Marcadores ecográficos de cromosomopatías

Transcripción

MARCADORES
ECOGRAFICOS DE
CROMOSOMOPATIA
Indicaciones para prueba invasiva
Jesús Sánchez Bartolomé
Am J Obstet Gynecol 1985; 151(8):1078-9.
A sonographic sign for the detection in the second trimester of
the fetus with Down's syndrome.
Benacerraf BR, Barss VA, Laboda LA
MARCADORES
ECOGRAFICOS DE
CROMOSOMOPATIA
.
Am J Obstet Gynecol. 1985;153(1):49–52.
Sonographic diagnosis of Down síndrome in the second
trimester.
Benacerraf BR, Frigoletto FDJr, Laboda LA
.
Indicaciones para prueba invasiva
Rev Obstet Gynecol. 2013;6(2):48-62.
Noninvasive prenatal testing: the future is now.
Norwitz ER, Levy B
Am J Obstet Gynecol 1985; 151(8):1078-9.
A sonographic sign for the detection in the second trimester of
the fetus with Down's syndrome.
Benacerraf BR, Barss VA, Laboda LA
.
Am J Obstet Gynecol. 1985;153(1):49–52.
Sonographic diagnosis of Down síndrome in the second
trimester.
Benacerraf BR, Frigoletto FDJr, Laboda LA
.
Rev Obstet Gynecol. 2013;6(2):48-62.
Noninvasive prenatal testing: the future is now.
Norwitz ER, Levy B
Signos ecográficos cromosomopatías
Anomalías ecográficas malformaciones
Marcadores ecográficos
“soft markers”
BVC - Amniocentesis
Canal AV  T21
T Fallot  del 22q.11
TGA
CIV muscular
Marcadores ecográficos
de aneuploidías
• Imágenes ecográficas no malformativas
• Asociación estadística con
cromosomopatías
• Presentes tb en fetos sanos (17%)
• Con frecuencia transitorias y reversibles
Signos ecográficos
Trisomía 21
Cardiopatías
Malformaciones
1/3
-
Def septales
Cojinetes endocárdicos
SNC
- Ventriculomegalia
Gastrointestinales
- Atresia duodenal
Craneofaciales
-
Braquicefalia
Higroma Q
Hidrops
Marcadores T21
Pliegue Nucal
 30 – 50% T21
 > 6 mm
 15-20 SG
 1 % fetos sanos
Mejor marcador aislado
Hipoplasia o ausencia de hueso nasal.
Ángulo fronto-maxilar
Marcadores doppler:
Ductus venoso
Tricúspide
Acortamiento de huesos largos
(húmero, fémur)
Foco(s) ecogénico intracardíaco.
Intestino ecogénico (> hueso)
Pielectasia renal
Clinodactilia
Dedo en sandalia
Aumento del ángulo ilíaco
Acortamiento del pabellón auricular.
Acortamiento del lóbulo frontal.
Signos ecográficos
Trisomía 18
Anomalías ecográficas muy frecuentes
o SG < 18  53%
o SG 18-24  67%
Malformaciones de extremidades (reducción de EESS, manos en garra…)
Aumento de pliegue nucal o higroma quístico
Quistes de plexos coroideos
Anomalías de SNC (defectos de fosa posterior, agenesia de cuerpo calloso,
ventriculomegalia, cráneo en fresa)
Defectos de tubo neural
Defectos faciales (fisura de labio-paladar, micrognatia, orejas de implantación
baja, microftalmia…)
Cardiovasculares (defectos valvulares y septales) > 90%
Gastrointestinales (onfalocele, hernia diafragmática)
Urogenitales (hidronefrosis, riñón en herradura)
Quistes de cordón umbilical, arteria umbilical única.
Ecografía “genética” en SG 19-20  100% sensibililidad
Lai S, Lau WL, Leung WC et al.
Is ultrasound alone enough for prenatal screening of trisomy 18? A single center experience in 69 cases over 10 years.
Prenat Diagn 2010; 30:1094
Signos ecográficos
Trisomía 13
• Anomalías estructurales más severas
• Alta tasa de letalidad IU (> 75%)
Holoprosencefalia alobar
Anomalías severas de la línea media facial (ciclopia, labiopaladar hendido, anoftalmia, hipoplasia nasal)
Urogenitales (Riñones poliquísticos, riñón en herradura)
SN: ventriculomegalia, anomalías de fosa posterior ACC, DTN)
Cardiopatías (defectos septales, Fallot, hipoplasia de ventrículo
izquierdo, foco ecogénico cardíaco)
Defectos esqueléticos (j.- polidactilia)
Gastrointestinales (onfalocele, hernia diafragmática)
Engrosamiento de pliegue nucal
• Detectable > 90%
• Sospecha probable en SG 11-14
Signos ecográficos
Triploidías
Malformaciones muy severas y altísima tasa de letalidad IU
Defectos faciales mayores
Anomalías del SNC (ventriculomegalia, holoprosencefalia,
anomalía Dady-Walker)
Defectos de tubo neural.
Anomalías renales
Sindactilia del tercer y cuarto dedos
Arteria umbilical única
Engrosamiento del pliegue nucal
II_trimestre  CIR asimétrico y precoz
Origen materno  placenta calcificada y oligoamnios
Origen paterno  placenta hidrópica (mola parcial)
Signos ecográficos
Monosomía X0
• La mayor parte  abortos de I_trimestre
Higroma quístico septado (II_trimestre)
Hidrops fetal (linfangiectasia) 60%
Defectos cardíacos (especialmente CoA)
Pliegue nucal engrosado
Acortamiento de fémur.
SINDROME DE DOWN: CRIBADO PRENATAL
Candidatas para cribado:
-
Razones para cribado:
- Prevalencia SD (1/600)
- Impacto
- Test diagnósticos
- Posibilidad de elección
Todas las gestantes < 20 SG
Candidatas test diagnóstico:
- Edad de riesgo
- Trisomía en familiar I_grado
- Anomalía estructural mayor o
dos menores
- Anomalía cromosómica
parental conocida
Dos pasos
Test Combinado I trimestre
(Edad + PAPPa / bHCG + T Nucal)
OSCAR
Marcadores adicionales
Integrado
Test I y II trimestres
(Edad + PAPPa / bHCG + T Nucal)
(AFP + Inhibina A)
Stepwise
Secuenciales
Contingente
Test Prenatal No Invasivo
cfDNA test
• Muy alta Sensibilidad (> 99% para T21)
• Muy alta Especificidad  pocos FP
• 1 – 5% muestras no informativas (% fracción fetal baja)
• Alto coste (no apto como cribado universal)
Cribado secundario (riesgo alto / intermedio)
• Edad materna > 35 años
Cribado primario
• Marcadores ecográficos asociados
(malformación  P Invasiva)
• Gestación previa con trisomía
• Translocación balanceada parental
Cribado doble (TCPT / TPNI)
15.000 gestantes
T.P.N.I.
35 centros
• S 100 % (38 / 38)
• TFP 0,06 %
• VPP 80,9 %
SG 10 - 14
T.C.P.T.
• S 78.9 % (30 / 38)
• TFP 5,4 %
• VPP 3.4 %
Norton ME, Jacobsson B et al.
Cell-free DNA analysis for non invasive examination of trisomy.
N Engl J Med 2015; 372:1589.
Manejo de los resultados del cribado:
 Riesgo estimado < “cutoff”
 Cribado secundario: ecografía genética
 Aumenta P Invasivos
 > Tiempo y recursos
 Ansiedad
 Si test primario cfDNA  no cribado secundario
 Riesgo estimado < “cutoff”
 Cribado secundario: ecografía genética
o Aumenta P Invasivos
o > Tiempo y recursos
o Ansiedad
 Si test primario cfDNA  no cribado secundario
 Riesgo estimado > “cutoff”
 TCPT:
o P Invasiva
o Cribado secundario
 TPNI  P Invasiva directa
Ecográfico
cf-DNA test
M. I_Trimestre
adicionales
M. II_Trimestre
• BVC
(I_trimestre)
Cariotipo (FISH, PCR)
 Test Invasivo
• Amniocentesis
(> 15 SG)
Microarray
 Incremento diagnóstico con uso de microarray respecto a cariotipo (17 estudios)
 Total: 5% (95% CI, 2.0–8.0%)
 Aumento TN aislada: 4% (95%CI, 2.0–7.0%)
 + Otras malformaciones: 7% (95% CI, 2.0–12.0%)
 CNV patológicas más frecuentes: 22q11.2 deletion, 22q11.2 duplication,
10q26.12q26.3 deletion and 12q21q22 deletion.
 VOUs: 1%
M. Grande, F. A. R. Jansen, Y. J. Blumenfeld, A. Fisher, A. O. Odibo, M. C. Haak and A. Borrell
Genomic microarray in fetuses with increased nuchal translucency and normal karyotype: a systematic review
and meta-analysis
Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 46: 650–658
MARCADORES.
I_TRIMESTRE
Nicolaides K.H., Azar G., Byrne D., Mansur C.,
Marks K.
Fetal nuchal translucency: Ultrasound
screening for chromosomal defects in first trimester
of pregnancy.
BMJ. 1992;304:867–869.
Pandya P.P., Kondylios A., Hibert L., Snijders
R.J.M., Nicolaides K.H.
Chromosomal defects and outcome in 1015 fetuses
with increased nuchal translucency.
Ultrasound Obstet. Gynecol. 1995;5:15–19.
Nicolaides K.H.
Screening for chromosomal abnormalities.
Ultrasound Obstet. Gynecol. 2003;21:313
–321
Defectos cromosómicos:
 TN > 3 mm  35%
 TN < 3 mm  1%
n776
Incidencia T_13_18_21 (x)
TN 3
TN4
TN5
TN>6
3
18
28
36
Respecto a la esperada por edad materna
TCPT + H Nasal
95% T21
2% FP
+ Marcadores II_T  Δ 70%
I_TRIMESTRE
MARCADORES ECOGRÁFICOS.
12w
16w
Nicolades K.H.
Turning the pyramid of prenatal care.
Fetal Diagn. Ther. 2011;29:183–196
24
28
20w
37w
30 32 34 36
37 38 39 40
Nicolaides K.H.
Screening for fetal aneuploidies at 11 to 13
weeks.
Prenat. Diagn. 2011;31:7–15
Specialist
Care 12-34
41
41w
TCPT + H Nasal + DV + RT


TD 93% - 96%
TFP 2.5%
Definición: espacio hipoecogénico en la porción posterior del cuello fetal,
entre la piel y los tejidos blandos de la región cervical.
Puede obedecer a un edema mesenquimal o acúmulo de fluido linfático
(linfangiectasia)
Diagnóstico:
 Timing: 11 -13. 6 semanas (CRL 45-84 mm)
 Higroma Q: extensión más allá de la región retronucal.
 T Nucal: criterios FMF
Marcadores ecográficos I_T
Septos
T NUCAL
Valoración:
• Variable contínua
• P95
• P99  3.5 mm
• Calculadoras “on line”
“perinatology.com”
Anomalías asociadas:
• Aneuploidías:
• T 13_18_21
• HQ  Sd Turner (IIT)
• Anom. estructurales: cardiopatías
• Otras
T NUCAL
Aneuploidías:
•
•
T 13_18_21
HQ  Sd Turner (IIT)
Anomalías estructurales:
(4-10% euploides con aumento TN)
• Cardiopatías (D septales)
2-6% euploides con aumento TN vs 0,6% FS
Riesgo de aneuploidía en
función de TN
p95 – 3.4 mm
7%
3.5 – 4.4 mm
20%
5.5 - 6.4 mm
50%
8.5
75%
• Defectos no cardíacos (Hidrocefalia,
Displasia pulmonar, Atresia / estenosis I
delgado, Defectos diafragmáticos
• Sd tranfusión feto-fetal
• Sd genéticos (Noonan, Cornelia de Lange,
HAC, Di George, atrofia espinal, displasias
esqueléticas…)
• Éxitus IU o neonatal
Kagan KO, AVgidou K, Molina FS et al.
Relation between increased fetal nuchal
translucency thickness and chromosome defects.
Obstet Gynecol 2006; 107:6
T NUCAL
Pronóstico:
• Dependiente del aumento y persistencia de la TN
• 3,5 – 4-4 mm  buen pronóstico en 70% de los casos
• 5,5 – 6.4 mm  buen pronóstico en 30% de los casos
•
Desarrollo neurológico: similar a población general en ausencia de
anomalías asociadas (1.4 %), independientemente del punto de corte
utilizado (p 95, p 99, 3 mm)
Sotiriadis A, Papatheodouru et al.
Neurodevelopmental outcome of fetuses whith increased nuchal translucency and
apparently normal prenatal and/or postnatal assessment: a systematic review.
Ultrasound Obstet Gynecol 2012; 39-10
Manejo:
• Información sobre significado y opciones disponibles
• Estudio anatómico detallado (ecocardiografía)
• Considerar prueba invasiva
Punto de corte
% BVC
Resultados (+)
T Detección
> 3 mm
0.4 %
1/6
19%
> 4 mm
0.09%
1/3
7%
Comstock CH, Malone FD, Ball RH et al.
Is there a nuchal translucency milimeter measurement above wich there is no added benefit from
first trimester serum screening?
Am J Obstet Gynecol 2011; 38:314.
T NUCAL
• Desarrollo 6ª semana
• Histológicamente 10ª
semana
• Asociación con T21: TD
• AR  60-80%
• PG  30%
• Plano sagital de la cara
• Ecogenicidad > piel
• CRL 65-85% (12-13 SG)
• Amplia variabilidad
Ausencia de Hueso Nasal (SG 11 – 14)
100 %
Corte adecuado
73%
0,5%
T21 Euploides
TD 85%
TFP 1%
Independiente
TN y BQ
Cicero S, Curcio P, et al.
Absence of nasal bone in fetuses with trisomy 21 at 11-14 weeks of gestation: an observational study. Lancet
2001;358: 1665-1667
Marcadores I_T
AUSENCIA HUESO NASAL
9 estudios
35.000 exámenes
distintos NR
.
• Valorable  94.3% [76-100]
• Ausencia H Nasal:
• T21  65 % T21 [0-80]
• Euploides  0,8% [0,3 – 2,5]
Rosen T, D’Alton ME, Platt LD et al.
First trimester ultrasound assessment of the nasal bone to screen for aneuploydie.
Experiencia / Competencia
40 – 120 mediciones supervisadas
Cribado general vs Grupos de Riesgo
Factores étnicos
Ausencia H Nasal (Cicero)
• 2,2% Caucásica
• 9% Afrocaribeñas
• 5% Asiáticas
Timing SG 11  LR 18
SG 13  LR 52
Marcadores I_T
 Potente marcador de Trisomía 21 en I trimestre
 Técnicamente difícil
 Aplicación rutinaria no aceptada de forma general
 Buen marcador de segunda línea (reducción FP)
Marcadores I_T
OVF V Tricúspide
Perpendicular válvula
V retrógrada > 60-80 cm/s
Presente en
 T21  43-65%
 Euploides  1-8%
 Factible en 99% en SG 11-13.6




Cribado clásico + RT:.
•
TD  96%
Riesgo intermedio (1/51 – 1/1000) + RT:.
•
•
TD  96%
TFP  2,4%
Kagan et al (2009)
REGURGITACIÓN
TRICUSPÍDEA
Marcadores I_T
Morfología y/o IP de la OVF-DV antes de la entrada en la
Cava inf.-A.D





IP>95p ó morfología anómala (flujo ausente / reverso contracción atrial)
OVF anómalas en 90% fetos trisómicos y 3% normales
2-3.7% (euploides)  38-66% (SD)
TD 59-93% para FP 2-21% (Borrell, 2004)
Asociación cardiopatías / resultados adversos
Marcadores I_T
DUCTUS VENOSO
Flujo reverso onda “a” (11-13.6 SG)
65%
T21
55%
T13_18
75%
45X0
3%
Euploides
Maiz N, Valencia C, Kagan KO, Wright D, Nicolaides KH.
Ductus venosus Doppler in screening for trisomies 21,18 and 13 and Turner syndrome at 11-13
weeks of gestation.
Ultrasound Obstet Gynecol. 2009;33(5):512–517.
Marcadores I_T
DUCTUS VENOSO
Flujo reverso onda “a” (11-13.6 SG)
Cribado clásico + DV:.
•
TD_T21
90  96%
Riesgo intermedio (1/51 – 1/1000) + DV:.
•
•
TD  96%
TFP  2,6%
Maiz N, Valencia C, Kagan KO, Wright D, Nicolaides KH.
Ductus venosus Doppler in screening for trisomies 21,18 and 13 and Turner syndrome at 11-13
weeks of gestation.
Marcadores I_T
DUCTUS VENOSO
Combinación NT + HN + DV +RT en cribado de I_trimestre
Reference
n
GA (weeks)
US marker
T21 DR (%)
FPR (%)
Bindra et al. (2002)
15 030
11–14
NT
91.5
5
Spencer et al. (2003)
12 399
10.4 to 13.6
NT
92
5
Wald et al. (2003)
47 053
10–14
NT
85
6
Cicero et al. (2003)
500
11–14
NT, NB
97.1
5
Kagan et al. (2009)
19 800
11–14
NT, NB
91
2.5
Borrell et al. (2005)
3087
10–14
NT, DV
92
5
Maiz et al. (2009)
19 800
11–13
NT, DV
96
3
Falcon et al.(2006)
309
11–14
NT, TR
95
5
This study
8581
11–14
NT
93.8
4.84
80
3
100
3.44
90
3
96.97
4.45
84.3
3
4647
13 706
11–14
NT, NB, TR,
DV
All groups
Ghaffari SR, Tahmasebpour AR, Jamal A, et al.
First-trimester screening for chromosomal abnormalities by integrated application of nuchal translucency, nasal bone, tricuspid
regurgitation and ductus venosus flow combined with maternal serum free beta-hCG and PAPP-A: a 5-year prospective study.
Combinación NT + HN + DV +RT en cribado de I_trimestre
Marcadores
TD (%)
TFP (%)
T Nucal
+ H Nasal
+ Tricúspide
+ D Venoso
Hsiao CH, Cheng PJ, Shaw SW, et al.
Extended first-trimester screening using multiple sonographic markers
and maternal serum biochemistry: a five-year prospective study.
Fetal Diagn Ther. 2014;35(4):296–301.
Incorporación TPNI al cribado de I_trimestre
First-trimester contingent screening for trisomy 21 by
biomarkers and maternal blood cell-free DNA testing
K. H. Nicolaides, D. Wright,, L. C. Poon, A. Syngelaki* and M. M. Gil
First-trimester contingent screening for trisomies 21, 18 and
13 by fetal nuchal translucency and ductus venosus flow and
maternal blood cell-free DNA testing
K. O. Kagan, D. Wrigth and K. H. Nicolaides
Ultrasound Obstet Gynecol 2016 Jan;47(1):45-52.
Clinical implementation of routine screening for fetal trisomies in the
UK NHS: cell-free DNA test contingent on results from first-trimester
combined test.
Gil MM, Revello R, Poon LC, Akolekar R, Nicolaides KH
Marcadores
II_Trimestre
 Incremento del Pliegue Nucal
 Ausencia o hipoplasia del
Hueso Nasal
 Intestino ecogénico
 Pielectasia renal
 Foco ecogénico intracardíaco
 Quistes de plexos coroideos
 ARSA
 Ventriculomegalia
TCPT (Edad + BQ +Eco):
Aplicar LR sobre IR previo
11 – 17 % fetos sanos
Debemos buscarlos?
Debemos comunicarlos?
Estudio anatómico detallado
Estudio invasivo según
cribado previo
TPNI (cfADN fetal):
No P Invasiva
Aumento del Pliegue Nucal
 15 – 22 SG
 Corte axial (CSP – Tálamos –
Hemisferios cerebeolosos
 “Out” to “out”
 Cutoff 6 mm
S 42-43%
Mejor marcador aislado en II_trimestre (más sensible y específico)
Puede ser transitorio (mantiene riesgo)
Incremento de riesgo para otras patologías (Cardiopatía, Sd Noonan)
TFP 0,1 – 1,3 %
LR 8,6 - 49
Aumento del Pliegue Nucal
Performance of increased nuchal fold in screening for trisomy 21
Trisomy 21
Euploid
DR (95% CI) (%)
FPR (95% CI) (%)
LR+ (95% CI)
LR– (95% CI)
Bahado-Singh 1995
50.0 (21.5–78.5)
1.4 (0.7–2.7)
35.56 (13.76–91.86)
0.51 (0.25–1.01)
DeVore 1995
12.5 (5.0–28.1)
0.6 (0.4–1.1)
19.23 (6.63–55.78)
0.88 (0.77–1.00)
Grandjean 1995
38.6 (25.7–53.4)
8.5 (7.6–9.5)
4.54 (3.07–6.70)
0.67 (0.53–0.85)
Nyberg 1995
16.7 (5.8–39.2)
0.4 (0.1–2.4)
38.67 (4.23–353.10)
0.84 (0.68–1.03)
Deren 1998
17.2 (7.6–34.6)
0.6 (0.4–0.9)
28.79 (11.71–70.80)
0.83 (0.71–0.98)
Tannirandorn 1999
10.5 (2.9–31.4)
2.4 (1.8–3.2)
4.36 (1.14–16.64)
0.92 (0.79–1.07)
Vergani 1999
27.3 (13.2–48.2)
1.8 (1.1–2.9)
15.31 (6.63–35.37)
0.74 (0.57–0.96)
Wax 2000
0.0 (0.0–35.4)
0.1 (0.0–0.7)
0.0
1.00 (1.00–1.00)
Viora 2001
9.1 (3.1–23.6)
0.4 (0.2–0.8)
23.51 (6.53–84.69)
0.91 (0.82–1.02)
Bahado-Singh 2002
25.9 (18.6–34.9)
0.7 (0.6–1.0)
34.69 (22.37–53.78)
0.75 (0.67–0.83)
Bahado-Singh 2002
25.9 (18.6–34.9)
0.7 (0.6–1.0)
34.69 (22.37–53.78)
0.75 (0.67–0.83)
Sacco 2007
44.4 (18.9–73.3)
0.7 (0.4–1.5)
61.27 (21.69–173.07)
0.56 (0.31–1.00)
Vergani 2008
34.8 (18.8–55.1)
1.4 (0.9–2.3)
24.30 (11.58–51.02)
0.66 (0.49–0.89)
Bottalico 2009
16.7 (4.7–44.8)
0.6 (0.3–1.6)
26.17 (5.29–129.40)
0.84 (0.65–1.08)
Schluter 2005
32.9 (23.2–44.3)
0.8 (0.7–1.0)
39.11 (27.11–56.41)
0.68 (0.58–0.80)
Weisz 2007
25.0 (8.9–53.2)
2.0 (1.5–2.6)
12.61 (4.54–35.00)
0.77 (0.55–1.06)
Aagaard-Tillery 2009
18.2 (8.6–34.4)
0.4 (0.3–0.6)
49.04 (21.46–112.08)
0.82 (0.70–0.97)
26.0 (20.3–32.9)
1.0 (0.5–1.9)
23.30 (14.35–37.83)
0.80 (0.75–0.86)
Analysis: total
Pooled estimate
Agathokleous M, Chaveeva P, Poon LC, Kosinski P, Nicolaides KH.
Meta-analysis of second-trimester markers for trisomy 21.
Ultrasound Obstet Gynecol. 2013;41(3):247–261
Hipoplasia del Hueso Nasal
HN Ausente
30-40%
SD
0,3-0,7%
Euploides
HN Hipoplásico
50-60%
SD
6-7%
Euploides
TD variable (en función del “cutoff”
 2,5 mm
 Ratio DBP / N Nasal (11) S 66% E 82%
 Percentil (<5, < 2.5)
S 54% E 94%
 MoM para SG (< 75)
Odibo AO, Sehdev HM et al Defining nasal bone hypoplasia in second-trimester Down syndrome screening: does de use
of multiples of the median improve screening efficacy? Am J Obstet Gynecol 2007; 197:361.e1
Hipoplasia del Hueso Nasal
Definition
Trisomy 21
Euploid
DR (95% CI) (%)
FPR (95% CI) (%)
LR+ (95% CI)
LR– (95% CI)
Bromley 2002
BPD/NBL ≥ 11
68.8 (44.4–85.8)
4.9 (2.8–8.6)
13.94 (7.17–27.08)
0.33 (0.16–0.68)
Cicero 2003
NBL < 2.5 mm
61.8 (45.0–76.1)
1.2 (0.7–2.1)
50.50 (27.15–94.09)
0.39 (0.25–0.59)
Bunduki 2003
NBL < p5th
59.1 (38.7–76.7)
11.53 (7.68–17.32)
0.43 (0.26–0.71)
Cusick 2004
NBL < 3 mm
100.0 (51.0–100.0)
0.0 (0.0–0.9)
—
0.00
Gámez 2004
NBL < 2.5 mm
100.0 (56.6–100.0)
1.8 (1.3–2.5)
55.85 (40.03–77.93)
0.00
Odibo 2004
BPD/NBL ≥ 12
37.5 (18.5–61.4)
3.7 (2.4–5.8)
10.03 (4.64–21.68)
0.65 (0.44–0.95)
Tran 200
BPD/NBL ≥ 18
48.4 (32.0–65.2)
3.7 (1.6–8.3)
13.16 (5.17–33.49)
0.54 (0.38–0.76)
Viora 2005
NBL < 2.5 mm
77.8 (54.8–91.0)
0.7 (0.2–2.1)
108.11 (34.09–342.88)
0.22 (0.09–0.53)
Cusick 2007
BPD/NBL ≥ 11
63.6 (35.4–84.8)
4.3 (2.7–6.9)
14.76 (7.66–28.41)
0.38 (0.17–0.83)
Gianferrari 2007
NBL < 0.75 MoM
85.7 (65.4–95.0)
2.9 (2.4–3.7)
29.13 (21.92–38.71)
0.15 (0.05–0.42)
Sooklim 2010
BPD/NBL ≥ 12
30.0 (10.8–60.3)
0.5 (0.1–1.9)
57.90 (10.84–309.25)
0.70 (0.47–1.06)
Odibo 2006
BPD/NBL ≥ 12
40.9 (23.3–61.3)
6.6 (5.7–7.7)
6.16 (3.65–10.40)
0.63 (0.45–0.90)
59.8 (48.9–69.9)
2.8 (1.9–4.0)
23.27 (14.23–38.06)
0.46 (0.36–0.58)
5.1 (4.2–6.3)
Analysis: total
Pooled estimate n/N 126/210
Ventriculomegalia
 Dilatación de los VL a nivel del atrio en corte TV
 Grados:







Leve (10-12 mm)
Moderada (12-15 mm)
Severa (> 15 mm)



Grado
Progresividad
Hallazgos asociados
Signo inespecífico
Marcador más sensible de patología SN  Neurosonografía
Relación con SD (presente en 4-13%)
Pronóstico depende de:
Ventriculomegalia
Performance of ventriculomegaly in screening for trisomy 21
Trisomy 21
Euploid
DR (95% CI) (%)
FPR (95% CI) (%)
LR+ (95% CI)
LR– (95% CI)
V ≥10 mm
5.6 (1.0–25.8)
0.0 (0.0–1.6)
—
0.94 (0.84–1.06)
V 10–15 mm
V 10–15 mm
V ≥10 mm
V ≥10 mm
5.7 (1.6–18.6)
5.5 (1.9–14.9)
28.6 (8.2–64.1)
5.6 (1.9–15.1)
0.2 (0.0–0.3)
0.5 (0.3–0.8)
0.1 (0.0–0.1)
0.2 (0.1–0.4)
52.49 (9.94–277.26)
11.07 (3.25–37.76)
220.57 (22.51–2161.20)
25.38 (7.66–84.09)
0.94 (0.87–1.02)
0.95 (0.89–1.01)
0.72 (0.45–1.14)
0.95 (0.89–1.01)
n/N 11/169
7.5 (4.2–12.9)
0.2 (0.1–0.4)
27.52 (13.61–55.68)
0.94 (0.91–0.98)
Definition
Nyberg 1995
Deren 1998
Sohl 1999
Wax 2000
Analysis: total
Pooled estimate
A.R.S.A.
 Origen anómalo A Subclavia
derecha
 Anomalía más frecuente Arco Ao
 1-2% en vida fetal
 Más frec.- en SD y cardiopatías
 Asintomática, variante normal
A.R.S.A.
Incidencia en Sd Down: 28-37%.
LR+ 10 – 25 (marcador aislado)
Factor de riesgo para CC y anomalías vasculares (x3)
Estudio anatómico detallado - Ecocardiografía
Actitud
Prueba Invasiva
 aplicar LR 3,94 y actuar en función del resultado
Performance of aberrant right subclavian artery in screening for trisomy 21
Trisomy 21
Euploid
n/N
DR (95% CI) (%)
FPR (95% CI) (%)
LR+ (95% CI)
LR– (95% CI)
Zalel 2008
3/8
37.5 (13.7–69.4)
1.4 (0.8–2.4)
26.65 (9.38–75.77)
0.63 (0.37–1.08)
Borenstein 2010
8/28
28.6 (15.3–47.1)
1.5 (0.9–2.5)
19.02 (8.69–41.62)
0.73 (0.57–0.92))
11/36
30.7 (17.8–47.4)
1.5 (1.0–2.1)
21.48 (11.48–40.19)
0.71 (0.57–0.88
Analysis: total
Pooled estimate
Otros marcadores II_trimestre
Intestino ecogénico:
Pielectasia Renal:
 Signo subjetivo
(ecogenicidad > hueso)
 Grados 0-3 (Nyberg)
 Incidencia global (0,2-1,8%)
 LR para T21  6 – 24
 Otras asociaciones:
- Sangrado intraamniótico
- Anemia-hidrops
- RCIU
- Fibrosis Quística
- Infecciones (CMV)
- Obstrucción intestinal
- Muerte fetal
 Signo frecuente (0,5-5%)
 4-6 mm(II_T) 7-10mm (III_T)
 Cutoff 4 mm (15-20 SG)
o 10 – 25% SD
o LR 1,5 – 7,6
 Poco específico (< 1% son
aneuploides)
 Relación con patología
urológica (reflujo VU,
estenosis PU, valvas
uretrales)
Acortamiento Huesos
Largos:
 Presente en:
 5% euploides
 25-50% T21
 Muy inespecífico
 Ratio med.- Real/Esperada
 Fémur corto: 0,91
 Húmero corto: 0,98
 Con estos “cutoff”:
 TD 50 % TFP 6%
 LR_H (2,5-7,8 LR_F (1,2-3,7)
Foco Ecogénico
Intracardíaco
 Brillo similar a Hueso
 Calcificación / Fibrosis M
papilares o cuerdas
tendinosas Presente en II_trimestre:
 21-28 % SD
 2-3% euploides (hasta
30% en raza asiática)
 Muy baja especificidad
 No útil como m.- aislado
Quistes de plexos
coroideos:
 Habitualmente transitorios
 Morfología variable
 Presente en:
 30-50% T18
 1-3% fetos II_trimestre
 No indicada P. Invasiva
ante su presencia ailslada
Ecografía Genética
Presencia  Ausencia
LR +
LR -
Ecografía II_trimestre
(marcadores)
Modifica riesgo “a priori”
+
Discordancia LR en distintos estudios:
•
•
•
•
•
-
Pr. Invasiva
Distintos tipos de marcadores usados
Heterogeneidad en las poblaciones de estudio
Distintos puntos de corte
Puntos de corte categóricos o variables
continuas
Diferentes edades gestacionales de cribado.
Ultrasound Obstet Gynecol 2013;41:247-261
Meta-analysis of second trimester markers for trisomy 21
Agathokleous M, Chaveeva P, Poon LCY et al
1995 – 2012
14-24 sem.
LR+
LR-
LR aislado
Pooled estimates of detection rate (DR), false positive rate (FPR) and positive and negative likelihood ratios (LR+ and LR −) of
sonographic markers for trisomy 21 and estimated likelihood ratio (LR) of individual isolated markers
LR
Marker
DR (95% CI) (%) FPR (95% CI) (%)
Intracardiac
echogenic focus
24.4 (20.9–28.2)
Ventriculomegaly
Increased nuchal fold
Echogenic bowel
Mild hydronephrosis
Short humerus
Short femur
ARSA
Absent or
hypoplastic NB
LR+ (95% CI)
LR– (95% CI)
isolated
marker*
3.9 (3.4–4.5)
5.83 (5.02–6.77)
0.80 (0.75–0.86)
0.95
7.5 (4.2–12.9)
0.2 (0.1–0.4)
27.52 (13.61–55.68)
0.94 (0.91–0.98)
26.0 (20.3–32.9)
1.0 (0.5–1.9)
23.30 (14.35–37.83)
0.80 (0.74–0.85)
3.81
3.79
16.7 (13.4–20.7)
1.1 (0.8–1.5)
11.44 (9.05–14.47)
0.90 (0.86–0.94)
1.65
13.9 (11.2–17.2)
1.7 (1.4–2.0)
7.63 (6.11–9.51)
0.92 (0.89–0.96)
1.08
30.3 (17.1–47.9)
4.6 (2.8–7.4)
4.81 (3.49–6.62)
0.74 (0.63–0.88)
0.78
27.7 (19.3–38.1)
6.4 (4.7–8.8)
3.72 (2.79–4.97)
0.80 (0.73–0.88)
0.61
30.7 (17.8–47.4)
1.5 (1.0–2.1)
21.48 (11.48–40.19)
0.71 (0.57–0.88)
59.8 (48.9–69.9)
2.8 (1.9–4.0)
23.27 (14.23–38.06)
0.46 (0.36–0.58)
3.94
6.58
*Derived by multiplying the positive LR for the given marker by the negative LR of each of all other markers, except for short
humerus.
Agathokleous M, Chaveeva P, Poon LCY et al.
Meta-analysis of second trimester markers for trisomy 21.
Ultrasound Obstet Gynecol 2013
Riesgo en función del
Nº de marcadores
Riesgo en ausencia
de marcadores
Nº marcadores (+)
0
1
2
>3
LR *
LR**
0.4
0.46
2
3.1
10
21
115
170
*Nyberg DA, Souter VL.
Sonografic markers of fetal trisomies: second trimester.
J Ultrasound Med 2001; 20:655
**Aagaard-Tillery KM, Malone FD, Nyberg DA et al.
Role of second trimester genetic sonography after Down syndrome screening.
Studies reporting data on the absence of multiple markers in trisomy 21 and euploid fetuses
Markers
Smith-Bindman 2007
NF, EF, EB, hydro, SF, SH, CPC,
SUA, clinodactyly,
sandal gap, short ear
NF, EF, EB, hydro, SF, SH, CPC,
NBH, clinodactyly,sandal gap
NF, EF, EB, hydro,SF, SH, CPC
NF, EF, EB, hydro,SF, SH
Vintzileos 2002
Cicero 2003
Pooled estimate
Trisomy 21 – no marker
Euploid – no marker
n/N
% (95% CI)
n/N
% (95% CI)
LR+ (95% CI)
7/53
13.2 (6.6–24.8)
291/3700
88.9 (87.9–89.9)
0.15 (0.07–0.30)
4/34
11.8 (4.7–26.6)
694/982
70.7 (67.8–73.4)
0.17 (0.07–0.42)
115/245
46.9 (40.8–53.2)
7467/8707
85.8 (85.0–86.5)
0.55 (0.48–0.63)
21/59
35.6 (24.6–48.3)
6775/7783
87.0 (86.3–87.8)
0.41 (0.29–0.58)
276/842
30.9 (23.1–39.9)
32 676/37
88.1 (85.3–90.4) 0.37 (0.29–0.47)
954
Agathokleous M, Chaveeva P, Poon LCY et al.
Meta-analysis of second trimester markers for trisomy 21.
Ultrasound Obstet Gynecol 2013
TD ecografía genética aislada: 69% (para 5% TFP)
Sonograma genético
Mejora sobre cribado
primario
81%  90%
81%  90%
93%  98%
97%  98%
95%  97 %
∆ TD sobre QT
∆ TD sobre TCPT
∆ TD Integrated test
∆ TD stepwise test
∆ TD contingent test
Aagaard-Tillery KM, Malone FD, Nyberg DA et al.
Role of second trimester genetic sonography after Down syndrome
screening.
Test integrados
Riesgo intermedio en
cribado primario
Marcadores I_T adicionales
cf-DNA test
Hallazgo “casual” de marcador II_T
-
I_T  TPNI (cfDNA)
No PI
En caso de PI  array
-
I_T  TCPT
Recalcular riesgo en
función de LR (+) y LR(-)
perinatology.com

Marcadores ecográficos de cromosomopatías

Transcripción

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