Linfoma y Enfermedad Auto Inmune

10th ICML meeting
Lugano, Junio 2008
Linfoma y Enfermedad Auto-Inmune
Dra. Mercedes Prieto
Escuela de Medicina JM Vargas-UCV
Vargas UCV
Hospital Vargas de Caracas
Linfomas y Auto-Immunidad
1) Las células implicadas en ambos procesos son
basicamente las mismas
2) Opciones de tratamiento actual de superponen en
ambas entidades
3)) Los fenómenos autoinmunes p
predisponen
p
al
desarrollo de malignidades linfoides?
4) Los
L pacientes
i t con d
desordenes
d
linfoproliferativos
li f
lif
ti
tienen incremento de enfermedades autoinmunes ?
5) Cual es el mecanismo patológico que explicaría la
relación entre autoinmunidad y linfomas ?
Caligaris F. Lugano 2008 :
¿Quien es el conductor y quién el pasajero?
Estimulo antigénico local
Aumento de incidencia de LNH:
¾ Glándula parótida en Sindrome de Sjogren
¾ Tiroides en Tiroiditis de Hashimoto
RR
260
60
1000
6.6
2 7
2.7
Sindrome de Sjogren
LNH glándula parót
parótida
da
MALT en glándula parótida
LNH (DLBCL y FL)
LES
LNH (DLBCL y MALT)
Enf.
f Celíaca y Psoriasis
LNH-T
Artritis Reumatoide
R
d
LNH-B
K. Ekstrom Smedby et al, Blood 2008, 111, 4029-38
Artritis Reumatoidea
LNH mayor incidencia
¾Asociado a tto citotóxico o agentes biológicos
(anti-FNT)
¾Larga duración de la enfermedad
¾Mayor incidencia
¾M
i id i generall confirmado
fi
d en
estudios poblacionales
Mackay
M
k IR,
IR Rose
R
NR.
NR Nat
N t I
Immunoll 2001;
2001 2
2; 793-795
793 795.
K. Ekstrom Smedby et al, Blood 2008, 111, 4029-38
Hansen A et al. Nature Clin Practice Rheumatol 2007; 3; 561-569
LINFOMA GASTRICO
Chronic H. pylori
infection
H pylori specific T cells
H.
+
Infiltrating autoreactive B
cells
Direct
Antigen
Stimulation
Early
MALT
Lymphoma
H. pylori
dependent
t(1;14)/t(1;2)
BCL-10 mutations?
Late
MALT
Lymphoma
t(11;18)
(
)
H. py
pylori
independent
Transformed
MALT
Lymphoma
Aggressive
MALT
Lymphoma
?
AUTOINMUNIDAD
INFECCION
LINFOMA
MGUS
MBL
Monoclonal B-cell
Lymphocytosis
CD19
9
Monoclonal Gammopathy of Undetemined
Significance
CD5
Myeloma
Chronic Lymph Leukemia
Paraproteinas y Autoinmunidad en MM y
Macrogloulinemia de Waldenstrom (WM)
AutoAnticuerpos
p contra:
¾ IG
Rh
Rheumatoid
id factor
f
(
(type
II cryoglobulinemia)
l b li
i )
¾ Nervios Myelin Associated Glycoprotein (MAG)
¾ Antígenos de GR (I/i)
¾ Factores de Coagulación
Autoimmunidad en LLC
Coombs
C
b
Test+
Clinical
Cli
i l
Haemolysis
ITP
20-30%
10-25%
2-5%
AN
N
--------------------------------------------------------
Rare
-------------------------------------------------------ITP: Idiopathic Thrombocytopenic Purpura
AN: Autoimmune Neutropenia
Receptor
p
Célula B (BCR)
(
)
A receptor(BCR)
Ag
t (BCR)
Estimulación Antigenica
LLC
(propio o extraño)
¿ Cuál
C ál es la
l relación
l ió entre
t
Estimulación Antigénica y
Transformación Maligna??
Anomalías
Cromosómicas
¿ Cuál
uál es la relación
relac ón entre
Estimulación Antigénica y
Transformación Maligna??
Anomalías
Cromosómicas
CLL
CDR3
La probabilidad de que 2 células B sean idénticas = BCR 10
En LLC = 26.9% (530/1967)
Murray, Blood 2008
–12
Linfocitos B
Desarrollo Antigeno
Independiente
Maduración
Antigeno Dependent
D
d
Efector: Función
sIgM
La naturaleza de la células B maduras está condicionada por
Ag receptor (BCR)
REVELACIONES
DEL BCR
Antigen
a variable ligand
T-cell help
Differentiation
Proliferation
Maintenance
“tonic” raft signal
Activation
Apoptosis
Anergy
Receptor desensitization
LLC: ¿Qué ocurre en los tejidos?
Que pasa en el microambiente?
sIgM
Medula Osea
sIgM
sIgD
Secondarios
Foliculos
CLL Pseudofollicles
Proliferating compartment
CD5+
Bcl2+
Bcl6-
CD20++
CD23++
Ki67+
Survivin+
CD10-
Accumulation compartment
Bcl2+
Bcl6SurvivinCD10-
CD5+
CD20+
CD23+
Ki67-
CD3+
CD4+
(CD40L+)
F Caligaris-Cappio, BJH, 2003
FDC
Stromal cells
Secondary Follicle and Antigen Response
Mantle zone
Naive B cells
Centroblasts
Light zone
Dark zone
Somatic Mutations
C t
Centrocytes
t
Isotype switch
M
Memory
BC
Cells
ll
Plasma Cells
LINFOMAGENESIS
BCR- MEDIADA
ESTIMULACION
MICROAMBIENTE
Interacciones
ESTIMULACIÓN
celular y molecular
CRONICA
(Proliferación)
ABERRACIONES
GENOMICAS
Crecimiento,
proliferación y
sobrevida
b
id
AUTOINMUNIDAD
ALTERACIONES
LOCALES (TISULAR)
Lesión tisular o inflamación
FACTORES GENETICOS
Herencia (HLA y otros genes)
ALTERACIONES
LINFOIDES
Fallas de función y auto tolerancia
The DIALOGUE
Chronic lymphocytic leukemia cells induce changes in gene expression of
CD4 and CD8 T cells
J. Clin. Invest. Güllü Görgün, et al. 115:1797 doi:10.1172/JCI24176
B-cell / T-cell
Dialogue
AUTOINMUNIDAD
Células B Autoreactivas
Proliferación
Genes anormales
DIALOGO B/T
INFECCION
LINFOMA
Estimulación BCR
Microambiente