Enfermedades de herencia multifactorial

HERENCIA MULTIFACTORIAL
Dra. Alejandra Tapié
Asistente Dpto. de Genética
Facultad de Medicina
Enfermedades que muestran agrupación
familiar
No siguen patrón de herencia mendeliana
Teoría: interacción entre muchos factores:
genéticos y ambientales
Enfermedades frecuentes
Enfermedades con herencia MF
Malformaciones congénitas
Enfermedades del adulto
Labio leporino/fisura
palatina
Luxación congénita de
cadera
Cardiopatías congénitas
Defectos del tubo neural
Estenosis pilórica
Diabetes mellitus
Epilepsia
Hipertensión
Obesidad
Cardiopatía isquémica
Esquizofrenia
Cáncer
GENÉTICA CUANTITATIVA
Rasgos cuantitativos son parámetros
bioquímicos o fisiológicos identificables
Ejemplos: presión sanguínea, colesterol
plasmático, talla, IMC
Varias características humanas muestran
una distribución normal continua
DISTRIBUCIÓN NORMAL
POLIGENES
1 locus 2 alelos a y b
Fenotipo continuo
3 grupos: aa - alto
ab/ba - medio
bb - bajo
2 loci 2 alelos
Fenotipo continuo
5 grupos: aaaa - 4 alto
aaab - 3 alto 1 bajo
aabb - 2 alto 2 bajo
abbb - 1 alto 3 bajo
bbbb - 4 bajo
Regresión a la media
Los hijos tienden a tener, en promedio,
fenotipos menos extremos que los padres
Los familiares comparten algunos pero no
todos los determinantes genéticos de un
carácter
Existen influencias del ambiente
Ejemplo: la altura
Determinación genética
100%
ambiental
100%
genético
Fibrosis
quística
diabetes
Tipo 1
Pierna
rota
Rasgos multifactoriales en el hombre
Normales
• Estatura
• Peso
• Color de
piel
• CI`?
Patologías
• Enfermedades comunes de la edad adulta:
HTA, Diabetes, Dislipemias,
Arteriosclerosis, Obesidad.
• Enfermedades Autoinmunes
• Asma
• Patologías Psiquiátricas
• Cáncer
• Susceptibilidad a infecciones
• Malformaciones congénitas simples
Malformaciones congénitas
Cardiopatías congénitas
Defectos del tubo neural
Labio leporino y fisura palatina
Estenosis pilórica
Polidactilia
Defectos del tubo neural
Factores ambientales: déficit de ácido
fólico
Factores genéticos: mutación en MTHFR
- La más frecuente C677T
- Individuos homocigotos para la mutación
(TT) tienen baja actividad enzimática
- Mutación es frecuente: tasa de TT 5 a 15%
Efecto umbral
Malformaciones congénitas: 2 fenotipos
diferentes sobre la base de una variación
continua
Patologías con diferentes umbrales en los
2 sexos
Estenosis pilórica: varones
Proporción hombres/mujeres: 5 a 1
Luxación congénita de cadera: niñas
Proporción mujeres/hombres: 6 a 1
Estenosis pilórica en descendientes de
paciente índice
FAMILIARES
RIESGO
MULTIPLO DE RIESGO
POBLACIONAL
Hijos de varones
1/18
24
Hijas de varones
1/42
11
Hijos de mujeres
1/5
70
Hijas de mujeres
1/14
40
Un modelo de las enfermedades complejas
Detección de genes asociados a
enfermedades complejas
Formas monogénicas de la enfermedad
Estudios de selección
Correlación entre ciertos loci polimórficos y la
enfermedad
1.
Estudios de ligamiento no paramétrico
2.
Estudios de asociación:
Genes candidatos:
Fisiopatología
Modelos animales
Candidatos posicionales
Genome Wide Association Studies
Formas monogénicas o MF de una
misma enfermedad:
Malformaciones sindrómicas (mutaciones puntuales o cromosomopatías) vs malformaciones
simples
Cáncer de mama
- formas familiares por mutaciones en los genes BRCA1, BRCA2, p53.
Enfermedad de Alzheimer
- formas monogénicas AD de inicio temprano por mutaciones en genes de presenilinas y
APP.
- formas MF de inicio tardío y en general esporádicas, un factor claro riesgo está dado
por el alelo E4 del gene de la ApoE.
Enfermedad de Parkinson
HTA
Obesidad
Diabetes tipo I y Maturity-onset diabetes of youth (MODY)
- mutaciones en gen de Glucokinasa y FT diferenciación de la célula beta
Hipercolesterolemia Familiar e Hipercolesterolemias multifactoriales
Estudios de mellizos
Gemelos idénticos o
monocigóticos: mismo
genotipo (mismo
ambiente)
Gemelos fraternos o
dicigóticos del mismo
sexo: comparten 50% del
genotipo
Heredabilidad (h2):
proporción de la variación
fenotípica total de una
condición que se debe a
la variación genética
Enfermedad h2
Esquizofrenia 85
Asma
80
Labio leporino 76
Estenosis
pilórica
HTA esencial
75
62
CORRELACIÓN
Medición del grado de semejanza o
relación entre dos parámetros
variables
Tendencia de que los valores de una
medida sea más parecida entre los
familiares que entre la población
general
Cuanto más cercano el grado de
parentesco, más probable que se
compartan más alelos en los loci que
determinan un rasgo cuantitativo
La correlación está también
influenciada por factores ambientales
GRADOS
PARENTESCO
Primer grado 1/2
Segundo grado 1/4
Tercer grado 1/8
Indice de correlación
Parentesco
Gemelos MC
Correlación
teórica
1.0
Correlación
observada
0.9
Gemelos DC
0.5
0.58
Hermanos
0.5
0.5
Polimorfismos genéticos asociados a
enfermedad arteriosclerótica
Arteriosclerosis y fenotipos de riesgo
100.0%
100.0%
90.0%
% con
arteriosclerosis
80.0%
70.0%
60.0%
50.0%
40.0%
30.0%
20.0%
10.0%
66.7%
38.9%
43.5%
30.5%
0.0%
0
1
2
3
4
Genotipos de riesgo
Interacción genoma - ambiente
APOE Y TABAQUISMO
Lancet 2001; 358: 115–19
Circulation 2000; 101(12):1366-1371.
Grasas saturadas
Más calorías
Azúcares refinados
Más sodio
Sedentarismo
Stress
Más longevos
Asesoramiento genético en MF
• Riesgo
empírico para familiares de primer grado: raíz cuadrada
de la frecuencia en la población general
•Riesgo de recurrencia empírico para familiares del mismo grado
de parentesco (es un promedio de la población y no se aplica
necesariamente a cada familia) y decae grandemente para
familiares de segundo y tercer grado
• Relación entre severidad y riesgo de recurrencia: ya que una
expresión fenotípica más severa estará asociada con una mayor
susceptibilidad (ej. hermanos de pacientes con labio leporino con
paladar hendido bilateral).
Asesoramiento genético en MF
•Cuando una enfermedad es mas frecuente en un sexo, los familiares
en primer grado de la descendencia de individuos afectados del sexo
que es menos frecuentemente afectado tienen un riesgo relativo
mayor (ej. Enfermedad Coronaria en hijos de mujeres con infarto
precoz).
• Otros factores que aumentan el riesgo de recurrencia son otros dos
elementos que contribuyen a aumentar la “carga génica”: la presencia
de más de un familiar afectado y consanguinidad entre los padres;
respecto a esto se puede diferenciar de la herencia AR en que en estas
el riesgo de recurrencia es 1/4, sean o no los padres consanguíneos.
• Si bien se da este aumento en el riesgo a medida que hay más
familiares afectados, el riesgo nunca llega al 100% (como si puede
suceder en patologías monogénicas según el genotipo de los padres).
Estratificación de riesgo basada en
historia familiar
Genética conductual
Existen influencias genéticas y ambientales que se
evidencian y aplican a las características de la
personalidad y a enfermedades psiquiátricas
Los efectos de los factores genéticos son
probabilísticos y no deterministas
Los efectos de los factores genéticos y ambientales
son interactivos, y no solamente aditivos
Un mismo polimorfismo puede ser de riesgo o
protector en diferentes circunstancias
Cada individuo tiene una forma diferente de
reaccionar a las influencias ambientales
Genetics and
Mental
Disorders.
Report of the
National
Institute of
Mental Health's
Genetics
Workgroup,
1997
Riesgo relativo: λ
Es la relación entre
el riesgo relativo
de un familiar de
un enfermo y el
riesgo poblacional
de esa enfermedad