Selección clonal 1.- Célula madre hematopoyética. 2.
Transcripción
Selección clonal 1.- Célula madre hematopoyética. 2.
Tolerancia_Inmunológica Selección clonal 1.- Célula madre hematopoyética. 2.- Linfocitos inmaduros con varios receptores. 3.Tolerógenos. 4.- Linfocitos inactivos maduros. 5.- Inmunógenos. 6.- Clon de linfocitos activos. Según la teoría de la selección clonal de Brunnet y Talmage, el organismo reconoce como propios todos los antígenos que se encuentran presentes en el desarrollo prenatal. La tolerancia inmunológica se define como la incapacidad de producir una respuesta específica frente a un antígeno, ya sea propio o extraño, inducida por el contacto previo con dicho antígeno. Los antígenos que inducen este estado de tolerancia se denominan tolerógenos, diferenciándolos de los que producen la respuesta inmune (inmunógenos). La tolerancia se desarrolla de modo natural. Cuando el sistema de autotolerancia falla, (incapacidad para responder ante las propias células) se produce la aparición de las enfermedades autoinmunes. La tolerancia inmunológica no es innata, es adquirida. Se induce en las siguientes condiciones: • Se da en la época fetal y primeros días de vida. • Mediante administración de antígenos muy inmunógenos en grandes cantidades o por medio del tratamiento inmunosupresor. • Por fallo del sistema de presentación del antígeno por parte de las células del SFM a los linfocitos T CD4, por la neutralización o ausencia del ligando CD28 (actúa como receptor celular presente sobre la membrana de los linfocitos T), por fallo de la segunda señal, o por anomalías de la interacción de CD4 y las moléculas de clase II del CMH. • Por supresión periférica clonal de linfocitos T CD4. Los linfocitos B se vuelven arreactivos cuando se ponen en contacto con el antígeno en una fase de inmadurez de los receptores. 1 Tolerancia_Inmunológica • Por eliminación de los receptores o las células capaces de reaccionar con los antígenos propios, en los procesos de maduración de los linfocitos T en el timo o de los linfocitos B en la médula ósea. Contenido • 1 La tolerancia inmunológica puede ser central o periférica • 2 ENFERMEDADES AUTOINMUNES ♦ 2.1 Mecanismos de las enfermedades autoinmunes ♦ 2.2 Pérdida de la tolerancia periférica ♦ 2.3 Factores genéticos en la autoinmunidad ♦ 2.4 Agentes microbianos en la autoinmunidad ♦ 2.5 Patogenia de las enfermedades autoinmunes ♦ 2.6 Enfermedades que afectan a un órgano o tipo celular único ◊ 2.6.1 Probables ◊ 2.6.2 Posibles ♦ 2.7 Enfermedades autoinmunes sistémicas ◊ 2.7.1 Probables ◊ 2.7.2 Posibles • 3 ENFERMEDADES POR INMUNODEFICIENCIA ♦ 3.1 Inmunodeficiencias primarias ♦ 3.2 Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) ◊ 3.2.1 Epidemiología ♦ 3.3 Patogénesis del SIDA ♦ 3.4 Morfología, cambios anatomopatológicos en los tejidos ♦ 3.5 Significación clínica • 4 Amiloidosis ♦ 4.1 Tipos de amiloidosis ♦ 4.2 Patogenia • 5 BIBLIOGRAFÍA La tolerancia inmunológica puede ser central o periférica Un elemento a tener en cuenta del sistema inmune es la presencia de receptores específicos para el antígeno en las células inmunocompetentes. Hasta hace unos años existían dos hipótesis para explicar esta especificidad: la teoría "instructiva", según la cual los antígenos serían los encargados de moldear sus propios receptores, y la teoría "selectiva", en la que los receptores específicos estarían preformados y el antígeno elegiría el más adecuado. Aunque muchos datos experimentales sugerían que la teoría selectiva era la correcta, una crítica esencial era que, debido al gran número de antígenos, prácticamente todo el genoma estaría dedicado a la síntesis de receptores antigénicos. En la realidad los estudios de Tonegawa, que explicaban cómo era posible la generación de un elevado número de receptores específicos mediante un limitado número de genes (fragmentos génicos), se confirmó la teoría selectiva. La tolerancia inmunológica puede ser central o periférica 2 Tolerancia_Inmunológica • Tolerancia central: Consiste en una deleción clonal de los linfocitos T y B autorreactivos durante su maduración en los órganos centrales (timo y médula ósea respectivamente). Las células presentadoras de antígenos del timo asociadas a moléculas del CMH propias presentan y procesan proteínas antigénicas autólogas. Los linfocitos T en desarrollo que expresan receptores de alta afinidad para estos autoantígenos sufren una selección negativa y acaban perdiéndose, por lo que en el conjunto de linfocitos T periféricos no existen células T autorreactivas. • Tolerancia periférica: Las células T autorreactivas que escapan a la selección negativa en el timo pueden provocar lesiones hísticas. Sin embargo, existen varios mecanismos que silencian dichas células: Anergia: presencia de linfocitos B o T con potencial autorreactivo, pero que en condiciones normales no responden al antígeno. Los mecanismos por los que se establece la anergia clonal son diversos, entre ellos destacan: Una de las hipótesis de mayor tradición en la inmunidad actual es la de la doble señal, según la cual, es preciso una doble información. Por un lado, el contacto antígeno-receptor antigénico, y por otro, una segunda señal (contacto intercelular o producción de citoquinas). En presencia de la doble señal se produciría la activación, mientras que si solo se produce el contacto con una de las señales, se produce la anergia. Otro mecanismo que contribuye a la anergia clonal es la inhibición de la expresión de receptores (aborto clonal). La demostración clásica de ese fenómeno se realizó incubando linfocitos B maduros y linfocitos B neonatales con anticuerpos antiinmunoglobulina. En el primer caso, tenía lugar una endocitosis de las inmunoglobulinas, pero a las 24 horas se producía una nueva expresión. Sin embargo, la exposición de los linfocitos neonatales llevaba a una regulación receptorial negativa definitiva, aunque sin muerte celular. También parece bien aclarado que no todos los linfocitos autorreactivos son anérgicos, ya que en condiciones adecuadas pueden ser estimulados. Sin embargo, en el individuo sano la presencia de una adecuada supresión inmune y el fallo en la presentación de determinados antígenos condiciona una escasa activación de los linfocitos anergizados centralmente. Muerte celular inducida por activación: los autoantígenos que abundan en los tejidos periféricos pueden inducir a la activación de las células T autorreactivas, dando lugar a la expresión de Fas-L (fas-ligando) sobre estas células, que sufren apoptosis por engranaje con el Fas que co-expresan (Sistema fas-ligando Fas). Supresión mediada por los linfocitos T: es un proceso activo mediante el cual un factor externo (citocinas, linfocitos u otras células) frenan la respuesta de una célula autorreactiva una vez ésta es estimulada por el respectivo auto-antígeno. Este proceso se produce a través de la secreción de citocinas como IL-1 y factor de transformación del crecimiento (TGF-?) por parte de los linfocitos T CD4 de tipo TH2, que inhiben las funciones de las células autorreactivas de tipo TH1. ENFERMEDADES AUTOINMUNES Las enfermedades de supuesto origen autoinmune varían desde en las que existen respuestas inmunitarias específicas dirigidas contra un órgano o tipo celular determinado y que producen una lesión histológica localizada hasta otras generalizadas caracterizadas por lesiones multiorgánicas y asociadas a numerosos anticuerpos o reacciones de inmunidad celular. En las segundas, los cambios anatomopatológicos aparecen principalmente en el tejido conjuntivo y los vasos sanguíneos de los órganos afectados. En consecuencia, pese al hecho de que las reacciones producidas en estas enfermedades sistémicas no se dirigen de manera específica contra los componentes del tejido conjuntivo o de los vasos, suelen conocerse como ?enfermedades del colágeno vascular? o ?del tejido conjuntivo?. ENFERMEDADES AUTOINMUNES 3 Tolerancia_Inmunológica Algunos linfocitos se vuelven sensibles a las células del tejido "propio", pero, como hemos visto antes, estas células son controladas (suprimidas) por otros linfocitos. Los trastornos autoinmunes se presentan cuando se interrumpe el proceso de control normal, y también se pueden presentar si se alteran los tejidos normales del cuerpo, de tal manera que ya no son reconocidos como propios. Existen teorías que sostienen que varios microorganismos y medicamentos (penicilinas, metildopa, procainamida) pueden desencadenar algunos de estos cambios, especialmente en las personas que tienen predisposición genética a los trastornos autoinmunes. En resumen, el sistema inmune reacciona a una sustancia propia que, normalmente, ignoraría. La reacción ante antígenos propios puede deberse a que, antígenos propios hubieran quedado accidentalmente secuestrados durante la gestación, o por semejanza con moléculas extrañas. Además pueden intervenir factores genéticos, inmunitarios y microbianos que interactúan a través de diversos mecanismos. Las enfermedades autoinmunes pueden afectar a un tipo celular determinado, a varias células o a todo el organismo. Las vías por las que la tolerancia inmunológica se ve alterada, son diferentes en cada enfermedad, así como sus defectos. Aunque no se tienen pruebas sobre que una de las causas de las enfermedades autoinmunes sea la pérdida de la tolerancia central, se sabe que existen diversos mecanismos por los que se ve alterada la tolerancia periférica. Mecanismos de las enfermedades autoinmunes • Antígenos propios secuestrados durante la gestación: Los linfocitos nunca han tomado contacto con estos antígenos, ya que se trata de proteínas localizadas en zonas donde los linfocitos no pueden acceder. Los reservorios de estos antígenos son el cristalino y los túbulos seminíferos (en la cabeza del espermatozoide que nunca se expone a los linfocitos). Es probable que las uveítis postraumáticas y las orquitis tras una vasectomía se deban a respuestas inmunitarias dirigidas contra estos antígenos secuestrados. • Mimetismo antigénico: se basa en la semejanza de epítopos extraños con antígenos propios. Un ejemplo es la enfermedad reumática, en la cual se produce endocarditis por una previa amigdalitis que forma inmunoglobulinas las cuales pueden unirse a una proteína de la membrana de las válvulas cardíacas. • Anticuerpos circulantes: ◊ Antinucleares (ANA, Antihistonas, anti-Sm, etc.). ◊ Anti- mitocondriales (AMA). ◊ Anti-factor intrínseco. ◊ Anti-células B pancreáticas. ◊ Anti-adrenales. ◊ Anti-Tiroglobulina, anti-TPO. Pérdida de la tolerancia periférica • Pérdida de la anergia de los linfocitos T: si las células presentadoras de antígenos son inducidas a expresar moléculas co-estimuladoras del tipo B7-1 y a secretar linfocinas como IL-12, se proporcionan las señales del antígeno para una mayor co-estimulación, necesarias para que se produzca la respuesta inmunitaria. Por lo tanto, se perdería la anergia de las células T autorreactivas. • Fracaso de la muerte celular inducida por activación: un defecto en la vía de apoptosis Fas-ligando Fas, hace que las células T autorreactivas no entren en apoptosis y proliferen en los tejidos periféricos. Mecanismos de las enfermedades autoinmunes 4 Tolerancia_Inmunológica • Pérdida de la supresión mediada por células T: la regulación de las células T autorreactivas puede verse alterada por la pérdida de las células T supresoras. Sin embargo, es una teoría difícil de demostrar. Actualmente se está investigando un tipo de células T, las células T CD4+ que podrían inhibir la proliferación de otras células T específicas de antígenos y por tanto contribuir en la autoinmunidad humana. • Simulación molecular: se producen reacciones lesivas a los tejidos debido a que algunos agentes infecciosos tienen epítopos idénticos a los de algunos autoantígenos. Por lo tanto, las reacciones inmunitarias dirigidas a estos microorganismos también afectarán a los autoantígenos. • Activación linfocitaria policlonal: si los clones autorreactivos anérgicos son estimulados por mecanismos independientes de los antígenos, puede producirse una reacción autoinmune. Algunos productos microbianos, superantígenos, pueden activar clones múltiples de células T CD4+ por unión con las moléculas MHC II y determinadas cadenas del receptor Vb de las células T. Algunas de las células B y T estimuladas de forma policlonal son autorreactivas. • Liberación de antígenos secuestrados: algunos antígenos que se mantienen secuestrados y separados del sistema inmune durante el desarrollo, no inducen autotolerancia. Es el caso de los espermatozoides o los antígenos del cristalino, si un traumatismo liberase dichos autoantígenos se podría producir autoinmunidad. • Exposición a crípticos propios y propagación de epítopos: la estructura molecular de algunos autoantígenos evita la exposición de determinados autoepítopos a las células T en desarrollo, por lo que éstas no se hacen tolerantes a dichos epítopos crípticos. Si como consecuencia de una alteración molecular de los autoantígenos, estos epítopos se hacen reconocibles en la vida postnatal, las células T reaccionarán ante ellos y provocarán autoinmunidad. Factores genéticos en la autoinmunidad No se sabe exactamente cuáles son los mecanismos por los que determinados genes predisponen a la autoinmunidad, pero al menos dos, pueden explicar esta asociación: • Las células colaboradoras CD4+ son activadas por antígenos peptídicos unidos a moléculas MCH II (complejo mayor de histocompatibilidad tipo II). Un alelo de clase II unido a un autoantígeno determinado puede facilitar una respuesta autoinmunitaria. • Los antígenos MHC influyen en la delección clonal de las células T autorreactivas en el timo. Como este proceso depende de la elevada afinidad de unión entre los receptores de las células T y los autoantígenos presentados por las moléculas MHC II, si un alelo MHC presenta mal un autoantígeno, el clon correspondiente de células T autorreactivas no será eliminado. Las personas que hereden las MHC II de este tipo tendrán más riesgo de padecer autoinmunidad. Agentes microbianos en la autoinmunidad Existen multitud de microorganismos que pueden desencadenar la autoinmunidad a través de diferentes vías que ponen en marcha reacciones autoinmunitarias: • Los virus y algunos otros microorganismos pueden tener epítopos capaces de mantener relaciones cruzadas con determinados autoantígenos. Por ejemplo entre algunos Coxsackievirus y el antígeno ácido glutámico descarboxilasa de las células de los islotes. Pérdida de la tolerancia periférica 5 Tolerancia_Inmunológica • Las infecciones microbianas, además de producir necrosis e inflamación, pueden activar las moléculas de co-estimulación que se encuentran en las células presentadoras de antígenos, induciendo a la pérdida de anergia de las células T. La respuesta inflamatoria además puede facilitar la presentación de antígenos crípticos y por consiguiente la propagación de epítopos. • Los superantígenos y otros productos microbianos pueden activar a una gran cantidad de linfocitos T y B, algunos de los cuales pueden ser autorreactivos. Patogenia de las enfermedades autoinmunes • Aparición de Ag secuestrados o ausentes en el período neonatal: este fenómeno tiene lugar debido a que hay algunas células y proteínas que no se encuentran en el período prenatal, ya que se forman más tarde (mielina, cristalino, espermatozoides, etc). Ante un traumatismo, por ejemplo en el cristalino, podría romperse y liberarlas, desencadenando una respuesta inmune contra ellas. • Activación de Ag ocultos o neoantígenos por causas externas, normalmente suele ser causado por microorganismos. Puede ocurrir: 1. Activación policlonal de linfocitos B, en infecciones por el virus de Epstein Barr. 2. Modificación de haptenos autoantígenos o sus vehículos, por tirotixicosis, anemias hemolíticas autoinmunes asociadas a fármacos, lupus eritematoso sistémico (LES). 3. Reacciones cruzadas por mimetismos antigénicos, por colitis ulcerosa, fiebre reumática? 4. Expresión de nuevos antígenos por daño celular debido a virus, transformación neoplásica o por alteraciones genéticas. 5. Autoanticuerpos revelados en Enfermedades Infecciosas (Anticuerpo Wasserman antimitocondrias, malaria, lepra, LES, heptitis). La causa de algunas enfermedades autoinmunitarias es una reacción inmune ante autoantígenos, sin embargo en algunos casos no ha podido demostrarse. Podemos distinguir las enfermedades autoinmunitarias que afectan a un órgano o a un tipo celular único: Pondremos como probables las que son causadas casi con toda seguridad por reacción ante autoantígenos y como posibles las que no se saben ciertamente. Enfermedades que afectan a un órgano o tipo celular único Probables • Tiroiditis de Hashimoto Se produce contra la tiroglobulina. • Anemia hemolítica autoinmunitaria Se sensibilizan los glóbulos rojos o eritrocitos. • Gastritis atrófica autoinmunitaria de la anemia perniciosa • Encefalomielitis autoinmunitaria Se produce contra la mielina. • Orquitis autoinmunitarias Se produce contra los tubos seminíferos. • Síndrome de Goodpasture • Trombocitopenia autoinmunitaria Contra los trombocitos. • Diabetes mellitus dependiente de insulina • Miastenia grave • Enfermedad de Graves Agentes microbianos en la autoinmunidad 6 Tolerancia_Inmunológica Posibles • Cirrosis biliar primaria • Hepatitis crónica activa • Colitis ulcerosa • Glomerulonefritis membranosa Enfermedades autoinmunes sistémicas Probables • Lupus eritematoso sistémico (LES) • Artritis reumatoide • Síndrome de Sjögren • Síndrome de Reiter Sindrome de Sjögren: es un síndrome que se caracteriza por la clínica de sequedad ocular y oral, como consecuencia de la afectación inmunitaria de las glándulas lagrimales y salivales. Este síndrome puede presentarse de dos formas diferentes: 1. Asociado o unido a una enfermedad autoinmunitaria, la cual se presentaría como parte del síndrome de una forma secundaria. 2. Aislado, en forma de síndrome seco. La enfermedad más frecuente asociada al síndrome es la AR (artritis reumatoide), además de poder haber otras muchas como: vasculitis, tiroiditis, polimiositis, lupus eritematoso sistémico, e incluso la esclerosis sistémica. MORFOLOGICAMENTE: En los pacientes que padecen esta enfermedad, se les puede observar afectaciones, no solo a nivel de las glándulas lagrimales y salivales únicamente, sino que se pueden ver lesionadas más glándulas, tales como las nasofaríngeas, las de las vías respiratorias superiores y la glándulas vaginales. Debido a la destrucción originada a nivel ocular por las obstrucciones de las glándulas lagrimales, puede ocasionar en los pacientes la producción de inflamación y úlceras motivo de Queratoconjuntivitis y a nivel de la cavidad oral dar lugar a la xerostomía. Posibles • Miopatías inflamatorias • Esclerosis sistémica (esclerodermia) • Poliarteritis nodosa ENFERMEDADES POR INMUNODEFICIENCIA Las inmunodeficiencias son enfermedades que reflejan anomalías en la maduración del sistema inmune, que condicionan una susceptibilidad a las infecciones piogénicas en los déficits humorales (linfocitos B), y oportunistas en los defectos de la inmunidad celular (linfocitos T). Las enfermedades por defectos congénitos de la inmunidad son poco frecuentes. Pueden afectar a cualquier elemento del sistema inmune. En la mayoría de los casos se desconoce el error fundamental biológico; en algunas enfermedades se ha encontrado que el error genético reside en el cromosoma X. La enfermedad por inmunodeficiencia secundaria típica, y por desgracia, más conocida, es el SIDA. Pero se pueden dar situaciones similares después de tratamientos inmunosupresores en ENFERMEDADES POR INMUNODEFICIENCIA 7 Tolerancia_Inmunológica pacientes trasplantados, en pacientes neoplásicos tratados con quimio y radioterapia, en enfermedades autoinmunes e incluso en menor grado de forma fisiológica en la senectud. Las inmunodeficiencias se clasifican en primarias, cuando se dan por factores genéticos y secundarias determinadas por complicaciones de infecciones, envejecimiento, malnutrición, radiación, etc. Inmunodeficiencias primarias Son anomalías en la maduración del sistema inmune que condicionan una susceptibilidad a las infecciones piógenas por déficit humoral (linfocitos B) y oportunísticas por defectos de la inmunidad celular (linfocitos T). La mayoría de las enfermedades por inmunodeficiencia son de tipo genético que pueden afectar a la inmunidad celular o a la inmunidad humoral, o a mecanismos de defensa inespecíficos mediados por proteínas del complemento o por células como los fagocitos o las células NK. Hay hasta 24 enfermedades distintas causadas por inmunodeficiencias primarias. • Inmunodeficiencia combinada severa (ICS): La ICS se caracteriza por alteraciones genéticas, hematológicas y enzimáticas, así como por la ausencia congénita de las funciones adaptativas del sistema inmune. Los pacientes que la sufren, tienen una importante linfopenia, alteraciones en los linfocitos, el número de linfocitos B es normal pero éstos son inmaduros y además se caracteriza por una disminución de tamaño de los órganos linfoides (hipoplasia). Estos pacientes tienen una muerte que se suele dar muy pronto, poco después de nacer o durante el primer año de vida y suele ser por una infección viral del tipo del sarampión, varicela o rubéola. La enfermedad se transmite por un gen autosómico recesivo. Sucede por un defecto en la maduración de los linfocitos T debido a: a) Defecto en la expresión del HLA. b) Mutaciones en los polipéptidos CD3+. c) Déficit en la transcripción del factor responsable de la activación del gen de la IL-2. La mayoría de los pacientes que tienen la ICS lo heredan con un gen ligado al cromosoma X, que causa una mutación en un receptor que comparten IL-2, IL-4, IL-7, IL-11 e IL-15. Es por eso que la enfermedad es más común en niños que en niñas, los cuales presentan un retraso en el crecimiento, órganos linfoides atróficos con depleción linfoide, incapacidad para rechazar trasplantes, déficit de enzimas, etc. • Hipoplasia tímica (Síndrome diGeorge): el síndrome de DiGeorge es una malformación congénita múltiple que afecta a los órganos que provienen del tercer y cuatro arcos braquiales, es decir al timo y a las glándulas paratiroides, durante la embriogénesis. Esta conduce a la hipoplasia o aplasia del timo y paratiroides. A menudo se asocia a malformaciones cardíacas e hipocalcemia. Otras manifestaciones dismórficas son hipertelorismo (ojos muy separados), micrognatia (mandíbula muy pequeña) y baja implantación en los pabellones auriculares. Como consecuencia de la hipoplasia del timo se observa en casi todos los casos linfopenia T. Cuando existen, los linfocitos T son inmaduros y se caracterizan por la expresión de CD1 y la coexpresión de CD4 y CD8. En ocasiones a unos linfocitos B normales en la periferia se asocian una discreta hipogammaglobulemia y una respuesta deficitaria de anticuerpos post-inmunización. Las manifestaciones clínicas del síndrome de DiGeorge son las de una inmunodeficiencia combinada grave y de un hipoparatiroidismo. La tetania hipocálcemica suele ser la responsable de la primera hospitalización de estos pacientes. Muchos de estos casos se asocian a malformaciones cardíacas y de los grandes vasos. Inmunodeficiencias primarias 8 Tolerancia_Inmunológica • Inmunodeficiencia con trombocitopenia y eccema (Síndrome de Wiskott-Aldrich): el síndrome de Wiskott-Aldrich es un trastorno de la inmunidad hereditario raro que afecta a la sangre, se trata de una inmunodeficiencia ligada al cromosoma X caracterizada clínicamente por la aparición de eczema, plaquetopenia e inmunodeficiencia, lo que contribuye a la susceptibilidad a diversas infecciones. Afecta solo a los varones. El defecto fundamental es la síntesis aumentada e hipercatabolismo de inmunoglobulinas (sobretodo de Ig-A e Ig-M) con una disminución considerable de la Ig-M sérica. Estos enfermos suelen desarrollar linfomas malignos. El único tratamiento es el trasplante de médula ósea, esplenectomía y la administración de inmunoglobulinas, que alargan la esperanza de vida de estos pacientes. • Ataxia-Telangiectasia: se trata de un síndrome que se caracteriza por alteraciones cutáneas, endocrinas, hepáticas y neurológicas, a las que se asocian la incidencia de neoplasias, sobretodo linfomas e incluso, a veces, adenocarcinomas. En la mayoría de los casos hay una ausencia selectiva de Ig-A, defectos en los linfocitos T helpers y en los linfocitos B. El timo es hipoplásico, no contiene corpúsculos de Hassall y no muestra diferenciación corticomedular. • Agammaglobulinemia infantil ligada al cromosoma X (Enfermedad de Bruton): es la más común de las inmunodeficiencias primarias, se hereda ligada al cromosoma X, con lo que afecta sólo a varones. Se caracteriza por la ausencia de precursores de células B (células pro-B y pre-B). El bloqueo de la diferenciación de las células precursoras a las maduras se debe a mutaciones de una tirosina cinasa citoplasmática, la conocida como tirosina cinasa Bruton (btk) que es esencial para la transducción de señales que inducen a las células pro-B a transformarse en pre-B y éstas en células B maduras. El gen btk se encuentra en el brazo largo del cromosoma X. Generalmente se manifiesta a los seis meses de edad cuando el niño agota las reservas de inmunoglobulinas de origen materno. Los pacientes sufren múltiples infecciones piógenas (proceso inflamatorio en el que intervienen los microorganismos y el propio organismo del huésped). El tratamiento de esta enfermedad se realiza con la administración de gammaglobulina humana y trasplantes de médula con manipulación genética que permiten la curación de esta enfermedad en un breve período de tiempo. • Inmunodeficiencia variable común (IVC): se trata de una hipogammaglobulinemia que afecta a todas las clases de anticuerpos, sobre todo a la IgG. Existen tanto formas esporádicas como hereditarias, en las que hay varios patrones: unida al cromosoma X autosómica recesiva y autosómica dominante. Los órganos linfoides de estos pacientes son de tamaño normal, a excepción del bazo que presenta una importante esplenomegalia. Los órganos linfoides incluyendo ganglios, bazo e intestino, tienen una hiperplasia folicular. En los familiares de éstos enfermos suele haber un déficit de IgA. El déficit de IgA y la IVC, pueden ser expresiones distintas de un defecto genético común de la síntesis de anticuerpos. El defecto de la IVC sería la incapacidad de los linfocitos B a diferenciarse a células plasmáticas. No se sabe a ciencia cierta cuál es la base molecular de esta enfermedad, pero podría ser debida a alteraciones en los linfocitos T (CD4+ ó CD8+), alteración en la expresión de inmunoglobulinas, en la interacción de linfocitos T y B, anomalías de los linfocitos B ó déficit de interleuquinas (IL-2, IFN-g). • Deficiencia selectiva de IgA: esta enfermedad se basa en la existencia de unos niveles muy bajos de IgA tanto sérica como secretora, incluso la ausencia de la misma. La mayoría de las veces tiene lugar junto con infecciones en las mucosas, donde es más abundante la IgA. La enfermedad se puede adquirir en asociación con tromboplasmosis, sarampión u otras infecciones virales. No se observan alteraciones en los órganos linfoides excepto por la disminución de células que expresen IgA. • Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia: esta enfermedad es debida a un retraso en la síntesis de inmunoglobulinas en el periodo post-natal. De tal manera que pasan por un periodo de inmunodeficiencia tras el agotamiento de las inmunoglobulinas maternas hasta que comienzan a producirse las propias. Inmunodeficiencias primarias 9 Tolerancia_Inmunológica • Enfermedad linfoproliferativa asociada al cromosoma X (Enfermedad de Duncan): se trata de una enfermedad trasmitida por un gen recesivo asociado al cromosoma X, caracterizada por una respuesta inmunológica inadecuada al Virus de Epstein Barr, debido a una alteración en la formación de anticuerpos contra un antígeno de dicho virus. Los niños afectados son sanos hasta que entran en contacto con este virus, que puede causarles la muerte. • Síndrome Hiper IgM: es una enfermedad ligada al cromosoma X (Xq26), en la mayoría de los casos. Se produce un aumento de IgM pero no de IgA y hay muy baja concentración de IgG. Parece ser que la causa de esta enfermedad son mutaciones en el gen del ligando CD40. Clínicamente, estos pacientes son susceptibles a infecciones piógenas por su bajo nivel de IgG opsonizantes. Además pueden crear susceptibilidad ante gérmenes oportunistas como Pneumocistis carinii, y ser propensos a enfermedades autoinmunes que afectan a la sangre como anemias hemofílicas, púrpura trombocitopénica y neutropenia autoinmune. En pacientes de avanzada edad, puede producirse un aumento excesivo de IgM, por proliferación incontrolada de células plasmáticas productoras de IgM. En este caso, las IgM infiltrarían de forma masiva en el aparato gastrointestinal, pudiendo provocar la muerte. • Defectos en la expresión del CMH: se trata de la incapacidad de expresar moléculas de clase II del CMH en células linfoides, monocitos y células dendríticas. Se transmite de forma hereditaria por un gen autosómico recesivo del cromosoma 6. Afecta sobre todo a niños norteafricanos por un déficit de linfocitos T CD4+. Aunque se tienen unos niveles de linfocitos B normales, estos niños padecen hipogammaglobulinemia. Normalmente sufren colangitis esclerosante, neumonías e infecciones oportunistas. Ésta enfermedad se trata con un trasplante de médula ósea. Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) El SIDA es una enfermedad debida al virus VIH, caracterizada por una profunda inmunodepresión que induce a la aparición y desarrollo de infecciones oportunistas, neoplasias secundarias y manifestaciones neurológicas. Esta enfermedad se transmite por fluidos sexuales y séricos con linfocitos infectados. En los pacientes con SIDA se han distinguido dos formas genéticamente distintas del virus: VIH-1 y VIH-2. El primero es más frecuente en Europa, Canadá y África Central, mientras que el VIH-2 es más típico de África Occidental. Aunque ambos tipos son distintos, poseen antígenos comunes. El VIH es esférico y contiene un núcleo electrodenso rodeado por una envoltura lipídica procedente de la célula huésped, y que contiene: las proteínas p24 (la principal de la cápsida y antígeno más fácilmente detectable) p7/p9 (de la nucleocápsida), ARN viral, las enzimas virales proteasa, transcriptasa inversa e integrasa. Además de los genes propios de un retrovirus, tiene otros cinco genes para la expresión y transmisión del virus, así como su crecimiento y replicación. La cubierta del virus contiene dos glicoproteínas: gp41 y gp120. El polimorfismo del virus es la causa de que aún no se haya logrado una vacuna contra esta enfermedad. Epidemiología A pesar de que los primeros casos de SIDA se detectaron en EE.UU. la enfermedad se ha extendido a muchos más países por todo el mundo. Se pueden distinguir varios grupos en los que el SIDA es más prevalente: 1. Personas homosexuales o bisexuales abarcan el 57% de los afectados. 2. Drogadictos por vía intravenosa representan el 25% de los casos, la mayoría son heterosexuales. 3. Hemofílicos, sobretodo los que recibieron concentrado de factor VIII antes de 1985, representan el 0,8% de todos los casos. 4. Los receptores de sangre y hemoderivados no hemofílicos, infectados por el VIH representan el 1,2% de los pacientes. También se incluyen las donaciones de órganos infectados por el virus. Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) 10 Tolerancia_Inmunológica 5. Relaciones heterosexuales de los miembros de los otros grupos de riesgo representan el 10% de los enfermos. 6. Cabe destacar también la transmisión de madres con SIDA a hijos, que puede ser a través de la circulación placentaria, durante el parto o la lactancia. El 80% de los niños enfermos de SIDA son hijos de padres afectados. Patogénesis del SIDA Las dianas principales del VIH son el sistema inmunitario y el sistema nervioso central. En lo que al sistema inmune se refiere, el VIH atacará al linfocito CD4+ (la molécula CD4 es un receptor con gran afinidad al virus), monocitos circulantes, células dendríticas de tejidos linfoides y macrófagos titulares. El VIH se une al receptor CD4 de los linfocitos Th y macrófagos y al receptor Fc de los monocitos y células dendríticas. Para que esto suceda dichos receptores deben adherirse a la proteína gp120 de la cubierta del virus. Una vez unidos, el virus entra en la célula por endocitosis. Una vez en el interior de la célula huésped el ADN viral puede sufrir una transcripción inversa que da lugar a la síntesis de ADN proviral (mecanismo típico de cualquier retrovirus por medio de la trancriptasa inversa), que se integra en el genoma de la célula. Después de esto la infección puede permanecer latente varios años o formar partículas virales que salen de la célula por gemación, lo que conduce a la muerte celular. Ha de mencionarse, que la iniciación de la transcripción del ADN proviral, y por consiguiente la formación de moléculas víricas, solo ocurre cuando la célula es activada mediante una exposición a antígenos y citocinas. El número de linfocitos y monocitos infectados en sangre periférica suele ser bajo (1%) y alto en los tejidos linfoides (30%). Cuando se ha desarrollado la enfermedad, se produce la lisis de los linfocitos T CD4+, alteraciones en la función de los monocitos, macrófagos, células NK y disminución de la síntesis de linfoquinas. En resumen, la unión al linfocito CD4 provocará: • Disminución de citocinas. • Menor capacidad citotóxica, menor secreción de IL-1 y disminución de la eficacia de la quimiotaxis. • Disminución IgG. • Menor destrucción de células tumorales. • Menor respuesta a los antígenos solubles. Morfología, cambios anatomopatológicos en los tejidos Las manifestaciones del SIDA no son específicas de esta enfermedad, son las características de las infecciones oportunistas generalizadas, que son las causantes de las muertes del 80% de los pacientes con SIDA. Las primeras fases de la infección por el virus muestran un incremento del tamaño de los ganglios linfáticos, linfadenopatía generalizada, debido a una gran hiperplasia folicular, que tiene lugar sobre todo en las zonas de las células B. Esta alteración refleja la activación policlonal de las células B y la hipergammaglobulinemia de los enfermos de SIDA. Además en los ganglios pueden desarrollarse tumores, el más habitual es el Sarcoma de Kaposi (más grave para los afectados de SIDA). Podemos incluir también la angiomastosis bacilar, que se trata de una lesión formada por vasos proliferados en los que se encuentran colonias de un bacilo gram- ?Rochalimaea henselae?. En cuanto al sistema nervioso central encontramos la afectación de oligodendrocitos, astrocitos, células endoteliales y de microglía, y la aparición de infecciones como la palidez difusa de sustancia blanca, encefalitis, mielopatía vacuolar, o la pérdida de precisión del control mental y motor (complejo demencia). Epidemiología 11 Tolerancia_Inmunológica Significación clínica El ciclo de la enfermedad se produce en tres fases: • Fase latente aguda: Aparición de los primeros síntomas, fiebre, afectación de vías respiratorias altas, mialgias, micosis en uñas de pie y manos, ? Dura varias semanas. La respuesta inmune celular neutraliza la replicación viral. Disminuyen los linfocitos T de sangre periférica rápidamente y se recuperan en un breve periodo de tiempo. • Fase latente crónica: Aparece, además de lo anterior, una linfadenopatía generalizada. Disminuye la replicación del virus debido a los linfocitos T citotóxicos, pero el número de linfocitos T ayudadores desciende. Esta fase puede durar bastantes años. • Fase crítica: Disminución de los linfocitos T CD4+, desarrollo de enfermedades oportunistas, Sarcoma de Kaposi, neoplasias y afectación del sistema nervioso central. A pesar de la gravedad de la enfermedad y de lo que supone la infección por el VIH, no todas las personas infectadas llegan a desarrollar la enfermedad. Carga viral es la cuantificación de la infección por virus que se calcula por estimación de la cantidad de partículas virales en los fluidos corporales, como por ejemplo ARN viral por milímetros de sangre. Amiloidosis Síndrome que se caracteriza por presentar depósitos extracelulares locales o generalizados de sustancia amiloide (eosinofilia, hialina, amorfa...). Amiloidosis es un término genérico, utilizado para hacer referencia a un grupo de enfermedades de etiología diversa y pronóstico y tratamiento variables, con una característica común: todas ellas están causadas por el depósito extracelular de un material, denominado material amiloide. Un amiloide es un nombre genérico para designar diversas sustancias que tienen en común estar constituidas por proteína fibrilar b-plegada, ser insolubles y resistentes a la proteolisis. El nombre de amiloide, se debe a la similitud con el almidón en cuanto a la afinidad tintorial con el yodo. Puede teñirse con diversas técnicas, como la hematoxilina-eosina y la tioflavina T, pero la característica más típica del amiloide es su tinción con rojo congo, tras la cual adquiere birrefringencia verde manzana al ser expuesto a la luz polarizada. El depósito de amiloide es extracelular y corresponde siempre a la amiloidosis. Se trata de un trastorno que depende de un plegamiento determinado de la secuencia de aminoácidos, no importando cuál sea esta. Cualquier proteína que adquiera ese plegamiento y esas características físico-químicas, independientemente de la secuencia de aminoácidos, es amiloide. De esta manera, no existe una única proteína del amiloide, sino que se conocen al menos 23 proteínas humanas y 8 animales capaces de ser precursoras del material amiloide. El daño local principal que produce la infiltración amiloidea es la atrofia. Estos depósitos pueden ser localizados (en un órgano), o generalizados (en muchos órganos). Las amiloidosis constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades puesto que las cadenas polipeptídicas del amiloide tienen diversa composición de amino-ácidos. Su componente principal es la fibrilla amiloidea, que está formada por dos filamentos helicoidales y que tiene 7 a 10 mm de diámetro. Las fibrillas amiloideas aparecen dispuestas desordenamente. El amiloide tiene, además, el Amiloidosis 12 Tolerancia_Inmunológica componente P, que es una glicoproteína, y el componente C, matriz amiloidea químicamente heterogénea. Características de la sustancia amiloide: • Posee configuración espacial de hoja plegada beta. • Birrefrigencia verde con Rojo congo: Consiste en que se produce con un tinte rojo pero al polimerizar la luz se transforma en un color verde manzana. • Estructura cuaternaria fibrilar. • Muy poco soluble. Tipos de amiloidosis • Amiloidosis AL (amiloidoide de cadenas ligeras): es la forma más frecuente de amiloidosis. El depósito de amiloide suele tener distribución sistémica y está formado por fibrillas AL homólogas a la molécula o fragmentos de las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas. Muchos de estos pacientes tienen alguna forma de discrasia de células plasmáticas (linfocitos B). En un 5-15% de los pacientes tiene lugar una amiloidosis sistémica con mieloma múltiple, neoplasia de células plasmáticas que se caracteriza por lesiones osteolíticas, hiperplasias medulares, linfoma linfoplastomizoide, agammaglobulinemia y enfermedad de las cadenas pesadas. • Amiloidosis AA (Amiloidosis reactiva). Proteína AA: en este caso el amiloide está formado por proteína AA. Anteriormente se conocía como amiloidosis secundaria, debido a que se asocia a un cuadro inflamatorio. Se produce una prolongada destrucción de células secundarias. La mayoría de los casos acompañan a artritis reumatoide, trastornos de tejido conjuntivo como espondilitis anquilosante y enfermedad inflamatoria intestinal. Puede asociarse también a tumores como el carcinoma de células renales y la enfermedad de Hodgking. • Amiloidosis sistémica hereditaria: la mayoría de estas amiloidosis son raras y aparecen en áreas geográficas definidas, con afectación de tejidos u órganos. Se hereda a través de un gen autosómico dominante y se suele manifestar a edades adultas. Normalmente la proteína precipitada es sérica conocida con mutaciones puntuales. • Amiloidosis AS (amiloidosis senil): consiste en el depósito sistémico de amiloide que afecta a los ancianos. La mayor afectación es la cardíaca lo que puede provocar alteraciones funcionales en el corazón. El amiloide está formado por transtiterrina. Además de la amiloidosis sistémica senil existe otra forma que afecta sobre todo al corazón debida al depósito de transtiterrina mutada. • Amiloidosis cerebral. APP: la afectación del cerebro por amiloidosis es rara. Sin embargo existen algunas enfermedades como el Alzheimer, que causa demencia (pérdida importante de la memoria). Este amiloide deriva de la proteína APP. El amiloide se puede encontrar en la pared de los vasos, placas seniles y ovillos neurofibrilares. • Amiloidosis relacionada con la beta-2 microglobulina: también llamada amiloidosis asociada a la hemodiálisis, ya que constituye una complicación frecuente en los pacientes con insuficiencia renal crónica tratados con hemodiálisis durante largos períodos de tiempo. Se caracteriza por una alta incidencia de afectación de las articulaciones, membranas sinoviales y las vainas de los tendones. • Amiloidosis localizada: los amiloides se limitan a un solo órgano o tejido, sin afectar a ninguna otra parte del organismo. Los depósitos pueden producir masas microscópicamente detectables. Son más frecuentes en los pulmones, laringe, piel, vejiga urinaria, lengua y región orbitaria. En algunos casos el Tipos de amiloidosis 13 Tolerancia_Inmunológica amiloide está formado por proteína AL, lo que indicaría una forma de amiloide derivado de inmunocitos. • Amiloidosis endocrina: en enfermedades endocrinas aparece un amiloide formado por la fibrilla AE. Es relacionada con la precipitación de hormonas o los precursores de las mismas. Patogenia Aunque se han identificado los precursores de las dos proteínas principales del amiloide, aún no se conocen todos los aspectos relacionados con su origen. En la amiloidosis sistémica reactiva, parece que la lesión hística y la inflamación prolongadas dan lugar a una elevación de las concentraciones de SAA. La SAA se sintetiza en el hígado bajo la influencia de citocinas como IL-6 e IL-1; sin embargo, por sí solo, el aumento de la producción de SAA no basta para causar el depósito de amiloide. La elevación de las concentraciones séricas de SAA es frecuente en los cuadros inflamatorios, pero raras veces provoca amiloidosis. Se piensa que, en condiciones normales, la SAA se degrada a productos finales solubles por la acción de enzimas monocíticas. Es posible que las personas con amiloidosis tengan un defecto enzimático que suponga la degradación incompleta de esta proteína, con la consiguiente síntesis de moléculas insolubles de AA. En el caso de las discrasias de inmunocitos, el origen de las proteínas precursoras está bien definido y el material amiloideo puede obtenerse in vitro mediante proteólisis de las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas. Sin embargo, aún no se sabe por qué sólo una parte de los pacientes con proteína de Bence Jones circulante desarrollan amiloidosis. También en estos casos se ha propuesto un defecto de la degradación proteolítica que, por el momento, no se ha confirmado. BIBLIOGRAFÍA 1. Pardo Mindan, F.J. Compendio de Anatomía patológica (pags. 143-144, 155-162), Harcout Brace 2. Collins, T; Cotran, R.S. y Kumar, V. Robbins, Patología estructural y funcional (pags. 226-231, 247-264, 267-271), 6ºEd., McGraw-Hill. Interamericana. 3. Carmen Luz Palma R, Daniela Grünholz G, Guido Osorio S. Amiloidosis, Comunicación de 11 casos y revisión de la literatura. Clinical features of patients with the pathological diagnosis of amyloidosis. Rev. méd. Chile v.133 n.6 Santiago jun. 2005 4. Kegg - Primary immunodeficiency - Homo sapiens (human) 5. Carmen Luz Palma, Daniela Grünholz, Guido Osorio S. Amiloidosis, Comunicación de 11 casos y revisión de la literatura. Rev Méd Chile 2005; 133: 655-661 BIBLIOGRAFÍA 14
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