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PÁG. 147 CAPÍTULO 12 ALTERACIONES NEUROPSICOLÓGICAS EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE EXPERIENCIA ARGENTINA SANDRA INÉS VANOTTI INTRODUCCIÓN L a vida de las personas con esclerosis múltiple (EM) puede afectarse por la disminución del rendimiento neuropsicológico o cognitivo. En la Argentina la prevalencia de deterioro cognitivo (DC) es del 46 por ciento. Su impacto es discapacitante, especialmente por el rango de edad de los pacientes con EM, dado que se hallan en pleno desempeño educacional, laboral y social. La detección de las dificultades neuropsicológicas es valiosa para poder caracterizar y determinar estos síntomas causados por la enfermedad pero también le posibilitan al médico neurólogo herramientas necesarias para mejorar la calidad de vida de los pacientes. Esta pesquisa también permite diferenciar la influencia del compromiso emocional o de la fatiga, los cuales inciden negativamente en el rendimiento neuropsicológico. Existen diferentes escalas, pruebas y cuestionarios utilizados en la detección del DC en EM, para un mejor entendimiento se agrupan clasificaré en cuatro tipos: escalas de discapacidad, cuestionarios de pre-detección, batería de detección y baterías extendidas o completas. El avance de las investigaciones en esta área se ha producido principalmente en países europeos y en Estados Unidos, con variables culturales diferentes a los países latinoamericanos en particular por la lengua. Por esto en los últimos años mi grupo de trabajo has validado escalas para obtener instrumentos de detección con las características psicométricas de sensibilidad, especificidad y confiabilidad necesarias para la detección de DC. En este capítulo se expondrán las investigaciones realizadas en la Argentina. MEDICIÓN DE DC Y ESCALAS DE DISCAPACIDAD Universalmente se ha utilizado la Expanded Disability Status Scale (EDSS) como una herramienta para valorar la discapacidad que manifiestan las personas con EM. Es la escala más difundida, la más familiar entre los especialistas en EM y no es muy compleja de administrar. CAPÍTULO 12 ALTERACIONES NEUROPSICOLÓGICAS EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE - EXPERIENCIA ARGENTINA PÁG. 148 Una de las grandes desventajas de esta escala es que no incluye la valoración del DC, tampoco mide la funcionalidad de los miembros superiores, no realiza una diferenciación entre deterioro y discapacidad y sus resultados no discriminan el resultado de cada una de las áreas evaluadas. En el año 1994, la National Multiple Sclerosis Society (NMSS) conformó el grupo de trabajo sobre detección de resultados en EM en la ciudad de Charleston, Estados Unidos, con los objetivos de realizar una revisión crítica de los instrumentos de detección ya utilizados y de desarrollar recomendaciones para seleccionar una escala de detección apropiada para los ensayos clínicos. De este grupo surgió la Multiple Sclerosis Funtional Composite (MSFC) en la que una de sus áreas se refiere a la esfera cognitiva, evaluándola mediante la prueba Paced Auditory Serial Additon Test (PASAT). La PASAT es una prueba sensible que evalúa específicamente dos componentes cognitivos, la memoria de trabajo y la velocidad del procesamiento de la información auditiva, como así también la habilidad en el cálculo matemático. Refleja la flexibilidad cognitiva de los sujetos y valora la velocidad de la información. Fue desarrollada inicialmente por Gronwall & Wrightson en 1974 y Gronwall en 1977, se ha utilizado en diferentes grupos de pacientes neurológicos desde hace 20 años. Rao y sus colaboradores en el año 1989 adaptaron esta prueba en EM, modificando el tiempo de intervalo de los dígitos cada tres segundos y en forma opcional cada dos segundos. Esta adaptación fue recomendada por el Multiple Sclerosis GUÍA NEUROLÓGICA Functional Composite (MSFC). En la actualidad es considerada la prueba más sensible para evaluar la disfunción cognitiva en EM, pero algunos investigadores proponen la prueba de dígito símbolo (Symbol Modalities Digit Test) dada la ansiedad que aquella produce. Toda prueba neuropsicológica puede ser influenciada por variables como el sexo, la edad y la escolaridad y en especial en esta última por presentar Argentina un elevado número de personas con baja escolaridad, diferente a la realidad de países desarrollados como los Estados Unidos, por esto nuestro grupo de trabajo decidió obtener sus propios resultados y medir su utilidad en nuestro medio. Con este fin hemos realizado la normatización del PASAT- versión tres segundos en una población argentina sana seleccionada al azar en edad y nivel de instrucción. Fue administrada a 296 sujetos sanos, 105 hombres y 191 mujeres en una edad entre los 20 y 70 años, con un rango de escolaridad de tres a más de 17 años. De esta manera se obtuvieron los resultados por edad y escolaridad obteniendo una muestra sensible a estas variables. Se obtuvo una media total de 44.60 con una desviación estándar de 10.72, muy similar al resultado de la MSFC: 45.03 ± 12.07, pero también fue interesante en este trabajo hallar que aún dentro de un nivel específico el puntaje varió considerablemente entre los diferentes niveles de escolaridad. Estos resultados proveen un alto grado de sensibilidad para la detección clínica al ser ajustados por edad y escolaridad. Un punto interesante se obtuvo al comparar resultados de las respuestas correctas entre la primera (dígitos de 1 a 30) y segunda mitad 9 ESCLEROSIS MÚLTIPLE PÁG. 149 (dígitos de 31 a 60) obteniendo mejor resultado el primer grupo, señalando datos cualitativos como la influencia de la fatiga, desconcentración o dificultad en la memoria de trabajo. MEDICIÓN DE DC Y CUESTIONARIOS DE PRE-DETECCIÓN Otra herramienta útil para el médico en la consulta neurológica de rutina y de reciente creación es un cuestionario de pre-detección desarrollado por el Prof. R. Benedict y colaboradores en los Estados Unidos, denominado “Multiple Sclerosis Neuropsychological Screening Questionnarie” (MSNQ). Está conformado por 15 preguntas que el paciente con EM y una persona cercana, considerada “informante” deben autollenar. La duración del mismo se estima en aproximadamente cinco minutos. Los pacientes que presentan un puntaje (score) en sus respuestas por encima de un pre-determinado “punto de corte” numérico de 27 serían aquellos en los que la sospecha de DC es elevada y por lo tanto se les debería realizar la batería específica de diagnóstico. El MSNQ se ha considerado un instrumento predictivo de las dificultades cognitivas por su alta sensibilidad (0.83) y especificidad (0.97). Este recurso optimiza la selección de pacientes que deben ser derivados al neuropsicólogo, influyendo en el costo-beneficio en cada centro de EM, dado que se derivan al neuropsicólogo únicamente los sujetos sospechados de presentar DC. En el año 2006 en la Argentina a través del Proyecto VANEM se validó dicho cuestionario obteniendo valores regionales. MEDICIÓN DE DC Y BATERÍAS DE DETECCIÓN La confección de baterías de detección (screening) de DC específicas para la EM ha sido una de las áreas más desarrolladas en el dominio cognitivo de esta enfermedad. La búsqueda de instrumentos sensibles aun en estadios incipientes de la enfermedad incitó a grupos de trabajo a crear este tipo de instrumentos capaces de detectar los cambios a lo largo de la enfermedad. Cabe destacar que el Mini-Mental State Examination (MMSE), instrumento tradicional de detección de DC utilizado en general en la consulta neurológica no es recomendable su uso por su baja sensibilidad (0.23) en esta población. Dentro de las batería de detección podemos destacar el “Neuropsychological Screening Battery” de Franklin y colaboradores creada en 1988, “Basso Screening Battery” de 1996, el “Screening examination for cognitive Impairment” (SEFCI) de Beatty 1995 y la “Brief Repeatable Battery” (BRB) creada por el Prof. Stephen Rao y colaboradores en el año 1991 en el Medical College of Wisconsin EEUU. También en el año 1990, Peyser, Rao, LaRocca y Kaplan propusieron una batería de detección más amplia que las anteriores denominada “Core Battery of Neuropshychological Tests” pero no ha sido CAPÍTULO 12 ALTERACIONES NEUROPSICOLÓGICAS EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE - EXPERIENCIA ARGENTINA PÁG. 150 muy acogida porque utiliza pruebas no estandarizadas. La Brief Repeatable Battery (BRB) de Rao incluye tests sensibles para la detección de deterioro cognitivo, seleccionados a partir de una batería neuropsicológica más extensa y completa (siete horas), alcanzado valores de sensibilidad y especificidad del 71 al 94 por ciento, respectivamente, en comparación con la batería neuropsicológica más extensa. Provee mediciones de atención sostenida y concentración (PASAT), aprendizaje verbal (Selective Reminding Test), aprendizaje viso-espacial (7/24 Test de Recuerdo Espacial), y fluidez verbal (Generación de lista de palabras, COWA). Estas funciones cognitivas usualmente están perturbadas en pacientes con EM. El tiempo de administración es de aproximadamente 25 a 30 minutos. Es una de las baterías mas usadas en esta población y en la actualidad se utiliza en ensayos clínicos para monitorear los cambios cognitivos (Tabla 1). TABLA 1. DESCRIPCIÓN DE LA BATERÍA NEUROPSICOLÓGICA PARA DETECCIÓN (AUTOR: LIC. SANDRA VANOTTI, ARGENTINA). BATERÍA NEUROPSICOLÓGICA DE SCREENING EN EM (BNS-EM) TEST SELECTIVO DE MEMORIA Valora memoria verbal, y distingue entre memoria a corto plazo y largo plazo. También examina la consistencia de recuperación en la memoria a largo plazo (Selective Reminding Test) 7/24 Evalúa el aprendizaje visoespacial. TEST DE RECUERDO ESPACIAL Con pequeñas modificaciones en el procedimiento de administración del test, el 7/24 puede ser administrado a pacientes con dificultades motoras. (7/24 Spatial Recall Test) PASAT (Paced Auditory Serial Addition Test) FLUENCIA VERBAL (Word List Generation o COWA) Evalúa la memoria de trabajo y la velocidad del procesamiento de la información auditiva. PASAT 3 (segundos) y PASAT 2 (segundos) Evalúa la producción espontánea de palabras que comienzan con una determinada letra GUÍA NEUROLÓGICA 9 ESCLEROSIS MÚLTIPLE PÁG. 151 TABLA 2. BATERÍA NEUROPSICOLÓGICA EXTENDIDA. (AUTOR: LIC. SANDRA VANOTTI, ARGENTINA) Memoria Memoria lógica inmediata (Wechsler Memory Scale-Revised) Memoria lógica diferida (Wechsler Memory Scale-Revised) California Verbal Learning Test Atención Trail Making: Versión A Span de Dígito directo (Wechsler Adult Intelligence Scale) Span de dígito inverso (Wechsler Adult Intelligence Scale) Test Dígito Símbolo (versión oral) Función Ejecutiva Trail Making: Versión B Fluencia semántica (Contral Oral Word Association) Wisconsin Card Sorting Test Lenguaje Test de Designación Boston Psico-afectivo Escala de Depresión de Beck Fue validada en un importante número de países, entre ellos en Argentina por el grupo de trabajo RECONEM. MEDICIÓN DE DC Y BATERÍAS NEUROPSICOLÓGICAS EXTENDIDAS O COMPLETAS Este tipo de baterías permiten determinar mayor con especificidad los problemas cognitivos, como así también los aspectos discapacitantes del individuo. Brinda mayores conocimientos para orientar al paciente en sus recursos y posibilidades y da pautas para elaborar un plan de rehabilitación. En centros internacionales de EM se indican únicamente ante decisiones complejas con el paciente, como el cambio de empleo, decidir si debe continuar conduciendo autos o saber si esta capacitado para tomar decisiones financieras. CAPÍTULO 12 ALTERACIONES NEUROPSICOLÓGICAS EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE - EXPERIENCIA ARGENTINA PÁG. 152 Estas baterías llevan bastante tiempo en su administración, por lo cual el “Consortium of MS” (CMSC) en abril del 2001 convocó a un panel de expertos neuropsicólogos y psicólogos de Estados Unidos, Canadá, Inglaterra y Australia para conformar una batería intermedia, denominada “Minimal Assessment of Cognitive Function in MS” (MACFIMS). Quedó compuesta por siete tests neuropsicológicos que evalúan procesamiento de la información/memoria de trabajo, aprendizaje y memoria, función ejecutiva, procesamiento viso-espacial y generación de palabras. El tiempo de administración es de 90 minutos. miento Cognitivo Nacional en Esclerosis Múltiple. En nuestra práctica neuropsicológica se administran la “Batería Neuropsicológica de Screening en EM” (BNS-EM) (Rao, 1991; Cáceres-Vanotti 2002), mencionada anteriormente y una “Batería Neuropsicológica Extendida” que se ilustra en la Tabla 2. En el caso que el paciente esté impedido para realizar la batería extendida por padecer fatiga, trastornos motores que impidan realizar alguna prueba u otro signo se administrará únicamente la BNS-EM. La batería extendida requiere para su administración entre 90 y 120 minutos, dependiendo de las características del paciente. Participaron 28 centros nacionales y se obtuvo una muestra de 111 personas con EM y 222 sujetos considerados grupo control apareados por edad y nivel educativo. En la Argentina como se mencionó anteriormente se denomina Batería Neuropsicológica de Screening en EM (BNS-EM) (Tabla 1). PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN EN EL AREA NEUROPSICOLÓGICA EN EM DESARROLLADOS EN LA ARGENTINA E STUDIO RECONEM. RelevaGUÍA NEUROLÓGICA En el año 2002 se realizó RECONEM, estudio descriptivo, multicéntrico y observacional, coordinado por el Dr. Fernando Cáceres y por quien escribe y por otros prestigiosos neurólogos y neuropsicólogos argentinos. Sus objetivos principales fueron: obtener la frecuencia de DC en EM en Argentina; comparar sus resultados, en relación con los controles sanos agrupados según edad y nivel educativo y comparar los resultados con las escalas de discapacidad (EDSS y MSFC). Los resultados más relevantes del estudio señalan que el DC estuvo presente en el 46 por ciento de la población estudiada. La edad y el nivel de escolaridad fuero variables significativas, contrariamente a lo sucedido con sexo. El grupo de menor cantidad de años de escolaridad presentó mayor proporción de DC. Con respecto a las formas clínicas, las progresivas (primarias y secundarias) mostraron frecuencia de DC que la forma de RR. (PP=87.5 por ciento; SP=60 por ciento; RR=37.6 por ciento). Se apreció que las áreas más alteradas fueron memoria visual y verbal a largo plazo, atención y función ejecutiva. Pero lo más importante a destacar es que 9 ESCLEROSIS MÚLTIPLE PÁG. 153 esta validación permite a los clínicos latinoamericanos comparar los resultados de los pacientes con una población sana como grupo de referencia y también es útil en la planificación de estudios clínicos al considerar al estado cognitivo como variable de interés. ESTUDIO VANEM. Validación Argen- tina Neuropsicológica en esclerosis múltiple. Dado que en Argentina no se contaba en la consulta neurológica con un instrumento sensible que identificara los cambios asociados con la cognición y le permitiera al médico neurólogo distinguir entre aquellos pacientes que necesitan ser derivados o no a una consulta de neuropsicología se realizó la validación del Multiple Sclerosis Neuropsychological Screening Questionnarie (MSNQ), con la autorización de su autor, Prof. R. Benedict. Con tal objetivo se conformó el grupo de trabajo VANEM integrado por 15 centros especializados en EM y también coordinado por el Dr. Fernando Cáceres y quien escribe. Se diseño un proyecto descriptivo, multicéntrico, observacional y de corte transversal. Los objetivos fueron: evaluar las propiedades operativas del MSNQ (Sensibilidad, especificidad) utilizando como “Gold standard” la BNS-EM en nuestro medio, establecer los valores de normalidad del MSNQ (promedio y rango de variabilidad) en la población argentina, evaluar la confiabilidad test-retest del MSNQ en un subgrupo de pacientes, evaluar los resultados del MSNQ comparando, en un subgrupo de pacientes, la versión original con una que utilizaba dos “informantes” en lugar de uno y correlacionar los resultados de la BNS-EM, con otras escalas clínicas para EM como MSFC y el EDSS. Se obtuvo una muestra de 125 personas con EM y 36 personas consideradas grupo control. La edad media de la población fue de 42.27 con una desviación estándar de 10.47 y una escolaridad media de 13.39 con una desviación estándar de 13.69. El 67.2 por ciento estuvo conformado por mujeres. Los resultados obtenidos mostraron una alta consistencia interna, dado que todos los valores de Cronbach superaron el rango de 0.90. Se consideró un puntaje de 26 como punto de corte (límite) para distinguir a aquellos pacientes sospechosos de poseer DC. LECTURAS RECOMENDADAS - Beatty W, Paul BA, Wilbanks BS, Hames KA, Blanco CR, Goodkin DE. Identifying multiple sclerosis patients with mild or global cognitive impairment using the Screening Examination for Cognitive Impairment (SEFCI). Neurology 1995; 45:718-723. - Benedict R, Fischer J, Archibald C, Arnett P, Beatty W, et al. Minimal Neuropsychological Assessment of MS Patines: A Consensus Approach. The Clinical Neuropsychologist 2002;Vol.16, Nª 3: 381-397 CAPÍTULO 12 ALTERACIONES NEUROPSICOLÓGICAS EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE - EXPERIENCIA ARGENTINA PÁG. 154 - Benedict RHB, Munschauer F, Linn R., Miller C. Muyphy E., Foley F., Jacobs L. Screening for multiple sclerosis cognitive impairment using a self-administered 15-item questionnaire. Multiple Sclerosis 2003; 9:95-101. - Cáceres F, Vanotti S, Gold L, Rao S. The RECONEM study: cognitive impairment in Multiple Sclerosis, a National survey in Argentina. Neurology 2003;60 (suppl 1):A 54. - Rao SM. Cognitive Function Study Group, National Multiple Sclerosis Society. A manual battery for the brief, repeatable battery of neuropsychological tests in MS. New York: National Multiple Sclerosis Society, 1990. - Rao SM, Leo GJ, Bernardin L, Unverszagt F. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis: I. Frequency, patterns, and prediction. Neurology 1991; 41: 685-691. - Rudick R, Antel J. Confavreux C, Cutter G, Ellison G, Fischer J, Lublin F, Miller A, Petkau J, Rao S, et al. Recommendations from the National Multiple Sclerosis Society Clinical Outcomes Assessment Task Force. Annals of Neurology 1997; 42: 379-382. - Sepulcre J, Vanotti S, Hernández R, Sandoval G, Cáceres F, Garcea O, Villoslada P. Cognitive impairment in patients with multiple sclerosis using the Brief Repeatable Battery-Neuropsychological test. Multiple Sclerosis 2006; 12:187-195. - Solari A, Mancuso L, Motta A, Mendozzi L, Serrati C. Comparison of two brief neuropsychological batteries in people with multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 2002; 8: 169-176. GUÍA NEUROLÓGICA 9 ESCLEROSIS MÚLTIPLE