Investigación, desarrollo y elaboración de formulaciones huérfanas

Investigación, desarrollo y elaboración de formulaciones huérfanas

AAFH
CONGRESO DE FARMACIA HOSPITALARIA – Salta 2014
Investigación, desarrollo y elaboración
de formulaciones huérfanas
Medicamento Huérfano:
Se define como aquel medicamento o droga producto
biológico, preparado dietético u otro producto sanitario, sin
interés comercial, destinado al tratamiento, prevención o
diagnóstico de aquellas enfermedades catalogadas como
raras o poco frecuentes, y que no se encuentra disponible
comercialmente.
Criterios para que un medicamento reciba la
calificación de medicamento huérfano
Estados Unidos: útil para tratar una enfermedad con menos de
200.000 pacientes/año, correspondiente a una prevalencia de
7,5/10.000 habitantes
Japón: menos de 50.000 pacientes/año, correspondiente a 4/10.000
habitantes
Australia: menos de 2.000 pacientes/año, correspondiente a
1,1/10.000 habitantes
UE: menos de 5,0/10.000 habitantes, correspondiente a 185.000
pacientes/año
LEY NACIONAL 26689. ENFERMEDADES POCO
FRECUENTES
Trabajo y Previsión Social. Obras sociales. Cuidado integral de la salud de las
personas con Enfermedades Poco Frecuentes. Cobertura. Procedencia.
SUMARIO: La presente ley tiene como objetivo promover el cuidado integral de la
salud de las personas con Enfermedades Poco Frecuentes (EPF) mediante su
detección precoz, diagnóstico, tratamiento y recuperación.
A tal efecto, se consideran EPF aquellas cuya prevalencia en la población sea igual
o inferior a una en dos mil (1 en 2.000) personas, referida a la situación
epidemiológica nacional.
Fecha de Norma: 29/07/2011
Boletín Oficial: 03/08/2011
Organismo: Poder Legislativo
Jurisdicción: Nacional
Formulación Huérfana:
Es aquella formulación cuya dosis del principio activo,
o forma farmacéutica no se encuentra disponible
como especialidad medicinal.
Es preparado por el farmacéutico en el laboratorio de
la farmacia, y dispensado en la farmacia y con la
debida información al paciente.
Se considera de preparación extemporánea, salvo que
exista información bibliográfica ó que posea los
estudios de estabilidad correspondientes.
Area de Farmacia












Gestión de compras
Farmacotécnia
U.M.I.V.
N.P.T.
U.R.A.
U.R.C.
Farmacia Clínica
Centro de Información
Comité de Drogas
Farmacovigilancia
Farmacocinética
Investigación
MEDICAMENTO: Accesible
1.Producto Comercial
NO
SI
SI
2. Alternativa Terapéutica
SI
NO
3.Fórmula de Farmacopea
NO
SI
4.Fórmula con estudios de estabilidad realizados
NO
SI
5.Diseño de una formulación
NO
SI
Dispensación
6.Dispersión /fraccionam comprimidos
Los fármacos disponibles se presentan en Formas
Farmacéuticas sólidas
Schirm E, Tobi H, de Vries TW, Choonara I, De Jong van den Berg LT; 2003
Lack of appropiate formulations of medicines for children in the community
Acta Paediatr. 92, 1486-1489
Dependiendo de la edad muchos niños no pueden
ingerir cápsulas o comprimidos
Michele TM, Knorr B, Vadas EB, Reiss TF, 2002
Safety of chewable tablets for children
J Asthama 39; 391-403
Partir comprimidos conduce a dosis inseguras.
Breitkreutz J, Wessel T, Boos J; 1999
Dosage forms for peroral drug administration to children
Drug Ther. 3, 25-33
Rosemberg JM, Nathan JP, Plakogiannis F; 2002
Weight variability of pharmacist-dispensed split tablets
J Am Pharm Assoc (Wash) 42, 200-205
Teng J, Song CK, Williams RL, Polli JE; 2002
Lack of medication dose uniformity in commonly split tablets
J Am Pharm Assoc. 42, 195-199
1.
NECESIDAD
DEL PACIENTE
2.
RELACIÓN
MÉDICO PACIENTE –
FARMACÉUT.
6.INFORMACIÓN AL
PACIENTE
FORMULACIÓN
5.
VALIDACIÓN,
PRODUCCIÓN y
ESTABILIDAD
DE LA FÓRMULA
3.
BÚSQUEDA
BIBLIOGRÁFICA
4.
DESARROLLO
DE LA
FORMULACIÓN
La Letra de los Médicos
1.- Se escriben millones de Recetas/día en USA
2.- Alrededor de 7.000 muertes por año hay en USA por
esta causa.
3.- Los errores son consecuencia de abreviaturas mal
utilizadas,
indicaciones de
dosis poco claras
y confusiones por
la mala caligrafía.
National Academy of
Science´s Institute of
Medicine
SULFATO FERROSO S/HIDRATO de CARBONO solución
SULFATO FERROSO ANHIDRO
ACIDO CITRICO
NIPAGIN-METILPARABENO
METABISULFITO DE SODIO
AGUA DESTILADA c.s.p.
6,81
0,30
0,15
0.01
100,00
g
g
g
g
mL
TECNICA:
1-Disolver el nipagin en agua destilada, en un volumen aproximado al
90 % del volumen final de la preparación , llevada previamente a una
temperatura aproximada de 90 grados centigrados.
2-Dejar enfriar a temperatura ambiente y agregar el acido citrico y
el sulfato ferroso, agitando hasta disolución.
3-Filtrar y llevar a volumen pasando por el filtro suficiente cantidad
de agua destilada.
NOTA: cantidad de SO4Fe: 125 mg/mL.
Si utilizara la sal heptahidratada habría que pesar 12,5 g
JARABE DE IPECACUANA
IPECACUANA EXTRACTO FLUIDO
GLICERINA
SACAROSA
AGUA DESTILADA C.S.P.
1,35 ml
10,00 ml
85,00 g
100,00 ml
TECNICA: Ver nota al pie
1-Disolver la sacarosa en un 45% del volumen final de agua destilada con ayuda de calor, una
vez disuelto lleva a volumen final con agua destilada.Queda hecho así el jarabe simple.
2-Agregar el extracto fluido a la glicerina.
3-Agregar el paso 2) sobre un 50% del volumen final de preparación de jarabe simple agitando
hasta homogeneizar.
4-Llevar a volumen final con jarabe simple.
NOTA: para que se le pueda asignar una mayor fecha de vencimiento la técnica a seguir es:
Colocar 1,35 ml de extracto fluido de Ipecacuana en un frasco color caramelo de 15 ml (frasco N°1)
Mezclar 10 ml de glicerina con 83 ml de jarabe simple en un fco color caramelo de 150 ml (frasco N°2).
Colocarlos en una bolsa de plástico que llevará un rótulo externo con la fórmula cuali-cuantitativa.
• La humanidad a generado más información en los
últimos 30 años que en los pasados 5000
• Una edición del “The New York Times” contiene más
información que la que oyó una persona que vivió en
el siglo XVII
• El conocimiento impreso se duplica cada 5 años
• Se publican internacionalmente 1000 libros por día
• El conocimiento ha crecido más allá de la capacidad
retentiva de la memoria
Wurman, RS, Information anxiety: What to do when information doesn't tell you what you
need to know. 1st ed. 1989, New York: Doubleday. 356.
BUSQUEDA BIBLIOGRAFICA:
LIBROS:
Trissel´s Stability of Compounding Formulations
Pediatric Drug Formulations-Nahata M.
Analitical Profiles of Drug Substances and Excipients-Brittain
The Merck Index,
USP XXIV-Pharmacy Compounding Practices
USP Pharmacists Pharm.
- Farmacia- Remington - Medicamenta
Pediatric Dosage Handbook-Takemoto
Handbook on Extemporaneous Formulations
AHFS-Drug Information
Martindale The Extra Pharmacopoeia
Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems-Ansel H.
Manual de Formulaciones Pediátricas Orales-MT Zamora
Tecnología Farmacéutica-Vila Jato JL.
Handbook of excipients Connors:Chemical Stability of Pharmac.
PDR (Physicians Desk Reference)
JOURNALS:
JOURNALS
International Journal of Pharmaceutical Compounding
American Journal of Health System Pharmacy
Journal of the American Pharmaceutical Association
The Pharmaceutical Journal
INTERNET: www.medscape.com
www.drugs.com
www.paddockslab.com
www.compounders.com
www.roxane.com
www.sickkids.on.ca/pharmacy/manu.asp
¿Internet es la solución?
• Salud es uno de los temas más buscados en
Internet
• Existe 1 millón de sitios relacionados con salud
• El término “health” recupera 1960 millones de
páginas
• El término “salud” recupera más de 40 millones
y medio de páginas
ESTUDIOS DE B.E. Y B.D. PARA PRODUCTOS ORALES Y
WAIVERS (FDA)
SOLUCIONES
SUSPENSIONES
FORMAS SOLIDAS ORALES DE LIBERACION INMEDIATA
SISTEMA DE CLASIFICACION BIOFARMACEUTICA
Clase 1: alta solubilidad y alta permeabilidad
Clase 2: baja solubilidad y alta permeabilidad
Clase 3: alta solubilidad y baja permeabilidad
Clase 4: baja solubilidad y baja permeabilidad
ACIDO FOLICO SOLUCION
Acido fólico
Solución de NaOH 1%
Nipagín
Agua destilada csp
csp
100 mg
pH = 8 / 8.5 (40 mg)
150 mg
100 ml
Técnica:
1.-Calentar un volumen de agua destilada igual al 90 % del volumen final
de la preparación, hasta una temperatura aproximada de 90º C.
2.-Disolver el nipagín en 13.-Dejar enfriar.
4.-Agregar el ácido fólico, agitar, llevar a pH con la solución de NaOH.y
filtrar, pasando por el filtro suficiente cantidad de agua destilada hasta
llevar a volumen final.
Preparación de la solución de NaOH:
Disolver 160 mg de NaOH en 20 ml de agua destilada y de esta solución
utilizar 5 ml aproximadamente para llevar a pH.
carvedilol
Google: carvedilol polymorphism
Carvedilol solución 1mg/ml
Carvedilol
0,1g
PVP
0,3g
Propilenglicol
40 ml
Glicerina
10 ml
Sorbiltol
40 ml
Acido citrico
0,1g
Sacarina
0,3g
Esencia de Frambuesa
0,1ml
Agua destilada cs
100,0 ml
Técnica
1)Calentar el propilenglicol hasta aproximadamente 60° y disolver allí la PVP
(polivinilpirrolidona) .
2)Manteniendo la temperatura agregar allí el carvedilol agitando hasta
disolución total .Dejar enfriar
3)Disolver la sacarina en agua en un volumen aproximado al 5% del
volumen final. Agregar a 2. Disolver el ac.citrico en 1 ml de agua.
4) Agregar el sorbitol y luego la glicerina con la esencia disuelta.
Homogeneizar.
5)Filtrar y hacer pasar por el filtro suficiente cantidad de agua para llevar a
volumen final.
^exo
a)
b)
c)
50
mW
d)
50
Lab: METTLER
100
a)PVP
b)Mezcla fisica PVP-Carvedilol
c)Complejo PVP-Carvedilol
d)Carvedilol
150
200
250
°C
METTLER TOLEDO STARe System
Carvedilol stability in paediatric oral liquid formulations
F.Buontempo, E.Bernabeu, R.J.Glisoni, E.Quiroga, C. Bregni and
D.A.Chiappetta
Farmacia Hospitalaria, 2010. doi:10.1016/ j.farma.2010.01.002
Se estudio la estabilidad del carvedilol(1mg/ml) en 2 soluciones
acuosas y una suspensión acuosa para uso pediátrico.
Las formulaciones fueron almacenadas a 4, 25 y 40ºC. El
contenido de carvedilol de cada una de las 3 formulaciones fue
analizado por cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC).
Cada muestra fue analizada por triplicado a tiempos 0,3,7,14,28
y 56 días.
El Carvedilol se mantuvo estable en la solución acuosa de pH
ácido durante los 56 días del ensayo a las 3 temperaturas
estudiadas. En la solución alcalina fue estable 56 días a 25º C,
pero solo 28 días a 4 y 40ºC. En la suspensión acuosa
carvedilol fue estable 56 días a 4 y 25º C, y solo 28 días a 40ºC.
USO DE SUSPENSIÓN ORAL DE WARFARINA (SOW) PARA LA PROFILAXIS Y
TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS EN LACTANTES Y NIÑOS.
Objetivos: Describir el monitoreo de laboratorio realizado en una cohorte de
lactantes y niños que recibieron SOW para prevención y tratamiento de la
trombosis. Reportar los eventos de sangrado mayor y recurrencia trombótica.
Métodos: Desde febrero 2012 a mayo 2014, 16 lactantes y 6 niños <5 años con
trombosis venosa 15 pac, trombosis arterial 6 pac y reemplazo valvular mitral 1
pac, ingresaron al servicio. La SOW se administró con una dosis de carga de
0.2mg/kg día. La intensidad de anticoagulación dependió de su indicación. La
SOW se preparó en el Área de Farmacia del hospital. El ajuste de dosis se realizó
con un nomograma estandarizado. El control del TP y RIN fue efectuado
Resultados: 16 lactantes, 9 varones (56%), edad: 0.4años(0,25-0,9). Datos en
mediana (rango). Duración del tratamiento: 2,1meses(1,4-26,2), días para alcanzar
el rango terapéutico(RT): 7(4-26), dosis para mantener el RT: 0,190mg/Kg(0,0640,357).Tiempo en rango de RIN de 2.0-3.0 o 1.5-1.9 en 52,4% y 27,2%
respectivamente.
Seis niños, 5 varones (83%), edad: 2años(1,1-5.0). Duración del tratamiento:
3meses(2,4-23,1), días para alcanzar el RT:7(4-15), dosis para mantener el RT:
0,150mg/Kg(0,132-0,210).Tiempo en rango de RIN de 2.0-3.0 o 1.5-1.9 en 52,6% y
19,9% respectivamente. Ningún paciente presentó sangrado mayor o recurrencia
trombótica.
BIODISPONIBILIDAD RELATIVA DE DIFERENTES FORMULACIONES DE
COENZIMA Q10 PARA USO PEDIÁTRICO: ESTUDIO PRELIMINAR
Formulación sólida: (Cápsula rígida)
CoQ10, lactosa
Formulación líquida:
Goma xanthan
Aceite de soja
Jarabe simple
agua destilada
Metil y propilparabeno
Sacarina sódica
Esencia de naranja
F
F
0.5
CoQ10 (M)
wash out 15 días
0.6
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
100
200
300
400
Tiempo (hs)
La biodisponibilidad relativa calculada usando los valores de AUCt fue 133,3%.
500
Farm Hosp. 2012;36(6):492-497
ORIGINALES
Estabilidad de Coenzima Q10 en formulaciones líquidas orales para pediatría
P. N. Estévez, V. Tripodi, F. Buontempo y S. Lucangioli
Resumen
Objetivo: Estudiar la estabilidad de Coenzima Q10 (CoQ10), utilizada como agente terapéutico en el
tratamiento de enfermedades cardiovasculares y mitocondriales en 2 soluciones con aceite de soja como
vehículo (50 mg/ml), una de ellas con el agregado de vitamina E y una emulsión O/W (20 mg/ml) para uso
pediátrico almacenadas a temperatura ambiente (25 °C). Cada muestra fue analizada por duplicado a los
0, 3, 6, 15, 30, 60 y 110 días.
Resultados: La coenzima Q10 se mantuvo estable en las formulaciones durante los 110 días a una
temperatura de 25°C.
CLOBAZAM 0,5%
MUESTRA 1
Clobazam droga pura 0.5 g
Nipagin
0,07 g
Nipasol
0,03 g
Sacarina
0,40 g
Esencia de frutilla 0,10 mL
Glicerina
5 mL
Sorbitol 70 %
35 mL
Carboximetilcelulosa 0.9 g
Agua destilada c.s.p. 100 mL
MUESTRA 2
Clobazam 0.5 g comprimidos
Nipagin
0,07 g
Nipasol
0,03 g
Sacarina
0,40 g
Esencia de frutilla 0,10 mL
Glicerina
5 mL
Sorbitol 70 %
35 Ml
Carboximetilcelulosa 0.5 g
Agua destilada c.s.p. 100 mL
MUESTRA 3
Clobazam droga pura 0.5 g
Propilenglicol
80 mL
Agua destilada csp 100 mL
A
B
Figura IV.3.3.1; Fotomicrografía (microscopio óptico) de partículas de Clobazam.
A. Droga pura suspendida en agua sin excipientes.
B. Suspensión acuosa de un comprimido sin excipientes.
Tamaño de la barra 25 μm.
Figura IV.3.3.2; Fotomicrografía (microscopio óptico) de partículas de Clobazam.
Día cero. Tamaño de la barra 25 μm.
La estabilidad del clobazam en dos formulaciones orales extemporáneas a 4º C,
25º C y 40° C fue estudiada.
Methodolgy: Una solución y una suspensión fueron preparadas a una concentración
final de 5 mg/mL. La solución y la suspensión fueron divididas en tres envases de
vidrio color caramelo de 30 mL y almacenadas a 4º C, 25º C y 40° C. El contenido
de cada uno de los tres envases, de cada forma farmacéutica, fue ensayado por
cromatografía líquida de alta performance (HPLC). Cada muestra fue ensayada por
duplicado a tiempo 0 y a los 7, 14, 28, y 56 días. Las muestras, además, fueron
observadas visualmente y fue medido el pH.
Results: La concentración de clobazam excedió el 90% de la concentración inicial, a
4° C a los 56 días para las suspensiones, y para ambas formas farmacéuticas por
56 días a 25° C y 40° C.
Conclusions: El clobazam 5 mg/mL, en dos formulaciones huérfanas, es decir no
producidas por la industria farmacéutica, orales extemporáneas es estable a 25° C y
4° C durante 56 días.
T°AMBIENTE
4° C
40° C
DIA
0
7
14
28
56
0
7
14
28
56
0
7
14
28
56
112
MUESTRA 1
PROM
RSD
101,30
0,1
99,20
2,3
102,13
2,4
109,85
2,6
98,75
7,7
101,30
0,1
103,80
1,3
103,55
1,8
103,30
4,7
99,20
2,8
101,30
0,1
103,90
1,2
104,09
1,7
103,90
2,1
92,20
7,9
86,20
14,1
MUESTRA 2
PROM
RSD
103,37
1,7
100,99
0,5
104,67
0,5
110,15
1,2
102,00
2,0
103,37
1,7
103,29
1,4
103,87
1,9
107,75
0,5
100,40
2,8
103,37
1,7
103,51
1,3
102,79
1,1
107,85
1,2
102,50
2,1
101,00
0,8
SOLUCION
PROM
RSD
98,90
97,95
----97,50
99,40
98,90
97,73
----97,45
99,10
0,7
0,1
0,5
0,2
0,7
0,1
0,2
0,7
MEDICINA PERSONALIZADA
El objetivo de la atención médica personalizada es
asegurar que cada paciente tiene la mejor respuesta
clínica, tanto como las medidas preventivas y
tratamientos para satisfacer sus necesidades y
características que le son únicas.
Permanent neonatal diabetes due to activating mutations in ABCC8 and KCNJ11
Emma L. Edghill & Sarah E. Flanagan & Sian Ellard
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11:193–198 DOI 10.1007/s11154-010-9149-x
Activating Mutations in the ABCC8 Gene in Neonatal Diabetes Mellitus
Andrey P. Babenko, M.D., Ph.D., et al.
The New England Journal o f Medicine. N Engl J Med 2006;355:456-66.
SHORT REPORT
Transition from insulin to sulfonylurea in a child with diabetes due to a
mutation in KCNJ11 encoding Kir6.2—initial and long-term response to
sulfonylurea therapy
Verena M. Wagner & Britta Kremke & Olaf Hiort & Sarah E. Flanagan & Ewan R.
Pearson
Eur J Pediatr (2009) 168:359–361 DOI 10.1007/s00431-008-0757-3
GLIBENCLAMIDA 2.5 MG/ML Suspensión
Vehículo para Glibenclamida cs
Vehículo para Glibenclamida:
Nipagin
0.08 g.
Nipasol
0.02 g.
Goma Xanthan
0.2 g.
Agua destilada c.s.p.
100 ml.
EFICACIA
S
E
G
U
R
I
D
A
D
C
A
L
I
D
A
D
ACCESIBILIDAD
Muchas Gracias !!!!!