Estudio teórico de la reacción de Smile en la activación de

Estudio teórico de la reacción de
Smile en la activación de inhibidores
de la bomba de protones gástrica
Fernando Cortés Guzmán
Instituto de Química, UNAM
CCIQS, UEAMex-UNAM
Contenido
• Introducción
• Historia
• Mecanismo Propuesto y sitio
de acción
• Análisis conformacional
• Reacción de Smile
• Sitio de acción
• Conslusiones
Introducción
60’s Hässle
Inhibor activo
en ratas pero
no humanos
1972, Servier:
CMN 131
tóxico
1973:
Bencimidazol
H 124/26
Bomba
ácida H+/K+
ATPasa
1976:
Picoprazol
1974:
Timoprazol
efectos
tiroides/timo
1979:
Omeprazole
1990:
Omeprazol al
mercado como
Losec
1989:
Mecanismo
Historia
2000:
Esomeprazol
1991-1995:
Rabeprazole
Pantoprazole
Olbe, L., Carlsson E., Lindberg P. A propon-pump inhibitor expedition: The case histories of omeprazole and esomeprazole. Nature Reviews, Drug Discovery, 2003, 2, 130.
Malen, C. E. & Danree, B. H. New thiocarboxamides derivatives with specific gastric antisecretory properties. J. Med. Chem. 14, 244–246 (1971).
Sundell, G., Sjostrand, S. E. & Olbe, L. Gastric antisecretory effects of H 83/69, a benzimidazolyl-pyridylmethyl–sulfoxide. Acta Pharm. Tox. Suppl. 4, 77 (1977).
Lindberg, P. et al. Omeprazole, the first proton pump inhibitor. Med. Res. Rev. 10, 1–54 (1990). A comprehensive review on omeprazole.
Forte, J. G. & Lee, H. C. Gastric adenosine triphosphatases: a review of their possible role in HCl secretion. Gastroenterology 73, 921–926 (1977).
Fellenius, E. et al. Substituted benzimidazoles inhibit gastric acid secretion by blocking (H+ + K+)ATPase. Nature 290, 159–161 (1981).
Larsson, H. et al. Inhibition of gastric acid secretion by omeprazole in the dog and rat. Gastroenterology 85, 900–907 (1983).
Linderg, P. et al. Acta Chemica Scandinavica, 43, 1989, 536-611
Shin, J. M.; Sachs, G.; Chemistry of Covalent Inhibition of the Gastric (H+, K+)-ATPase by Proton Pump Inhibitors J. Am. Chem. Soc. 9 VOL. 126, NO. 25, 2004
Estructura
Datos experimentales
Brandstrom et al. Acta Chemica
Scandinavica 43 (1989) 536
• El omeprazol es una base débil que se acumula en las células parietales,
células que poseen el menor valor de pH del cuerpo.
• Es convertido en el bloqueador activo en la región ácida cerca de la
enzima blanco (bomba de protones)
• El omeprazol tiene una buena estabilidad en las partes neutras del cuerpo,
con una conversión muy lenta hacia el bloqueador activo. Las cantidaddes
pequeñas que pudieran producirse son inmediatamente inactivadas
reaccionando con glutatión endógeno.
• El bloqueador activo es un catión permanente que no puede penetrar
fácilmente las membranas celulares de las células parietales entre otras.
• La concentración del sulfóxido del omeprazol, disminuye siguiendo una
cinética de primer orden.
Mecanismo Propuesto
Sitio de acción
Mouson et al,
Biochemistry, 44, 14, 2005
Análisis conformacional
S…N
Nagao et al. Chem. Pharm. Bull. 56(6) 802—806 (2008)
Cortés-Guzman, F. and R.F.W. Bader,
Coordination Chemistry Reviews, 2005. 249(56): p. 633-662.
Reacción de activación
Reacción de activación
Reacción
de Smile
Reacción de Smile
Efecto estérico
Investigación actual
Conclusiones
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Análisis Confórmacional
Interacción N…S
Reacción de Smile
Formación de ácido sulfénico concertado
Efecto del sustituyente
Gracias
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M. En C. Jorge Reyes
PAPIIT
DGSCA
CONACYT