Epidemiology and Prevention

Transcripción

Epidemiology and Prevention
Atrial Fibrillation and Risk of ST-Segment–Elevation Versus
Non–ST-Segment–Elevation Myocardial Infarction
The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study
Elsayed Z. Soliman, MD, MSc, MS; Faye Lopez, MS, MPH; Wesley T. O’Neal, MD, MPH;
Lin Y. Chen, MD; Lindsay Bengtson, PhD; Zhu-Ming Zhang, MD, MPH;
Laura Loehr, MD, PhD; Mary Cushman, MD, MSc; Alvaro Alonso, MD, PhD
Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 1, 2016
Background—It has recently been reported that atrial fibrillation (AF) is associated with an increased risk of myocardial
infarction (MI). However, the mechanism underlying this association is currently unknown. Further study of the
relationship of AF with the type of MI (ST-segment–elevation MI [STEMI] versus non–ST-segment–elevation MI
[NSTEMI]) might shed light on the potential mechanisms.
Methods and Results—We examined the association between AF and incident MI in 14 462 participants (mean age, 54
years; 56% women; 26% blacks) from the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study who were free of coronary
heart disease at baseline (1987–1989) with follow-up through December 31, 2010. AF cases were identified from study
visit ECGs and by review of hospital discharge records. Incident MI and its types were ascertained by an independent
adjudication committee. Over a median follow-up of 21.6 years, 1374 MI events occurred (829 NSTEMIs, 249 STEMIs,
296 unclassifiable MIs). In a multivariable-adjusted model, AF (n=1545) as a time-varying variable was associated with
a 63% increased risk of MI (hazard ratio,1.63; 95% confidence interval, 1.32–2.02). However, AF was associated with
NSTEMI (hazard ratio, 1.80; 95% confidence interval, 1.39–2.31) but not STEMI (hazard ratio, 0.49; 95% confidence
interval, 0.18–1.34; P for hazard ratio comparison=0.004). Combining the unclassifiable MI group with either STEMI or
NSTEMI did not change this conclusion. The association between AF and MI, total and NSTEMI, was stronger in women
than in men (P for interaction <0.01 for both).
Conclusions—AF is associated with an increased risk of incident MI, especially in women. However, this association is
limited to NSTEMI. (Circulation. 2015;131:1843-1850. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.014145.)
Key Words: atrial fibrillation ◼ electrocardiography ◼ epidemiology ◼ myocardial infarction
T
he significance of atrial fibrillation (AF) as a major public
health problem stems from its increasing prevalence and
strong association with poor outcomes. Currently, the number
of individuals with AF in the United States is estimated at ≈2.7
to 6.1 million, and this is expected to double by 2050.1–3 In
addition to being an established risk factor for stroke,4,5 a recent
study showed that AF is a risk factor for myocardial infarction
(MI).6 In the Reasons for Geographic and Racial Differences
in Stroke (REGARDS) study, AF was associated with a 70%
increased risk of incident MI after adjustment for several cardiovascular risk factors and potential confounders, and the risk
was significantly higher in women than in men and in blacks
than in whites.6 These results are yet to be validated in an independent cohort, and the mechanism explaining this association
is currently unknown. Further study of the relationship of AF
with type of MI (ST-segment–elevation MI [STEMI] versus non–ST-segment–elevation MI [NSTEMI]) might shed
light on the underlying mechanisms. Thus, we examined the
association between AF and MI (overall and by type) in the
Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study.
Editorial see p 1824
Clinical Perspective on p 1850
Methods
Study Population
The ARIC study is a community-based population study designed
to investigate the causes of atherosclerosis and its clinical outcomes,
Received November 5, 2014; accepted March 19, 2015.
From Epidemiological Cardiology Research Center, Department of Epidemiology and Prevention (E.Z.S., Z.-M.Z.), Department of Internal Medicine,
Section on Cardiology (E.Z.S.), and Department of Internal Medicine (W.T.O.), Wake Forest School of Medicine, Winston Salem, NC; Division of
Epidemiology and Community Health, School of Public Health, University of Minnesota, Minneapolis (F.L., L.B., A.A.); Cardiovascular Division,
Department of Medicine, University of Minnesota Medical School, Minneapolis (L.Y.C.); Department of Epidemiology, Gillings School of Global Public
Health, University of North Carolina at Chapel Hill (L.L.); and Department of Medicine, University of Vermont, Burlington (M.C.).
The online-only Data Supplement is available with this article at http://circ.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.
114.014145/-/DC1.
Correspondence to Elsayed Z. Soliman MD, MSc, MS, FAHA, FACC, Epidemiological Cardiology Research Center (EPICARE), Wake Forest School
of Medicine, Medical Center Blvd, Winston Salem, NC 27157. E-mail [email protected]
© 2015 American Heart Association, Inc.
Circulation is available at http://circ.ahajournals.org
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.014145
1843
1844 Circulation May 26, 2015
as well as variation in cardiovascular risk factors, medical care, and
disease by race and sex.7 From 1987 to 1989 (ARIC study baseline),
15 792 adults (55.2% women; age, 45–64 years) from 4 US communities (Washington County, Maryland; suburbs of Minneapolis, MN,
and Jackson, MS; and Forsyth County, North Carolina) were enrolled
and underwent a home interview and clinic visit. Additional examinations were conducted in 1990 to 1992, 1993 to 1995, 1996 to 1998,
and 2011 to 2013. Participants were mostly white in the Washington
County and Minneapolis sites, exclusively black in Jackson, and a
mix of both in Forsyth County.
For the purpose of this study, we excluded participants with missing or poor-quality baseline ECGs (n=242), with missing data on
baseline covariates (n=241), with race other than white or black and
nonwhite in the Minneapolis and Washington County sites (n=103),
and with prevalent coronary heart disease (history of MI, baseline
ECG evidence of MI, or history of coronary bypass or angioplasty;
n=744). After all exclusions, 14 462 participants remained and were
included in this analysis. The ARIC study was approved by the
institutional review boards at each participating center, and written
informed consent was obtained from all participants.
evolving ST-T pattern. MI events were further classified as NSTEMI
or STEMI on the basis of the coded ECGs. MI events with missing or
equivocal ECGs were considered unclassifiable. For fatal MI events,
documentation of MI was based on information obtained from the
next of kin and other informants, including the certifying physician,
coroner, or medical examiner, or from medical records for any eligible
hospitalization within 28 days before death. Detailed definition of MI
ascertainment in ARIC, including details on the definitions of different
ECG patterns involved in the diagnosis and the cut points for cardiac
enzymes, can be found in the publically available manual of operation
of surveillance components procedures in ARIC.15
In this analysis, an incident MI event was defined as the first occurrence of a fatal or nonfatal MI in a participant without evidence of
prior MI. Follow-up time was stopped at the time of MI occurrence.
Therefore, AF events occurring after the incidence of MI were not
included, and those MI events were assigned to the non-AF follow-up.
Covariates
AF cases were identified from study visit ECGs and by review of
hospital discharge records.8,9 At each study examination, a standard
supine 12-lead resting ECG was recorded with a MAC PC Personal
Cardiograph (Marquette Electronics, Milwaukee, WI) and transmitted to the ARIC ECG Reading Center (Epidemiological Cardiology
Research Center, Wake Forest School of Medicine, Winston Salem,
NC) for automatic coding. A cardiologist visually confirmed all AF
cases automatically detected from the study ECGs. Information on
hospitalizations during follow-up was obtained from annual follow-up
calls and surveillance of local hospitals, with hospital discharge diagnosis codes collected by trained abstractors. AF during follow-up was
defined as International Classification of Disease, 9th Revision, Clinical
Modification diagnostic code 427.31 or 427.32. AF cases detected in
the same hospitalization with open cardiac surgery were not included
in the AF cases. Hospital diagnosis codes for AF ascertainment have
been shown to have good positive predictive value reaching 98.6%.8,10,11
Baseline age, sex, race, education level, income, and smoking status
were determined by self-report. Body mass index at baseline was calculated as weight in kilograms divided by height in meters squared.
Blood samples were obtained after an 8-hour fasting period. Diabetes
mellitus was defined as a fasting glucose level ≥126 mg/dL (or nonfasting glucose ≥200 mg/dL), a self-reported physician diagnosis of
diabetes mellitus, or the use of diabetes medications. Hypertension
was defined as systolic blood pressure ≥140 mm Hg, diastolic blood
pressure ≥90 mm Hg, or the use of blood pressure–lowering medications. Estimated glomerular filtration rate based on creatinine was calculated with the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
equation for creatinine.16 At each study visit, medication history was
obtained by self-report of medication intake during last 2 weeks and
by reviewing medications brought by the participants to their visits.
Each medication was coded by trained and certified interviewers with
the use of a computerized medication classification system. Prevalent
stroke and peripheral arterial disease were identified by self-reported
history of a previous physician diagnosis. Prevalent heart failure was
identified by the Gothenburg criteria or self-reported history of heart
failure medication use in the past 2 weeks.17
Ascertainment of MI Events
Statistical Analysis
MI events were identified by contacting participants annually, identifying hospitalizations during the previous year, and reviewing all
discharge records from all hospitals serving the 4 ARIC field centers.12 Trained ARIC staff members abstracted medical records for all
hospitalizations. Information obtained from medical records included
presence of chest pain, history of MI or other cardiovascular-related
conditions, and measures of cardiac biomarkers (total creatinine phosphokinase, creatinine phosphokinase-MB, lactate dehydrogenase, and
troponin). Elevated cardiac enzymes were considered abnormal if the
values were at least twice the upper limits of normal and considered
equivocal if they were between the upper limit of normal and twice that
limit. Copies of up to 3 ECGs were obtained and sent to the University
of Minnesota Electrocardiographic Reading Center (Minneapolis,
MN) for classification according to the Minnesota code.13 A standardized computerized algorithm was applied to data on chest pain,
cardiac biomarkers, and ECG evidence to determine each participant’s computer-based MI diagnosis.14 Cases with disagreements
between the computer-based diagnosis and discharge diagnosis codes
were reviewed by physicians of the ARIC Mortality and Morbidity
Classification Committee for final classification. All eligible hospitalized events were classified as definite, probable, possible, or not present. Definite or probable MI defined MI events in our analysis. The
diagnosis of definite MI was made if ≥1 of the following criteria were
met: evolving diagnostic ECG pattern, diagnostic ECG pattern plus
abnormal enzymes, or cardiac pain and abnormal enzymes plus evolving ST-T pattern or equivocal ECG pattern. On the other hand, the
diagnosis of probable MI must meet ≥1 of the following criteria in the
absence of sufficient evidence for definite MI: cardiac pain and abnormal enzymes, cardiac pain and equivocal enzymes plus either evolving
ST-T pattern or diagnostic ECG pattern, or abnormal enzymes and
Baseline characteristics of the analysis population were tabulated by
AF status. Age-adjusted incidence rates of MI per 1000 person-years
in participants with and without AF were calculated in the entire
analysis population and in sex and race subgroups. In the AF group,
person-time for the incidence rates was calculated from AF diagnosis
to the occurrence of MI or censoring; in the non-AF group, persontime was calculated from baseline, AF occurrence, MI occurrence,
or censoring. Event-free survival probability was estimated with the
Kaplan–Meier method and compared by use of the log-rank test by
AF status.
Cox proportional hazards regression was used to examine the association between AF as a time-varying variable and incident MI (overall and by MI type) in a series of models with incremental adjustments
as follows: model 1: adjusted for age, sex, race, field center, education, and income; model 2: adjusted for model 1 plus baseline body
mass index, smoking status, total cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol, systolic blood pressure, blood pressure–lowering
drugs, diabetes mellitus, estimated glomerular filtration rate, heart
failure, prevalent stroke, and prevalent peripheral arterial disease;
and model 3: adjusted for model 2 covariates plus time-varying use
of statins, warfarin, and aspirin ascertained at ARIC examinations.
We examined the assumption of proportional hazards by computation of Schoenfeld residuals and inspection of log(−log[survival
function]) curves, and they were met. Individuals were censored at
the time of MI or death or December 31, 2010, whichever occurred
first. We compared the association of incident AF with STEMI and
NSTEMI, applying the competing risk approach proposed by Lunn
and McNeil18 to an augmented data set. Differences in the association
were tested, including an interaction term between AF incidence and
MI type, in a stratified Cox model ran in this augmented data set.
Ascertainment of AF
Soliman et al AF and Risk of MI by Type 1845
Because of the previously reported significant interaction by sex
and race,6 models with incremental adjustment identical to those
described above for the main analysis were examined in subgroups
by sex and race. Additionally, we examined interaction by age with
median age (≥55 years) at the time of enrollment used as a cut point.
Interactions were tested, including multiplicative terms in the models.
In the analysis by MI type, we excluded the unclassifiable MIs.
However, to examine the effect of the unclassifiable MIs on the association between AF and type of MI, we conducted sensitivity analyses
in which we considered the unclassifiable MIs as STEMI in one set
of analysis and as NSTEMI in another set of analysis. In addition,
to ensure temporality (ie, occurrence of MI after AF), we conducted
another sensitivity analysis in which we excluded participants with
an MI event occurring within a short period (within a week) after a
documented AF.
Other additional analyses included examining the association
between AF and MI (overall and by type) with the use of Cox proportional models adjusted for variables in model 3 plus other possible confounders (heart rate, β-blocker use, angiotensin-converting
enzyme inhibitor use, interim revascularization) all included in
the models as time-varying covariates; comparing the association
between AF and MI at different times of follow-up; and plotting the
cumulative incidence of AF from baseline (1987–1989) to the end of
follow-up (2010). The results of these additional analyses are provided in the online-only Data Supplement.
Statistical significance for all analyses was P<0.05 (2 sided).
Analyses were conducted with SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC).
Results
This analysis included 14 462 participants (mean age, 54
years; 56% women; 26% blacks) free of coronary heart disease at the time of enrollment, of whom 1545 had AF either
at baseline (n=31) or during follow-up (n=1514) before the
occurrence of an MI event. Figure I in the online-only Data
Supplement shows the cumulative incidence of AF from baseline (1987–1989) to the end of follow-up (2010), and Table I
in the online-only Data Supplement shows the incidence rate
of AF by 5-year time interval since baseline.
Table 1 shows the baseline characteristics of the study
population at the study baseline (1987–1989) stratified by
AF status detected at baseline and follow-up through 2010.
Compared with those without AF by the end of follow-up,
participants with AF were more likely to be older, white, and
male with a higher prevalence of diabetes mellitus, hypertension, and prior cardiovascular disease (heart failure, stroke,
peripheral arterial disease) at baseline.
Over a median follow-up of 21.6 years (25th and 75th
percentiles, 16.9 and 22.6 years), 1374 incident MI events
occurred. The mean±SD time from AF diagnosis to MI in
those with AF was 4.82±4.58 years (median, 3.35 years). The
age-adjusted incidence rate of MI was almost 3-fold higher
in those with AF than in those without AF (event rate, 11.60
[95% confidence interval (CI), 10.49–12.83] versus 3.96 [95%
CI, 3.71–4.22] per 1000 person-years respectively; incidence
rate ratio [IRR], 2.93 [95% CI, 2.61–3.30]). Figure 1 shows
the event (total MI) -free survival curves by AF status. In subgroup analyses by sex and race, the highest age-adjusted MI
IRRs by AF status were observed in women (IRR, 3.75; 95%
CI, 3.14–4.47) and blacks (IRR, 3.26; 95% CI, 2.57–4.14),
which compare with an IRR of 2.88 (95% CI, 2.52–3.30) in
whites and 2.27 (95% CI, 1.94–2.66) in men (Figure 2).
In a sociodemographics-adjusted Cox proportional hazards
model, AF compared with no AF was associated with a 92%
increase in MI risk (P<0.001). This association remained significant (63% increased risk; P<0.001) after further adjustment
for traditional cardiovascular risk factors and other potential
confounders (Table 2). The results were similar when the variables in model 3 plus other possible confounders/mediators
were used in the models as time-varying covariates (Table II
in the online-only Data Supplement).
In subgroup analysis, the association between AF and
risk of MI was stronger in women than in men (interaction
P<0.001; Table 2). Quantitatively, the risk of MI associated with AF was stronger in blacks (multivariable hazard
ratio [HR], 2.05; 95% CI, 1.32–3.18) than in whites (multivariable HR, 1.52; 95% CI, 1.19–1.94), but the interaction P value did not reach statistical significance (P=0.16;
Table 2). No significant differences in the association
between AF and MI stratified by median age (55 years)
were observed in model 3 (HR, 1.72 [95% CI, 1.17–2.53]
for age <55 years and 1.59 [95% CI, 1.23–2.06] for age >55
years; interaction P=0.51).
Of 1374 incident MIs that occurred during follow-up,
249 were STEMIs and 829 were NSTEMIs. There was no
significant difference in the mean time from AF to STEMI
(4.29±4.58 years; median, 3.75 years) and NSTEMI
(5.07±4.56 years; median, 3.59 years; P=0.74). Figures II and
III in the online-only Data Supplement show the event-free
survival curves by AF status stratified by type of MI. Table 3
Table 1. Baseline (1987–1989) Characteristics by AF Status
Occurring Through 2010
Characteristic*
No AF
(n=12 917)
AF
(n=1545)
Age, mean (SD), y
53.7 (5.7)
56.6 (5.5)
Men, %
42.7
50.1
Black, %
26.6
18.7
Education more than high school, %
77.8
72.5
Annual income <$16 000, %
20.5
23.6
27.5 (5.2)
28.9 (6.0)
Current smoking, %
25.8
28.0
Diabetes mellitus, %
10.6
14.3
Hypertension, %
32.1
44.2
Antihypertensive medication use, %
26.9
40.1
Body mass index, mean (SD), kg/m2
Systolic blood pressure, mean (SD), mm Hg
121 (19)
125 (19)
Diastolic blood pressure, mean (SD), mm Hg
74 (11)
73.7 (11)
Total cholesterol, mean (SD), mg/dL
215 (42)
213 (41)
HDL cholesterol, mean (SD), mg/dL
52 (17)
49 (16)
Peripheral arterial disease, %
3.3
4.3
Heart failure, %
3.5
7.7
Stroke, %
1.7
1.9
103 (16)
99 (16)
Statin use, %
0.4
0.9
Warfarin use, %
0.3
1.3
Aspirin use, %
44.9
48.4
Estimated glomerular filtration rate,
mL·min−1·1.73 m−2
AF indicates atrial fibrillation; and HDL, high-density lipoprotein.
*Characteristics are measured at baseline (1987–1989), whereas the
numbers of AF cases are from baseline and follow-up (until 2010).
Survival Probabilities
1.00
0.75
Figure 1. Unadjusted Kaplan–Meier myocardial
infarction–free survival curves by atrial fibrillation (AF)
status. *Time to event in the AF group is the time
from detection of AF, not the cohort inception.
0.50
No atrial fibrillation
P<0.001
Atrial fibrillation
0.25
0
5
10
15
20
10,775
9,181
Time (Years)
Number at Risk 14,462
13,487
12,222
shows the relative HR for MI type by AF status. As shown,
AF was associated with an increased risk of NSTEMI (multivariable HR, 1.80; 95% CI, 1.39–2.31) but not STEMI (multivariable HR, 0.49; 95% CI, 0.18–1.34; P for comparison
of HRs=0.004 with the Lunn-McNeil method). Similar patterns were observed in subgroup analysis stratified by sex and
race (Table 4). The results were similar when the variables
in model 3 plus other possible confounders/mediators were
used in the models as time-varying covariates (Table III in the
online-only Data Supplement).
In a sensitivity analysis in which unclassifiable MIs (n=296)
were considered either NSTEMIs or STEMIs separately, the
association between AF and NSTEMI remained statistically
significant (P<0.001) and between AF and STEMI remained
nonsignificant (P=0.11). In addition, the magnitude and
direction of the associations between AF and STEMI and
NSTEMI in the early years of ARIC (1987–2002) were similar to those observed in the later years of ARIC follow-up
(2003–2010; interaction P by period of follow-up=0.42 for
STEMI and 0.44 for NSTEMI; Table IV in the online-only
Data Supplement).
Excluding participants (n=72) with an MI event occurring within a week after a documented AF did not change our
conclusions and only strengthened our results (multivariableadjusted HR, 1.74; 95% CI, 1.40–2.16; P<0.001 for total MI;
multivariable-adjusted HR, 1.91; 95% CI, 1.48–2.47; P<0.001
for NSTEMI; and multivariable-adjusted HR, 0.51; 95% CI,
0.18–1.38; P=0.18 for STEMI).
Discussion
In this analysis from the ARIC study, AF was associated with
a significantly increased risk of incident MI after adjustment
for cardiovascular and other risk factors. The association was
stronger in women than in men. These results accord with the
recently reported findings from the REGARDS study showing
that AF is a risk factor for MI.6 More important, however, our
results from this analysis fill knowledge gaps and address several unanswered questions, including the effect of MI type and
methods of AF ascertainment on the AF and MI association.
Our results show that the association between AF and MI
is limited to NSTEMI. This finding may shed light on the
underlying mechanism by which AF is linked to MI. Although
STEMI and NSTEMI have similar long-term prognoses, their
pathophysiologies and treatments differ significantly.19,20
These different treatment strategies stem from the fact that in
STEMI the culprit artery usually is occluded completely by
a thrombus, whereas in NSTEMI the culprit artery is usually
patent with a nonocclusive thrombus. With that in mind, our
finding that AF is associated with NSTEMI and not STEMI
suggests that direct coronary thromboembolization is less
likely to be the primary mechanism by which AF leads to MI.
This suggestion accords with the common belief that direct
coronary thromboembolization is less common because of
the anatomic obstacles that minimize the possibility of direct
coronary embolization, for example, differences between the
caliber of the aorta and the coronary arteries, location of the
coronary vessels at the root of the aorta, emergence of the
Figure 2. Sex- and race-stratified age-adjusted incidence
rates and incidence rate ratios of myocardial infarction by atrial
fibrillation (AF) status. *Age-adjusted incidence rate ratio and
incidence rates were based on the average age of the cohort (54
years). †Time to event in the AF group is the time from detection
of AF, not the cohort inception.
Table 2. Association Between AF and Incident MI (ARIC, 1987–2010)
Participants Without AF
Participants With AF
Model 1†
Model 2*
Model 3‡
Participants, n
Events, n
Participants, n
Events, n
HR (95% CI)
HR (95% CI)
HR (95% CI)
Interaction
P Value§
12 917
1267
1545
107
1.92 (1.56–2.35)
1.66 (1.35–2.04)
1.63 (1.32–2.02)
N/A
<0.0001
All population
Women
7399
541
771
64
3.10 (2.37–4.06)
2.54 (1.94–3.32)
2.47 (1.87–3.25)
Men
5518
726
774
43
1.21 (0.88–1.65)
1.09 (0.80–1.50)
1.08 (0.78–1.50)
Whites
9480
927
1256
84
1.76 (1.40–2.21)
1.56 (1.24–1.97)
1.52 (1.19–1.94)
Blacks
3437
340
289
23
2.59 (1.68–4.00)
2.02 (1.31–3.14)
2.05 (1.32–3.18)
0.16
AF indicates atrial fibrillation; ARIC, Atherosclerosis Rick in Communities; CI, confidence interval; HR, hazard ratio; and MI, myocardial infarction.
*Model 1: adjusted for age, sex, race, study field center, education level, and income.
†Model 2: model 1 covariates plus, total cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol, smoking status, systolic blood pressure, body mass index, diabetes mellitus,
blood pressure–lowering drugs, estimated glomerular filtration rate, heart failure, stroke, and peripheral arterial disease.
‡Model 3: model 2 plus time-varying use of statins, warfarin, and aspirin ascertained at ARIC examinations.
§Interaction tested in model 3.
coronary arteries at a right angle, and the fact that the major
part of coronary filling occurs in diastole.21
The association between AF and NSTEMI also suggests that factors that lead to partial occlusion of the coronary arteries or increased oxygen demand are more likely
to explain the observed association between AF and MI.
Hence, AF-induced increase in peripheral prothrombotic
risk through systemic platelet activation, thrombin generation, endothelial dysfunction, and inflammation22–33 is
a more plausible explanation for the increased risk of MI
with AF. Episodes of poorly controlled fast AF with uncontrolled ventricular response resulting in demand infarction,
referred to as type 2 MI, which typically occurs without ST
elevation, could be another mechanism.
AF is an elusive rhythm that is hard to ascertain completely,
especially in large population-based studies. Moreover, different methods of AF ascertainment can lead to different
prevalence estimates.34 Despite differences in the methods
of AF ascertainment, the results in our ARIC analysis and
REGARDS6 reached similar conclusions: AF is associated
Table 3. Association Between AF and Incident STEMI and
NSTEMI (ARIC, 1987–2010)
STEMI (n=249)
NSTEMI (n=829)
HR (95% CI)
P Value
P Value for HR
Comparison
HR (95% CI)
P Value
Model 1*
0.49
(0.18–1.33)
0.16
2.21
<0.0001
(1.74–2.82)
0.005
Model 2†
0.44
(0.16–1.20)
0.11
1.85
<0.0001
(1.47–2.36)
0.004
Model 3‡
0.49
(0.18–1.34)
0.17
1.80
<0.0001
(1.39–2.31)
0.004
AF indicates atrial fibrillation; ARIC, Atherosclerosis Rick in Communities;
CI, confidence interval; HR, hazard ratio; MI, myocardial infarction; NSTEMI,
non–ST-segment–elevation myocardial infarction; and STEMI, ST-segment–
elevation myocardial infarction.
*Model 1: adjusted for age, sex, race, study field center, education level,
and income.
†Model 2: model 1 covariates plus, total cholesterol, high-density lipoprotein
cholesterol, smoking status, systolic blood pressure, body mass index, diabetes
mellitus, blood pressure–lowering drugs, estimated glomerular filtration rate,
heart failure, stroke, and peripheral arterial disease.
‡Model 3: model 2 plus time-varying use of statins, warfarin, and aspirin
ascertained at ARIC examinations.
with increased risk of MI with potential sex and race differences in the magnitude of association. This consistency in
results across studies provides assurance that the association
between AF and MI is not dependent on the method of AF
ascertainment. Notably, the HRs for MI associated with AF
were similar in both ARIC and REGARDS.
Our observation that AF is associated with an increased
risk of MI in women more than men and possibly in blacks
more than whites adds to the accumulating evidence of the
sex and racial differences in cardiovascular disease outcomes and the potential differences in the impact of risk
factors among sexes and races. Because we adjusted for several potential confounders, it is less likely that our observed
sex and racial differences were confounded by differences
in AF-associated morbidities. Future investigation should
assess whether genetic background, emerging risk factors,
access to health care, awareness, and adherence to medications contribute to sex and racial differences. In REGARDS,
we have previously shown that blacks and women are less
likely to be aware of having AF or to be treated with warfarin.35 The excess risk of MI, coupled with the tendency to
undertreat AF, may magnify the risk of poor outcomes in
these two groups.
Clinical and Public Health Implications
The prevalence of AF doubles with each additional decade
of life,36 so, according to our results, we should expect the
prevalence of AF-associated morbidity/mortality, including
MI, also to grow. In an increasingly older population such as
the US population, this may incur a substantial burden on the
healthcare system. Efforts to increase awareness and detection
of AF, especially in blacks and women, and the development
of risk stratification tools to identify AF patients who are at
high risk for developing MI are needed.
From the prevention perspective, our results raise the question of whether anticoagulants could be effective in prevention
of MI as they are for stroke. Results from different meta-analyses among patients who had coronary artery disease suggest
a potential reduction of MI risk in individuals receiving warfarin.37–41 In our study, however, the risk of MI was attenuated
by only 3% after adjustment for warfarin, aspirin, and statin
use (ie, HR reduced from 1.66 in model 3 to 1.63 in model 4;
Table 2). Nevertheless, the relation between these medications
Table 4. Association Between AF and Incident STEMI and NSTEMI Stratified by Race and
Sex (ARIC, 1987–2010)
Women
(n=8170)
Outcome
Events, n
HR (95% CI)*
Men
(n=6292)
P Value
Events, n
HR (95% CI)*
P Value
Interaction
P Value
STEMI
90
0.29 (0.04–2.13)
0.22
159
0.53 (0.17–1.69)
0.28
0.86
NSTEMI
392
2.72 (1.98–3.74)
<0.0001
437
1.21 (0.82–1.78)
0.34
0.0002
White (n=10 736)
Black (n=3777)
STEMI
178
0.38 (0.12–1.20)
0.10
NSTEMI
584
1.67 (1.26–2.22)
0.0004
72
0.72 (0.10–5.30)
0.74
0.68
245
2.40 (1.49–3.88)
0.0003
0.13
AF indicates atrial fibrillation; ARIC, Atherosclerosis Rick in Communities; CI, confidence interval; HR, hazard ratio;
MI, myocardial infarction; NSTEMI, non–ST-segment–elevation myocardial infarction; and STEMI, ST-segment–
elevation myocardial infarction.
*Adjusted for age, sex, race, study field center, education level and income total cholesterol, HDL cholesterol,
smoking status, systolic blood pressure, body mass index, diabetes mellitus, blood pressure–lowering drugs, estimated
glomerular filtration rate, heart failure, stroke, peripheral arterial disease, and time-varying use of statins, warfarin, and
aspirin ascertained at ARIC examinations.
and outcomes in our study should be interpreted with caution
not only because they were self-reported and thus subject to
recall bias but also because they were only ascertained during study visits, introducing the potential for nonrandom misclassification. In addition, whether the new generation of oral
anticoagulants could have a role or will perform better than
warfarin in the prevention of MI in the setting of AF needs to
be determined. The notion that AF potentiates thrombogenic
risk through endothelial dysfunction and inflammation may
highlight the potential importance of other therapeutic modalities that improve endothelial function and blunt the inflammatory response.
Strengths and Limitations
Our results should be read in the context of certain limitations. Although we used 2 methods for AF ascertainment,
study scheduled ECGs and hospital discharge International
Classification of Diseases codes, it remains possible that
some paroxysmal/intermittent AF cases were not detected.
However, this misclassification would likely attenuate the
association between AF and MI; thus, our results should be
considered conservative. In addition, most AF cases in our
study were detected through hospital discharge International
Classification of Diseases codes. Thus, individuals with
asymptomatic AF or those managed in an outpatient setting were more likely to remain unidentified. Nonetheless,
the validity of hospital discharge codes for identifying incident AF in epidemiological studies has previously been
demonstrated.8,10,11
The number of blacks in the ARIC study may not be sufficient to examine black/white differences in the association
between AF and MI. Hence, the nonsignificant interaction by
race may be attributable to a lack of statistical power.
Release of cardiac enzymes could be the result of nonischemic causes (eg, heart failure, myocarditis) or even noncardiac causes (eg, muscle trauma, rhabdomyolysis). In addition,
data on the timing of revascularization or thrombolysis during
hospitalization for MI were not available to us, which could
have provided further insights into the unclassified MI cases.
This could lead to misclassification of some cases of STEMI
and NSTEMI. Nevertheless, as part of the standard procedures
of MI ascertainment in ARIC,15 information on nonischemic
or noncardiac causes for elevated cardiac enzymes during hospital admission for MI is routinely abstracted from the discharge summary on the ARIC participants. This information is
considered in the interpretation of the cardiac enzymes as part
of the MI diagnosis. Therefore, it is unlikely that noncardiac
causes of elevated cardiac enzymes have resulted in significant misclassification of MI.
On a related note, the growing use of highly sensitive troponin in recent years has led to an increase in the rates of detection of MI. This raises the possibility of differences in the
association between AF with MI in the early years compared
with the later years of ARIC follow-up. However, changes in
the ability to diagnose MI over time would be more relevant
for the study of trends, which requires assessment of absolute
incidence rates of MI over time. In our case, this is less important unless we think that the changes in sensitivity to identify
MI are going to be different in those with versus those without
AF, which is unlikely, as supported by our results of the association between AF and MI at different periods of follow-up
(Table IV in the online-only Data Supplement).
Finally, similar to other studies, residual confounding and
misclassification of the outcome always remain possibilities.
For example, we could not adjust for left ventricular ejection
fraction or valvular heart disease, which could confound our
results. Nevertheless, we adjusted for heart failure, minimizing the concern of confounding by left ventricular function. In
addition, events triggering AF or the follow-up of AF patients
may further confound or increase the suspicion for MI, which
could also lead to an association of AF with MI.
Despite these limitations, our study, with its robust methodology, provides further evidence for a link between AF
and MI and highlights the role of MI type in this association.
Key strengths of our study include a large community-based
cohort, long-term follow-up, a substantial number of MI
events identified by rigorous physician adjudication, and the
ability to use AF as a time-updated variable.
Conclusions
AF was associated with an increased risk of incident MI in
the ARIC study. This association differed by MI type: AF was
associated with an increased risk of NSTEMI but not STEMI.
Sex differences in the association between AF and MI were
also observed, with a stronger risk of MI associated with AF in
women compared with men. Although it is currently unknown
whether AF prevention or the use of anticoagulants will reduce
MI risk, our findings extend AF complications beyond stroke
and total mortality to include MI.
Acknowledgments
We thank the staff and participants of the ARIC study for their important contributions.
Sources of Funding
The ARIC Study is carried out as a collaborative study supported by National Heart, Lung, and Blood Institute
contracts HHSN268201100005C, HHSN268201100006C, HHSN
268201100007C, HHSN268201100008C, HHSN268201100009C,
HHSN268201100010C, HHSN268201100011C, and HHSN
268201100012C. This study was additionally funded by grant
09SDG2280087 from the American Heart Association.
Disclosures
None.
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Clinical Perspective
It has recently been reported that atrial fibrillation (AF) is associated with an increased risk of myocardial infarction (MI).
However, the mechanism underlying this association is currently unknown. Further study of the relationship of AF with
the type of MI (ST-segment–elevation MI versus non–ST-segment–elevation MI) might shed light on the potential mechanisms. In this analysis from the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study, we showed that AF is associated with
an increased risk of incident MI, confirming recent reports. However, the association between AF and MI was limited to
non–ST-segment–elevation MI, suggesting that factors leading to partial occlusion of the coronary arteries or increased
oxygen demand, but not total coronary occlusion via direct thromboembolism, are more likely to explain the observed association between AF and MI.
Atrial Fibrillation and Risk of ST-Segment−Elevation Versus Non−ST-Segment−Elevation
Myocardial Infarction : The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study
Elsayed Z. Soliman, Faye Lopez, Wesley T. O'Neal, Lin Y. Chen, Lindsay Bengtson, Zhu-Ming
Zhang, Laura Loehr, Mary Cushman and Alvaro Alonso
Circulation. 2015;131:1843-1850; originally published online April 27, 2015;
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.014145
Circulation is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231
Copyright © 2015 American Heart Association, Inc. All rights reserved.
Print ISSN: 0009-7322. Online ISSN: 1524-4539
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Data Supplement (unedited) at:
http://circ.ahajournals.org/content/suppl/2015/04/27/CIRCULATIONAHA.114.014145.DC1.html
http://circ.ahajournals.org/content/suppl/2016/04/11/CIRCULATIONAHA.114.014145.DC2.html
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Supplemental Material
Atrial Fibrillation and Risk of ST-Segment Elevation versus Non-ST Segment
Elevation Myocardial Infarction: The Atherosclerosis Risk in Communities
(ARIC) Study
Supplemental Table 1
Incidence rate of atrial fibrillation by 5-year time intervals [ARIC, 1987-2010]
Time since baseline (years)
0-<5
5-<10
10-<15
15+
Atrial fibrillation *
172
283
364
726
Participants†
14,462
13,622
12,857
11,847
Incidence rate (95% CI)
2.46 (2.10-2.85)
4.38 (3.88-4.92)
6.27 (5.65-6.95)
10.31 (9.57-11.09)
per 1000 person-years
* Number of atrial fibrillation cases occurring during the time period.
† Number of individuals alive and free of AF and MI at the beginning of the time period
Association between AF and incident MI [ARIC, 1987-2010]
Model A*
Model B †
HR (95% CI)
HR (95% CI)
All population
1.63 (1.32-2.02)
1.60 (1.30-1.97)
Women
2.47 (1.87-3.25)
2.36 (1.79-3.11)
Men
1.08 (0.78-1.50)
1.08 (0.78-1.48)
White
1.52 (1.19-1.94)
1.48 (1.17-1.88)
Black
2.05 (1.32-3.18)
1.99 (1.29-3.09)
AF= atrial fibrillation; MI=myocardial infarction
* Model A: Similar to model 3 of Table 2 which is adjusted for age, sex, race, study field center, education level and income,
plus, total cholesterol, HDL cholesterol, smoking status, systolic blood pressure, body mass index, diabetes, blood pressure
lowering drugs, estimated glomerular filtration rate, heart failure, stroke, peripheral arterial disease, plus time-varying use of
statins, warfarin and aspirin
†Model B: Adjusted for baseline age, race, sex, study field center, education and income, plus time-varying total cholesterol,
HDL cholesterol, smoking status, systolic blood pressure, body mass index, diabetes, blood pressure lowering drugs, estimated
glomerular filtration rate, heart failure, stroke, peripheral arterial disease, heart rate, interim revascularization (cardiac
procedures) and use of statins, warfarin aspirin, beta-blockers and angiotensin converting enzyme inhibitors ascertained at ARIC
examinations .
Association between AF and incident STEMI and NSTEMI [ARIC, 1987-2010]
STEMI(n=249)
NSTEMI(n=829)
HR (95% CI)
HR (95% CI)
Model A*
0.49 (0.18-1.34)
1.80 (1.39-2.31)
Model B†
0.42 (0.16-1.16)
1.74 (1.36-2.23)
AF= atrial fibrillation; MI=myocardial infarction; STEMI= ST elevation MI;
NSTEMI= non-ST elevation MI
* Model A: Similar to model 3 of Table 2 which is adjusted for age, sex, race, study field center, education level and income,
plus, total cholesterol, HDL cholesterol, smoking status, systolic blood pressure, body mass index, diabetes, blood pressure
lowering drugs, estimated glomerular filtration rate, heart failure, stroke, peripheral arterial disease, plus time-varying use of
statins, warfarin and aspirin
†Model B: Adjusted for baseline age, race, sex, study field center, education and income, plus time-varying total cholesterol,
HDL cholesterol, smoking status, systolic blood pressure, body mass index, diabetes, blood pressure lowering drugs, estimated
glomerular filtration rate, heart failure, stroke, peripheral arterial disease, heart rate, interim revascularization (cardiac
procedures) and use of statins, warfarin aspirin, beta-blockers and angiotensin converting enzyme inhibitors ascertained at ARIC
examinations .
Study Period
AF and risk of STEMI and NSTEMI during 1987-2002 vs. 2003-2010
STEMI
Interaction
NSTEMI
Interaction
(n=249)
p-value
(n=829)
p-value
HR (95% CI)*
1987-2002
0.36 (0.09-1.47)
2003-2010
0.82(0.19-3.51)
HR (95% CI)*
0.42
1.55 (1.03-2.34)
0.44
1.92 (1.35-2.72)
AF= atrial fibrillation; MI=myocardial infarction; STEMI= ST elevation MI;
NSTEMI= non-ST elevation MI
*Adjusted for age, sex, race, study field center, education level and income, plus, total cholesterol, HDL cholesterol, smoking
status, systolic blood pressure, body mass index, diabetes, blood pressure lowering drugs, estimated glomerular filtration rate,
heart failure, stroke, peripheral arterial disease, plus time-varying use of statins, warfarin and aspirin ascertained at ARIC
examinations
Supplemental Figure 1 Cumulative incidence of atrial fibrillation [ARIC, 1987-2010]
Supplemental Figure 2
Unadjusted Kaplan Meier NSTEMI free survival curves by AF status [ARIC, 1987-2010]*
1.00
0.75
0.50
Atrial fibrillation
0.25
0
5
10
15
Time (years)
20
Number at risk:
14,462
13,487
12,222
10,775
9,181
* Time to event in the AF group is the time from detection of AF not the cohort inception
AF= atrial fibrillation;
NSTEMI= non-ST elevation myocardial infarction
Supplemental Figure 3
Unadjusted Kaplan Meier STEMI free survival curves by AF status [ARIC, 1987-2010]*
1.00
0.95
Atrial fibrillation
0.90
0
5
10
15
Time (years)
20
Number at risk:
14,462
13,487
12,222
10,775
9,181
* Time to event in the AF group is the time from detection of AF not the cohort inception
AF= atrial fibrillation;
STEMI= ST elevation myocardial infarction
10
Circulation
Septiembre 2015
Epidemiología y prevención
Fibrilación auricular y riesgo de infarto de miocardio con
elevación del segmento ST y sin elevación del segmento ST
El Estudio del Riesgo de Aterosclerosis en Comunidades (ARIC)
Elsayed Z. Soliman, MD, MSc, MS; Faye Lopez, MS, MPH; Wesley T. O’Neal, MD, MPH;
Lin Y. Chen, MD; Lindsay Bengtson, PhD; Zhu-Ming Zhang, MD, MPH;
Laura Loehr, MD, PhD; Mary Cushman, MD, MSc; Alvaro Alonso, MD, PhD
Antecedentes—Se ha informado recientemente que la fibrilación auricular (FA) está asociada con un aumento del riesgo de
infarto de miocardio (IM). Sin embargo, actualmente no se conoce el mecanismo subyacente de esta asociación. Un estudio
más profundo de la relación de la FA con el tipo de IM (IM con elevación del segmento ST [STEMI, ST-segment─elevation
myocardial infarction] versus IM sin elevación del segmento ST [NSTEMI, non─ST-segment─elevation myocardial infarction]) pondría de relieve los mecanismos potenciales.
Métodos y Resultados—Examinamos la asociación entre FA e IM incidental en 14 462 participantes (edad promedio: 54
años; 56% mujeres; 26% raza negra) del estudio de Riesgo de Aterosclerosis en Comunidades [Atherosclerosis Risk in
Communities (ARIC)] que estaban libres de cardiopatías coronarias a nivel basal (1987–1989) con seguimiento hasta el 31
de diciembre de 2010. Los casos de FA fueron identificados de ECG de visitas durante el estudio y mediante revisión de
los registros de altas hospitalarias. Los IM incidentales y sus tipos fueron determinados por un comité de adjudicación independiente. Luego de un seguimiento promedio de 21.6 años, hubo 1374 eventos de IM (829 NSTEMI, 249 STEMI, 296
IM no clasificables). En un modelo ajustado por multivariables, la FA (n = 1545) como una variable de variación temporal
se asoció con un aumento del riesgo del 63% de IM (índice de riesgo: 1,63; intervalo de confianza de 95%: 1,32–2,02). Sin
embargo, la FA se asoció con NSTEMI (hazard ratio: 1,80; intervalo de confianza de 95%: 1,39–2,31), pero no STEMI
(hazard ratio: 0,49; intervalo de confianza de 95%: 0,18–1,34; P para comparación del hazard ratio= 0,004). Al combinar
el grupo de IM no clasificable ya sea con STEMI o NSTEMI no cambió esta conclusión. La asociación entre FA e IM, total
y NSTEMI, fue más fuerte en mujeres que en hombres (P para interacción < 0,01 para ambos).
Conclusiones—La FA está asociada con un aumento de riesgo de IM incidental, especialmente en mujeres. Sin embargo, esta asociación está limitada a NSTEMI. (Circulation. 2015;131:1843-1850. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.014145.)
Palabras clave: fibrilación auricular ◼ electrocardiografía ◼ epidemiología ◼ infarto de miocardio
L
a importancia de la fibrilación auricular (FA) como un
significativo problema de salud pública deriva de su
creciente prevalencia y fuerte asociación con malos resultados. Actualmente, la cantidad de individuos con FA en los
Estados Unidos se estima en ≈2,7 a 6,1 millones, y se espera
que esta cifra se duplique hacia 2050.1-3 Además de ser un
factor de riesgo establecido para accidente cerebrovascular,4,5
un estudio reciente demostró que la FA es un factor de riesgo para infarto de miocardio (IM).6 En el estudio Razones
para Diferencias Geográficas y Raciales en Accidente
Cerebrovascular (REGARDS, Reasons for Geographic and
Racial Differences in Stroke), la FA se asoció con un aumento
de riesgo del 70% de IM incidental luego de ajustar para varios factores de riesgo cardiovascular y factores de confusión
potenciales, y el riesgo fue significativamente superior en
mujeres comparadas con hombres y en raza negra comparada
con raza blanca.6 Estos resultados aún deben ser validados
en una cohorte independiente, y actualmente no se conoce el
mecanismo que explica esta asociación. Un estudio más profundo de la relación de la FA con el tipo de IM (IM con ele-
Véase la Perspectiva Clínica en la página 18
Recibido el 5 de noviembre de 2014; aceptado el 19 de marzo de 2015.
De Epidemiological Cardiology Research Center, Department of Epidemiology and Prevention (E.Z.S., Z.-M.Z.), Department of Internal Medicine,
Section on Cardiology (E.Z.S.), and Department of Internal Medicine (W.T.O.), Wake Forest School of Medicine, Winston Salem, NC; Division of
Epidemiology and Community Health, School of Public Health, University of Minnesota, Minneapolis (F.L., L.B., A.A.); Cardiovascular Division,
Department of Medicine, University of Minnesota Medical School, Minneapolis (L.Y.C.); Department of Epidemiology, Gillings School of Global Public
Health, University of North Carolina at Chapel Hill (L.L.); y Department of Medicine, University of Vermont, Burlington (M.C.).
El suplemento de datos de este artículo, disponible solamente online, puede consultarse en http://circ.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/
CIRCULATIONAHA.114.014145/-/DC1.
Remitir la correspondencia a Elsayed Z. Soliman MD, MSc, MS, FAHA, FACC, Epidemiological Cardiology Research Center (EPICARE), Wake Forest
School of Medicine, Medical Center Blvd, Winston Salem, NC 27157. Correo electrónico [email protected]
© 2015 American Heart Association, Inc.
Circulation está disponible en http://circ.ahajournals.org
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.014145
10
Soliman y cols
vación del segmento ST [STEMI, ST-segment─elevation MI]
versus IM sin elevación del segmento ST [NSTEMI, non- STsegment─elevation MI]) pondría de relieve los mecanismos
subyacentes. Por lo tanto, examinamos la asociación entre
FA e IM (en general y por tipo) en el estudio de Riesgo de
Aterosclerosis en Comunidades (ARIC, Atherosclerosis Risk
in Communities).
Métodos
Población del estudio
El estudio ARIC es un estudio de poblaciones basado en las comunidades diseñado para investigar las causas de aterosclerosis y sus resultados clínicos, y asimismo la variación en factores de riesgo cardiovascular, atención médica, y enfermedad por raza y sexo.7 Desde 1987
a 1989 (etapa basal del estudio ARIC), 15 792 adultos (55,2% mujeres; edad: 45–64 años) de 4 comunidades de los EE.UU. (Condado de
Washington, Maryland; suburbios de Minneapolis, MN, y Jackson,
MS; y Condado de Forsyth, Carolina del Norte) fueron inscriptos y
sometidos a una entrevista en el hogar y visita clínica. Las evaluaciones adicionales se condujeron en 1990 a 1992, 1993 a 1995, 1996 a
1998 y 2011 a 2013. Los participantes eran en su mayoría blancos en
el condado de Washington y sitios de Minneapolis, exclusivamente
negros en Jackson y una mezcla de ambos en el condado de Forsyth.
A los propósitos de este estudio, excluimos participantes que no
contaban con ECG basales o con ECG basales de baja calidad (n =
242), sin datos sobre las covariables basales (n = 241), de razas diferentes a blanca o negra y que no eran de raza blanca en los sitios de
Minneapolis y el Condado de Washington (n = 103), y con cardiopatía coronaria prevalente (antecedentes de IM, evidencia en ECG
basal de IM, o antecedentes de bypass coronario o angioplastia; n =
744). Luego de todas las exclusiones, quedaron 14 462 participantes
y fueron incluidos en este análisis. El estudio ARIC fue aprobado por
los comités de revisión institucionales de cada centro participante, y
todos los participantes dieron su consentimiento por escrito.
Determinación de FA
Los casos de FA fueron identificados de los ECG de las visitas del
estudio y mediante la revisión de los registros de altas hospitalarias.8,9
En cada examinación del estudio, se registraba un ECG en reposo de
12 derivaciones estándar en posición supina con un Cardiógrafo MAC
PC Personal (Marquette Electronics, Milwaukee, WI) y se transmitía
al Centro de Lecturas de ECG del ARIC (Epidemiological Cardiology
Research Center, Wake Forest School of Medicine, Winston Salem,
NC) para la codificación automática. Un cardiólogo confirmaba visualmente todos los casos de FA automáticamente detectados de los
ECG del estudio. La información sobre las hospitalizaciones durante
el seguimiento fue obtenida de visitas anuales de seguimiento y supervisión de los hospitales locales, con códigos de diagnóstico de alta
del hospital recopilados por personal capacitado. La FA durante el
seguimiento fue definida como código diagnóstico de la Clasificación
Internacional de la Enfermedad, 9ª Revisión, Modificación Clínica nº
427,31 o 427,32. Los casos de FA detectados en la misma hospitalización con cirugía cardíaca abierta no fueron incluidos en los casos de
FA. Los códigos diagnósticos hospitalarios para determinación de FA
han demostrado tener un buen valor predictivo positivo alcanzando
el 98,6%.8,10,11
Determinación de eventos de IM
Los eventos de IM fueron identificados contactando a los participantes anualmente, identificando las hospitalizaciones durante el año
previo y revisando todos los registros de altas de todos los hospitales
FA y riesgo de IM por tipo
11
que respondían a los 4 centros de campos del ARIC.12 Los miembros
capacitados del personal de ARIC resumieron los registros médicos
de todas las hospitalizaciones. La información obtenida de los registros médicos incluía presencia de dolor torácico, antecedentes de
IM u otras afecciones cardiovasculares, y medidas de biomarcadores
cardíacos (creatininfosfoquinasa total, creatininfosfoquinasa-MB,
lactato deshidrogenasa y troponina). Las enzimas cardíacas elevadas
eran consideradas anormales si los valores eran por lo menos el doble de los límites superiores de lo normal y consideradas equívocas
si se encontraban entre el límite superior de lo normal y el doble de
ese límite. Se obtuvieron copias de alrededor de 3 ECG y fueron
enviadas al Centro de Lectura Electrocardiográfica de Minnesota
(Minneapolis, MN) para clasificación de acuerdo con el código de
Minnesota.13 Se aplicó un algoritmo computarizado estandarizado a
los datos sobre el dolor torácico, biomarcadores cardíacos y evidencia de ECG para determinar el diagnóstico computarizado de IM de
cada participante.14 Los casos con desacuerdos entre el diagnóstico
computarizado y los códigos diagnósticos de altas fueron revisados
por médicos del Comité de Clasificación de Morbimortalidad del
ARIC para su clasificación final. Todos los eventos de hospitalización elegibles fueron clasificados como definitivos, probables, posibles o no presentes. El IM definitivo o probable definió los eventos
de IM en nuestro análisis. El diagnóstico de IM definitivo se hacía si
se cumplían ≥ 1 de los siguientes criterios: patrón de ECG diagnóstico evolutivo, patrón de ECG diagnóstico más enzimas anormales,
o dolor cardíaco y enzimas anormales más patrón de ST-T evolutivo
o patrón de ECG equívoco. Por otro lado, el diagnóstico de IM probable debe cumplir con ≥ 1 de los siguientes criterios en ausencia
de evidencia suficiente para IM definitivo: dolor cardíaco y enzimas
anormales, dolor cardíaco y enzimas equívocas más patrón de ST-T
evolutivo o patrón de ECG diagnóstico, o enzimas anormales y patrón de ST-T evolutivo. Los eventos de IM fueron posteriormente
clasificados como NSTEMI o STEMI según los ECG codificados.
Los eventos de IM sin ECG o con ECG equívocos eran considerados
no clasificables. Para eventos de IM fatales, la documentación de IM
se basaba en la información obtenida de familiares y otros informantes, incluyendo el médico certificante, forense o examinador médico,
o de registros médicos para cualquier hospitalización elegible dentro
de los 28 días antes del fallecimiento. La definición detallada de la
determinación de IM en ARIC, incluyendo detalles sobre las definiciones de diferentes patrones de ECG incluidos en el diagnóstico y
los puntos de corte para enzimas cardíacas, pueden encontrarse en el
manual públicamente disponible de operación de procedimientos de
componentes de supervisión en ARIC.15
En este análisis, un evento de IM incidental era definido como la
primera presentación de un IM fatal o no fatal en un participante sin
evidencia de IM previo. El tiempo de seguimiento se interrumpía en
el momento en que se presentaba el IM. Por lo tanto, los eventos de
FA que se presentaban luego de la incidencia de IM no eran incluidos,
y aquellos eventos de IM eran asignados al seguimiento de no FA.
Covariables
La edad basal, sexo, raza, nivel educativo, ingresos y estado de tabaquismo eran determinados por los autoinformes. El índice de masa
corporal basal se calculaba como peso en kilogramos dividido por la
altura en metros al cuadrado. Las muestras de sangre se obtuvieron
luego de un período de ayuno de 8 horas. Se definió diabetes mellitus como un nivel de glucosa en ayunas de ≥ 126 mg/dL (o glucosa
sin ayuno ≥ 200 mg/dL), un diagnóstico autoinformado del médico de diabetes mellitus o el uso de medicamentos para la diabetes.
Hipertensión se definió como presión arterial sistólica ≥ 140 mm Hg,
presión arterial diastólica ≥ 90 mm Hg o el uso de medicamentos para
disminuir la presión arterial. El índice de filtración glomerular esti-
12
Circulation
Septiembre 2015
mado basado en creatinina se calculó con la ecuación para creatinina
de la Colaboración de Epidemiología de Enfermedad Renal Crónica
(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration).16 En cada
visita del estudio, se obtenían los antecedentes de los medicamentos mediante el autoinforme de la ingesta de medicamentos durante las últimas 2 semanas y revisando los medicamentos traídos por
los participantes a sus visitas. Cada medicamento era codificado por
entrevistadores capacitados y matriculados con el uso de un sistema
computarizado de clasificación de medicamentos. El accidente cerebrovascular y enfermedad arterial periférica prevalentes eran identificados por antecedentes autoinformados de un diagnóstico previo del
médico. La insuficiencia cardíaca prevalente era identificada según
los criterios de Gothenburg o antecedentes autoinformados del uso de
medicamentos para insuficiencia cardíaca en las últimas 2 semanas.17
Análisis estadístico
Las características basales de la población del análisis fueron tabuladas por estado de FA. Los índices de incidencia de IM ajustados por
edad cada 1000 personas/años en participantes con y sin FA fueron
calculados en toda la población del análisis y en subgrupos de sexos y
razas. En el grupo de FA, la relación persona/tiempo para los índices
de incidencia fue calculada desde el diagnóstico de FA hasta la presentación del IM o censos; en el grupo no FA, la relación personas/
tiempo fue calculada desde el nivel basal, presentación de FA, presentación de IM o censos. La probabilidad de sobrevida libre de eventos
fue estimada con el método de Kaplan-Meier y comparada mediante
el uso de pruebas del rango logarítmico por estado de FA.
Se usó la regresión de riesgos proporcionales de Cox para examinar la asociación entre FA como una variable de tiempo e IM incidental (general y por tipo de IM) en una serie de modelos con los
siguientes ajustes incrementales: modelo 1: ajustado por edad, sexo,
raza, centro de campo, educación e ingresos; modelo 2: ajustado para
modelo 1 más índice de masa corporal basal, estado de tabaquismo,
colesterol total, colesterol de lipoproteínas de alta densidad, presión
arterial sistólica, fármacos para reducir la presión arterial, diabetes
mellitus, índice de filtración glomerular estimado, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular prevalente y enfermedad arterial
periférica prevalente; y modelo 3: ajustado para las covariables del
modelo 2 más uso variable en tiempo de estatinas, warfarina y aspirina determinado en las evaluaciones del ARIC. Examinamos la
suposición de riesgos proporcionales mediante la computación de
residuos de Schoenfeld e inspección de curvas log (−log[función de
sobrevida]) y pudieron verificarse. Los individuos fueron censados
al momento del IM o fallecimiento o el 31 de diciembre de 2010, lo
que primero ocurriera. Comparamos la asociación de FA incidental
con STEMI y NSTEMI aplicando el enfoque de riesgo competente
propuesto por Lunn y McNeil18 en un grupo de datos aumentado. Las
diferencias en la asociación fueron testeadas, incluyendo un término
de interacción entre incidencia de FA y tipo de IM, en un modelo de
Cox estratificado aplicado en este grupo de datos aumentado.
Debido a la significativa interacción previamente informada por
sexo y raza,6 los modelos con ajuste incremental idénticos a aquellos
descriptos anteriormente para el principal análisis fueron examinados
en subgrupos por sexo y raza. Además, examinamos la interacción
por edad con edad promedio (≥ 55 años) al momento de la inscripción
usada como punto de corte. Se analizaron las interacciones, incluyendo términos multiplicativos en los modelos.
En el análisis por tipo de IM, excluimos los IM no clasificables.
Sin embargo, para analizar el efecto de los IM no clasificables sobre la
asociación entre FA y tipo de IM, realizamos análisis de sensibilidad
en los cuales consideramos los IM no clasificables como STEMI en
un grupo de análisis y NSTEMI en otro grupo de análisis. Además,
para garantizar temporalidad (es decir, la presentación de IM luego de
FA), realizamos otro análisis de sensibilidad en el cual excluimos participantes con un evento de IM que se presentara dentro de un corto
período (una semana) después de una FA documentada.
Otros análisis adicionales incluyeron la evaluación de la asociación
entre FA e IM (general y por tipo) con el uso de modelos proporcionales de Cox ajustados por variables en modelo 3 más otros posibles
factores de confusión (frecuencia cardíaca, uso de β-bloqueantes, uso
de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, revascularización intermedia) todos incluidos en los modelos como covariables
de variación temporal; la comparación de la asociación entre FA e IM
en diferentes etapas del seguimiento; y graficando la incidencia acumulada de FA desde el nivel basal (1987–1989) hasta la finalización
del seguimiento (2010). Los resultados de estos análisis adicionales se
proporcionan en el Suplemento de Datos únicamente online.
El valor estadístico para todos los análisis fue P < 0,05 (bilateral).
Los análisis se realizaron con SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC).
Resultados
Este análisis incluyó 14 462 participantes (edad promedio: 54
años; 56% mujeres; 26% raza negra) libres de cardiopatía coronaria al momento de la inscripción, de los cuales 1545 presentaron FA a nivel basal (n = 31) o durante el seguimiento (n
= 1514) antes de la presentación de un evento de IM. La Figura
I en el Suplemento de Datos online únicamente muestra la incidencia acumulada de FA desde el nivel basal (1987–1989)
hasta la finalización del seguimiento (2010), y la Tabla I en el
Suplemento de Datos online únicamente muestra el índice de
incidencia de FA en un intervalo de 5 años desde el nivel basal.
La Tabla 1 muestra las características basales de la población del estudio en el nivel basal del estudio (1987–1989)
estratificadas por estado de FA detectado a nivel basal y seguimiento durante 2010. Comparados con aquellos sin FA hacia la finalización del seguimiento, los participantes con FA
tenían mayor probabilidad de ser mayores, blancos, y de sexo
masculino con una mayor prevalencia de diabetes mellitus, hipertensión y enfermedad cardiovascular previa (insuficiencia
cardíaca, accidente cerebrovascular, enfermedad arterial periférica) a nivel basal.
En un seguimiento promedio de 21.6 años (percentiles 25º
y 75º, 16.9 y 22.6 años), se presentaron 1374 eventos de IM
incidental. El tiempo promedio ±DE desde el diagnóstico de
FA a IM en aquellos con FA fue 4.82 ± 4.58 años (promedio:
3.35 años). El índice de incidencia ajustado por edad de IM fue
casi 3 veces superior en aquellos con FA que en aquellos sin
FA (índice de eventos: 11,60 [intervalo de confianza de 95%
(IC), 10,49–12,83] versus 3,96 [IC 95%, 3,71–4,22] cada 1000
personas/años respectivamente; proporción del índice de incidencia [IRR], 2,93 [IC 95%, 2,61–3,30]). La Figura 1 muestra
las curvas de sobrevida libres de eventos (IM totales) por estado de FA. En análisis de subgrupos por sexo y raza, las IRR
más altas de IM ajustadas por edad por estado de FA fueron
observadas en mujeres (IRR: 3,75; IC 95%, 3,14–4,47) y de
raza negra (IRR: 3,26; IC 95%, 2,57–4,14), que se comparan
con una IRR de 2,88 (IC 95%, 2,52–3,30) en raza blanca y
2,27 (IC 95%, 1,94–2,66) en hombres (Figura 2).
En un modelo de riesgos proporcionales de Cox ajustado
sociodemográficamente, FA comparada con no FA se asoció
con un aumento en el riesgo de IM del 92% (P < 0,001). Esta
Soliman y cols
Tabla 1. Características basales (1987-1989) por estado de FA hasta 2010
Característica*
Edad, promedio (DE), años
No FA
(n = 12 917)
FA
(n = 1545)
53.7 (5.7)
56.6 (5.5)
Hombres, %
42,7
50,1
Raza negra, %
26,6
18,7
Educación superior a secundario, %
77,8
72,5
Ingresos anuales < $16 000, %
20,5
23,6
27,5 (5,2)
28,9 (6,0)
Fumador habitual, %
25,8
28,0
Diabetes mellitus, %
10,6
14,3
Hipertensión, %
32,1
44,2
Uso de medicamentos antihipertensivos, %
26,9
40,1
121 (19)
125 (19)
Presión arterial diastólica, promedio (DE), mm Hg
74 (11)
73,7 (11)
Colesterol total, promedio (DE), mg/dL
215 (42)
213 (41)
Colesterol HDL, promedio (DE), mg/dL
52 (17)
49 (16)
Enfermedad arterial periférica, %
3,3
4,3
Insuficiencia cardíaca, %
3,5
7,7
Accidente cerebrovascular, %
1,7
1,9
103 (16)
99 (16)
Uso de estatinas, %
0,4
0,9
Uso de warfarina, %
0,3
1,3
Uso de aspirina, %
44,9
48,4
Índice de masa corporal, promedio (DE), kg/m2
Presión arterial sistólica, promedio (DE), mm Hg
Índice estimado de filtración glomerular,
mL∙min−1∙1,73 m−2
FA indica fibrilación auricular y HDL: lipoproteína de alta densidad.
*Las características se miden a nivel basal (1987–1989), mientras que la cantidad de casos de FA son del nivel basal y el seguimiento (hasta 2010).
asociación se mantuvo significativa (63% de aumento de riesgo; P < 0,001) luego de un posterior ajuste para factores de
riesgo cardiovasculares tradicionales y otros factores de confusión potenciales (Tabla 2). Los resultados fueron similares
cuando las variables en modelo 3 más otros posibles factores
de confusión/mediadores se usaron en los modelos como covariables de variación temporal (Tabla II del Suplemento de
Datos online únicamente).
13
En análisis de subgrupos, la asociación entre FA y riesgo de
IM fue más fuerte en mujeres que en hombres (interacción P
< 0,001; Tabla 2). Cuantitativamente, el riesgo de IM asociado
con FA fue mayor en raza negra (hazard ratio multivariable
[HR] 2,05; IC 95%, 1,32–3,18) que en blancos (HR multivariable 1,52; IC 95%, 1,19–1,94), pero el valor P de interacción
no alcanzó importancia estadística (P = 0,16; Tabla 2). No se
observaron diferencias significativas en la asociación entre FA
e IM estratificados por edad promedio (55 años) en modelo 3
(HR 1,72 [IC 95% 1,17–2,53] para edad < 55 años y 1,59 [IC
95% 1,23–2,06] para edad > 55 años; P de interacción = 0,51).
De 1374 IM incidentales que se presentaron durante el
seguimiento, 249 fueron STEMI y 829 fueron NSTEMI. No
hubo diferencia significativa en el tiempo promedio desde FA
a STEMI (4.29 ± 4.58 años; mediana: 3.75 años) y NSTEMI
(5.07 ± 4.56 años; mediana: 3.59 años; P = 0,74). Las Figuras
II y III del Suplemento de Datos online únicamente muestran las curvas de sobrevida libre de eventos por estado de
FA estratificado por tipo de IM. La Tabla 3 muestra el HR
relativo para tipo de IM por estado de FA. Como se muestra,
la FA se asoció con un aumento del riesgo de NSTEMI (HR
multivariable 1,80; IC 95% 1,39–2,31), pero no STEMI (HR
multivariable 0,49; IC 95%, 0,18–1,34; P para comparación
de HR = 0,004 con el método de Lunn-McNeil). Se observaron patrones similares en análisis de subgrupos estratificados
por sexo y raza (Tabla 4). Los resultados fueron similares
cuando las variables en modelo 3 más otros posibles factores
de confusión/mediadores se usaron en los modelos como covariables de variación temporal (Tabla III del Suplemento de
Datos online únicamente).
En un análisis de sensibilidad donde los IM no clasificables
(n = 296) eran considerados tanto NSTEMI como STEMI independientemente, la asociación entre FA y NSTEMI se mantuvo estadísticamente significativa (P < 0,001) y entre FA y
STEMI se mantuvo no significativa (P = 0,11). Además, la
magnitud y dirección de las asociaciones entre FA y STEMI y
NSTEMI en los primeros años del ARIC (1987–2002) fueron
similares a las observadas en los años posteriores del seguimiento del ARIC (2003–2010; P de interacción por período de
seguimiento = 0,42 para STEMI y 0,44 para NSTEMI; Tabla
IV del Suplemento de Datos online únicamente).
Figura 1. Curvas no ajustadas de sobrevida libres
de infarto de miocardio de Kaplan-Meier por
estado de fibrilación auricular (FA). *El tiempo hasta
el evento en el grupo FA es el tiempo desde la
detección de FA, no el inicio de la cohorte.
14
Circulation
Septiembre 2015
Figura 2. Índices de incidencia ajustados por edad estratificados
por sexo y raza y cocientes de índice de incidencia de infarto de
miocardio por estado de fibrilación auricular (FA). *El cociente del
índice de incidencia ajustado por edad y los índices de incidencia
se basaron en la edad promedio de la cohorte (54 años). †El
tiempo hasta el evento en el grupo de FA es el tiempo desde la
detección de FA, no el inicio de la cohorte.
La exclusión de participantes (n = 72) con la presentación
de un evento de IM dentro de una semana posterior a una FA
documentada no cambió nuestras conclusiones y sólo reforzó
nuestros resultados (HR ajustado por multivariables 1,74; IC
95%, 1,40–2,16; P < 0,001 para IM total; HR ajustado por multivariables 1,91; IC 95% 1,48–2,47; P < 0,001 para NSTEMI
y HR ajustado por multivariables 0,51; IC 95% 0,18–1,38; P
= 0,18 para STEMI).
Discusión
En este análisis del estudio ARIC, la FA se asoció con un aumento significativo del riesgo de IM incidental luego de ajustar por factor cardiovascular y otros factores de riesgo. La asociación fue más fuerte en mujeres que en hombres. Estos resultados coinciden con los hallazgos recientemente informados
del estudio REGARDS que muestra que la FA es un factor de
riesgo para IM.6 Sin embargo, y más importante aún, nuestros
resultados en este análisis cubren vacíos en el conocimiento y
abordan varias preguntas no respondidas, incluso el efecto del
tipo de IM y métodos de determinación de FA sobre la asociación entre FA e IM.
Nuestros resultados muestran que la asociación entre FA e
IM está limitada a NSTEMI. Este hallazgo pondría de relieve
el mecanismo subyacente mediante el cual la FA está ligada al
IM. Aunque STEMI y NSTEMI tienen pronósticos similares
a largo plazo, sus fisiopatologías y tratamientos difieren significativamente.19,20 Estas diferentes estrategias de tratamiento
derivan del hecho de que en STEMI la arteria en cuestión está
generalmente ocluida completamente por un trombo, mientras
que en NSTEMI la arteria en cuestión generalmente se evidencia con un trombo no oclusivo. Considerando lo expuesto,
nuestro hallazgo con respecto a que la FA está asociada con
NSTEMI y no STEMI sugiere que es menos probable que la
tromboembolización coronaria directa sea el mecanismo principal mediante el cual la FA deriva en IM. Esta sugerencia
coincide con la creencia común acerca de que la tromboembolización coronaria directa es menos común debido a los
obstáculos anatómicos que minimizan la posibilidad de embolización coronaria directa, por ejemplo, diferencias entre el
calibre de la aorta y las arterias coronarias, ubicación de las
venas coronarias en la raíz aórtica, emergencia de las arterias
coronarias en un ángulo recto, y el hecho de que la mayor parte
del llenado coronario tiene lugar en diástole.21
La asociación entre FA y NSTEMI también sugiere que es
más probable que los factores que derivan en oclusión parcial
de las arterias coronarias o aumento en la demanda de oxígeno
expliquen la asociación observada entre FA e IM. Por lo tanto,
el aumento inducido por FA en riesgo protrombótico periférico a través de la activación plaquetaria sistémica, generación
de trombina, disfunción endotelial e inflamación22-23 es una
explicación más viable para el aumento de riesgo de IM con
FA. Los episodios de FA rápida mal controlados con respuesta
ventricular no controlada que resultan en infartos por demanda, denominados IM tipo 2, que generalmente se presentan sin
elevación del ST, podría ser otro mecanismo.
La FA es un ritmo inaprensible que es difícil de determinar
completamente, especialmente en estudios amplios basados
en la población. Además, los diferentes métodos de determinación de FA pueden dar lugar a diferentes estimaciones de
prevalencias.34 Más allá de las diferencias en los métodos de
la determinación de FA, los resultados en nuestro análisis de
ARIC y REGARDS6 llegaron a conclusiones similares: la FA
está asociada con un aumento del riesgo de IM con diferencias
de sexo y raza potenciales en la magnitud de la asociación.
Esta consistencia en los resultados de los estudios reasegura
que la asociación entre FA e IM no depende del método de
determinación de FA. Cabe destacar que los HR para IM asociado con FA fueron similares en ARIC y en REGARDS.
Nuestra observación con respecto a que la FA está asociada con un aumento de riesgo de IM en mujeres más que en
hombres y posiblemente en raza negra más que en raza blanca
se suma a la evidencia acumulada de diferencias de sexo y
raciales en los resultados de la enfermedad cardiovascular y
las diferencias potenciales en el impacto de factores de riesgo
por sexos y razas. Debido a que ajustamos para varios factores de confusión potenciales, es menos probable que nuestras
diferencias de sexo y raciales observadas se confundieran con
diferencias en morbilidades asociadas con FA. Las futuras
investigaciones deberán evaluar si los antecedentes genéticos, factores de riesgo emergentes, acceso a atención sanita-
Soliman y cols
15
Tabla 2. Asociación entre FA e IM incidental (ARIC, 1987–2010)
Toda la población
Participantes sin FA
Participantes con FA
Modelo 1*
Modelo 2†
Modelo 3‡
Participantes, n Eventos, n
Participantes, n Eventos, n
HR (IC 95%)
HR (IC 95%)
HR (IC 95%)
Valores P de
Interacción §
12 917
1267
1545
107
1,92 (1,56–2,35)
1,66 (1,35–2,04)
1,63 (1,32–2,02)
N/A
Mujeres
7399
541
771
64
3,10 (2,37–4,06)
2,54 (1,94–3,32)
2,47 (1,87–3,25)
< 0,0001
Hombres
5518
726
774
43
1,21 (0,88–1,65)
1,09 (0,80–1,50)
1,08 (0,78–1,50)
Raza blanca
9480
927
1256
84
1,76 (1,40–2,21)
1,56 (1,24–1,97)
1,52 (1,19–1,94)
Raza negra
3437
340
289
23
2,59 (1,68–4,00)
2,02 (1,31–3,14)
2,05 (1,32–3,18)
0,16
ARIC indica Riesgo de Aterosclerosis en Comunidades; FA: fibrilación auricular; HR: hazard ratio; IC: intervalo de confianza e IM: infarto de miocardio.
*Modelo 1: ajustado por edad, sexo, raza, centro de campo de estudio, nivel educativo e ingresos.
†Modelo 2: covariables del modelo 1 más colesterol total, colesterol de lipoproteínas de alta densidad, estado de tabaquismo, presión arterial sistólica, índice de masa
corporal, diabetes mellitus, fármacos reductores de presión arterial, índice estimado de filtración glomerular, insuficiencia cardíaca, ACV y enfermedad arterial periférica.
‡Modelo 3: modelo 2 más uso de variación temporal de estatinas, warfarina y aspirina determinado en las evaluaciones de ARIC.
§Interacción evaluada en modelo 3.
ria, conciencia y adherencia a los medicamentos contribuyen
con las diferencias de sexo y raciales. En REGARDS, hemos
demostrado previamente que las personas de raza negra y las
mujeres presentan menos probabilidades de ser conscientes de
tener FA o de ser tratadas con warfarina.35 El exceso de riesgo
de IM, junto con la tendencia a no tratar la FA, magnificaría el
riesgo de malos resultados en estos dos grupos.
Implicancias en la salud pública y clínica
La prevalencia de FA se duplica con cada década adicional
de vida,36 por lo tanto, de acuerdo con nuestros resultados,
deberíamos esperar la prevalencia de morbimortalidad asociada con FA, incluso IM, también en aumento. En una población cada vez mayor, como la población de los EE.UU., esto
implicaría una carga importante en el sistema de salud. Se
necesitan iniciativas para aumentar la toma de consciencia y
detección de FA, especialmente en raza negra y mujeres, y el
Tabla 3. Asociación entre FA y STEMI y NSTEMI incidental (ARIC,
1987–2010)
STEMI (n = 249)
NSTEMI (n = 829)
Valor P para
Comparación
de HR
HR (IC 95%) Valor P
HR (IC 95%) Valor P
Modelo 1*
0,49
(0,18–1,33)
0,16
2,21
< 0,0001
(1,74–2,82)
0,005
Modelo 2†
0,44
(0,16–1,20)
0,11
1,85
< 0,0001
(1,47–2,36)
0,004
Modelo 3‡
0,49
(0,18–1,34)
0,17
1,80
< 0,0001
(1,39–2,31)
0,004
ARIC indica Riesgo de Aterosclerosis en Comunidades; FA: fibrilación auricular; HR: hazard ratio; IC: intervalo de confianza; IM: infarto de miocardio; NSTEMI:
infarto de miocardio sin elevación del segmento ST y STEMI: infarto de miocardio
con elevación del segmento ST.
*Modelo 1: ajustado por edad, sexo, raza, centro de campo de estudio, nivel
educativo e ingresos.
†Modelo 2: covariables del modelo 1 más colesterol total, colesterol de lipoproteínas de alta densidad, estado de tabaquismo, presión arterial sistólica,
índice de masa corporal, diabetes mellitus, fármacos reductores de presión
arterial, índice estimado de filtración glomerular, insuficiencia cardíaca, ACV y
enfermedad arterial periférica.
‡Modelo 3: modelo 2 más uso de variación temporal de estatinas, warfarina y
aspirina determinado en las evaluaciones de ARIC.
desarrollo de herramientas para estratificación de riesgos para
identificar pacientes con FA que se encuentran en alto riesgo
de desarrollar IM.
Desde el punto de vista de la prevención, nuestros resultados generan la pregunta con respecto a si los anticoagulantes
podrían ser efectivos en la prevención de IM de la misma manera en que lo son para accidente cerebrovascular. Los resultados de diferentes meta-análisis en pacientes que tuvieron enfermedad arterial coronaria sugieren una reducción potencial
del riesgo de IM en individuos que reciben warfarina.37–41 En
nuestro estudio, sin embargo, el riesgo de IM fue atenuado en
solamente 3% luego de ajustar por uso de warfarina, aspirina
y estatinas (es decir, el HR se redujo de 1,66 en el modelo 3 a
1,63 en el modelo 4; Tabla 2). No obstante, la relación entre
estos medicamentos y resultados en nuestro estudio debe interpretarse con precaución no solamente porque fueron autoinformados y, por lo tanto, sujetos a distorsiones de la memoria
sino también porque fueron solamente determinados durante
las visitas del estudio, introduciendo el potencial para clasificación errónea no aleatoria. Además, es necesario determinar
si la nueva generación de anticoagulantes orales podría tener
una función o si serán mejores que la warfarina en la prevención del IM en el marco de la FA. El concepto acerca de que la
FA potencia el riesgo trombogénico a través de la disfunción
endotelial e inflamación destaca la importancia potencial de
otras modalidades terapéuticas que mejoran la función endotelial y debilitan la respuesta inflamatoria.
Fortalezas y limitaciones
Nuestros resultados deben leerse en el contexto de ciertas limitaciones. Si bien usamos 2 métodos para la determinación
de FA, ECG programados del estudio y códigos de alta hospitalaria de la International Classification of Diseases, aún es
posible que algunos casos de FA paroxísticos/intermitentes
no se hayan detectado. Sin embargo, esta clasificación errónea probablemente atenuaría la asociación entre FA e IM; en
consecuencia, nuestros resultados deberían considerarse como
moderados. Además, la mayoría de los casos de FA en nuestro
estudio fueron detectados a través de los códigos de alta hospitalaria de la International Classification of Diseases. Por lo
16
Circulation
Septiembre 2015
Tabla 4. Asociación entre FA y STEMI y NSTEMI incidental estratificados por raza y sexo (ARIC, 1987–2010)
Mujeres
(n = 8170)
Resultado
Eventos, n
HR (IC 95%)*
Hombres
(n = 6292)
Valor P
Eventos, n
HR (IC 95%)*
Valor P
Valor P
STEMI
90
0,29 (0,04–2,13)
0,22
159
0,53 (0,17–1,69)
0,28
0,86
NSTEMI
392
2,72 (1,98–3,74)
< 0,0001
437
1,21 (0,82–1,78)
0,34
0,0002
STEMI
178
0,38 (0,12–1,20)
0,10
72
0,72 (0,10–5,30)
0,74
0,68
NSTEMI
584
1,67 (1,26–2,22)
0,0004
245
2,40 (1,49–3,88)
0,0003
0,13
Raza blanca (n = 10 736)
Raza negra (n = 3777)
ARIC indica Riesgo de Aterosclerosis en Comunidades; FA: fibrilación auricular; HR: hazard ratio; IC: intervalo de confianza; IM: infarto de miocardio; NSTEMI:
infarto de miocardio sin elevación del segmento ST y STEMI: infarto de miocardio con elevación del segmento ST.
*Ajustado por edad, sexo, raza, centro de campo de estudio, nivel educativo e ingresos, colesterol total, colesterol HDL, estado de tabaquismo, presión
arterial sistólica, índice de masa corporal, diabetes mellitus, fármacos reductores de presión arterial, índice estimado de filtración glomerular, insuficiencia
cardíaca, ACV y enfermedad arterial periférica y uso de variación temporal de estatinas, warfarina y aspirina determinado en las evaluaciones de ARIC.
tanto, era más probable que los individuos con FA asintomática o aquellos tratados en forma ambulatoria se mantuvieran
sin ser identificados. No obstante, previamente se ha demostrado la validez de los códigos de alta hospitalaria para identificar FA incidental en estudios epidemiológicos.8,10,11
La cantidad de personas de raza negra en el estudio ARIC
no sería suficiente para analizar las diferencias entre raza negra y blanca en la asociación entre FA e IM. Por lo tanto, la
interacción no significativa por raza es atribuible a la falta de
poder estadístico.
La liberación de enzimas cardíacas podría ser el resultado
de causas no isquémicas (por ej., insuficiencia cardíaca, miocarditis) o aun causas no cardíacas (por ej., trauma muscular,
rabdomiólisis). Además, no pudimos contar con la disponibilidad de los datos sobre el tiempo de revascularización o trombólisis durante la hospitalización para IM, lo que podría haber
proporcionado una mejor comprensión de los casos de IM no
clasificados. Esto podría derivar en la clasificación errónea de
algunos casos de STEMI y NSTEMI. Sin embargo, como parte de los procedimientos estándar de la determinación de IM
en ARIC,15 la información sobre causas no isquémicas o no
cardíacas para enzimas cardíacas elevadas durante la admisión
en el hospital para IM generalmente se toma del resumen de
altas de los participantes de ARIC. Esta información es considerada en la interpretación de las enzimas cardíacas como parte del diagnóstico de IM. En consecuencia, es improbable que
las causas no cardíacas de enzimas cardíacas elevadas hayan
resultado en clasificación errónea significativa de IM.
En una nota relacionada, el uso creciente de troponina altamente sensible en los recientes años ha dado lugar a un aumento en los índices de detección de IM. Esto genera la posibilidad
de diferencias en la asociación entre FA con IM en los primeros años comparado con los años posteriores del seguimiento de ARIC. Sin embargo, los cambios en la capacidad para
diagnosticar IM con el tiempo serían más relevantes para el
estudio de tendencias, lo que requiere evaluación de índices
de incidencia absoluta de IM con el tiempo. En nuestro caso,
esto es menos importante a menos que pensemos que los cambios en sensibilidad para identificar IM van a ser diferentes en
aquellos con FA comparados con aquellos sin FA, lo que es
improbable, según lo respaldan nuestros resultados de la asociación entre FA e IM en diferentes períodos de seguimiento
(Tabla IV del Suplemento de Datos online únicamente).
Por último, al igual que otros estudios, los factores de
confusión residuales y la clasificación errónea del resultado
siempre siguen siendo posibilidades. Por ejemplo, no pudimos
ajustar por fracción de eyección ventricular izquierda o enfermedad de las válvulas cardíacas, lo que podría confundir
nuestros resultados. No obstante, ajustamos por insuficiencia
cardíaca, minimizando el problema de confundir por función
ventricular izquierda. Además, los eventos desencadenantes
de FA o el seguimiento de pacientes con FA podrían confundir
aún más o aumentar la sospecha de IM, lo que también podría
dar lugar a una asociación de FA con IM.
Más allá de estas limitaciones, nuestro estudio, con su sólida metodología, proporciona evidencia para una relación entre
FA e IM, y destaca la función del tipo de IM en esta asociación. Las fortalezas principales de nuestro estudio incluyen una
amplia cohorte basada en la comunidad, seguimiento a largo
plazo, una importante cantidad de eventos de IM identificados
mediante rigurosa adjudicación de los médicos, y la propiedad
de usar FA como una variable actualizada con el tiempo.
Conclusiones
La FA se asoció con un aumento del riesgo de IM incidental
en el estudio ARIC. Esta asociación difirió por tipo de IM: la
FA estuvo asociada con un aumento del riesgo de NSTEMI,
pero no STEMI. También se observaron diferencias de sexo en
la asociación entre FA e IM, con un mayor riesgo de IM asociado con FA en mujeres comparadas con hombres. Aunque
actualmente no se sabe si la prevención de la FA o el uso de
anticoagulantes reducirán el riesgo de IM, nuestros hallazgos
extienden las complicaciones de la FA más allá del accidente
cerebrovascular y mortalidad total para incluir el IM.
Reconocimientos
Agradecemos al personal y participantes del estudio ARIC por sus
importantes contribuciones.
Soliman y cols
Fuentes de financiación
El Estudio ARIC se lleva a cabo como un estudio colaborativo financiado por los contratos del National Heart, Lung, and Blood Institute HHSN268201100005C, HSN268201100006C, HHSN268201100007C,
HHSN268201100008C, HHSN268201100009C, HSN268201100010C,
HHSN268201100011C y HHSN268201100012C. El presente estudio fue además financiado por la subvención 09SDG2280087 de la
American Heart Association.
Ninguna.
Declaraciones
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PERSPECTIVA CLÍNICA
Recientemente se ha informado que la fibrilación auricular (FA) está asociada con un aumento del riesgo de infarto de
miocardio (IM). Sin embargo, actualmente no se conoce el mecanismo subyacente de esta asociación. Un estudio más
profundo de la relación de la FA con el tipo de IM (IM con elevación del segmento ST [STEMI] versus IM sin elevación
del segmento ST [NSTEMI]) pondría de relieve los mecanismos potenciales. En este análisis del estudio de Riesgo de
Aterosclerosis en Comunidades (ARIC), demostramos que la FA está asociada con un aumento de riesgo de IM incidental, confirmando informes recientes. Sin embargo, la asociación entre FA e IM estuvo limitada a IM sin elevación del
segmento ST; esto sugiere que los factores que generan la oclusión parcial de las arterias coronarias o aumento de demanda de oxígeno, pero no oclusión coronaria total por medio de tromboembolismo directo, tienen más probabilidades
de explicar la asociación observada entre FA e IM.

Epidemiology and Prevention

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