i consenso venezolano de helicobacter pylori

Transcripción

Revista de la
Sociedad
Venezolana de
Gastroenterología
I CONSENSO VENEZOLANO DE HELICOBACTER PYLORI
3
PUBLICACIÓN OFICIAL DE LA SOCIEDAD VENEZOLANA DE GASTROENTEROLOGÍA
Fundador Dr. Joel Valencia Parparcén †
ISSN 0016-3503 Depósito Legal pp 197602CS570
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b
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c
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d
Hospital Dr. Jesús Yerena de Caracas.
e
Hospital Universitario del Estado Mérida. Universidad de los Andes
f
Servicio de Gastroenterología, Hospital Universitario de Maracaibo.
g
Universidad Central de Venezuela.
h
Cátedra de Bacteriología, Escuela de Bioanálisis.
i
Laboratorio de Fisiología Gastrointestinal, Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas (IVIC), Caracas.
j
Servicio de Gastroenterología, Hospital Chiquinquirá de Maracaibo.
k
Servicio de Gastroenterología, Hospital Universitario de Caracas.
l
Servicio de Gastroenterología, Hospital de Clínicas Caracas.
a
INFECCIÓN POR HELICOBACTER PYLORI (H. PYLORI).
INTRODUCCIÓN
La infección por Helicobacter Pylori es muy frecuente en el ser humano. Su mecanismo de transmisión oral – fecal probablemente
contribuye a ello, observando que en aquellas áreas geográficas
donde existen pobres condiciones de higiene, hacinamiento y en
que el agua no es potable, la incidencia y prevalencia son mayores.
Se estima que la mitad de la población mundial está infectada y
que la prevalencia varía dependiendo de factores socioeconómicos
que inciden directamente en las condiciones sanitarias de las diversas comunidades. Varios estudios poblacionales que han empleado
métodos serológicos han informado frecuencias variables entre 20%
y 50% en países desarrollados y mayores de 80% en países en
vías de desarrollo. La bacteria, un bacilo gram negativo, espiralado,
posee mecanismos importantes para colonizar la mucosa gástrica y
para la patogénesis. Se ha implicado en gastritis atrófica del cuerpo
gástrico, condición para el desarrollo del cáncer, así como gastritis
en antro, úlceras gástrica y duodenal, Linfoma MALT, se ha relacionado con otras condiciones clínicas extragástricas, trastornos en la
absorción de macro y micronutrientes.
En Venezuela se han realizado múltiples trabajos para investigar
la frecuencia de infección por H. Pylori, sin embargo, entre ellos
existe gran heterogeneidad en cuanto al número de la población
estudiada, características epidemiológicas y métodos diagnósticos
utilizados. Por ésto, se hace necesario un estudio exhaustivo en
nuestro país, a fin de establecer programas contundentes para su
prevención, diagnóstico y tratamiento.
El Consenso Venezolano sobre Helicobacter Pylori, ha permitido
reconocer la importancia de trabajar en este tema, y aporta recomendaciones significativas que a continuación se plasman.
METODOLOGÍA
Desde el mes de noviembre de 2012, la Sección de Educación
de la Sociedad Venezolana de Gastroenterología, seleccionó a
las coordinadores de los 5 grupos de trabajo para el Consenso
y encomendó la tarea en cada uno de ellos, de seleccionar a
sus integrantes, gastroenterólogos de nuestro país con trayectoria
y experiencia suficiente en el estudio de la Infección por Helicobacter Pylori. Se nombraron 4 expertos, en el área infección por
Helicobacter Pylori y Metodología de la Investigación, Doctores en
Ciencias Médicas, profesores titulares de la Universidad Central
de Venezuela y Universidad del Zulia, como evaluadores externos,
cuyos roles quedaron muy bien definidos. Se envió un documento
inicial con la metodología a seguir, funciones de los Coordinadores de los Grupos, de los Integrantes, de los Evaluadores Externos y
cronograma sugerido para cumplir con nuestros objetivos trazados.
Los 5 grupos atendieron los siguientes aspectos: Epidemiología y
Fisiopatología, Métodos Diagnósticos, Histopatología, Prevención
de la Infección y el Grupo de Tratamiento. Igualmente se enviaron
a los Coordinadores, los Consensos y Guías realizados en otros
países, así como artículos originales y de revisión, a fin de iniciar
con una base científica. El cuadro de recomendaciones con los
niveles de evidencia se fueron modificando con el tiempo, hasta
seleccionar el mas apropiado para nuestros propósitos. Desde esa
fecha hasta julio 2013, hubo comunicación continua entre la Sección de Educación y los Coordinadores de los Grupos, para dar
a conocer los resultados de la investigación. En junio de 2013,
hubo una primera reunión Consenso en la Sede de la SVG, y se
observó que el trabajo estaba realizado en un 60%, faltaba unificar criterios para desarrollar las declaraciones y argumentar mejor
las recomendaciones en nuestro medio. El 27 de julio de 2013
en el Hotel Eurobuilding de la ciudad de Caracas, sostuvimos una
reunión con todos los grupos, dos de ellos via Skipe, asistieron
12 personas y tres, de los cuatro Evaluadores Externos. Se obtuvieron las declaraciones y recomendaciones nacionales, basadas
en una amplia revisión de la literatura (mas de 240 referencias
bibliográficas). Cada coordinador o representante del grupo de
trabajo, realizó una exposición de 20 minutos, luego una sesión
de preguntas de unos 15 minutos, hasta obtener los acuerdos en
forma unánime.
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Cuadro 1
Grado de
Nivel de Evidencia
Tipos de Estudios
Recomendación
A
1A Revisión sistemática (con homogeneidad) de estudios con
trolados randomizados.
Estudios controlados randomizados con estrecho intervalo 1B de confianza.
1C Resultados terapéuticos del tipo “todo o nada”.
2A Revisión sistemática (con homogeneidad) de estudios de B
cohorte.
2B Estudios de cohorte (incluyen estudios clínicos randomiza
dos de baja calidad).
2C Observación de resultados terapéuticos. Estudio ecológico.
3A Revisión sistemática (con homogeneidad) de estudios caso-control.
3B Estudios caso-control.
C
4 Reportes de Casos (incluye cohorte o caso-control de baja calidad).
D
5 Evaluación basada en opinión ( estudios fisiológicos o en animales de experimentación).
Adaptado de “Oxford Centre for Evidence-based Medicine”. Mayo 2001
GRUPO 1. EPIDEMIOLOGIA
A. EPIDEMIOLOGÍA
POSTULADO 1
La seroprevalencia de infección por Helicobacter
pylori (IgG anti-H. pylori) en la población general
asintomática adulta de Venezuela oscila entre el
61,9% y el 94,0%, de acuerdo con investigaciones
de campo realizadas entre 1989 y 2012 en muestras poblacionales pequeñas (19-1477). NIVEL DE
EVIDENCIA 4 Y GRADO DE RECOMENDACIÓN C.
Un total de 10 estudios Venezolanos durante el período
1980 a 2012 determinaron la prevalencia de infección por
H. pylori en individuos adultos en edades entre 18 y 75 años,
utilizando en la mayoría de los casos IgG sérica anti-H.pylori, en voluntarios sin síntomas dispépticos y realizados en los
estados Zulia (), Táchira (1), Mérida () y Distrito Capital (2).
A excepción de un estudio realizado en el Estado Táchira, el
resto de los reportes corresponde a muestras poblacionales
muy pequeñas (rango: 19 a 108 individuos). A pesar de
ellos, la seroprevalencia de IgG anti-H. pylori reportada en
Venezuela oscila entre 61,9 y 94,0%, similar a la descrita
en otros países latinoamericanos como Brasil (rango: 68,2
– 84,7%),3,4,5 Argentina (rango: 52.2 – 53,6%)6,7 y México
(rango: 50,7-66%),8,9 donde frecuentemente se asocia elevada prevalencia a bajos estratos socioeconómico bajo.10,11
H. pylori se considera el agente infeccioso de mayor prevalencia a nivel mundial, siendo su nicho natural la mucosa
gástrica humana.12 Se estima que aproximadamente el 50%
de la población mundial se encuentra infectada por este microorganismo, si bien la prevalencia es variable en las diferentes latitudes geográficas y guarda relación con el grado de
desarrollo socioeconómico, el nivel de vida y las condiciones
higiénico-sanitarias, por lo que es considerado un problema de
salud pública mundial.13
En este sentido, se ha descrito que las poblaciones desarrolladas como en los Estados Unidos, presentan bajas tasas de
prevalencia,14 que oscilan entre un 20 y un 50%, con tendencia
a un incremento en función de la edad, registrándose las mayores tasas de infección durante la edad adulta.15 En contraste,
los países en desarrollo presentan una prevalencia elevada,
que puede alcanzar o superar el 90% en algunas poblaciones, siendo común la adquisición de la infección desde muy
temprana edad.16 Esta infección gástrica evoluciona hacia la
cronicidad en la mayoría de los casos y suele persistir durante
décadas, e inclusive, a lo largo de la vida del individuo, a menos que se administre una terapia de erradicación efectiva.15
En Venezuela, hasta el presente no se ha realizado un estudio poblacional a gran escala que permita conocer la prevalencia de infección por H. pylori, así como los posibles factores
epidemiológicos asociados, en las diferentes áreas de la geografía nacional. Las investigaciones realizadas varían significativamente en cuanto al tipo de población abordada y a las
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metodologías empleadas para el diagnóstico de la infección.
Aunado a ello, la mayoría de los estudios corresponden a pequeñas series de casos cuyos resultados no deberían ser generalizados a la totalidad de la población.
Aunada a esta limitación, la falta de uniformidad entre las
metodologías diagnósticas utilizadas dificulta comparar los resultados de los diferentes estudios, puesto que algunas de ellas
evalúan infección activa por el microorganismo, mientras que
otras detectan la huella serológica de la infección.
POSTULADO 2
La prevalencia de infección activa por Helicobacter
pylori en adultos sintomáticos de Venezuela oscila
entre el 20,3% y el 100,0%, con variaciones según
el método diagnóstico utilizado, según investigaciones realizadas entre 1988 y 2012 a partir de
biopsias de mucosa gástrica tomadas mediante
endoscopia, en muestras poblacionales pequeñas
(14-599 individuos). NIVEL DE EVIDENCIA 4 Y GRADO DE RECOMENDACIÓN C.
De acuerdo 36 estudios realizado en diversas regiones
del país en los estados Zulia17,18 Táchira19,20 Mérida (Referencia), Lara21 Distrito Capital22,23,24,25 Miranda26 Sucre (), Nueva
Esparta,27 Portuguesa (), Apure (), Bolívar28 y Amazonas (), la
prevalencia de infección por H. pylori en Venezuela en pacientes adultos en edades entre 18 y 91 años, con síntomas dispépticos es variable. Aun cuando las cifras reportadas fluctúan
en un rango amplio (20,3 – 100,0%), se registran variaciones
similares dentro de varios de los estados del país (Ej: en el Zulia: 20,3-71,3, en el Distrito Capital: 20-100%), por lo que las
variaciones en las cifras reportadas podrían ser explicadas por
la sensibilidad de las técnicas diagnósticas utilizadas, o por
la influencia de co-factores ambientales específicos en cada
grupo muestreado. Sin embargo, al igual que en los estudios
poblacionales, la mayoría de las evidencias corresponden a
series de casos pequeños (rango: 14 a 599 individuos) con
unidades de estudios inferiores a 100 en el 72,3% de las investigaciones citadas por lo que lo resultados de la prevalencia
de la infección activa deben ser interpretados con precaución
y no debería generalizarse a la población general. A pesar
de las variaciones en la prevalencia, existe una tendencia de
elevada prevalencia, tal y como lo reportado previamente en
otros países.10,11 Las investigaciones realizadas hasta ahora
proporcionan evidencias escasas en cuanto a la distribución de
la infección por grupos etarios y estratos socioeconómicos. No
obstante, en concordancia con lo descrito a nivel mundial, no
se han reportado diferencias significativas en la prevalencia de
infección en función del género.15
Los métodos diagnósticos de infección activa por H. pylori
posee diferencias en la sensibilidad y especificidad, en tal
sentido, las técnicas diagnósticas empleadas en los estudios
venezolanos fueron cultivo microbiológico (20 a 90%; n = 32
- 95); reacción en cadena de la polimerasa en biopsias gástricas (44,6 a 96%; n = 47 - 82); identificación de H. pylori
al estudio histopatológico con coloración de HematoxicilinaEosina, Giensa y Whartin-Starry (20 a 100%; n = 14 - 200)
y test de ureasa (64 a 88,3%; n = 14 - 120).
El diagnostico histológico es útil en la identificación del microorganismo, la determinación de lesiones y grado de inflamación de la mucosa gástrica pero presentar variación interobservador.29 El test de ureasa permite realizar un diagnóstico
rápido y económico.30 El cultivo microbiológico y la reacción
en cadena de la polimerasa brindan la posibilidad de aislar la
cepa de H. pylori involucrada y permiten adicionalmente realizar pruebas de susceptibilidad a los antimicrobianos o pruebas
moleculares para la identificación de cepas de alta virulencia
mediante técnicas laboriosas, sofisticadas y costosas, superior
a la prueba de ureasa y el diagnóstico histológico.30
POSTULADO 3
La seroprevalencia de infección por Helicobacter
pylori (IgG anti-H. pylori) en grupos indígenas de
Venezuela oscila entre el 38 y 95%, de acuerdo con
investigaciones de campo realizadas entre 1997 y
2010 en muestras poblacionales relativamente pequeñas (17-379 individuos). NIVEL DE EVIDENCIA 4
Y GRADO DE RECOMENDACIÓN C
Siete estudios en poblaciones indígenas venezolanas han sido
llevado a cabo en diferentes grupos indígenas de las diferentes
regiones del país, tal como en: Barí,31 Wayuu y Añú del Zulia;
Waraos32 de Delta Amacuro; y Piaroa,33 Jiwi33 y Guahibo33,34
de Amazonas, durante el período 1997 a 2010, en dichos estudios no se tomó en cuenta la sintomatología de los pacientes,
a pesar de ello en la mayoría de los casos no tenían síntomas
dispépticos. En cuanto a las pruebas empleadas en los estudios
Venezolanos se utilizaron técnicas no invasivas como determinación de IgG anti-H. pylori (rango de positividad: 38 – 95%
n = 19 - 379), así como otras pruebas como el antígeno fecal
(Positividad: 92,8; n = 379) y prueba de aliento con urea marcado con C13 (Positividad: 82%; n=90). De esta forma, se
evidenció una elevada prevalencia de infección por H. pylori
(rango: 50 – 93% en adultos), situación que no parece diferir
de lo reportado en la población general. Aunque la positividad para la infección fue detectada desde edadestempranas
en tres de los estudios ésta se incrementó significativamente con
la edad. La dificultad para acceder a este tipo de poblaciones
explica que los trabajos presenten un pequeño tamaño muestral (inferior a 100 individuos), siendo el estudio más grande
el correspondiente a la población Añu del estado Zulia (379
individuos entre niños y adultos).
El estudio de la infección por H. pylori en las minorías étnicas de Venezuela despierta un interés particular debido a que
estas reúnen las condiciones propicias para estudiar la relación
bacteria, hospedero y ambiente. Estos grupos étnicos se encuentran en un estado de relativa segregación genética y geográfica, sugiriendo que tanto el genoma del hospedero como
el de las cepas de H. pylori circulante entre ellos, podrían estar
más conservados, haciéndolas más adecuadas para estudiar
genotipos ancestrales y sus respectivas expresiones fenotípicas.
Un estudio realizado en el 2002,33 comparó los polimorfismo
de las cepas de H. pylori circulante en 102 indígenas Piaroas,
Guahibos y Yanomamis del Delta Amacuro versus 103 mestizos
de Caracas, concluyendo que los genotipos de H. pylori del
este de Asia estuvieron presentes en los 3 locus estudiados en
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la mayoría de los indígenas, demostrando que las especiales
circulantes en los Amerindios provienen de ancestros aborígenes que emigraron al continente hace más de 11.000 años,
como lo reportado en otros poblaciones amerindias.35 Ghose y
Col.,36 demostraron que el genotipo asiático (amerindio) de H.
pylori ha sobrevivido en 3 poblaciones con diferentes mezclas
étnicas, y su predominio en población amerindia ratifica el origen asiático.
Mane y col.,37 utilizaron cepas de H. pylori Amerindias (aisladas de Piaroas) para demuestrar que los genes que codifican
para las proteínas bacterianas cagA, vacA y babA difieren
significativamente de las cepas Africanas y Europeas y asoman
la posibilidad de que estas cepas pudieran estar asociadas con
menor grado de lesión de la mucosa gástrica, coincidiendo con
lo reportado en cepas cagA Amerindias peruanas atenuadas
pocos virulentas con atenuación de fosforilación intracelular
del hospedero.38 No obstante, Contreras y col.,34 asumen que
algunas cepas de H. pylori amerindias se están perdiendo progresivamente debido al flujo genético y a la selección natural.
Además, Maldonado y cols.39 demuestran marcada diferencias
en la composición de la comunidad microbiana gástrica en presencia de H. pylori (más Proteobacterias, Spirochetas y Acidobacterias) y que las variaciones en la Microbiota en individuos
de diferente origen étnicos (Guahibos y Piaroas vs. emigrantes
de Bangladesh y Ruanda) fueron mayores que las inducidas
por H. pylori.
Los grupos étnicos venezolanos presentan estratos socioeconómico bajo, cultura diferente, condiciones ambientales particulares y hábitos higiénicos propicios para la coinfección parasitaria que junto a las características propias del hospedero
y el tipo de cepa bacteriana circulante podría modificar la respuesta inmune frente a la infección por H. pylori. En 167 niños
y 151 indígenas Añú del estado Zulia (grupo étnico de hábitat
lacustre), se evidenció que H. pylori y los enteroparásitos comparten la ruta de transmisión fecal-oral y asociación negativa
con G. lamblia, por lo debe estudiarse la posibilidad de que
uno de los dos agentes ejerza un efecto protector contra el otro
(Referencia). En 101 voluntarios Guahibos (Puerto Ayacucho)
(40) se demostró la influencia de la colonización bacteriana
gastrointestinal (H. pylori y parásitos intestinales) sobre el estado nutricional de amerindios rurales, demuestra que no existen
efectos deletéreos sobre la morfometría, derivados de la múltiple colonización parasitaria intestinal, además los parámetros
morfométricos y de impedancia resultaron favorables en los individuos H. pylori positivos.
Estudios realizados por Mengual y col. (), caracterizaron la
infección por H. pylori en indígenas Wayuu del estado Zulia,
demostrando que la infección por H. pylori se comporta de manera diferente en los Wayuu (n=16) y en los mestizos (n=16),
los wayuu refieren menor tiempo de evolución de los síntomas
digestivos, presentan mayor frecuencia de gastropatía congestiva, mayor sensibilidad a los antimicrobianos amoxicilina,
metronidazol, claritromicina y tetraciclina mediante prueba de
E-test y menor expresión de las citocinas gástricas IL-1, IFN-,
TNF- e IL-4 por inmunohistoquímica; mientras que los mestizos
refieren mayor tiempo de evolución de los síntomas, presentan
mayor frecuencia de gastropatía erosiva y elevada respuesta
de las citocinas basales ante la infección por H. pylori, a pesar
que ambos grupos presentaron alta seroprevalencia de anticuerpos anti-CagA (75 vs 94%) y anti VacA (63 vs 88%) por
Helicoblot 2,1®.
RECOMENDACIONES
1. Realizar estudios poblacionales para determinar
la prevalencia de infección por H. pylori en Venezuela, con tamaños de muestra adecuados y representativos de las diferentes regiones del país, a fin
de conocer la seroprevalencia real y actual de esta
infección en la población general e indígena adulta,
tanto asintomática como sintomática.
2. Que la Sociedad Venezolana de Gastroenterología elabore y promueva el llenado de un instrumento de recolección de datos por parte de los
Gastroenterólogos afiliados, que permita, a corto
plazo, registrar la prevalencia de infección activa
por H. pylori en adultos sintomáticos que acuden
a la consulta externa de Gastroenterología en la
práctica privada, a fin de contribuir al conocimiento
del estado actual de esta infección en Venezuela.
B. FACTORES DE PATOGENICIDAD
POSTULADO 4
La prevalencia de cepas de alta virulencia de H.
pylori registrada en muestras pequeñas de la población adulta sintomática de Venezuela (rango de
tamaño muestral), identificadas mediante métodos
reacción en cadena de la polimerasa, va del 30,8 al
98,5% en cepas cagA+ y del 77 al 84,2% en cepas
vacA. Nivel de evidencia 4 y grado de recomendación C.
En Venezuela, los estudios sobre determinación de los factores de virulencia de H. pylori son escasos. En vista a los pocos
estudios sobre genotipos cagA y vacA los resultados obtenidos
deberán ser interpretados con cautela en población general
Venezolana. En cuanto al genotipo de cepas cagA de H. pylori
mediante PCR fueron realizados en diversas regiones: Mérida
(positividad: 50%),41 Puerto Ayacucho (positividad: 86%),41
Distrito Capital (positividad: 30,8%)42 y Miranda (positivad:
44,6).26 El estudio realizado en Mérida y Puerto Ayacucho utilizaron técnica de PCR e hibridación reversa con sonda linela
(LiPA) para H. pylori,41 solo en el Distrito Capital se realizó en
PCR en biopsias y jugo gástrico, en el resto de los estudios solo
en biopsias.42 Adicionalmente, estudios en Lara determinaron
genotipos de cepas cagA y vacA de H. pylori en pacientes
dispépticos mediante PCR en biopsias gástricas (rango de positividad: cagA: 70.6 - 98,5 y vacA: 26,3 - 84,2%).43,44 Ortiz
y col.,45 determinaron genotipos de H. pylori en 61 pacientes venezolanos: 80% cagA+, 77% vacA+ s1 y 62% vacA+,
mientras que 57% fueron CagA+/S1M1.
Del mismo modo, los estudios de seroprevalencia de proteínas Anti-CagA de H. pylori en Venezuela, se reportó positividad del 51% de cepas Anti-CagA de H. pylori en pacientes con
enfermedad ulcerosa gastroduodenal en el Distrito Capital23 y
8
Revista de la
Sociedad
Venezolana de
Gastroenterología
9
serología anti-CagA del 78% en vecino de individuos con cáncer gástrico en Táchira.20
La isla de patogenicidad PAI-cagA (PAI cag, por sus siglas
en inglés) es un factor de virulencia importante producido por
H. pylori, constituido por 31 genes (incluido el gen cagA), codifican para un sistema de secreción tipo IV y especializado en
translocar una variedad de proteínas complejas como la CagA
a través de la membrana bacteriana hacia el interior de la célula epitelial del hospedero,46 y que posteriormente interrumpe
vías de señalización a través de mecanismos de fosforilación
que conducen proliferación, crecimiento y cambios del citoesqueleto.47 El cagA esta presente en aproximadamente el 60%
de las cepas de H. pylori y codifica para el antígeno inmunodominante de alto peso molecular CagA y es considerado
un marcador PAI-cagA de H. pylori.48 La región C-terminal de la
proteína CagA interviene en la regulación genética de la célula
epitelial, provocando la activación transcripcional de diversos
genes y una respuesta de citocinas de tipo proinflamatoria que
median inflamación crónica en las células epiteliales y riesgo
de desarrollar úlceras y cáncer gástrico.49,50 En contraste, la
citotoxina A vacuolizante (VacA) es uno de los factores de virulencia de H. pylori más estudiado a nivel mundial, presenta
una variación geográfica y genotípica causa vacuolación de la
célula epitelial in vitro, pero no origina la muerte celular de manera inmediata (en aproximadamente la mitad de las cepas es
detectada).51 Las cepas con genotipo VacA s1m1 son frecuentemente CagA-positivas, y las cepas cagA-positivas/vacA s1m1
parecen estar asociadas con un daño extenso de la mucosa
gástrica y cáncer gástrico.52 Para la formación de las mismas es
requerida la actividad de una ATP-asa (V-ATPasa) además de
la presencia de bases débiles, indicando que las vacuolas son
derivadas de la acumulación de bases débiles dentro de compartimientos ácidos, seguida por el flujo de agua e inflamación
de la célula.53
No obstante, los expertos a nivel mundial aseguran que el
riesgo de desarrollo de cáncer gástrico está influenciado por
factores de patogenicidad bacteriano pero los marcadores de
virulencia no pueden recomendarse para la práctica clínica (nivel de evidencia 1 y grado de recomendación A).54 Se ha sugerido que una combinación particular de variables dependientes
del microorganismo, del hospedero y del medio ambiente, serían responsables de modular el curso clínico de la infección
y el desarrollo de cáncer.55 Las diferencias geográficas en la
incidencia del cáncer gástrico pueden ser explicadas por diferencias entre cepas de H. pylori con potencial oncogénico.56,57
En Venezuela se describen regiones con diferentes riesgos de
cáncer gástrico.58 La región andina exhibe la mayor tasa de
mortalidad por cáncer gástrico en el país, acorde con lo reportado en otros países de la cordillera andina.59,60 Así, estas tasas son más elevadas en los estados Táchira, Mérida y Trújillo,
siendo del 22.7, 18.4 y 17.4 por cada 100.000 habitantes,
respectivamente.61 Estas cifras distan mucho de las del resto
de los estados venezolanos, tales como Zulia, Bolívar y Delta
Amacuro, con tasas de 6, 5 y 4 por cada 100.000 habitantes.
En Venezuela, la tasa promedio de incidencia de cáncer gástrico, correspondiente al quinquenio 2000-2005 para ambos géneros fue de 8,6 por cada 100.000 habitantes. Los estados de
Venezuela con tasas más altas, corresponde a: Táchira, Mérida
y Trujillo, con tasas de 22,7; 18,4 y 17,4, por cada 100.000
habitantes, respectivamente; cifras bastantes distantes del resto
de las entidades como. En torno al papel de la genética del hospedero en el curso de la infección, investigaciones realizadas en
Venezuela demuestran que ciertos polimorfismo para IL-1, IL8
e IL-10 en pacientes con gastritis crónica infectados con cepas
virulentas de H. pylori producen mayor severidad de la gastritis
y contribuyen al desarrollo de lesiones premalignas.55,62,63,64 Asimismo, en pacientes venezolanos se demostró que la presencia
de polimorfismo de nucleótidos simples de ciclooxigenas 2 se
asocia a mayor riesgo de displasia.65 Asimismo, el riesgo de
lesiones precancerosas gástricas avanzadas asociadas a la infección por H. pylori en Venezuela se influenciado por el grupo
sanguíneo ABO y por la presencia de cag-PAI.66 En cuanto a
los factores ambientales, se ha determinado que el consumo
de tabaco (≥10 cigarrillos), y la ingestión de alimentos ricos
en almidón se asocian a lesiones gástricas precancerosas en
pacientes infectados con H. pylori en Venezuela.67 Un estudio
de quimioprevención con antioxidantes en población andina
Venezuela con alta prevalencia de cáncer gástrico reportó efectos negativos.68,69
RECOMENDACIONES
1. Promover la realización de estudios poblacionales que determine el tipo de cepas cagA y vacA H.
pylori en paciente con síntomas dispépticos en Venezuela, con tamaños de muestra adecuados y representativos de las diferentes regiones del país, a
fin de conocer los factores de virulencias y el riesgo
de cáncer gástrico en Venezuela.
2. Promover el estudio de los factores inherentes a
las características bacterianas, ambiente y hospedero asociados a la infección por H. pylori en población con alta y baja incidencia en cáncer gástrico, con el objeto de identificar los factores más
influyentes y utilizar estrategias de intervención
apropiadas.
C. TRANSMISIÓN
POSTULADO 5
El agua potable contaminada en Venezuela podría
ser una vía importante de transmisión para H. pylori, mientras que la placa dental es el reservorio más
estudiado. Nivel de evidencia 4 y grado de recomendación C.
La placa dental es el principal reservorio de infección por H.
pylori estudiado, aislado en pacientes adultos mediante estudio
de reacción en cadena de polimerasa en un rango entre el 1,4
y 99,3%. Nivel de evidencia 4 y grado de recomendación C.
La vías de transmisión de la infección por H. pylori, son oraloral, fecal-oral, gástrica-oral y transmisión hídrica.70 El agua
potable puede ser una ruta importante de transmisión de H.
pylori en Venezuela, demostrado por medios selectivos de aislamiento microbianos.71 Varios estudios a nivel mundial han
sugerido la posibilidad de transmisión hídrica debido a que
Revista de la
Sociedad
Venezolana de
Gastroenterología
10
el microorganismo puede sobrevivir por unos días en agua fría
agua salada, agua destilada y agua de grifo.72-75 En Chile, se
sugirió que la contaminación del agua de riego y posterior contaminación de vegetales consumidos crudo es un factor clave
de transmisión de H. pylori.76
La principal fuente de infección oral incluye la saliva, la placa
dental y el contenido gástrico refluido ó vómito.70 Los resultados
de varios estudios sustentan la posible participación de la placa dental, como reservorio extra gástrico para H. pylori como
vías importantes en la transmisión oral del microorganismo en
Venezuela.77-81 Aunque la tasa de detección del microorganismo varió significativamente entre los diversos reportes (rango:
1,4 – 99,3%), fue posible evidenciarlo a través de las diferentes
metodologías utilizadas. La presencia de H. pylori en la placa
dental puede representar también un factor de riesgo para la
reinfección gastrointestinal posterior al tratamiento de erradicación de la bacteria.78,79,80 La vesícula biliar es otro posible
reservorio que ha sido estudiado en Venezuela.82
Los factores de riesgo para la infección por H. pylori, incluyen: bajo estrato socioeconómico, alto grado de hacinamiento
y hábitos higiénicos inadecuados, tales como agua potable no
tratada y falta de higiene en la preparación de los alimentos.72,83
Tasas significativamente elevadas de infección por H. pylori
han sido encontradas en poblaciones institucionalizadas como
hogares de cuidado del adulto mayor.84,10 Existe evidencia que
demuestra que la transmisión es principalmente intrafamiliar.
En un estudio realizado en diferentes grupos étnicos, se aisló el
mismo genotipo de H. pylori en los niños y madres en diferentes
grupos étnicos, pero resultó diferente al genotipo aislado de sus
padres y hermanos.85
RECOMENDACIONES 1. Que la Sociedad Venezolana de Gastroenterología promueva la realización de charlas para la prevención de la transmisión hídrica de la infección por
H. pylori, basada en el tratamiento adecuado del
agua para consumo humano.
2. El conocimiento del modo de transmisión de H.
pylori es importante para evitar su propagación y
puede ser útil en la identificación de poblaciones
de alto riesgo, especialmente en las áreas con alto
riesgo de cáncer gástrico.
D. PATOLOGÍAS ASOCIADAS
POSTULADO 6
- La infección por H. pylori esta asociada dispepsia, úlcera duodenal, úlcera gástrica, metaplasia
intestinal, linfoma del tejido linfoide asociado a
la mucosa (MALT) y Adenocarcinoma gástrico.
Nivel de evidencia 1a y grado de recomendación
A.
- H. pylori deberá ser erradicado, si existe evidencia de vinculación a anemia por déficit de hierro
(NIVEL DE EVIDENCIA 1a Y GRADO DE RECOMENDACIÓN A), púrpura trombocitopénica idiopática
(NIVEL DE EVIDENCIA 1b Y GRADO DE RECOMENI Consenso Venezolano de Helicobacter Pylori 2014
DACIÓN A) y déficit de vitamina B12 (NIVEL DE
EVIDENCIA 3b Y GRADO DE RECOMENDACIÓN B).
A pesar de la aparente prevalencia de infección existente en
Venezuela (previamente descrito), no existe un registro de la infección en los Anuarios de Morbilidad utilizados por el Ministerio
para el Poder Popular para la Salud, lo que ha dificultado el
estudio sobre la incidencia de la infección por H. pylori. No obstante, el formulario EPI-15 incluye en los código CIE-10: “otras
enfermedades del esófago, estómago e intestino”, los cuales
no permite realizar un buen desglose de patologías específicas
asociadas a la infección por H. pylori. Un análisis situacional
de la Gastroenterología en Venezuela para el año 2007,86 demuestra que las enfermedades ácido-péptica son el principal
motivo de consulta de gastroenterología y el cáncer gástrico es
elevado en Táchira (6,73%), por lo que se plantea la necesidad
modificar la codificación existente con el fin de mejorar el manejo de patologías gástricas en Venezuela.
En cuanto al tratamiento, la erradicación de H. pylori tiene el
potencial de prevenir el cáncer gástrico.87 El estudio controlado
rabdomizado Heroes demostró que la erradicación de H. pylori
con triple terapia estándar comparada con el uso de un inhibidor de bomba de protones y con el placebo, proporciona mejores beneficios sobre los síntomas dispépticos y la calidad de
vida de los pacientes con dispepsia funcional.88 En contraste, a
pesar de que por mucho tiempo se presentó controversia al respecto, la enfermedad por reflujo gastroesofágico parece estar
asociada significativamenye a infección por H. pylori, mientras
que el esófago de Barrett y el adenocarcinoma de esófago
tienen poca asociación con H. pylori.89,90 Contreras y cols., en
Venezuela reportan H. pylori en esófago en 86% y su presencia
se correlaciona con signos de inflamación.91
En años más recientes, se ha planteado un vinculo entre la
infección por Helicobacter pylori y varias enfermedades cardiovasculares, hematológicas, neurológicas, metabólicas y hepatobiliares, entre otras. La evidencia sugiere que la terapia
anti-H. pylori mejora la púrpura trombocitopénica idiopática
(incremento del conteo de plaquetas en la mitad de los casos),92
la anemia ferropénica y el déficit de B12 (tasa de remisión de
30%).93,94,95 Sin embargo, un estudio transversal en Latinoamérica que incluyó a Venezuela,96 no demostró evidencia que soporten la hipótesis que H. pylori contribuya a la anemia en niños, adolescentes, adultos o embarazadas. La asociación entre
la infección por H. pylori y la enfermedad arterial coronaria es
débil y muchos de los resultados no son incuestionables.97,98
También se han realizado algunos estudios no controlados con
muestras pequeñas, que sugieren la asociación entre la infección por H. pylori y trastornos neurológicos,99,100 asma101 y urticaria.102 Sin embargo, se requieren más estudios para aclarar
las relaciones causales propuestas.
RECOMENDACIONES
1. Incluir el registro sistemático de los casos de infección por Helicobacter pylori y sus patologías asociadas (digestivas y extradigestivas) en los Anuarios de Morbimortalidad de Venezuela, a cargo del
Ministerio del Poder Popular para la Salud.
Revista de la
Sociedad
Venezolana de
Gastroenterología
GRUPO 2. MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
Comentarios en relación a las pruebas
Para realizar métodos diagnósticos que involucre la prueba de la
ureasa, la prueba de aliento con urea C13 o urea C14, los antígenos fecales y la biopsia para identificar H. pylori. Los pacientes
deben cumplir los siguientes requisitos:
(a) No deben haber tomado antibióticos ni IBP, 4 semanas antes.
(b) Bloqueadores de los receptores H2 histamina (BRH2) 2 semanas antes.
(c) Antiácidos y citoprotectores una semana antes.
Diagnosticar la presencia de infección por H. pylori en
Venezuela depende de varios factores
a. De los profesionales: Médicos generales, médicos integrales,
médicos de familia, médicos internistas, pediatras, gastroenterólogos, bioanalístas e investigadores.
b. Del ejercicio: público o privado.
c. Del área de procedencia o residencia del usuario: Urbana o
rural.
d. De los estudios científicos: Observacionales (Descriptivos, Analíticos) y Experimentales (Ensayos clínicos y metaánalisis).
e. De los métodos diagnósticos disponibles.
f. De la existencias de servicios de Anatomía Patológica públicos o
privados, del entrenamiento del personal en identificar por coloración de H&E la bacteria.
g. Del costo beneficio de los métodos de diagnósticos.
h. Del usuario (temores, recursos, sintomatología, edad).
i. De diagnosticar y tratar.
j. De la adherencia al tratamiento.
k. De los efectos colaterales (intolerancia, alergia).
nóstico, con la intención de diagnosticar, tratar o
comprobar su erradicación.
b) Utilizar la prueba de aliento ureaC13, ureaC14 y/o antígenos fecales monoclonales.
2. Médicos Internistas
a) Usar la prueba de alientoureaC13, ureaC14 y/o antígenos
fecales monoclonales
Conclusión: Recomendación A, nivel de evidencia 1.
3. Estudios Científicos:
a) Prevalencia: Serología (Elisa) IgG, IgA.
b) Prevalencia e incidencia: Niños > de 15 años: Prueba de
aliento ureaC14, ureaC13 y/o antígenos fecales monoclonales.
c) Prevalencia e incidencia: Niños < de 15 años: Serología
(ELISA), prueba de aliento ureaC13, antígenos fecales monoclonales.
d) Mujeres embarazadas: Serología (ELISA), prueba de aliento
ureaC13, antígenos fecales monoclonales
e) Adultos: Serología (ELISA), prueba de aliento ureaC14,
ureaC13, antígenos fecales, Endoscopia (Toma de biopsia, prueba de la ureasa, histología, PCR en tiempo real, FISH, cultivo).
Conclusiones: Recomendación A, nivel de evidencia 1.
4. Investigación básica
a) Todos los métodos disponibles: Moleculares, serología, cultivos.
Conclusiones: Recomendación A, nivel de evidencia 1
5. Papel de los gastroenterólogos
Los gastroenterólogos utilizan:
5. ¿Cuál es la conducta de los profesionales no gastroenterólogos?
a. La mayoría de laboratorios privados realizan la determinación
de IgG por el método de ELISA, no cuantitativa.
b. Quienes solicitan la serología: los pacientes, los bioanalístas
ofertan el examen, los médicos generales, integrales, de familia,
internistas y pediatras.
c. En el III Consenso Mexicano sobre H. pylori del año 2007 recomiendan que la determinación de anticuerpos en suero tiene nula
utilidad para identificar enfermedad; en cambio su empleo en los
estudios de prevalencia ha quedado plenamente documentada.
1. Los métodos directos o endoscópicos
a. Programas de pesquisa y pacientes sintomáticos: Biopsia (Prueba de la ureasa,) histología (coloración H&E y/o Giemsa para
identificar H. pylori).
Papel del gastroenterólogo en el diagnostico de la infección por H. pylori
Los gastroenterólogos ejercen su especialidad en instituciones públicas, clínica privadas y en consultorios privados.
a. Pacientes con DPM urea C14 mayor o igual a 1600 deben
recibir tratamiento erradicador en forma obligatoria, ya que ese
resultado se correlaciona con gastritis folicular, donde la respuesta
celular e inmunológica, es muy elevada con aparición precoz de
gastritis crónica atrófica y metaplasia intestinal. Esta respuesta la
observamos en Mérida en pacientes jóvenes.
b. La serología en conjunto con la prueba de aliento ureaC13
y/o urea C14, se recomienda en pacientes con ulceras pépticas
sangrantes, maltomas, gastritis atrófica para identifica infección
por H. pylori.
c. La serología se recomienda como método diagnostico, en estudios de prevalencia.
d. La serología recomendada es la técnica de ELISA cuantificada.
e. Todo paciente que se le practique una endoscopia, se debe
realizar la prueba de la ureasa y tomas de muestras para estudio
histológico y coloración con H&E y de ser necesario solicitar la
Diagnosticar infección por H. pylori es fácil mediante
una endoscopia, sin embargo, nunca debe indicarse
con el único fin de conocer si un sujeto tiene H. pylori
Métodos Diagnósticos: Conclusiones, Recomendaciones y Evidencias
1. Médicos generales, integrales y médicos de familia
a) Serología (Elisa).
Conclusión: No se recomienda como método diag-
2. Los métodos Indirectos
a. La prueba de aliento ureaC13, ureaC14
b. Antígenos fecales monoclonales
Conclusiones: Recomendación A, nivel de evidencia 1
Recomendaciones Generales para el Consenso
11
Revista de la
Sociedad
Venezolana de
Gastroenterología
coloración de Giemsa.
f. Se deben tomar las precauciones para evitar falsos negativos al
realizar métodos diagnósticos.
g. Se recomienda validar las pruebas diagnosticas y su punto de
corte.
h. Se debe llegar a un consenso con la Sociedad de Anatomía
Patológica para la clasificación de Sidney y el método OLGA.
i. Recomendar el uso de la prueba de aliento C13
j. Recomendar el uso de antígenos fecales monoclonales
k. Recomendar si se va usar IBP por tiempo prolongado, comprobar la presencia de H. pylori e indicar tratamiento erradicador.
l. En Mérida usamos para erradicar H. pylori: Amoxacilina
(875mgs) + acido clavulánico (125mgs) y/o Amoxacilina 1 gramo BID, Furazolidona 100mgs TID o 200mgs BID, y un IBP que
no sea omeprazol por 10 días. En recurrencias al tratamiento
anterior agregamos probióticos, sales de bismuto, tinidazol y una
quinolona.
m. En pacientes tratados se debe verificar la erradicación a los 3
meses con antígenos fecales o la prueba de aliento.
n. En pacientes considerados de riesgo, con gastritis crónica atrófica de moderada a severa se deben realizar controles endoscópicos anuales o cada 2 años y en gastritis crónica cada 2 años.
o. Se recomienda realizar controles endoscópicos anuales en pacientes con metaplasia intestinal severa independiente del tipo de
metaplasia, cada 6 meses en displasia leve o moderada y en casos de displasia severa resección endoscópica o tratamiento quirúrgico.
GRUPO 3. HELICOBACTER PYLORI Y HALLAZGOS HISTOPATOLOGICOS
El estudio patológico de las biopsias gástricas endoscópicas constituye un recurso excelente para el diagnóstico de la gastritis y la
visualización del Helicobacter pylori.1,2 Los hallazgos derivados de
su estudio se consideran esenciales en el manejo clínico de los
pacientes. La severidad de la gastritis crónica asociada a infección
por Helicobacter pylori (GCAIHp), en el antro y/o el cuerpo, pudiese contribuir en la evaluación del riesgo potencial de desarrollar cáncer gástrico en los pacientes con GCAIHp.
El diagnóstico histológico de la infección por H. pylori debe
realizarse sobre dos muestras de biopsia, una procedente de antro
y otra de cuerpo gástrico, teñidas en primera instancia con hematoxilina y eosina. En los casos que no se evidencie la presencia de
la bacteria, aun cuando existan hallazgos fuertemente vinculados
con la infección por H. pylori, tales como gastritis moderada a
severa, signos de actividad y la presencia de folículos linfoides, es
recomendable el uso de la tinción de Giemsa.
Evaluación Histopatológica
categorías básicas, a saber:
a) Gastritis Crónica No Atrófica.
b) Gastritis Crónica Atrófica.
No Metaplásica
Metaplásica
Clasificación de la Gastritis según su localización topográfica
La gastritis se debe clasificar topográficamente en tres categorías,
de acuerdo con las siguientes características histopatológicas:
a) Gastritis predominantemente Antral: Mayor grado de
inflamación en el antro comparado con el cuerpo;
b) Pangastritis: Similar grado de inflamación en el antro y el
cuerpo;
c) Gastritis predominantemente corporal: Mayor grado
de inflamación en el cuerpo, comparado con el antro.
Aplicación del Índice de Riesgo de Cáncer Gástrico
Se debe aplicar el índice de Riesgo de Cáncer Gástrico en pacientes con Gastritis Crónica Asociada con Infección por Helicobacter
pylori, propuesto por Meining y colaboradores,11 el cual establece
los siguientes criterios:
a) La infiltración mononuclear con células plasmáticas/linfocitos
es más pronunciada en la mucosa del cuerpo que en la mucosa
antral, o al menos son similares: 1 punto;
b) La infiltración conpolimorfonucleares tipo neutrófiloses más pronunciada en la mucosa del cuerpo que en la mucosa antral, o al
menos son similares: 1 punto;
c) Presencia de metaplasia intestinal en la mucosa de antro o de
cuerpo: 1 punto.
Los índices de 0 y 1 se asocian a un bajo valor predictivo positivo
para cáncer gástrico, mientras que los índices 2 y 3 se asocian a
un alto valor predictivo positivo.4
En resumen
Reporte Final del Diagnóstico Histopatológico
En el informe de la biopsia se debe realizar la descripción histopatológica de los hallazgos observados, así como, los negativos
pertinentes, tanto en la mucosa antral como en la corpofundica.
En la línea correspondiente al diagnóstico se debe expresar la
clasificación según el fenotipo existente en la mucosa antral y en
la mucosa corpofundica; y finalmente establecer el diagnóstico de
acuerdo a la localización topográfica combinada con la severidad
y presencia o ausencia de atrofia no metaplásica o metaplásica.
El riesgo de desarrollar cáncer gástrico se considera elevado en
los siguientes casos:4-6
Pangastritis y gastritis predominantemente corporal.
El riesgo se incrementa ante la presencia de atrofia no metaplásica
moderada a severa y en los casos con atrofia metaplásica.
La erradicación del H. pylori se considera mandatoria cuando existe:7
Las biopsias se deben examinar de modo semicuantitativo de
acuerdo con el Sistema de Sídney,3 para establecer el grado de
severidad de los siguientes aspectos: Inflamación mononuclear (células plasmáticas, linfocitos e histiocitos); Signos de activad (polimorfonucleares tipo neutrófilos); Atrofia glandular y Metaplasia
intestinal.
Gastritis atrófica no metaplásica.
Gastritis atrófica metaplásica.
(Grado de recomendación: A; Nivel de evidencia: 1a).
Clasificación de la Gastritis según su fenotipo histopatológico
La gastritis se debe clasificar su fenotipo histopatológico en dos
DECLARACIONES
1. La biopsia teñida con hematoxilina y eosina exhibe elevado
poder diagnostico de infección activa por Helicobacter Pylori.
12
Revista de la
Sociedad
Venezolana de
Gastroenterología
13
2. De manera ideal se deben tomar 5 biopsias según los criterios de sydney (una de la mucosa de la incisura angular, dos de
mucosa antral y dos de la mucosa corpofundica). Las biopsias
deben remitirse al laboratorio de anatomía patológica sumergidas
en formol al 10%, en envases separados e identificados adecuadamente.
3. Cuando se disponga de cromoendoscopia, se puede dirigir el
numero de biopsias, según el criterio del endoscopísta.
4. La prueba de ureasa debe recomendarse como metodo diagnóstico inmediato para aquellos pacientes que requieran diagnóstico rapido.
5. El informe anatomopatológico debe incluir los siguientes aspectos:
Descripción histopatológica de los hallazgos observados y su severidad, a saber
• Presencia de HP
• Infiltrado de mononucleraes cambios.
• Adaptativos como atrofia y metaplasia intestinal y si esta es completa o incompleta.
• Infiltrado de polimorfonucleares tipo neutrofilos.
• Negativos pertinentes.
• En la línea correspondiente al diagnóstico se debe expresar la
clasificación según el fenotipo existente en la mucosa antral y en
la mucosa corpofundica.
• Establecer el diagnóstico de acuerdo a la localización topográfica combinada con la severidad y presencia o ausencia de atrofia
no metaplásica o metaplásica.
6. En caso de que existan hallazgos histopatologicos sugestivos de
infección activa por helicobacter pylori (gastritis moderada y/o severa activa y presencia de acumulos linfoides) pero sin visualizarse
la bacteria se debe realizar tincion con giemsa y cortes seriados.
7. La gastritis atrofica predominantemente corporal con metaplasia
intestinal se vinculan con mayor riesgo de cancer gastrico.
8. Los hallazgos histopatologicos deben relacionarse con factores
de riesgo como edad, etnia, area geografica, habitos, antecedentes familiares, tipo de alimentación y presencia de ulcera duodenal
o gástrica.
9. Para el seguimiento del paciente y el tratamiento, debe considerarse la severidad de la gastritis, presencia de atrofia, de metaplasia intestinal, topografia de la gastritis y riesgo clinico – patologico.
(nivel de evidencia 1a ; grado de recomendación a).
RECOMENDACIONES
Como propuesta validar. El Dr. arismendi trae una propuesta de indice clinico – patologico. Hacer un trabajo.
La svg debe promover talleres con los patólogos
para unificar criterios.
GRUPO 4. MECANISMOS DE PREVENCION DE LA
INFECCION POR HELICOBACTER PYLORI
Prevención del Cáncer Gástrico asociado a Infecciones
Bacterianas
Existe suficiente evidencia que permite establecer la asociación
causal entre la infección por Helicobacter pylori y dos tipos de
cáncer gástrico: el adenocarcinoma multifocal de tipo intestinal,
y el Linfoma asociado al Tejido Linfático de la Mucosa (MALT), a
tal punto que el cáncer gástrico es considerado una enfermedad
infecciosa.
Debido a que las vía de transmisión oral – oral y fecal- oral,
han sido postuladas estar involucradas en la transmisión del H.
pylori, la primera línea o posibilidad de prevención del cáncer gástrico asociado a dicha infección, consiste en la prevención de la
infección por sí misma, a través de la promoción de medidas
de higiene personal, control adecuado de las fuentes de agua,
control de calidad de los alimentos, así como otras medidas que
son usualmente efectivas en la restricción de la diseminación de
enfermedades infecciosas a través de estas rutas de transmisión.
INMUNIZACIÓN CONTRA EL HELICOBACTER PYLORI
En cuanto a la posibilidad de establecer programas de inmunización contra el H. pylori, estos están dirigidos a la obtención de vacunas dirigidas a factores bacterianos clave, tales como
contra la ureasa, o en contra de la citotoxina vacuolizante (vacA),
contra el antígeno asociado a la citotoxina (cagA), o basadas en
la proteína activadora de Neutrófilos, y la proteína inductora de
patogenicidad en islotes. Estas últimas proteínas, en sus formas
nativa o, recombinante, han demostrado conferir protección contra
la infección por H. pylori en modelos animales. Actualmente
existen ensayos clínicos de fase II (voluntarios sanos) en desarrollo.
UTILIDAD DE LOS PROBIÓTICOS EN EL CONTROL DE LA
COLONIZACIÓN POR HELICOBACTER PYLORI
Existe evidencia de que algunas cepas de Lactobacillus y Bifidobacterias son capaces de inhibir el crecimiento del Helicobacter
pylori, a través de la liberación de bacteriocinas o de ácidos orgánicos, así como también pueden reducir la adhesión a las células
epiteliales gástricas.6
Inhibición del Helicobacter pylori por parte de Probióticos productores de Ácidos Orgánicos (ácidos grasos
de cadena corta). Grado de Recomendación B. Nivel de evidencia 3b.
Inhibición del Helicobacter pylori por parte de Probióticos productores de Bacteriocinas. Grado de Recomendación B. Nivel de evidencia 3b.
Las bacteriocinas son compuestos peptídicos pequeños, resistentes al calor, dializables, con actividad anti microbiana, las cuales
son sintetizadas por diferentes especies de bacterias incluyendo
bacterias productoras de ácido láctico. La nisina es agregada a
ciertos alimentos para disminuir el riesgo de contaminación por
patógenos. Se han identificado probióticos productores de bacteriocinas con actividad anti H pylori, a saber Lactobacillus, cepas
probióticas de Enterococcus faecium, Bacillus subtilis, y Bifidobac-
Revista de la
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Venezolana de
Gastroenterología
terium, cuyas bacteriocinas son capaces de inhibir el crecimiento
tanto de cepas resistentes a antibióticos, como de cepas sensibles
de Helicobacter.
vante a la terapia antibiótica, durante una semana; la eficacia en
el grupo con Lactoferrina fue significativamente mayor que en el
grupo control (p=0.01).
Propiedades anti inflamatorias de ciertas cepas de
Probióticos. Grado de Recomendación B. Nivel de evidencia 3b.
Lactobacillus acidophillus LB y L. johnsonii LA1 disminuyen la inflamación gástrica en animales colonizados. Lactobacillus salivarius
WB1004 (108 UFC/ml) es capaz de desplazar al H. pylori adherido a la línea celular MKN45 y de ejercer un efecto anti inflamatorio al disminuir de manera dosis dependiente la liberación de
Interleuquina 8 (IL8) por parte de esta línea celular; de este modo,
L salivarius previene la colonización por parte de H. pylori y el
desarrollo de gastritis, administrado post infección, erradica al H.
pylori y revierte la inflamación.
MAASTRICHT IV. Reporte del Consenso de Florencia.
Febrero 2012
Uso de Probióticos en asociación con antibióticos en
el tratamiento de erradicación del Helicobacter pylori.
Grado de Recomendación B. Nivel de evidencia 2c.
USO DE OTROS COMPONENTES DIETÉTICOS FUNCIONALES CON PROPIEDADES GASTROPROTECTIVAS
Muchos alimentos de origen vegetal y algunos subproductos lácteos, han sido evaluados en relación a su efectos protectores sobre
la mucosa gástrica y propiedades anti H. pylori.
• Alrededor de 16 vinos tintos de origen chileno han sido
evaluados in vitro, y se ha demostrado actividad inhibitoria dependiendo principalmente de su contenido en resveratrol, un
conocido antioxidante.
• Extractos de ajo muestran efectos anti microbianos y anti inflamatorios en animales de experimentación infectados.
• El jugo de frambuesa es empleado en Norte América para
prevenir el riego de recaídas en infecciones urinarias; la orina de
quienes lo ingieren, inhiben la adhesión de bacterias patógenas
a las células epiteliales urinarias. Compuestos de alto peso molecular probablemente proanthocianidinas, pueden interferir con la
adhesión del H. pylori al moco gástrico y a las células epiteliales
gástricas. Extractos de fresas, frambuesas o moras, solas o en combinación han demostrado que inhiben el crecimiento del H. pylori.
En un estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo,
Zhang y col., administraron 500 ml de jugo de frambuesa a diario
durante 90 días, en 189 voluntarios, determinaron C13 a los 35 y
a los 90 días. Obteniendo una determinación de C13 negativa en
14 de 97 sujetos que recibieron el jugo (14,3%), pero se obtuvo
negatividad en 2 de los sujetos del grupo placebo.
Estos resultados son promisorios, y actualmente se realizan esfuerzos para evaluar mezclas de diferentes extractos vegetales con
el fin de obtener efectos sinérgicos o adicionales, en contra del
Helicobacter pylori.
Horie y col., han administrando un yogurt conteniendo anticuerpos contra laureasa, aislados de la yema de huevos de
gallinas inmunizadas. El yogurt contiene un 1% de yema de huevo, aportando 45 mg de anticuerpos. Se obtuvo una disminución
significativa de la DOB, a las 2 y a las 4 semanas. Ello constituye
otra avenida para el control de la colonización del H. pylori en la
mucosa gástrica.
Lactoferrina bovina fue empleada en un ensayo abierto
aleatorizado en 150 pacientes dispépticos, como terapia adyu-
Estrategia de Pesquisa y Tratamiento o de Examinar y
Tratar. Grado de Recomendación A. Nivel de evidencia 1a.
Se ajusta a Venezuela ya que está dirigida a pacientes con dispepsia no estudiada, en poblaciones con una prevalencia de infección
por Helicobacter alta (mayor al 20 por ciento). Supone el empleo
de pruebas no invasivas en pacientes con dispepsia, para establecer la presencia de la infección, y de este modo tratarla una vez
determinada, de este modo se evita el costo, los inconvenientes y el
discomfort de una endoscopia. Dicha estrategia es apropiada en
los casos en los que el riesgo de cáncer gástrico de una población
dada es bajo; en la mayoría de los casos se refiere a pacientes
dispépticos con edades por debajo de 45 años, lo cual depende
de la incidencia de cáncer de los diferentes grupos etarios.
No aplica en pacientes con síntomas o signos de alarma, tales
como pérdida de peso, disfagia, sangrado digestivo oculto, masa
abdominal, y anemia por deficiencia de hierro.
En pacientes jóvenes con dispepsia es mandatorio la pesquisa de infección por H. pylori, es preferible a la sola prescripción
de un inhibidor de bomba de protones, cuando la prevalencia
de infección es mayor al 20 por ciento. El test de Ureasa o
prueba del aliento (UBT), y la prueba de anticuerpos
monoclonales contra antígenos fecales, son pruebas no invasivas aceptables en este contexto; la UBT tiene una sensibilidad
de un 88 a 95%, y una especificidad del 95 al 100 por ciento. La
prueba de antígenos fecales tiene una sensibilidad del 94% y una
especificidad del 92%. Grado de Recomendación B. Nivel
de evidencia 2a.
La erradicación de Helicobacter pylori supone cambios en la producción de ácido gástrico, dependiendo de las distribución intra gástrica de la inflamación:
Grado de Recomendación B, Nivel de evidencia 2b.
Asociación entre infección por Helicobacter pylori y
Enfermedad de Reflujo Gastro-Esofágico (ERGE): Grado
de Recomendación B Nivel de evidencia 2a.
La presencia del H. pylori y la ocurrencia de la enfermedad de
Reflujo Gastro Esofágico están negativamente asociadas, siendo
ello más marcado en caso de cepas de Helicobacter portadoras
del gen asociado a citotoxina (cag A). La concurrencia de Helicobacter y ERGE es del 39%, mientras que en los controles sin ERGE
la prevalencia de infección es del 50%. El Esófago de Barret y
el Adenocarcinoma de Esófago son menos frecuentes en caso de
infección por Helicobacter. No obstante la erradicación del Helicobacter, ni causa, ni exacerba los síntomas de ERGE. La eficacia
a largo plazo del tto. de mantenimiento con inhibidores de bomba
de protones no está influenciada por el estatus de infección por Helicobacter. Grado de recomendación A. Nivel de evidencia 1a.
14
Revista de la
Sociedad
Venezolana de
Gastroenterología
15
Helicobacter pylori, AINES y Aspirina. Grado de Recomendación A. Nivel de evidencia 1b.
plaquetas en más del 50% de los pacientes efectivamente tratados.
(Grado de recomendación A, Nivel de evidencia 1a).
Se recomienda la erradicación de Helicobacter pylori previo al
inicio del tratamiento con este tipo de drogas. En nuevos usuarios
está demostrado un claro beneficio, no así en aquellos que ya
han recibido tratamiento de largo plazo con AINES, donde cobra
importancia el uso de inhibidores de bomba en la prevención de
lesiones ulcerosas. En el caso de la aspirina aún a bajas dosis,
la erradicación puede prevenir la gastropatía, y el sangramiento
asociado, aún más si hay historia de enfermedad ulcerosa.
El tratamiento del Helicobacter pylori está basado en múltiples drogas, con diferentes mecanismos de acción, y en diferentes
esquemas, a saber, triple terapia, terapia cuádruple, terapia secuencial, regímenes basados en levofloxacina, rifabutina o furazolidona, siempre incluyendo un inhibidor de bomba de protones.
Estos diferentes esquemas son objeto de discusión en otro capítulo
de este consenso venezolano.
Helicobacter pylori e Inhibidores de la Bomba de Protones. Grado de recomendación A. Nivel de evidencia 1c.
La supresión ácida afecta el patrón y distribución de la gastritis,
favorece la gastritis predominante en el cuerpo. Puede acelerar
el proceso de pérdida de glándulas especializadas y conducir a
atrofia gástrica. En pacientes infectados con H. pylori, al ser tratados con inhibidores de bomba, disminuye la inflamación antral,
al tiempo que aumenta la inflamación activa en el cuerpo gástrico.
El tratamiento de erradicación cura la gastritis y previene la progresión a atrofia gástrica (nivel de evidencia 1c).
Helicobacter pylori y Metaplasia Intestinal. Grado de recomendación B. Nivel de evidencia 2a.
Se cree que existe un “punto de no retorno” en la cascada histológica desde la gastritis crónica al adenocarcinoma, después del
cual la erradicación del Helicobacter es poco probable que pueda
prevenir el cáncer gástrico. En este punto se encuentra la Metaplasia Intestinal, donde la erradicación aunque pueda retardar la
progresión, no evita del todo el cáncer gástrico. Con relación a la
atrofia gástrica, la erradicación es efectiva en el caso de afectación
del cuerpo gástrico, más no si la atrofia compromete al antro.
Helicobacter pylori y Linfoma del tejido linfoide asociado a la mucosa gástrica (MALT). Grado de recomendación A. Nivel de evidencia 1a.
El linfoma de bajo grado tipo MALT representa más del 50% de
casos de Linfoma No Hodgkin gastrointestinal. La mayoría de ellos
están asociados a la infección por Helicobacter pylori, y en etapas
tempranas (Lugano I/II) pueden ser curados con la sola erradicación del Helicobacter pylori, en el 60 a 80% de los casos. Cuando
está presente la tras locación t11,18 la erradicación es inefectiva y
estos pacientes requieren de terapia adyuvante y/o alternativa.
Helicobacter pylori y Enfermedades Extra gástricas.
La asociación de H. pylori con Anemia por deficiencia de
hierro, ha sidodemostrada en poblaciones pediátricas y en adultos: la erradicación aumenta los niveles de hemoglobina. (Grado
de recomendación A, Nivel de evidencia 1a).
Igualmente hay data que soporta la asociación con Anemia
por Deficiencia de Vitamina B 12. (Grado de recomendación A, Nivel de evidencia 1b).
En caso de Púrpura Trombocitopénica Idiopática se ha
demostrado una respuesta en cuanto a la elevación del número de
La erradicación no siempre es exitosa, debido principalmente
a la falta de adherencia al tratamiento, y a la ocurrencia de resistencia a los antibióticos. Se han establecido como factores predictores del éxito del tratamiento la ciudad de residencia del paciente
(un posible marcador de la resistencia antibiótica regional), sexo
masculino, edad mayor de 45 años, y la adecuada adherencia
al tratamiento inicial. Comparativamente al evaluar las distintas
terapias, se ha demostrado que existe diferencia significativa entre
ellas en cuanto a la obtención de un Test de Ureasa negativo, precozmente, en el periodo 6-8 semanas post tratamiento; ello no se
mantiene al evaluar la tasa de erradicación en 1 año.
Factores como el hábito tabáquico, el consumo de alcohol, fuentes de agua potable, condiciones de salubridad, y severidad de los
síntomas dispépticos de base, no se relacionaron con la tasa de
erradicación, no existiendo diferencia significativa entre ellas.
Diferentes ensayos intervencionistas han demostrado que la
erradicación del Helicobacter conduce a la regresión y prevención de la progresión de lesiones precancerosas, siendo más
efectiva si se establece antes de la ocurrencia de atrofia gástrica.
Un meta análisis publicado recientemente concluye que el tratamiento de erradicación reduce el riesgo de cáncer gástrico.
Un programa de erradicación ideal debería estar
dirigido a hombres, a partir de los 30 años, y retardar
la pesquisa dirigida a mujeres hasta la edad de 40 o
50 años. Un programa de salud será más efectivo si está hecho
a la medida de las condiciones demográficas, y comunitarias de
sus poblaciones objetivo.
En prevención secundaria, post gastrectomía por cáncer gástrico, la erradicación de H. pylori ha permitido un descenso del 64%
en el riesgo de la ocurrencia de cáncer meta crónico, luego de un
seguimiento de 3 años.
Para la prevención primaria de los diferentes tipos de cáncer
gástrico asociados a H. pylori, es importante detectar los individuos de alto riesgo. Los genes polimórficos del H. pylori asociados
con la ocurrencia de cáncer gástrico son cagA y vacA. En tanto
que los genes humanos polimórficos que codifican a las citoquinas inflamatorias, tales como interleuquina 1 beta (IL – 1β), el
receptor β de interleuquina 1, interleuquina 10 (IL-10), y el factor
de necrosis tumoral alfa (TNFα). La interacción entre el polimorfismo genético de la bacteria y del huésped, puede explicar el por
qué el cáncer gástrico sólo ocurre en una pequeña fracción de
portadores de Helicobacter pylori, y probablemente en un futuro
permita identificar a aquellos individuos con alto riesgo de desarrollar cáncer gástrico.
Revista de la
Sociedad
Venezolana de
Gastroenterología
GRUPO 5. LINEAS DE TRATAMIENTO
(NE: Nivel de Evidencia ; GR : Grado de Recomendación).
TRATAMIENTOS DE PRIMERA LÍNEA
• Actualmente, la triple terapia a base de IBP (BID) más claritromicina (500 mgr BID) y amoxicilina (1 gr BID), por 10-14 dias es
el esquema de erradicación de primera línea, sin embargo, algunos autores han reportado disminución en la efectividad de este
esquema de TE, esto se ha atribuido al desarrollo de resistencia a
claritromicina.
• Se recomienda que la tasa de resistencia a claritromicina no
sea mayor a 20%, para poder mantener índices de erradicación
mayores a 80%. También se ha estimado que la resistencia a claritromicina va de 8% a 25%.
• Comentario: Aunque en nuestro país se han realizado algunos
estudios que reportan alta resistencia a la Claritromicina y al Metronidazol, son escasos y con pocos pacientes lo cual no nos permite desaconsejar su uso en nuestros esquemas terapéuticos
NE-1. GR-A
• En caso de alergia a la amoxacilina se debe indicar 500 mg
de metronidazol cada 12 h. En nuestro medio se puede usar la
terapia de segunda línea llamada Cuádruple Cura.
TERAPIA DE SEGUNDA LÍNEA
(En caso de fracaso de la triple cura previamente referida):
• Cuádruple cura: IBP, Compuestos de Bismuto, Tetraciclina y
Metronidazol durante 10 a 14 días. (NE-1. GR-A)
TRATAMIENTOS DE RESCATE
• IBP, Levofloxacina (500 mg cada 12h) y amoxacilina durante
10 días (1).
• En un estudio realizado con 140 pacientes, en la Clínica SiSalud de Caracas, se concluyó que la terapia secuencial modificada
con levofloxacina, logra mayores tasas de erradicación y de adherencia al tratamiento cuando se compara con terapia secuencial
estándar; 80% Vs 65,71% respectivamente.
NUEVAS OPCIONES EN EL TRATAMIENTO ERRADICADOR DE PRIMERA ELECCIÓN
• Tratamiento “secuencial”
• Con 10 días de duración, la cual consiste en la administración
de Omeprazol 20 mg cada 12 horas (u otro IBP a dosis equivalentes) y de amoxacilina 1 gr/12 y en los 5 dias siguientes manteniendo el IBP, mas metronidazol 500 mg C/12h y claritomicina
500 mg C/12 h.
• Tratamiento concomitante
• Se utilizan los mismos fármacos que en el tratamiento “secuencial”, pero administrados conjuntamente por 7 días.
NE-1. GR-A
• Los tratamientos con triple terapia que contienen IBP y claritromicina,
deben abandonarse cuando la tasa de resistencia a claritromicina en
la región es ≥ 15 a 20% (NE- 5 con GR-D).
• En zonas de baja resistencia a claritromicina, se recomienda éste en
la terapia para el tratamiento empírico de primera línea. La cuádruple
cura que contiene bismuto es una alternativa. (NE-1a GR-A).
• En zonas de alta resistencia a claritromicina, se recomienda terapias cuádruples que contienen bismuto como tratamiento empírico de primera línea. Si éste no está disponible, el tratamiento
secuencial o un tratamiento cuádruple sin bismuto se recomienda.
(NE- 1a GR-A).
• El uso de altas dosis (BID) de IBP, aumenta la eficacia de la triple
terapia (NE- 1b GR-A).
• Ciertos probióticos y prebióticos muestran resultados prometedores como tratamiento coadyuvante en la reducción de los efectos
secundarios y pueden ser usados en pacientes con intolerancia a
los antibioticos (NE- 5 GR-D).
• Las terapias que contienen IBP-claritromicina no tienen que ser
adaptadas a los factores del paciente, excepto para la dosificación (NE- 5 GR-D).
• Después del fracaso de una terapia que contiene IBP-claritromicina, se recomienda una terapia cuádruple que contenga bismuto o
una terapia triple con levofloxacina. (NE- 1a GR-A).
• Las crecientes tasas de resistencia Levofloxacina se deben tomar
en cuenta (NE- 2b GR-B).
• Después del fracaso del tratamiento de segunda línea, el tratamiento debe basarse en pruebas de sensibilidad a los antimicrobianos cuando sea posible (NE-4 GR-A).
• En los pacientes con alergia a la penicilina, en zonas de baja
resistencia a la claritromicina, el tratamiento de primera línea es la
combinación IBP-claritromicina-metronidazol.
• En áreas de alta resistencia a la claritromicina, se debe preferir la
cuádruple terapia que contiene bismuto o la terapia a base de IBP,
Tetraciclina y metronidazol. Como tratamiento de rescate, en zonas
de baja resistencia a las fluoroquinolonas, la terapia de segunda
línea es con levofloxacina (junto con un IBP y claritromicina). (NE2c GR-B).
TRATAMIENTO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
• El objetivo del tratamiento en úlcera péptica durante el embarazo, es por lo general la supresión de ácido. Todos los IBP se
consideran de bajo riesgo en el embarazo,
• Si H. pylori está presente, el tratamiento suele ser diferido hasta
después del parto.
• Con la excepción de bismuto y tetraciclina, los otros medicamentos que se usan para la erradicación de H. pylori son de bajo riesgo en el embarazo, especialmente después de 14 semanas.
INDICACIONES DEL TRATAMIENTO DE H. PYLORI EN
ASOCIACION CON OTRAS PATOLOGÍAS
• Diversos consensos y guías tanto nacionales como internacionales, recomiendan el tratamiento de erradicación en forma absoluta en los siguientes casos:
• Úlcera péptica.
• Posterior a resección parcial por cáncer gástrico.
• Linfoma gástrico tipo B de la zona marginal (MALT),
• Gastritis atrófica, Metaplasia intestinal,
• Pacientes con infección por H. pylori y antecedente de familiar de primer grado con CG.
• Anemia ferropénica no explicable por otras causas.
• Aantecedente de UP y en casos de púrpura trombocitopénica idiopática e infección por H. pylori.
• Son indicaciones relativas para TE, el consumo crónico de AINES sin antecedente de UP y a petición expresa del
paciente.
16
Revista de la
Sociedad
Venezolana de
Gastroenterología
17
(NE-1. GR-A).
Erradicación de Helicobacter pylori y Prevención de
Cáncer Gástrico
Conclusiones
• La erradicación del Hp para la prevención del Cáncer Gástrico debe considerarse en:
• Familiares de 1er grado de pacientes con Cáncer Gástrico.
• Pacientes que hayan tenido Cáncer Gástrico previo tratados
con Resecciones gástricas, Adenoma o Linfoma de Celulas
MALT.
• Pacientes con riesgo de Gastritis, Pangastritis Severa, Gastritis a predominio de Cuerpo o con Atrofia Severa y Metaplasia Intestinal.
• Pacientes con inhibición de la secreción acida gástrica por
más de un año.
• Pacientes con factores ambientales que favorecen el Cáncer
Gástrico (fumadores, con alta exposición al polvo, carbón,
cenizas, cuarzo, cemento).
• Pacientes que viven en áreas geográficas con alta incidencia de Cáncer Gástrico.
• Pacientes Hp positivo con temor al Cáncer Gástrico.
(NE- 1,4 GR-A).
SEGUIMIENTO POSTERIOR A LA ERRADIACACION DE
HELICOBACTER PYLORI
• El test del aliento o la determinación de anticuerpo monoclonal
en heces son equivalentes. Ambos test son recomendadas para
determinar el éxito de erradicación. La serología no juega ningún
papel (NE-1a GR-A).
• El tiempo para realizar el test de erradicación debe ser pasadas
4 semanas (NE-2b GR-B).
• En casos como ulceras gástrica, el Linfoma gástrico tipo Malt
y cáncer gástrico precoz operado el seguimiento es por EDS con
toma de muestra para confirmar irradiación de Hp. En las otras
situaciones usar los test no invasivos.
• Pacientes tratados con (IBP), si es posible, suspenderlos 2 semanas antes de realizar los test como cultivos, histología, test de ureasa rápido, test del aliento y antígeno en heces. ya que la modificación del Ph gástrico disminuye la carga bacteriana produciendo
falsos negativos excepto el test serológicos ya que los anticuerpos
están presentes por meses después de la supresión y eventual erradicación (NE- 1 b GR-A).
• El test del aliento ha sido confirmado como un excelente test para
seguimiento de erradicación presentándose la discusión cuando
realizarlo. La propuesta es de 4 semanas pudiéndose extender entre 6 a 12 semanas.
SEGUIMIENTO POSTERIOR A LA ERRADIACACION DE
HELICOBACTER PYLORI
• En las aéreas de baja infección para Helicobacter pylori una estrategia de Test y tratamiento debe ser considerada.
El estudio serológico no es equivalente pero puede ser usado en
los casos con reciente uso de antimicrobianos, antisecretores, ulceras sangrantes, atrofia o malignidad gástrica (NE-1b GR-B).
• En úlceras pépticas sangrantes la histología y el test de la ureasa
tiene una alta especificidad, pero son afectadas por su baja sensibilidad posiblemente conduciendo a un falso negativo. En estos
casos el test serológico como no está influenciando por el sangraI Consenso Venezolano de Helicobacter Pylori 2014
miento es el recomendado en esta situación.
• La exactitud del test del aliento es muy alta en estos pacientes,
a pesar del tratamiento con IBP. En HDS se recomienda realizar el
test 4-8 semanas después del episodio de sangramiento.
Comentario Final
Luego de revisar la literatura Nacional sobre tratamiento recomendamos la realización de nuevos estudios sobre la Resistencia Bacteriana de nuestras cepas de Hp a Claritromicina y Metronidazol y
si las dificultades técnicas no los hacen viables, al menos estudiar
efectividad de los esquemas terapéuticos medida en porcentaje de
erradicación.
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AGRADECIMIENTOS
Un especial agradecimiento a Laboratorio TAKEDA – NYCOMED por el apoyo y patrocinio en las etapas mas importantes
del Consenso, lo cual permitió que algunos integrantes de los
grupos y de la Sección de Educación, se trasladaran a Caracas, y por ofrecernos la vía satelital para el Grupo de Barquisimeto. Sin este apoyo no hubiese sido posible la realización de
esta importante actividad científica.
Deseamos expresar nuestro agradecimiento a la Junta Directiva
de la Sociedad Venezolana de Gastroenterología, por su gran
apoyo y confianza puesta en este equipo de trabajo, para la
ejecución del Consenso Helicobacter Pylori en Venezuela.
26

i consenso venezolano de helicobacter pylori

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