. Es selectiva *
Proteína-Cadena de poliubiquitina
Proteasoma= complejo proteolítico en forma de tonel *
Proteasoma reconoce las proteínas marcadas y las
parte en fragmentos: *


Actividad enzimática: desnaturalizante + endopeptidasa
Exopeptidasas citosólicas >> aá
En citosol
* Gasto de ATP en 3 de los pasos
Degradación de proteínas
Conjugación de la Ubiquitina
Proteasoma
Aminoácidos
Ubiquitina
Proteína
Péptidos
Presentación
de
Antígenos
Complejo 19 S
Proteasoma 20 S
1. Degradación de aminoácidos
Ocurre en 2 etapas generales:
 N: Desaminación: eliminación del N del amino a


Síntesis de urea
C: Degradación de los esqueletos carbonados:

intermediarios anfibólicos


Energía, CO2…
Utilización para síntesis
1. Síntesis de urea
Para eliminación del N del amino a
 4 etapas:
1. Transaminación
2. Desaminación oxidativa de Glu
3. Transporte del NH3 al hígado
4. Reacciones del ciclo de la urea
1. Síntesis de urea: 4 etapas
En casi todos
los tejidos
1
1. Transaminación
2. Desaminación
oxidativa
3. Transporte
al hígado
2
3
3
4
4. Ciclo de
la urea
3. Transporte
al hígado
 4 etapas:
1. Transaminación
1. Síntesis de urea:
1. Transaminación




Casi todos los aminoácidos
Mismas enzimas transaminasas participan en
síntesis y degradación< muy reversibles
Coenzima PLP= Piridoxal Fosfato, porta el -NH3+
Un aminoácido transfiere su amino-a al acetoglutarato  Glutamato
a-cetoglutarato
Glu

aá
ceto-á
Los -NH3+ quedan “acumulados” en el Glutamato
Transaminaciónsíntesis de aá
Desaminación Oxidativa
1. Transaminación

Aminotransferasas
1. Transaminación


Alanina Aminotransferasa, ALT o GPT
Coenzima de las transaminasas:


Piridoxal-P
Piridoxamina-P
1. Transaminación

Coenzima:
 Piridoxal-P (PLP)
 Piridoxamina-P

=Vitamina B6
1. Transaminación

Transaminasas en el citosol de casi todas las
células del cuerpo

En especial en hígado, riñón, intestino y músculo

Transaminasas en plasma:
 Aspartato Aminotransferasa, AST
 Alanina Aminotransferasa, ALT


Antes se llamaban:
 ALT: Transaminasa Glutámico-pirúvica, GPT
 AST: Transaminasa Glutámico-oxalacética, GOT
Se elevan en
enfermedades
del hígado.
También trastornos
musculares e
infarto
La AST es una excepción: se utiliza más en la
dirección de formar Asp  ciclo de la urea
 4 etapas:
1. Transaminación
2. Desaminación oxidativa del Glu

Enzima GluDH= Glutamato Deshidrogenasa


Principalmente en hígado y riñón
En la mitocondria

Reversible:
 en la degradación: NAD+  NADH
 en la biosíntesis: NADPH  NADP+

Productos:


a-cetoglutarato  Ciclo de Krebs  Energía
NH3 ¡tóxico!
 Inhibidores alostéricos: ATP, GTP, NADH
 Activadores alostéricos: ADP, GDP
NH3 es muy tóxico:
en el sistema nervioso central se une al acetoglutarato y forma Glutamato >>>

   concentración de a-cetoglutarato

   función del Ciclo de Krebs
>>> retardo mental, etc
>>> encefalopatía
>>> coma
!
Llevarlo al hígado
para eliminarlo
 4 etapas:
1. Transaminación

Hígado elimina rápidamente el amoniaco NH3
de la circulación sanguínea (10-20ml/dl en sangre)

En hígado ocurre transaminación + desaminación +
eliminación del amonio, PERO

El NH3 producido en otros tejidos se
transporta en forma de Glutamina (Gln)

El NH3 producido en los músculos también en
forma de Alanina (Ala)

También hay NH3 producido por bacterias intestinales

En forma de Glutamina:

Glutamina Sintetasa en tejidos




NH3 se une al grupo lateral del Glu
Gasto de ATP
Gln se transporta al hígado
Glutaminasa en hígado (mitocondria)


Libera el NH3

Ciclo de la urea
Sistema nervioso:
Principal mecanismo para remoción
de amoniaco del cerebro

En forma de Glutamina:

En forma de Alanina:

Glu + Piruvato producido en la
glicólisis en músculo
 Transaminasa en músculo
Alanina + a-cetoglutarato
 Transaminasa en hígado
Piruvato + Glu

 Gluconeogénesis
Glucosa  sangre  músculo


Ciclo de la
Alanina- Glucosa
 4 etapas:
1. Transaminación
4. Ciclo de la urea

El NH3 llega al hígado en forma de Ala o Gln:


Ala
Gln
Glutaminasa
en mitocondria
Transaminasa
en citosol
Glu
Glutamato
DH
en mitocondria
NH3
4. Ciclo de la urea

El NH3 llega al hígado en forma de:


Ala
Gln
Glu

Glutamato DH
en mitocondria
NH3
4. Ciclo de la urea





1
1
1
3
CO2
NH4+ ó NH3
Asp-NH3+
ATP
En el hígado:
1
• reacciones 1-2
en matriz mitocondrial
• reacciones 3-5
en citosol
aá especiales participan en el ciclo, pero
no se consumen:




ornitina
citrulina
argininosuccinato
arginina
CO
4. Ciclo de la urea
NH3
2
1
Enzimas:
Matriz
mitocondrial
1. Carbamoil-P-Sintasa I
2. Ornitina Transcarbamoilasa
3. Argininosuccinato Sintasa
4. Argininosuccinasa
5. Arginasa
2
Citosol
3
5
4
NH3
Glu
Ciclo de la urea
3a
3b
2
CO2
1
4
NH3
Glu
5
NH3
Ciclo de la urea
Antiporte:
• Citrulina sale al citosol
• Ornitina entra a mitocondria
Regulación

GlutamatoDH
Es alostérica:
 Activadores: ADP
 Inhibidores: GTP, ATP, NADH

Arginasa:


Inhibidores competitivos: Lisina, ornitina (=producto)
Carbamoil-P Sintasa I:

Activador alostérico: N-acetil-Glu

Arg
Acetil CoA + Glu
Activada por dieta
alta en proteínas
1. Trastornos metabólicos de la
síntesis de urea



Son enfermedades metabólicas
Algunas se detectan en la prueba de tamizaje
Cualquier defecto en enzimas:

Intoxicación con amoniaco >>


vómito, aversión por proteínas, retraso mental severo
Se debe consumir proteínas con frecuencia pero
en cantidades muy pequeñas
1. Otros trastornos relacionados

Patologías que reducen la función hepática


Cirrosis o hepatitis

Falla en el ciclo de la urea >> NH3


Encefalopatía hepática
Coma hepático
Hiperamonemia
1. Otros trastornos relacionados

Para tratar la hiperamonemia:




Fenilbutirato vía oral

Fenilacetato

Se condensa con Glutamina

Excreción del NH en forma de
fenilacetilglutamina (en vez de
urea)
1. Degradación de los esqueletos de C
1. Catabolismo de los esqueletos de C

Exceso de aminoácidos  Degradación

Cada aminoácido se degrada por una vía diferente

Ciertas reacciones en común • Transaminación
• Desaminación
• Otras reacciones

Intermediarios anfibólicos
Fuente de energía
Biosíntesis de carbohidratos
Biosíntesis de lípidos

Aminoácidos


Degradación
7 intermediarios anfibólicos:







Oxalacetato
Piruvato
a-cetoglutarato
Succinil-CoA
Fumarato
Acetil-CoA
Acetoacetato

Aminoácidos se clasifican en:

Glucogénicos

Cetogénicos

(pueden ser ambos)
… según si incrementan la concentración de
glucosa o la de cuerpos cetónicos o ambas
aá glucogénicos producen:





Oxalacetato
Piruvato
a-cetoglutarato
Succinil-CoA
Fumarato
aá cetogénicos producen:

Acetil-CoA

Acetoacetato


Aminoácidos Glucogénicos:

Casi todos los aá son glucogénicos

Ej. Alanina  Piruvato  gluconeogénesis  Glucosa
Aminoácidos Glucogénicos y Cetogénicos:


Trp, Tyr, Ile, Phe, Thr
Aminoácidos solo Cetogénicos:

Lisina y leucina

Producen únicamente Acetil-CoA y Acetoacetato

y en animales no hay una vía metabólica de conversión neta
de estos compuestos a precursores gluconeogénicos
Glucólisis y gluconeogénesis
Ciclo de Krebs
Inicio
del
ciclo!!
Glucogénicos
Cetogénicos
Mixtos
Asn
Asp
Oxalacetato
Desaminación
Transaminación
Asparraginasa se puede administrar
para tratar la leucemia, ya que la Asn
es un aá esencial para las células
leucémicas en rápida división.
Trp
Ala
Transaminación
PLP
Cys
Piruvato
PLP
Transferencia de metilosSer
H4Folato
Gly
PLP
Thr
Acetaldehído
CH3-CHO
Acetil-CoA
Deshidratación + desaminación
Gln
Pro
DA
DA o TA
Glu
Arg
PLP
His
a-cetoglutarato
TA
Met
Coenzimas de Vitamina B6, B12 y ácido fólico
CH3 - CH2 - CO -S-CoA
Propionil-CoA
-OOC
- CIH - CO -S-CoA
CH3
Metil-Malonil-CoA
Acetil-CoA
Ile
Leu
Val
-OOC
- CH2 - CH2 - CO -S-CoA
Succinil-CoA
1. Transaminación PLP
2. Descarboxilación
Oxidativa: DH con
NAD y CoA, TPP
3. Oxidación:
DH con FAD
Después: reacciones
muy diferentes
Aminoácidos de cadena ramificada
Phe
Tyr
Thr
Gly
Ile, Leu
Acetil-CoA
Lys
Parecido al
metab. de
ác grasos
Trp
1. Trastornos metabólicos del catabolismo
de los aminoácidos



Son enfermedades metabólicas
De las primeras en la prueba de tamizaje
Defecto en enzimas:

Acumulación de ciertos aminoácidos:

Fenilalanina, Phe > Fenilcetonuria

aá ramificados: Val, Leu, Ile > orina de jarabe de arce
orina de miel de maple
de los aminoácidos

Fenilcetonuria:



Deficiencia de la Fenilalanina Hidroxilasa o en la
síntesis de su coenzima (biopterina)
Phe se acumula o se degrada por vías alternativas
>>productos dañinos, tóxicos
retardo mental severo pocos meses después del nacimiento
Prueba de tamizaje:
 Dieta baja en fenilalanina
monitorear los niveles sanguíneos > rango normal?
 Enfermos tienen color de pelo y de piel más claro:
Phe inhibe formación de melanina!
En Costa Rica: 1:40.000 nacimientos (forma clásica de

Fenilcetonuria)
de los aminoácidos

Degradación de la Phe y enfermedades:
Phe
 Fenilcetonuria
Tyr
 Tirosinemias

 Alcaptonuria
Fumarato
+
acetoacetato
de los aminoácidos

Orina de jarabe de arce:



Deficiencia en Complejo Deshidrogenasa de los aá
ramificados
Acumulación de Val, Leu, Ile  sangre  orina
Producto de excreción (no identificado) le da un olor
característico a la orina

Severo retardo mental, convulsiones, vómito, cetoacidosis y
reducida esperanza de vida

Prueba de tamizaje: (desde 1990)
Dieta baja en estos aá
En Costa Rica: se habían detectado 13 casos (desde


1978) y 3 más desde la prueba de tamizaje
de los aminoácidos
Síntesis de aminoácidos
2. Aminoácidos esenciales y no esenciales
¡Los 20 aminoácidos son biológicamente
imprescindibles!
Se
llaman aá esenciales los que deben ser
suministrados en la dieta
porque no son sintetizados por el organismo en
proporción suficiente
Los
aá no esenciales se sintetizan en el
organismo más eficientemente
Requerimiento de aminoácidos para humanos
Esenciales
Isoleucina, Ile
Leucina, Leu
Lisina, Lys
Metionina, Met
Fenilalanina, Phe
Treonina, Thr, Tre
Triptofano, Trp
Valina, Val
Arginina, Arg
Histidina, His
No Esenciales
Alanina
Asparragina
Aspartato
Glutamato
Glutamina
Glicina
Prolina
Serina
Cisteína
Tirosina
2. Síntesis de los aá no esenciales

A partir de intermediarios anfibólicos:
Alanina, Ala
Asparagina, Asn
Aspartato, Asp
Glutamato, Glu

Glutamina, Gln
Glicina, Gly
Prolina, Pro
Serina, Ser
A partir de otros aá esenciales de la dieta:
Cisteína, Cys
Tirosina, Tyr

a-cetoglutarato:


oxalacetato:


Asp
 Asn
piruvato:


Glu
 Gln
 Pro
 (Arg)
Ala
3-fosfoglicerato:

Ser
 Gly
 Cys
3 enzimas destacadas:
 Aminotransferasas
(= transaminasas)
 Glutamato
DH
 Glutamina Sintetasa
ión amonio (NH4+)

grupo a-amino (-NH3+)
 Aminotransferasas


(= transaminasas)
3-P-Glicerato
Ser
Coenzimas: PLP y piridoxamina


Gly
¡Vit B6!
Asn
Gln
Pro
Arg
Glutamato DH:
Aminación reductiva

Coenzima NADPH

Glutamina Sintetasa
2. Síntesis de los aá
no esenciales
NADPH, ATP
Acetil CoA
Oxalacetato
Aspartato
Asparragina
Transferencia del grupo amido
no esenciales
no esenciales
Deficiencia de estas
enzimas es muy grave:
imposibilidad de
puentes disulfuro
Homocisteína
Metionina
Aá esencial
A partir de otros aá esenciales de la dieta:

de la Metionina (Met)


Cisteína
de la Fenilalanina (Phe)

Tirosina
Síntesis de productos
nitrogenados a partir de aá
3. Síntesis de productos especializados


Aminoácidos forman parte de proteínas
Y también participan en la biosíntesis de productos como:



Neurotransmisores
Hormonas: Tiroxina
Grupo hemo



Purinas y pirimidinas
Poliaminas de unión al ADN
Varios péptidos con actividad
biológica
Neurotransmisores



Las catecolaminas son neurotransmisores u
hormonas.
Adrenalina, noradrenalina y dopamina
Epinefrina = adrenalina y
norepinefrina=noradrenalina:



Estimulan la degradación de glucógeno y de triacilglicerol.
Reacciones de “pelea o huida”
Dopamina:

su deficiencia se asocia con la enfermedad de Parkinson
Neurotransmisores en cerebro y sistema nervioso.
Hormonas reguladoras del metabolismo de carbohidratos y lípidos



Las catecolaminas son
sintetizadas a partir del aá
tirosina.
Hidroxilasas: biopterina
Descarboxilación: PLP
Medicinas para tratamiento de
enfermedades neurológicas o
psiquiátricas afectan estas vías
metabólicas
Síntesis de melanina y albinismo

Melanina:



Pigmento en ojos, pelo, piel
Se sintetiza en los melanocitos
Función: proteger a las células
subyacentes de los efectos dañinos del sol


Enzima Tirosinasa

Albinismo:



Ausencia de pigmento
Defectos visuales
Fotofobia: daño a ojos y se queman

Serotonina:






En mucosa intestinal
Percepción del dolor y de trastornos
afectivos
Regulación del sueño, temperatura y
presión sanguínea
Sintetizada a partir del Triptófano
Hidroxilasa: biopterina

Melatonina:




Hormona producida en el cerebro
Se inhibe su secreción en respuesta
a la luz
Implicada en el ritmo circadiano
Derivada de la serotonina
(Triptófano)

GABA (Ac g-AminoButírico)



es uno de los principales neurotransmisores
inhibitorios del cerebro
Sintetizada a partir del Glutamato

Glutamato y Glicina
también funcionan como
neurotransmisores

Histamina:






Mensajero mediador en variedad de respuestas
celulares
Involucrada en las respuestas alérgicas e inflamatorias
Controla la secreción de ácido del estómago
Antihistamínicos
Sintetizada a partir de Histidina
Hormonas tiroideas


T3 y T4
T4 = Tiroxina


Sintetizadas a partir de la Tirosina
Contienen yodo
Hemo

Hemo es el grupo prostético de
Hemoglobina
 Mioglobina
 Citocromos
 Catalasa
Cada día se sintetizan 6-7g de
hemoglobina, recambio normal de
eritrocitos



Glicina, glutamato
Purinas y pirimidinas

Glicina, aspartato, etc
Vitaminas y coenzimas

Coenzima A < Cisteína o b-alanina

Niacina < Triptófano
Varios

Glutatión < Glu-Cys-Gly
Varios

Creatinina < creatina del músculo:

Puede donar fosfato al ADP ( ATP)
de forma reversible

Gly, Arg, Met

CLASE 11 Metabolismo de aminoácidos

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