Presentación
Transcripción
Presentación
TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO DE LAS VASCULITIS ANCA +: ÚLTIMOS DATOS Dra. Roser Solans Laqué Servicio de Medicina Interna Unidad Enfermedades Sistémicas Autoinmunes Hospital Universitario Valle de Hebrón. Barcelona. Vasculitis ANCA + Definición Granulomatosis de Wegener Poliangeitis microscópica Capilaritis pulmonar GN necrotizante pauci-inmune Síndrome de Churg-Strauss Vasculitis ANCA + C-ANCA (PR3) WG PR3-ANCA PAM MPO-ANCA 70% P-ANCA 90% CSS MPO-ANCA 40% (MPO) ANCAs autoanticuerpos dirigidos contra los enzimas de los gránulos azurófiros de los neutrófilos y los lisossomas de los monocitos Vasculitis ANCA + Subgrupos clínicos Tratamiento Vasculitis ANCA + Recuerdo histórico 1959, Walton EW (BMJ): PDN (WG) → 8% supervivencia a los 2 años 1967, Hollander and Manning (Ann Med Intern: PDN (WG) → supervivencia media: 1 año. Sugieren uso de agentes alquilantes. 1973: Fauci AS and Wolf SM. (Medicine, Baltimore) → Ciclofosfamida v.o. (2 mg/kg/día) +PDN (1mg/kg/día) al menos 12 meses → remision 93% Tratamiento Vasculitis ANCA + Recuerdo histórico 1975-1992: CF oral + PDN Reza MJ (Arthritis Rheum) Fauci AS (Ann Intern Med) Hoffman GS (Ann Intern Med) → 159 pacientes WG (seguimiento 6 m-24 años): mortalidad 13 %, infecciones 46% 1992-1995: Hoffman GS (Arthritis Rheum), Sneller MC (Arthritis Rheum) → MTX + PDN (WG limitado o creat < 2.5 mg/dl) 1997, Adu D (QJM) y Guillevin L (Arthritis Rheum) → Pulsos CF (0.4-1 g/ m2 cada 4-6 semanas) Tratamiento Vasculitis ANCA + Recuerdo histórico 2000, Langford C et al. (Arthritis Rheum) → MTX and CS en inducción remisión (WG) 2003, Jayne D et al. (NEJM ) → CF + PDN (3-6m) y azatioprina (2mg/kg/día) posteriormente Tratamiento Vasculitis ANCA + Objetivo Armonización pautas terapéuticas: Inducción remisión: Fármacos indicados (dosis) Vías de administración (CF oral vs bolus CF) Duración del tratamiento Mantenimiento: Fármacos indicados Duración del tratamiento Recidivas Vasculitis refractarias Vasculitis ANCA + Definición remisión y recidiva Remisión completa: Ausencia de actividad clínica (BVAS) Ausencia actividad renal (creatinina estable o en descenso, ausencia cilindros hemáticos en sedimento) VSG y PCR normales Recidiva mayor: recurrencia o nueva afección pulmonar, renal o SN Recidiva menor: recurrencia o aparición de afecciones no graves (artritis, púrpura, sinusitis) Tratamiento Vasculitis ANCA + Inducción remisión: Régimen clásico (NIH) Regimenes alternativos Mantenimiento remisión Régimen clásico Regimenes alternativos Recidivas Resistencia al tratamiento: vasculitis refractarias Tratamiento Vasculitis ANCA + Inducción remisión Régimen clásico (NIH) Ciclofosfamida (2 mg/kg/día) v.o. + Prednisona (1 mg/kg/día), al menos 12 meses Remisión: 80-100% Linfopenia T y B Recidivas: 50% ↓ CD4 y CD8 T cells ↓mortalidad (WG: 20% a 8 años) EI: mielosupresión, infecciones, cistitis hemorrágica (15%), infertilidad (70%), mielodisplasia, carcinoma transicional de vejiga ( x 33, > 7-10 a), linfoma (x 11) Fauci AS et al. Cyclophosphamide therapy of severe necrotizing vasculitis. NEJM 1979 Hoffman GS et al. Wegener’s granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992 Tratamiento Vasculitis ANCA + Inducción remisión Regimenes alternativos Bolus i.v. Ciclofosfamida, 0.7 (0.4-1) g/m2/3-6 semanas, durante 6 meses + 3 bolus bimensuales + 2 bolus trimestrales (total 18 m): + MESNA (mecaptoetanosulfonato) Remisión > 90% (3-6 m) ↓50% dosis total acumulada Recidivas mas frecuentes en WG ( >18 meses) Fort JG et al. Reversal of progressive necrotizing vasculitis with intravenous pulse cyclophosphamide and metilprednisolone. Arthritis Rheum 1988 Chow CC et al. Allergic granulomatosis and angiitis (Churg-Strauss syndrome): response to “pulse” intravenous cyclophosphamide. Ann Rheum Dis 1989 Hoffman GS et al. Treatment of Wegener’s granulomatosis with intermitent high-dose intravenous cyclophosphamide. Am J Med 1990 Tratamiento Vasculitis ANCA + Inducción remisión Regimenes alternativos Bolus CF + PDN versus CF oral + PDN igual de eficaz en inducción remisión Igual de eficaz en mantenimiento remisión en CSS y PAN menos eficaz en mantenimiento en WG Guillevin L et al. A prospective, multicenter, randomized trial comparing steroids and pulse cyclophosphamide vs steroids and oral cyclophosphamide in the treatment of generalized Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum 1997. Adu D. Controlled trial of pulse vs continuous prednisolone and cyclophosphamide in the treatment of systemic vasculitis. QJM 1997 Gayraud L et al. Treatment of good-pronosis PAN and CSS: comparison of steroids and oral or pulse of cyclophosphamide in 25 patients. B J Rheum 1997 Haubitz M et al. Intravenous pulse administration of cyclophosphamide vs daily oral treatment in patients with ANCA associated vasculitis and renal involvement: a prospective, randomized study. Arthritis Rheum 1998 Tratamiento Vasculitis ANCA + Inducción remisión Regimenes alternativos Metotrexate semanal (15-25 mg/sem)+ PDN: formas limitadas WG o generalizadas con creat < 2.5 mg/dl Inducción remisión: 79% Recidivas: 36% a 2 años al ↓dosis MTX EI: transaminitis (24%), neumonitis (7%), estomatitis (2%), infecciones oportunistas (9%) Hoffman GS et al. The treatment of Wegener’s granulomatosis with glucocorticoids and methotexate. Arthritis Rheum 1992 Sneller MC et al. An analysis of 42 Wegener’s granulomatosis patients treated with methotrexate and prednisone. Arthritis Rheum 1995 De Groot K et al. Induction of remission in Wegener’s granulomatosis with low dose methotrexate. J Rheumatol 1988 Stone JH et al. Treatment of non-life threatening Wegener’s granulomatosis with methotrexate and daily prednisone as the initial therapy of choice. J Rheumatol 1999 Langford C et al. Use of MTX and CS in the treatment of Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum 2000 Remisión a 6 m: 90% MTX y 94% CF Recidivas: 70% MTX y 47% CF De Groot et al. Randomized trial of cyclophosphamide vessus methotrexate for induction of remission in early systemic ANCA-associated vasculitis. Arthrithis Rheum 2005 Tratamiento Vasculitis ANCA + Inducción remisión Regimenes alternativos CF + PDN + plasmaféresis: ↓ recidivas no mejoría supevivencia a 10 años no tratamiento de primera línea (vasculitis refractarias) Guillevin L et al. Long-term followup after treatment of PAN and CSS with comparison os steroids, plasma exhange and cyclophosphamide to steroids and plasma exhange. J Rheumatol 1991 Tratamiento Vasculitis ANCA + Mantenimiento remisión Régimen clásico: CF + PDN ≥ 12 meses tras remisión CF + PDN 3-6 meses (inducción remisión) y AZT + PDN ≥12 meses Rasmussen N et al. European therapeutic trials in ANCA-associated systemic vasculitis: disease scoring, consensus regimenes and proposed clinical trials. Clin Exp Immunol 1995 Jayne D et al. A randomized trial of maintenace therapy for vasculitis associated with ANCA. NEJM 2003 Slot MC et al. Positive C-ANCA titer at switch to azthioprine therapy associated with relapse in PR-3 related vasculitis. Arthritis Rheum 2004 Remisón CF + PDN: 93% a 6 meses Mortalidad: 6% a 18 meses Recidivas: 17% (WG > PAM) Tratamiento Vasculitis ANCA + Azatioprina 3-6 meses 3-6 meses CF 2 mg/Kg/día vo + PDN 1 mg/kg/día (↓) CF 1.5 mg/kg/día + PDN 10 mg/día AZT 2 mg/kd/día + PDN 10 mg/día Inducción mantenimiento >12 meses AZT 1.5 mg/kg/día + PDN 7.5 mg/día 18 meses Mismo % de recidivas (13-15%) Jayne D et al. Jayne D et al. A randomized trial of maintenace therapy for vasculitis associated with ANCA. NEJM 2003; 349: 36-44 (EUVAS-CYCAZAREM) Tratamiento Vasculitis ANCA + Mantenimiento remisión Metotrexate (0.3 mg/kg peso): tras inducción remisión con CF ( 2 mg/kg/día) + PDN (1 mg/Kg/día) MTX dosis inicial: ≤ 15 mg/sem Tras 1-2 sem: ↑ 2.5 mg/sem hasta 25 mg/sem Tras 2 años si remisión: ↓MTX y supresión Remisión: 100% Recidivas: 16% al año (10-15 meses) Toxicidad: 6% (2 neumonitis) De Groot K et al. Induction of remission in Wegener’s granulomatosis with low dose methotrexate. J Rheumatol 1988 Hoffman GS. The treatment of Wegener’s granulomatosis with glucocoticoids and methotrexate. Arthritis Rheum 1992 Langford CA. A staged approach to the treatment of Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum 1999 Tratamiento Vasculitis ANCA + Mantenimiento remisión Ciclosporina A: mas recidivas Szpirt Wm et al. Plasma exhange and cyclosporin A in Wegener’s granulomatosis: a controlled study. Int J Artific Organs 1996 Haubitz M et al. Cyclosporin for the prevention of disease reactivation in relapsing ANCA-associated vasculitis. Nephrol Dial Transplant 1998 Tratamiento Vasculitis ANCA + Mantenimiento remisión Micofenolato mofetil: CF 2mg/Kg/día + PDN 1mg/Kg/día Remisión:1-7 meses 1ª dosis MMF 1-2 días después de suspender CF Dosis MMF: 1000 mg/12 h (↓ si PMN < 1500/mm3, plaquetas < 80.000/mm3, Hto < 20%) Supresión MMF: tras 2 años remisión (↓ 250 mg/mes) Supresión PDN: 8 m (6-24 meses) TMP-SFX 160/800/48 h Nowavk R et al. Mycophenolate mofetil for maintenance therapy of Wegener’s granulomatosis and microscopic polyangiitis: a pilot study in 11 patients with renal involvement. A Am Soc Nephrol 1999. Langford CA et al. Mycophenolate mofetil for remission manteinance in the tratment of Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum 2004. Tratamiento Vasculitis ANCA + Mantenimiento remisión Trimetroprim-sulfametoxazol Formas localizadas Stegeman CA et al. Association of chronic nasal carriage of Stafilococcus aureus and higher relapse rate in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med 1994 Tratamiento vasculitis ANCA + Nuevas Terapias Tratamiento Vasculitis ANCA + Terapias Biológicas Anti-TNF: Etarnercept: no superior al placebo en mantenimiento remisión ↑ neoplasias Etarnercept plsu standart therapy for Wegener’s granulomatosis. NEJM 2005 Tratamiento Vasculitis ANCA + Terapias Biológicas Anti-TNF: Infliximab: 3-5 mg/Kg cada 2-8 semanas + CF + PDN en pacientes con VL refractarias Booth A et al. Prospective study of TNF-alpha blockade with infliximab in ANCAassociated vasculitis. J Am Soc Nephrol 2004 Kogh K et al. Induction of remisison by B lymphocyte depletion in 11 patients with refractory ANCA-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005 Tratamiento Vasculitis ANCA + Terapias Biológicas Anti-CD20 (B cells): Rituximab: 4 dosis semanales (375 mg/m2) → inducción remisión en pacientes con vasculitis refractarias Fundamentos: Depleción precursores CD-20 + de células plasmáticas productoras de ANCA, Desaparición linfocitos B de sangre periférica durante un periodo de 6 meses tras administración ↓↓ ANCA → no enfermedad 10 pacientes (9WG, 1 PAM) con enfermedad refractaria: 1-3 tandas de rituximab Remisión 100% a 6 meses VSG y PCR a 6 meses Keogh K et al. Induction of remission by lymphocyte B depletion in 11 patients with refractory ANCA-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005 Tratamiento Vasculitis ANCA + Nuevas terapias 15-Desoxipergualina: análogo espergualina producida por Bacillus lactosporus (Japón) → inducción remisión en pacientes con vasculitis refractarias (WG) Respuesta clínica 70% Remisión completa 30% Mantenimiento remisión (case reports) Estudio multicéntrico fase II en curso Birck R et al. 15-deoxyspergualin in patients with refractory ANCA-associated systemic vasculitis: a six-month open-label trial to evaluate safety and efficacy. J Am Soc Nephrol 2003 Schmitt WH et al. Prolonged treatment of refractory Wegener’s granulomatosis with 15-deoxyspergualin: a n open study in 7 patients. Nephrol Dial Transplant 2005 Tratamiento Vasculitis ANCA + Recomendaciones Pacientes con enfermedad generalizada grave : Inducción remisión: CF + PDN Mantenimiento: AZT o MTX Plasmaféresis si hemorragia alveolar o insuficiencia renal avanzada AZT (tiometilpuriltransferasa) MTX (no si creat > 2.5 mg/dl o clearance creat < 35 ml/min) Pacientes con enfermedad limitada o generalizada (WG, PAM) con creat < 1.5 mg/dL: Inducción remisión: CF o MTX Mantenimiento: MTX, AZT, TMP-SX Hellmich et al. Advances in the therapy of Wegener’s granulomatosis. Curr Opin Rheumatol 2006 Hellmich et al. Advances in the therapy of Wegener’s granulomatosis. Curr Opin Rheumatol 2006 Tratamiento Vasculitis ANCA + Recomendaciones Dosis máxima fármacos: ↓25% dosis si > 60 años CF: 200 mg/día ↓ 50% si > 75 años AZT: 200 mg/día Prednisolona: 80 mg/día (> 12.5 mg/día x 3 meses) Vasculitis refractarias Recomendaciones Inmunoglobulinas i.v. (0.4 g/Kg/día x 5 días) Jayne DRW et al. Intravenous immunoglobulin for ANCA-associated systemic vasculitis with persistents diseae activity. Q J Med 2000 Plasmaféresis si hemorragia alveolar o insuficiencia renal avanzada Terapia biológica: Anti-TNF: Etarnercept Infliximab Anti-CD20: Rituximab Lamprecht P et al. Efectiveness of TNF-α blockade with infliximab in refractory Wegener’s granulomatosis. Rheumatology 2002 5-Desoxiaspergualina Keogh KA et alRituximab for refractory Wegener’s granulomatosis. Am J Respir Cri Care Med 2006 Hellmich et al. Advances in the therapy of Wegener’s granulomatosis. Curr Opin Rheumatol 2006 Vasculitis ANCA + Pronóstico Supervivencia a 5 años pacientes tratados con CF + PDN: Mortalidad a 5 años: 20-25% 80% WG 70% PAM VL no controlada: 25% Infecciones: 50% Recidivas: > 80% WG ≥1 recidiva en 10 años ↑ANCA (ELISA)→ recidiva 70-80% casos 30% pacientes con ↑ ANCA→ no recidiva Boomsma MM et al. Prediction of relapses in Wegener’s granulomatosis by measurement of ANCA. A prospective study. Arthritis Rheum 2000 Vasculitis ANCA + Pronóstico Factores mal pronóstico: FFS: afección renal, cardiaca, intestinal, cerebral o pulmonar (hemorragia alveolar) edad avanzada al diagnóstico (>52 años o > 60 años) PR3-ANCA + WG sin afección ORL cifras creatinina > 1.7 mg/dl Hogan SL. Prognostic markers in patients with ANCA-associated MPA and glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 1996 Krafic SS et al. Wegener’s granulomatosis in the elderly. Chest 1996 Guillevin et al. Prognostic factors in PAN and Churg-Strauss. A prospective study in 342 patients. Medicine (Baltimore) 1996 Bligny D et al. Predicting mortality in systemic Wegener’s granulomatosis: a survival analysis based on 93 patients. Arthritis Rheum 2004 Vasculitis ANCA + Pronóstico 93 pacientes WG Remisión completa 54% parcial: 44% Refractarios: 2% Recidivas: 45% Tratamiento: 95% PDN + CF (bolus 67%, oral 3%) Follow-up: 4.5 años (4m-8a) 44% >1 brote Tiempo medio brote: 20 meses (4 meses-8 años) Supervivencia media a 5 años: 74% Muerte: 27% (25/93) VL no controlada: 24% (6 pacientes) Infecciones: 48% (12 pacientes) Bligny D et al. Predicting mortality in systemic Wegener’s granulomatosis: a survival analysis based on 93 patients. Arthritis Rheum 2004 Vasculitis ANCA + Pronóstico Factores de mal pronóstico: edad > 52 años al diagnóstico (supervivencia a 5 a: 62% vs 86%) ausencia de afección ORL Supervivencia a los 5 años: WG < 52 años al diagnóstico + afección ORL: 88% WG > 52 años o sin afección neurológica: 73% WG > 52 años sin afección ORL: 27% Bligny D et al. Predicting mortality in systemic Wegener’s granulomatosis: a survival analysis based on 93 patients. Arthritis Rheum 2004 Vasculitis ANCA + Pronóstico 350 pacientes: 17% WG, 58% PAM Remisión: 77% Tratamiento: 86% PDN + CF (bolus 54%, oral 46%) 7.7% (23 pacientes): plasmaféresis (hemorragia alveolar) 23% refractarios: cifras creatinina elevadas cronicidad esclerosis en biopsia renal Recidivas: 42% en 2 años Follow-up: 49 m (1m-18 a) Factores predictores de recidiva: sexo femenino raza negra edad avanzada anti-PR3 + Hogan Sl et al. Predictors of relpse and treatment resitance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated small vessel vasculitis. Ann Intern Med 2005