TEMA 13: Tolerancia inmunológica. Mecanismo de las

TEMA 13: Tolerancia inmunológica. Mecanismo de las

G. Sánchez Dorado
TEMA 13: Tolerancia inmunológica.
Mecanismo de las enfermedades autoinmunes.
Inmunodeciencias primarias y adquiridas.
Amiloidosis.
Enero de 2007. Revisado Enero de 2008.
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Tolerancia Inmunológica:
Teoría de la selección clonal de Brunnet.
Concepto de tolerancia y enfermedades autoinmunes.
Inducción de la tolerancia inmunológica.
Mecanismos de tolerancia inmunológica normal.
Tolerancia Central.
Tolerancia Periférica:
a) Anergia.
b) Muerte celular inducida por activación.
c) Supresión de los linfocitos T.
Enfermedades Autoinmunes:
Mecanismos de las enfermedades autoinmunitarias
Patogenia de las enfermedades autoinmunes:
a) Aparición de anticuerpos secuestrados o ausentes en el período
neonatal.
b) Activación de antígenos ocultos o neonantígenos por causas externas.
Características generales de las enfermedades autoinmunes.
Enfermedades autoinmunitarias que afectan a un órgano o tipo celular
único.
Enferemdades autoinmunes sistémicas.
Enfermedades por inmunodeciencia:
Inmunodeciencias primarias.
Inmunodeciencia combinada severa (ICS).
Hipoplasia tímica (Síndrome de DiGeorge).
Inmunodeciencia con trombocitopenia y ezcema (Síndrome de Wiscott-Aldrich).
Ataxia telangiectasia.
Agammaglobulinemai infantil ligada al cromosoma X (Enfermedad
de Bruton).
Inmunodeciencia varibale común (IVC).
Deciencia selectiva de IgA.
Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia.
Enfermedad linfoproliferativa asociada al cromosoma X (Enfermedad
de Dungan).
Síndrome Hiper-IgM.
Defectos de expresión del CMH.
Síndrome de inmunodeciencia adquirida (SIDA):
Virus de la inmunodeciencia humana (HIV)
Epidemiología.
Patogénesis del SIDA.
Morfología, cambios anatomopatológicos en los tejido.
Signicación clínica.
Amiloidosis.
Concepto.
Estructura y clasicación de la amiloidosis.
Tipos de amiloidosis:
Amiloidosis AL (Amiloide de cadenas ligeras).
Amiloidosis AA (Amiloidosis reactiva). Proteína SAA
Amiloidosis sistémica hereditaria. Trastirretina, apoliproteína AI,
gelsolina, lisozima ...
Amiloidosis AS (Amiloidosis senil). beta2-microglobulina.
Amiloidosis cerebral. APP
Amiloidosis relacionada con la hemodiálisis: beta2-microglobulina
Amiloidosis localizada
Amilloidosis endocrina.
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TOLERANCIA INMUNOLÓGICA
Según la teoría de la selección clonal de Brunnet, el organismo reconoce
como propios todos los antígenos que se encuentran presentes en el desarrollo
prenatal.
La tolerancia inmunológica se dene como la incapacidad de producir una
respuesta especíca frente a un antígeno, ya sea propio o extraño, inducida por
el contacto previo con dicho antígeno.
Los antígenos que inducen este estado de tolerancia se denominan tolerógenos,
diferenciándolos de los que producen la respuesta inmune (inmunógenos). La
tolerancia se desarrolla de modo natural. Cuando el sistema de autotolerancia falla, (incapacidad para responder ante las propias células) se produce la
aparición de las enfermedades autoinmunes.
La tolerancia inmunológica no es innata, es adquirida. Se induce en las
siguientes condiciones:
En época fetal y primeros días de vida.
Mediante administración de antígenos muy inmunógenos en grandes cantidades o por medio del tratamiento inmunosupresor.
Por fallo del sistema de presentación del antígeno por parte de las células
del SFM a los linfocitos T CD4, por la neutralización o ausencia del ligando
CD28, por fallo de la segunda señal, o por anomalías de la interacción de
CD4 y las moléculas de clase II del CMH.
Por supresión periférica clonal de linfocitos T CD4. Los linfocitos B se
vuelven arreactivos cuando se ponen en contacto con el antígeno en una fase
de inmadurez de los receptores.
La tolerancia inmunológica puede ser central o periférica:
1. Tolerancia central : Consiste en una delección clonal de los linfocitos T
y B autorreactivos durante su maduración en los órganos centrales (timo y
médula ósea respectivamente). Las células presentadoras de antígenos del
timo asociadas a moléculas del CMH propias presentan y procesan proteínas
antigénicas autólogas. Los linfocitos T en desarrollo que expresan receptores
de alta anidad para estos autoantígenos sufren una selección negativa y
acaban perdiéndose, por lo que en el conjunto de linfocitos T periféricos no
existen células T autorreactivas.
2. Tolerancia periférica : Las células T autorreactivas que escapan a la selección negativa en el timo pueden provocar lesiones hísticas. Sin embargo,
existen varios mecanismos que silencian dichas células:
Anergia : la activación de los linfocitos T especícos de un antígeno necesita
dos señales: el reconocimiento del antígeno peptídico asociado a moléculas CMH propias y ubicado en la supercie de una célula presentadora de
antígenos y un grupo de segundas señales co-estimuladoras proporcionadas
por éstas. La anergia consiste en la incapacidad de respuesta por parte
de un linfocito una vez este ha sido estimulado por su antígeno especíco,
en ausencia de señales co-estimulatorias. El linfocito entra en un estado
refractario del cual sólo sale después de un periodo de tiempo prudente y
de una estimulación y co-estimulación adecuadas. A veces, esta inactivación
funcional puede ser irreversible.
Muerte celular inducida por activación : los autoantígenos que abundan en
los tejidos periféricos pueden inducir a la activación de las células T autorreactivas, dando lugar a la expresión de Fas-L (fas-ligando) sobre estas
células, que sufren apoptosis por engranaje con el Fas que co-expresan (Sistema fas-ligando Fas).
Supresión mediada por los linfocitos T : es un proceso activo mediante el cual
un factor externo (citocinas, linfocitos u otras células) frenan la respuesta
de una célula autorreactiva una vez esta es estimulada por el respectivo
auto-antígeno. Este proceso se produce a través de la secreción de citocinas
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como IL-1 y factor de transformación del crecimiento (TGF-b) por parte de
los linfocitos T CD4 de tipo TH2, que inhiben las funciones de las células
autorreactivas de tipo TH1.
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Algunos linfocitos se vuelven sensibles a las células del tejido "propio", pero,
como hemos visto antes, estas células son controladas (suprimidas) por otros
linfocitos. Los trastornos autoinmunes se presentan cuando se interrumpe el
proceso de control normal, y también se pueden presentar si se alteran los tejidos
normales del cuerpo, de tal manera que ya no son reconocidos como propios. En
resumen, el sistema inmune reacciona a una sustancia propia que, normalmente,
ignoraría.
La reacción ante antígenos propios puede deberse a que, antígenos propios
hubieran quedado accidentalmente secuestrados durante la gestación, o por semejanza con moléculas extrañas. Además pueden intervenir factores genéticos,
inmunitarios y microbianos que interactúan a través de diversos mecanismos.
Las enfermedades autoinmunes pueden afectar a un tipo celular determinado, a varias células o a todo el organismo. Las vías por las que la tolerancia inmunológica se ve alterada, son diferentes en cada enfermedad, así como
sus defectos. Hay diversas teorías que sostiene que varios microorganismos y
medicamentos pueden desencadenar algunos de estos cambios, especialmente en
las personas que tienen predisposición genética a los trastornos autoinmunes.
Aunque no se tienen pruebas sobre que una de las causas de las enfermedades
autoinmunes sea la pérdida de la tolerancia central, se sabe que existen diversos
mecanismos por los que se ve alterada la tolerancia periférica.
Pérdida de la tolerancia periférica
Pérdida de la anergia de los linfocitos T : Si las células presentadoras de antígenos son inducidas a expresar moléculas co-estimuladoras del tipo B7-1 y
a secretar linfocinas como IL-12, se proporcionan las señales de antígeno más
co-estimulación, necesarias para que se produzca la respuesta inmunitaria.
Por lo tanto, se perdería la anergia de las células T autorreactivas.
Fracaso de la muerte celular inducida por activación : Un defecto en la vía
de apoptosis Fas-ligando Fas, hace que las células T autorreactivas no entren
en apoptosis y proliferen en los tejidos periféricos.
Pérdida de la supresión mediada por células T : la regulación de las células T autorreactivas puede verse alterada por la pérdida de las células T
supresoras. Sin embargo, es una teoría difícil de demostrar. Actualmente
se está investigando un tipo de células T, las células T CD4+ que podrían
inhibir la proliferación de otras células T especícas de antígenos y por tanto
contribuir en la autoinmunidad humana.
Simulación molecular : se producen reacciones lesivas a los tejidos debido
a que algunos agentes infecciosos tienen epítopos idénticos a los de algunos
autoantígenos. Por lo tanto, las reacciones inmunitarias dirigidas a estos
microorganismos también afectaran a los autoantígenos.
Activación linfocitaria policlonal : si los clones autorreactivos anérgicos son
estimulados por mecanismos independientes de los antígenos, puede producirse una reacción autoinmune. Algunos productos microbianos, superantígenos, pueden activar clones múltiples de células T CD4+ por unión
con las moléculas MHC II y determinadas cadenas del receptor Vb de las
células T. Algunas de las células B y T estimuladas de forma policlonal son
autorreactivas.
Liberación de antígenos secuestrados : algunos antígenos que se mantienen
secuestrados y separados del sistema inmune durante el desarrollo, no inducen autotolerancia. Es el caso de los espermatozoides o los antígenos
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del cristalino, si un traumatismo liberase dichos autoantígenos se podría
producir autoinmunidad.
Exposición a crípticos propios y propagación de epítopos : La estructura
molecular de algunos autoantígenos evita la exposición de determinados autoepítopos a las células T en desarrollo, por lo que éstas no se hacen tolerantes a dichos epítopos crípticos. Si como consecuencia de una alteración
molecular de los autoantígenos, estos epítopos se hacen reconocibles en la
vida postnatal, las células T reaccionarán ante ellos y, provocarán autoinmunidad.
Factores genéticos en la autoinmunidad
No se sabe exactamente cuales son los mecanismos por los que determinados
genes predisponen a la autoinmunidad, pero al menos dos, pueden explicar esta
asociación:
Las células colaboradoras CD4+ son activadas por antígenos peptídico unidos
a moléculas MCH II. Un alelo de clase II unido a un autoantígeno determinado puede facilitar una respuesta autoinmunitaria.
Los antígenos MHC inuyen en la delección clonal de las células T autorreactivas en el timo. Como este proceso depende de la elevada anidad de
unión entre los receptores de las células T y los autoantígenos presentados
por las moléculas MHC II, si un alelo MHC presenta mal un autoantígeno,
el clon correspondiente de células T autorreactivas no será eliminado. Las
personas que hereden las MHC II de este tipo tendrán más riesgo de padecer
autoinmunidad.
Agentes microbianos en la autoinmunidad
Existen multitud de microorganismos que pueden desencadenar a la autoinmunidad a través de diferentes vías que ponen en marcha reacciones autoinmunitarias:
Los virus y algunos otros microorganismos pueden tener epítopos capaces de
mantener relaciones cruzadas con determinados autoantígenos. Por ejemplo
entre algunos coxackievirus y el antígeno ácido glutámico descarboxilasa de
las células de los islotes.
Las infecciones microbianas, además de producir necrosis e inamación,
pueden activar las moléculas de co-estimulación que se encuentran en las
células presentadoras de antígenos, induciendo a la pérdida de anergia de las
células T. La respuesta inamatoria además puede facilitar la presentación
de antígenos crípticos y por consiguiente la propagación de epítopos.
Los superantígenos y otros productos microbianos pueden activar a una gran
cantidad de linfocitos T y B, algunos de los cuales pueden ser autorreactivos.
Patogenia de las enfermedades autoinmunes:
Aparición de Ac secuestrados o ausentes en el periodo neonatal : Este fenómeno tiene lugar debido a que hay algunas células y proteínas que no se
encuentran en el periodo prenatal, ya que se forman más tarde. Es el caso
del cristalino, mielina o espermatozoides. Ante un traumatismo, por ejemplo
en el cristalino, podría romperse y liberarlas, desencadenando una respuesta
inmune contra ellas.
Activación de Ag ocultos o neoantígenos por causas externas, normalmente
suele ser causado por microorganismos. Puede ocurrir:
a) Activación policlonal de linfocitos B, en infecciones por el virus de Epstein
Barr.
b) Modicación de haptenos autoantígenos o sus vehículos, por tirotixicosis,
anemias hemolíticas autoinmunes asociadas a fármacos, lupus eritematoso
sistémico.
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c) Reacciones cruzadas por mimetismos antigénicos, por colitis ulcerosa,
ebre reumática.
d) Expresión de nuevos antígenos por daño celular debido a virus, transformación neoplásica o por alteraciones genéticas.
e) Autoantígenos revelados en enfermedades infecciosas.
La causa de algunas enfermedades autoinmunitarias es una reacción inmune
ante autoantígenos, sin embargo en algunos casos no ha podido demostrarse.
Podemos distinguir las enfermedades autoinmunitarias que afectan a un
órgano o a un tipo celular único:
Pondremos como probables las que son causadas casi con toda seguridad por
reacción ante autoantígenos y como posibles las que no se saben ciertamente.
Enfermedades que afectan a un órgano o tipo celular único:
- Probables:
Tiroiditis de Hashimoto
Anemia hemolítica autoinmunitaria
Gastritis atróca autoinmunitaria de la anemia perniciosa
Encefalomielitis autoinmunitaria
Orquitis autoinmunitarias
Síndrome de Goodpasture
Trombocitopenia autoinmunitaria
Diabetes mellitas dependiente de insulina
Miastemia grave
Enfermedad de Graves
- Posibles:
Cirrosis biliar primaria
Hepatitis crónica activa
Colitis ulcerosa
Glomerulonefritis membranosa
Enfermedades autoinmunes sistémicas:
- Probables:
Lupus eritematoso sistémico (LES)
Artritis reumatoide
Síndrome de Sjögren
Síndrome de Reiter
- Posibles:
Miopatías inamatorias
Esclerosis sistémica (esclerodermia)
Poliarteritis nudosa
ENFERMEDADES POR INMUNODEFICIENCIA
Las inmunodeciencias se clasican en primarias, cuando se dan por factores genéticos y secundarias determinadas por complicaciones de infecciones,
envejecimiento, malnutrición, radiación, etc.
Inmunodeciencias primarias
La mayoría de las enfermedades por inmunodeciencia son de tipo genético
que pueden afectar a la inmunidad celular o a la inmunidad humoral, o a mecanismos de defensa inespecícos mediados por proteínas del complemento o por
células como los fagotitos o las células NK.
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Inmunodeciencia combinada severa (ICS) : La ICS se caracteriza por
alteraciones genéticas, hematológicas y enzimáticas, así como por la ausencia
congénita de las funciones adaptativas del sistema inmune. Los pacientes que
la sufren, tienen una importante linfopenia, alteraciones en los linfocitos, el
número de linfocitos B es normal pero éstos son inmaduros y además se caracteriza por una disminución de tamaño de los órganos linfoides (hipoplasia).
Estos pacientes tienen una muerte que se suele dar muy pronto, poco después
de nacer o durante el primer año de vida. Y suele ser por una infección viral
del tipo del sarampión, varicela o rubéola. La enfermedad se transmite por
un gen autonómico recesivo. Sucede por un defecto en la maduración de los
linfocitos T debido a:
Defecto en la expresión del CMH
Mutaciones en los polipéptidos CD3+
Décit en la transcripción del factor responsable de la activación del gen
de la IL-2.
La mayoría de los pacientes que tienen la ICS lo heredan con un gen ligado
al cromosoma X, que causa una mutación en un receptor que comparten
IL-2, IL-4, IL-7, IL-11 e IL-15. Es por eso que la enfermedad es más común
en niños que en niñas, los cuales presentan un retraso en el crecimiento,
órganos linfoides atrócos con depleción linfoide, incapacidad para rechazar
trasplantes, décit de enzimas, etc.
Hipoplasia tímica (Síndrome diGeorge) : El síndrome de DiGeorge es
una malformación congénita múltiple que afecta a los órganos que provienen
del tercer y cuatro arcos braquiales, es decir al timo y a las glándulas
paratiroides, durante la embriogénesis. Esta conduce a la hipoplasia o aplasia del timo y paratiroides. A menudo se asocia a malformaciones cardíacas
e hipocalcemia. Otras manifestaciones dismórcas son hipertelorismo, micrognatia y baja implantación de los pabellones auriculares.
Como consecuencia de la hipoplasia del timo se observa en casi todos los casos
linfopenia T. Cuando existen, los linfocitos T son inmaduros y se caracterizan
por la expresión de CD1 y la coexpresión de CD4 y CD8. En ocasiones a
unos linfocitos B normales en la periferia se asocian una discreta hipogammaglobulemia y una respuesta decitaria de anticuerpos post-inmunización.
Las manifestaciones clínicas del síndrome de DiGeorge son las de una inmunodeciencia combinada grave y de un hipoparatiroidismo. La tetania
hipocálcemica suele ser la responsable de la primera hospitalización de estos
pacientes.
Inmunodeciencia con trombocitopenia y ecema (Síndrome de Wiskott-Aldrich) :
El síndrome de Wiskott Aldrich es un trastorno de la inmunidad hereditario
raro que afecta a la sangre, se trata de una inmunodeciencia ligada al cromosoma X caracterizada clínicamente por la aparición de eczema, plaquetopenia e inmunodeciencia, lo que contribuye a la susceptibilidad a diversas
infecciones. Afecta solo a los varones. El defecto fundamental es la síntesis
aumentada e hipercatabolismo de inmunoglobulinas (sobretodo de Ig-A e
Ig-M) con una disminución considerable de la Ig-M sérica. Estos enfermos
suelen desarrollar linfomas malignos. El único tratamiento es el trasplante
de médula ósea, esplenectomía y la administración de inmunoglobulinas, que
alargan la esperanza de vida de estos pacientes.
Ataxia-Telangiectasia : Se trata de un síndrome que se caracteriza por
alteraciones cutáneas, endocrinas, hepáticas y neurológicas, a las que se
asocian la incidencia de neoplasias, sobretodo linfomas e incluso, a veces,
adenocarcinomas. En la mayoría de los casos hay una ausencia selectiva de
Ig-A, defectos en los linfocitos T helpers y en los linfocitos B. El timo es
hipoplásico, no contiene corpúsculos de Hassall y no muestra diferenciación
corticomedular.
Agammaglobulinemia infantil ligada al cromosoma X (Enfermedad
de Bruton): Es la más común de las inmunodeciencias primarias, se
hereda ligada al cromosoma X, con lo que afecta solo a varones. Se caracteriza por la ausencia de precursores de células B (células pro-B y pre-B).
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El bloqueo de la diferenciación de las células precursoras a las maduras se
debe a mutaciones de una tirosina cinasa citoplasmática, la conocida como
tirosina cinasa Bruton (btk) que es esencial para la transducción de señales
que inducen a las células pro-B a transformarse en pre-B y estas en células
B maduras. El gen btk se encuentra en el brazo largo del cromosoma X.
Generalmente se maniesta a los seis meses de edad cuando el niño agota
las reservas de inmunoglobulinas de origen materno. Los pacientes sufren
multiples infecciones piógenas. El tratamiento de esta enfermedad se realiza
con la administración de gammaglobulina humana y transplantes de médula
con manipulación genética que permiten la curación de esta enfermedad en
un breve periodo de tiempo.
Inmunodeciencia variable común (IVC) : Se tata de una hipogammaglobulinemia que afecta a todas las clases de anticuerpos, sobretodo a
la IgG. Existen tanto formas esporádicas como hereditarias, en las que hay
varios patrones: unida al cromosoma X autosómica recesiva y autosómica
dominante. Los órganos linfoides de estos pacientes son de tamaño normal,
a excepción del bazo que presenta una importante esplenomegalia. En los
familiares de éstos enfermos suele haber un décit de IgA. El décit de IgA
y la IVC, pueden ser expresiones distintas de un defecto genético común
de la síntesis de anticuerpos. El defecto de la IVC sería la incapacidad de
los linfocitos B a diferenciarse a células plasmáticas. No se sabe a ciencia
cierta cuál es la base molecular de esta enfermedad, pero podría ser debida a
alteraciones en los linfocitos T (CD4+ ó CD8+), alteración en la expresión
de inmunoglobulinas, en la interacción de linfocitos T y B, anomalías de los
linfocitos B ó décit de interleuquinas (IL-2, IFN-γ ).
Deciencia selectiva de IgA: Esta enfermedad se basa en la existencia de
unos niveles muy bajos de IgA tanto sérica como secretora, incluso la ausencia de la misma. La mayoría de las veces tiene lugar junto con infecciones
en las mucosas, donde es más abundante la IgA. La enfermedad se puede
adquirir en asociación con tromboplasmosis, sarampión u otras infecciones
virales. No se observan alteraciones en los órganos linfoides excepto por la
disminución de células que expresen IgA.
Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia : Esta enfermedad
es debida a un retraso en la síntesis de inmunoglobulinas en el periodo
post-natal. De tal manera que pasan por un periodo de inmunodeciencia
tras el agotamiento de las inmunoglobulinas maternas hasta que comienzan
a producirse las propias.
Enfermedad linfoproliferativa asociada al cromosoma X (Enfermedad de Duncan): Se trata de una enfermedad trasmitida por un gen recesivo asociado al cromosoma X, caracterizada por una respuesta inmunológica inadecuada al virus de Epstein-Barr, debido a una alteración en la formación de anticuerpos contra un antígeno de dicho virus. Los niños afectados
son sanos hasta que entran en contacto con este virus, que puede causarles
la muerte.
Síndrome Hiper IgM : Es una enfermedad ligada al cromosoma X (Xq26),
en la mayoría de los casos. Se produce un aumento de IgM pero no de IgA
y hay muy baja concentración de IgG. Parece ser que la causa de esta enfermedad son mutaciones en el gen del ligando CD40. Clínicamente, estos
pacientes son susceptibles a infecciones piógenas por su bajo nivel de IgG opsonizantes. Además pueden crear susceptibilidad ante gérmenes oportunistas
como Pneumocistis carinii, y ser propensos a enfermedades autoinmunes que
afectan a la sangre. En pacientes de avanzada edad, puede producirse un
aumento excesivo de IgM, por proliferación incontrolada de células plasmáticas productoras de IgM. En este caso, las IgM inltrarían de forma masiva
en el aparato gastrointestinal, pudiendo provocar la muerte.
Defectos en la expresión del CMH : Se trata de la incapacidad de expresar moléculas de clase II del CMH en células linfoides, monolitos y células
dendríticas. Se transmite de forma hereditaria por un gen autosómico recesivo del cromosoma 6. Afecta sobretodo a niños norteafricanos por un
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décit de linfocitos T CD4+. Aunque se tienen unos niveles de linfocitos
B normales, estos niños padecen hipogammaglobulinemia. Normalmente
sufren colangitis esclerosante, neumonías e infecciones oportunistas. Ésta
enfermedad se trata con un trasplante de médula ósea.
Síndrome de inmunodeciencia adquirida (SIDA)
El SIDA es una enfermedad debida al virus VIH, caracterizada por una
profunda inmunodepresión que induce a la aparición y desarrollo de infecciones
oportunistas, neoplasias secundarias y manifestaciones neurológicas.
En los pacientes con SIDA se han distinguido dos formas genéticamente
distintas del virus: VIH-1 y VIH-2. El primero es más frecuente en Europa,
Canadá y África Central, mientras que el VIH-2 es más típico de África Occidental. Aunque ambos tipos son distintos, poseen antígenos comunes. El VIH
es esférico y contiene un núcleo electrodenso rodeado por una envoltura lipídica
procedente de la célula huésped, y que contiene: las proteínas p24 (la principal
de la cápsida y antígeno más fácilmente detectable) p7/p9 (de la nucleocápsida), ARN viral, las enzimas virales proteasa, transcriptasa inversa e integrasa.
Además de los genes propios de un retrovirus, tiene otros cinco genes para la
expresión y transmisión del virus, así como su crecimiento y replicación. La
cubierta del virus contiene dos glicoproteínas: gp41 y gp120. El polimorsmo
del virus es la causa de que aún no se haya logrado una vacuna contra esta
enfermedad.
Epidemiología
A pesar de que los primeros casos de SIDA se detectaron en EE.UU. la
enfermedad se ha extendido a muchos más países por todo el mundo. Se pueden
distinguir varios grupos en los que el SIDA es más prevalente:
1. Personas homosexuales o bisexuales abarcan el 57% de los afectados.
2. Drogadictos por vía intravenosa representan el 25% de los casos, la mayoría
son heterosexuales.
3. Hemofílicos, sobretodo los que recibieron concentrado de factor VIII antes
de 1985, representan el 0,8% de todos los casos.
4. Los receptores de sangre y hemoderivados no hemofílicos, infectados por el
VIH representan el 1,2% de los pacientes. También se incluyen las donaciones
de órganos infectados por el virus.
5. Relaciones heterosexuales de los miembros de los otros grupos de riesgo representan el 10% de los enfermos.
6. Cabe destacar también la transmisión de madres con SIDA a hijos, que puede
ser a través de la circulación placentaria, durante el parto o la lactancia. El
80% de los niños enfermos de SIDA son hijos de padres afectados.
Patogénesis del SIDA
Las dianas principales del VIH son el sistema inmunitario y el sistema
nervioso central. En lo que al sistema inmune se reere, el VIH atacará al
linfocito CD4+ (la molécula CD4 es un receptor con gran anidad al virus),
monocitos circulantes, células dendríticas de tejidos linfoides y macrófagos titulares. El VIH se une al receptor CD4 de los linfocitos Th y macrófagos y al
receptor Fc de los monocitos y células dendríticas. Para que esto suceda dichos
receptores deben adherirse a la proteína gp120 de la cubierta del virus. Una vez
unidos, el virus entra en la célula por endocitosis. Una vez en el interior de la
célula huésped el ADN viral puede sufrir una transcripción inversa que da lugar a
la síntesis de ADN proviral (mecanismo típico de cualquier retrovirus por medio
de la trancriptasa inversa), que se integra en el genoma de la célula. Después
de esto la infección puede permanecer latente varios años o formar partículas
virales que salen de la célula por gemación, lo que conduce a la muerte celular.
Ha de mencionarse, que la iniciación de la transcripción del ADN proviral, y
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por consiguiente la formación de moléculas víricas, solo ocurre cuando la célula
es activada mediante una exposición a antígenos y citocinas.
El número de linfocitos y monocitos infectados en sangre periférica suele
ser bajo (1%) y alto en los tejidos linfoides (30%). Cuando se ha desarrollado
la enfermedad, se produce la lisis de los linfocitos T CD4+, alteraciones en la
función de los monocitos, macrófagos, células NK y disminución de la síntesis
de linfoquinas.
Morfología, cambios anatomopatológicos en los tejidos
Las manifestaciones del SIDA no son especícas de ésta enfermedad, son las
características de las infecciones oportunistas generalizadas, que son las causantes de las muertes del 80% de los pacientes con SIDA. Las primeras fases
de la infección por el virus muestran un incremento del tamaño de los ganglios
linfáticos, linfadenopatía generalizada, debido a una gran hiperplasia folicular,
que tiene lugar sobretodo en las zonas de las células B. Esta alteración reeja
la activación policlonal de las células B y la hipergammaglobulinemia de los
enfermos de SIDA. Además en los ganglios pueden desarrollarse tumores, el
más habitual es el Sarcoma de Kaposi (más grave para los afectados de SIDA).
Podemos incluir también la angiomastosis bacilar, que se trata de una lesión
formada por vasos proliferados en los que se encuentran colonias de un bacilo
gram negativo Rochalimaea henselae .
En cuanto al sistema nervioso central encontramos la afectación de oligodendrocitos, astrositos, células endoteliales y de microglía, y la aparición de
infecciones como la palidez difusa de sustancia blanca, encefalitis, mielopatía
vacuolar, o la pérdida de precisión del control mental y motor (complejo demencia).
Signicación clínica
El ciclo de la enfermedad se produce en tres fases:
Fase latente aguda : Aparición de los primeros síntomas, ebre, afectación
de vías respiratorias altas, mialgias... Dura varias semanas. La respuesta
inmune celular neutraliza la replicación viral. Disminuyen los linfocitos T de
sangre periférica rápidamente y se recuperan en un breve periodo de tiempo.
Fase latente crónica : Aparece, además de lo anterior, una linfadenopatía
generalizada. Disminuye la replicación del virus debido a los linfocitos T
citotóxicos, pero el número de linfocitos T ayudadores desciende. Esta fase
puede durar bastantes años.
Fase crítica : Disminución de los linfocitos T CD4+, desarrollo de enfermedades oportunistas, neoplasias y afectación del sistema nervioso central.
A pesar de la gravedad de la enfermedad y de lo que supone la infección por el
VIH, no todas las personas infectadas llegan a desarrollar la enfermedad.
Amiloidosis
Un amiloide es un nombre genérico para designar diversas sustancias que
tienen en común estar constituidas por proteína brilar β -plegada. El nombre
de amiloide, se debe a la similitud con el almidón en cuanto a la anidad tintorial
con el yodo.
El depósito de amiloide es extracelular y corresponde siempre a la amiloidosis. El daño local principal que produce la inltración amiloidea es la atroa. Estos depósitos pueden ser localizados (en un órgano), o generalizados (en muchos
órganos). Las amiloidosis constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades
puesto que las cadenas polipeptídicas del amiloide tienen diversa composición de
amino-ácidos. Su componente principal es la brilla amiloidea, que está formada
por dos lamentos helicoidales y que tiene 7 a 10 nm de diámetro. Las brillas
amiloideas aparecen dispuestas desordenamente. El amiloide tiene, además, el
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componente P, que es una glicoproteína, y el componente C, matriz amiloidea
químicamente heterogénea.
Tipos de amiloidosis
Amiloidosis AL (amiloidoide de cadenas ligeras) : Es la forma más
frecuente de amiloidosis. El depósito de amiloide suele tener distribución
sistémica y esta formado por brillas AL homólogas a la molécula o fragmentos de las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas. Muchos de estos
pacientes tienen alguna forma de discrasia de células plasmáticas (linfocitos
B). En un 5-15% de los pacientes tiene lugar una amiloidosis sistémica con
mieloma múltiple, neoplasia de células plasmáticas que se caracteriza por
lesiones osteolíticas, hiperplasias medulares, linfoma linfoplastomocitoide,
agammaglobulinemia y enfermedad de las cadenas pesadas.
Amiloidosis AA (Amiloidosis reactiva) . Proteína AA: En este caso
el amiloide esta formado por proteína AA. Anteriormente se conocía como
amiloidosis secundaria, debido a que se asocia a un cuadro inamatorio. Se
produce una prolongada destrucción de células secundarias. La mayoría de
los casos acompañan a artritis reumatoide, trastornos de tejido conjuntivo
como espondilitis anquilosante y enfermedad inamatoria intestinal. Puede
asociarse también a tumores como el carcinoma de células renales y la enfermedad de Hodgking.
Amiloidosis sistémica hereditaria : La mayoría de estas amiloidosis son
raras y aparecen en áreas geográcas denidas, con afectación de tejidos u
órganos. Se hereda a través de un gen autosómico dominante y se suele
manifestar a edades adultas. Normalmente la proteína precipitada es sérica
conocida con mutaciones puntuales.
Amiloidosis AS (amiloidosis senil) : Consiste en el depósito sistémico
de amiloide que afecta a los ancianos. La mayor afectación es la cardiaca
lo que puede provocar alteraciones funcionales en el corazón. El amiloide
está formado por transtiterrina. Además de la amiloidosis sistémica senil
existe otra forma que afecta sobretodo al corazón debida al depósito de
transtiterrina mutada.
Amiloidosis cerebral. APP : La afectación del cerebro por amiloidosis
es rara. Sin embargo existen algunas enfermedades como el Alzheimer, que
causa demencia (pérdida importante de la memoria). Este amiloide deriva
de la proteína APP. El amiloide se puede encontrar en la pared de los vasos,
placas seniles y ovillos neurobrilares.
Amiloidosis relacionada con la beta-2 microglobulina : también llamada amiloidosis asociada a la hemodiálisis, ya que constituye una complicación frecuente en los pacientes con insuciencia renal crónica tratados con
hemodiálisis durante largos períodos de tiempo. Se caracteriza por una alta
incidencia de afectación de las articulaciones, membranas sinoviales y las
vainas de los tendones.
Amiloidosis localizada : Los amiloides se limitan a un solo órgano o tejido,
sin afectar a ninguna otra parte del organismo. Los depósitos pueden producir masas microscópicamente detectables. Son más frecuentes en los pulmones, laringe, piel, vejiga urinaria, lengua y región orbitaria. En algunos
casos el amiloide está formado por proteína AL, lo que indicaría una forma
de amiloide derivado de inmunocitos.
Amiloidosis endocrina : En enfermedades endocrinas aparece un amiloide
formado por la brilla AE. Es relacionada con la precipitación de hormonas
o los precursores de las mismas.
Bibliography
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