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REVISTA ESPAÑOLA DE
ESCLEROSIS
MÚLTI L E
Resonancia magnética de alto campo
en la esclerosis multiple
Miguel Ángel Hernández*, Diego Cadavid**
Volumen I - Nº 6 - Abril de 2008
*Servicio de Neurología. Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria. Tenerife.
��
**Department of Neurology and Neurosciences. University of Medicine and Dentistry of New Yersey. EE.UU.
Immunosuppressants in multiple sclerosis:
the past, the present and the future
R. E. Gonsette
National Centre for Multiple Sclerosis. Melsbroek. Belgium.
La tomografía de coherencia óptica en la neuritis óptica y esclerosis múltiple
Celia Oreja-Guevara*, Susana Noval**
*Unidad de Esclerosis Múltiple. Servicio de Neurología. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
**Servicio de Oftalmología. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
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M Ú LT I L E S T A F F
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Imirizaldu
Granada
Valladolid
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Alicante
Badalona
Barcelona
Madrid
Vigo
Barcelona
Córdoba
Barcelona
Sevilla
Guadalajara
Bilbao
© 2008
Sumario
ESCLEROSIS
M Ú LT I L E
13
Volumen I - Nº 6 - Abril de 2008
*Servicio de Neurología. Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria.
Tenerife.
**Department of Neurology and Neurosciences.
University of Medicine and Dentistry of New Yersey.
EE.UU.
5
R. E. Gonsette
National Centre for Multiple Sclerosis.
Melsbroek. Belgium.��
11
La tomografía de coherencia óptica en la neuritis óptica
y esclerosis múltiple
*Unidad de Esclerosis Múltiple. Servicio de Neurología. Hospital Universitario La Paz.
Madrid.
**Servicio de Oftalmología. Hospital Universitario La Paz.
Madrid.
22
Novedades bibliográficas
27
Agenda de congresos
32
REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Nº 6 - Abril de 2008
*Servicio de Neurología. Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria. Tenerife.
��
**Department of Neurology and Neurosciences. University of Medicine and Dentistry of New Yersey. EE.UU.
RESUMEN. La alta sensibilidad en detectar lesiones en la sustancia blanca ha convertido la RM en la principal prueba de diagnóstico y
seguimiento de los pacientes con EM. Los nuevos equipos de RM de alto campo pueden permitir ampliar la sensibilidad y definir de forma más específica las características de las lesiones de la EM. Varios estudios han demostrado que la RM de alto campo permite identificar un aumento tanto del número de lesiones características de EM como en el número de lesiones que capta contraste. En la actualidad
no está bien determinado cuál es el protocolo que nos permita definir específicamente el diagnóstico y la respuesta a un tratamiento
modificador de la historia natural con la RM de alto campo. En este artículo revisaremos las principales características que la RM de alto
campo puede aportar al diagnóstico y seguimiento de la EM
Palabras clave: esclerosis múltiple, resonancia magnética, resonancia de alto campo, ensayos clínicos.
ABSTRACT.��
The high sensitivity in detecting lesions in the white
��
matter MRI has
��
become a major test of diagnosis and monitoring of
patients with MS. The new teams of high field MRI can afford to expand awareness and define more specific characteristics of lesions of
MS. Several studies have shown that high-field MRI identifies an increase in both the number of features of MS lesions and the number
of lesions with contrast. At present has not determined which is the protocol that will enable us to define specifically the diagnosis and
treatment response modifier with the natural history of high field MRI. This paper will review the main features of high field MRI can
make the diagnosis and monitoring of MS
Key words: multiple sclerosis, magnetic resonance, high field MRI, clinical trials.
D
esde sus primeras aplicaciones clínicas, la Resonancia Magnética (RM) ha tenido una importante relación con la esclerosis múltiple. La alta sensibilidad
en detectar lesiones en la sustancia blanca le ha convertido en los últimos años en la principal prueba de
diagnóstico y seguimiento de los pacientes con EM,
constituyendo un marcador de respuesta a los nuevos
tratamientos. Aunque la RM ha permitido una alta
sensibilidad en el diagnóstico de la EM, las imágenes
no son totalmente específicas. Los criterios de diagnóstico de EM con la RM se basan en la caracterización, localización y en la captación de contraste de
las lesiones1-3.
Los nuevos equipos de RM de alto campo comercializadas (> 3 Teslas) pueden permitir ampliar la
sensibilidad e incluso poder llegar a definir de forma
más especifica las características de las lesiones de la
EM.
En la actualidad no está bien determinado cuál
es el protocolo (parámetros y secuencias) que nos
permita definir específicamente el diagnóstico y la
respuesta a un tratamiento modificador de la historia
natural. En este artículo revisaremos las principales
características que la RM de alto campo puede aportar al diagnóstico y seguimiento de la EM.
❑ Características de la RM de alto campo
Correspondencia: Miguel Ángel Hernández – Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria (Servicio de Neurología) – Carretera
del Rosario, 145 – 38010 Santa Cruz de Tenerife – S/C de Tenerife – Teléfono: 922 602 000 – E-mail: [email protected]
Revisión
En los equipos de RM se han realizado grandes avances tecnológicos gracias a la mejoría de las bobinas
de superficie, al incremento de los campos magnéticos así como a la aplicación de nuevos pulsos y desarrollo de software que han permitido establecer nuevos parámetros y secuencias.
La RM de alto campo va provista de bobinas de
canales optimizadas para técnicas de adquisición paralelas así como receptores independientes de banda
ancha y canales de recepción en cuadratura ampliables de forma modular4.
La RM de alto campo ofrece parámetros de secuencias de pulsos más cortos (TR, TE, spin-eco) lo que
significa un cociente señal/ruido más alto, permitiendo
una mejoría de la calidad de la imagen. Así, los nuevos
equipos de RM de 3 Teslas (T) ofrecen un cociente señal /ruido dos veces más alto que los equipos de RM 1.5
T que son los que habitualmente se vienen empleando.
El incremento de los campos magnéticos no sólo
puede determinar una mejoría en la resolución de la
imagen sino que utiliza tiempos más cortos para la
adquisición. El manejo de la consola de RM también
se ha simplificado técnicamente.
Revisión
13
El incremento de la señal/ruido puede representar
un beneficio en la aplicación clínica de determinadas
secuencias como puede ser la espectroscopia (mejorar
resolución y posibilidad de ampliar el número de metabolitos), la RM funcional (mejoría de la adquisición
y más amplitud de posibilidades de movimiento). También la RM de alto campo puede mejorar la exploración de determinadas estructuras anatómicas de reducido tamaño (quiasma, nervios craneales), identificar
lesiones patológicas de pequeño tamaño (microtumores, estenosis) o detectar lesiones patológicas reducidas
en la sustancia blanca, como sucede en la EM5, 6.
La incorporación progresiva de bobinas corporales y especializadas en los equipos de RM de alto
campo podrán determinar un significativo avance para
el estudio de lesiones medulares y plexos nerviosos.
La calidad de la imagen en la RM de bajo o
medio campo podría en algunas secuencias ser potencialmente similar, pero requiere tiempo de adquisición más prolongado y posiblemente no bien
tolerados por la mayoría de los pacientes.
Las secuencias ecoplanares se mejoran con la RM
de alto campo, por lo que se ve simplificada la exploración. Permite alcanzar gradientes ultrarrápidos (media
400 mT/m/ms); así se pueden obtener imágenes en T2
en 5 segundos. En paciente con trastornos del movimiento y niños no colaboradores durante la realización
de la RM podrían ser de gran utilidad gracias a su velocidad y capacidad de congelar el movimiento permitiendo optimizar la imagen y evitar la sedación en estos
pacientes especiales. También en pacientes debilitados
pueden fácilmente tolerar tiempos cortos de adquisición de imágenes de RM de alto campo y poder minimizar los artefactos por el movimiento.
Teóricamente, el incremento del cociente señal/
ruido que se obtiene con la RM de alto campo permite obtener secciones más finas que se complementa con matrices de alta resolución, pudiendo detectar
mejor la identificación de lesiones finas y poder diferenciarla de estructuras anatómicas como los espacios perivasculares, siendo esta particularidad de
gran importancia en la EM. Esta mayor resolución
espacial, con tiempos de adquisición cortos, es la clave del incremento de la sensibilidad. Sin embargo,
este incremento de la sensibilidad puede determinar
el riesgo de aumentar los posibles artefactos que se
deben analizar e interpretar de forma adecuada.
El incremento del cociente señal/ruido permite
una mejor definición del contraste que habitualmente
se usa en los estudios de RM y puede identificar la
aparición de pequeñas lesiones que captan contraste en estructuras pequeñas (nervio óptico, quiasma,
cuerpo calloso)7, 8.
En ocasiones, la presencia conjunta de agua y
grasa puede determinar artefactos como pseudoheREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
matomas subdural o pseudodesprendimiento de retina. No obstante, existen mecanismos que permiten
ajustar estos artefactos. La primera opción es la utilización rutinaria de la supresión grasa lo que implica en algunas secuencias una especie de leve efecto
LCR. A pesar de este ajuste, el incremento de la sensibilidad determina pequeñas imágenes o “manchas”
que requieren una atención meticulosa en la interpretación normal o patológica de las mismas9.
La RM de alto campo se ha probado de forma
experimental desde varios años para el estudio del
SNC y musculoesquelético10, 11. Se han utilizado una
amplia variedad de secuencias y parámetros que posiblemente permitan ser empleadas de forma rutinaria
para su uso clínico en patologías de forma específica.
La tolerancia de la RM de alto campo aprobado
para uso clínico es similar a la RM de medio campo
y no se han descrito hasta la actualidad efectos secundarios indeseables. Suele ser más ruidosa, aunque
con el aislamiento mediante el uso de tapones suele
ser suficiente para la mayoría de los pacientes.
❑ RM de alto campo y EM
El diagnóstico de EM puede ser difícil en estadios
iniciales y requiere en la mayoría de la formas clínicas la presentación de síntomas y signos con diseminación en el tiempo y espacio1, 12.
La RM ha adquirido un papel indiscutible en el
diagnóstico y seguimiento de la EM. La RM permite detectar lesiones diseminadas en espacio que valoradas en el contexto evolutivo adecuado pueden
ayudar a determinar el diagnóstico de EM de forma
precoz. Los actuales criterios de diagnóstico de EM
de Mac Donald1 se basan gran parte en lo hallazgos y
modificaciones de la RM en comparación a los criterios previos de diagnóstico de Poser12.
Estudios comparativos iniciales de lesiones de
EM con RM de bajo campo 0.5 con respecto 1.5
Teslas se encontró que las imágenes de 1.5 T eran de
mayor definición y resolución7, 13.
Keiper et al.14, en un estudio comparativo de
RM de 1.5 T frente 4 T, encontraron que las imágenes obtenidas con 4 T presentaban una media de 88
lesiones más que en las obtenidas con 1.5 y siendo
estadísticamente significativas. En este estudio, las
imágenes de RM fueron leídas por cuatro neuroradiólogos independientes y se encontró un alto grado
de concordancia en la mayoría de los hallazgos. Así,
81 de las lesiones vistas en 4 T pero no en 1.5 T fueron identificadas por todos los observadores. Estas
lesiones medían entre 1-5 mm, y la mayoría correspondían a lesiones típicamente de EM tanto en localización como caracterización (orientada a lo largo
del axis). En un segundo análisis comparativo de este
Miguel Ángel Hernández, Diego Cadavid
mismo estudio, y realizado posteriormente, encontraron que las lesiones que medían 5 o más mm también
se observaban en las imágenes de 1.5 T pero con mayor dificultad y menor definición de la imagen, de tal
forma que pudo pasar fácilmente sin ser identificada
en el primer análisis comparativo la RM. Estas lesiones se observan en T4 como lesiones más pequeñas y
múltiples y estaban localizadas en la sustancia blanca subependimaria, confundiéndose fácilmente con
LCR de los ventrículos laterales.
Las lesiones perivasculares más pequeñas pueden ser mejor identificadas en la RM de alto campo.
Las lesiones en la EM se orientan habitualmente en
los espacios perivasculares profundos representando
una correlación con los dedos Darwson y desmielinización perivenosa.
Muchas de las lesiones histológicas de la EM son
inferiores a 5 mm. El uso de secciones más finas facilitadas por las señales de alto campo permiten mejorar su
identificación y caracterización como lesión de EM15.
La RM de bajo o medio campo presentan limitaciones para detectar alteraciones patológicas en los
espacios perivasculares de la sustancia blanca y poder diferenciar un proceso inflamatorio, isquémico
o gliosis. La utilización de secuencias específicas y
más finas de las RM de alto campo probablemente
nos permitirán poder diferenciar estas alteraciones.
Las lesiones de sustancia blanca vistas en 4 T
pero no en 1.5 T podrían explicar las alteraciones de
la denominada sustancia blanca aparentemente normal que se detecta con las secuencias de magnetic
transfer, difusión y en estudios espectroscopia realizados 1.5 T en pacientes con EM16, 17. En la actualidad se está investigando sobre la utilidad de estas
secuencias en el diagnóstico precoz de EM.
Estudios de comparación patológica y RM de
muy alto campo (7 T) realizadas en 4 pacientes fallecidos de EM primaria progresiva encontró que el
contenido de mielina y la densidad axonal se correlaciona estrechamente con el Magnetic Trasfer, T1 ,DP
y anisotropia de difusión pero muy débilmente con
T2 y coeficiente de difusión18.
La sensibilidad en identificar un aumento tanto
del número de lesiones características de EM como
en el número de lesiones que capta contraste podría
plantear un cambio en los criterios diagnósticos que
pudieran ser más específicos de EM. No obstante, se
necesitarán estudios amplios para poder confirmar
estas hipótesis.
❑ Seguimiento y marcadores de actividad
de EM por RM de alto campo
La mayoría de los tratamientos aprobados para la
EM basan parte de su eficacia en los hallazgos de la
RM y que viene definido por la disminución del número total de lesiones, disminución de lesiones nuevas y sobre todo por la ausencia o disminución del
número de lesiones que captan contrate19, 22. En la
actualidad, en la mayoría de ensayos clínicos para
valoración de nuevos tratamientos se incluye habitualmente como principal objetivo las modificaciones de la RM.
Siccotte et al.7 compararon mediante la RM de
1.5 T frente a 3 T la sensibilidad para detectar lesiones captantes de contraste empleando las mismas
secuencias y protocolo que la utilizadas en los últimos ensayos clínicos pivotales de fármacos aprobados para la EM. En este estudio se encontró que la
RM de alto campo detectaba un 21% más de lesiones
que captaban contraste respecto a las RM de 1.5 T.
También se determinó que las lesiones que captaban
contraste mostraban un 30% de mayor volumen respecto a la mismas imágenes encontradas con 1.5 T.
Con respecto al número total de lesiones se encontró
un 10% más de lesiones en las imágenes obtenidas
con RM de 3 T respecto a 1.5 T.
La EM, cuando está activa patológicamente, presenta focos de inflamación y suelen asociarse a la
rotura de la barrera hematoencefálica lo cual se manifiesta en la RM mediante la captación de contraste.
Esta inflamación también puede asociarse con la aparición de hiperintensidades aumentadas en secuencias
con TR largos realizadas con contraste (FLAIR con
contraste) y que se corresponden a las lesiones que
captan contraste en T1. En la RM de 3 T hemos encontrado en nuestra experiencia que algunas de estas
lesiones hiperintensas de FLAIR con contraste son
más voluminosas y duraderas que las mismas lesiones cuando son analizadas en T1 con contraste. Presumiblemente, las lesiones hipertensas más duraderas encontradas en FLAIR pueden representar edema
o gliosis y mínimo componente de rotura de barrera
hematoencefálica.
Nuestra experiencia personal nos ha permitido
determinar que RM de alto campo puede incrementar
de forma sensible las características cualitativas de la
misma. En este sentido, las imágenes de RM de alto
campo nos permiten delimitar más claramente los
bordes las lesiones de la sustancia blanca aparentemente normal así como definir los contornos de las
lesiones confluentes. No obstante, estudios posteriores y con series más amplias han de validar estas hipótesis y el significado de las mismas.
En el 90% de los casos, la captación no dura
más de 8 semanas, después de la cual una lesión del
tamaño original del área de captación de contraste
permanece como placa de desmielinización o puede
llegar a desaparecer. Las áreas de captación pueden
ser independientes una de otra; unas pueden desapaREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Revisión
recer mientras que otras pueden aumentar de forma
simultánea.
La utilización de RM de bajo campo puede que
no sea suficiente en un futuro para establecer la actividad inflamatoria de la enfermedad (lesiones que
captan contraste y aparición de nuevas lesiones). Así,
un paciente puede no mostrar lesiones que capten
contraste con RM de bajo campo y sí encontrarla con
la RM de alto campo23. Algunos autores proponen
que cuando se utiliza RM de bajo o medio campo se
debería emplear doble o triple dosis de contraste para
una correcta valoración24.
Los estudios espectroscopia con RM de alto
campo pueden ayudar a definir más claramente el
papel de los diferentes metabolitos. Así, en un estudio realizado con 4.1 T en una serie de 8 pacientes de
EM se encontró que los incrementos de la acetilcolina podrían reflejar varios niveles de inflamación y
remielinización mientras que el descenso de N-Acetilaspartato representaría el daño parcial o total del
axonal4.
13
❑ Ensayos clínicos y RM de alto campo
En nuestra opinión, la realización de nuevos ensayos
clínicos en fase III y IV en EM se tendrá que tener en
cuenta los criterios de RM con equipos de alto campo tanto en los criterios de inclusión como en los de
seguimiento. En el futuro los ensayos fase IV y observacionales se tendrían que realizar con la RM de
igual campo para evitar sesgo.
En la práctica clínica podrían darse situaciones
parecidas a los ensayos clínicos sobre todo en lo referente a determinar si un paciente tiene actividad
inflamatoria (lesiones que captan contraste o que au-
menta de tamaño) dependiendo del tipo de RM que
hayamos utilizado.
La captación de contraste constituye en la actualidad el principal marcador de actividad de la enfermedad25, 26. La detección óptima de captación de
contraste es de gran importancia porque nos podría
definir algunos de los criterios de la respuestas a los
nuevos tratamientos. Se necesitarán estudios comparativos a este respecto.
Varios estudios han demostrado que el uso de
triple dosis con gadolinio utilizando RM de medio
campo (1.5 T) pueden mejorar la captación de contraste llegando casi a duplicarla27, 28. No existen datos actuales publicados sobre la utilización del triple
contraste en EM con RM de alto campo, aunque algunos ensayos clínicos actualmente en desarrollo ya
lo han incluido en sus protocolos.
Se ha podido comprobar que el Magnetic Transfer y la difusión puede detectar lesiones en la sustancia blanca antes de la aparición de contraste29. En las
imágenes de difusión se ha encontrado un incremento del 40% al permitir realizar cortes más finos sin
comprometer la calidad de la imagen30.
Recientemente, se ha comunicado un estudio
comparativo de 1.5 T vs 3T el valor de la RM de alto
campo en el diagnóstico de síndrome aislado neurológico, observando que un 27% de los pacientes
cumplían los criterios de diseminación espacial con
la RM de alto campo31. La incorporación de nuevas
secuencias como la doble inversión recuperación
también ha permitido detectar nuevas lesiones en las
formas iniciales de EM32. Es previsible que en poco
tiempo podamos asistir a varias trabajos que nos
permitan aclarar el valor de estas secuencias con las
nuevas RM de alto campo.
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ABSTRACT. Immunosuppressants are used in multiple sclerosis (MS) since the early sixties but important methodological problems
made difficult the interpretation of the results. In the seventies, several off-label studies strongly suggested that a short-term, intensive
immunosuppression with cyclophosphamide were effective to reduce the number of relapses and the progression of disability. More
recently, the significant benefit on clinical and radiological signs of disease activity of mitoxantrone, a better tolerated potent immunosuppressant, led to the approval of this molecule by the FDA for the treatment of breakthrough MS. Since then, many clinical trials are
in progress to evaluate the efficacy and the safety of newly developed non-specific immunosuppressive agents such as mycophenolate
mofetil, cladribine, isoxazole derivatives and pixantrone as well as monoclonal antibodies that target more specific immune mechanisms.
Agents interfering with cell trafficking at the level of the blood brain barrier or sequestering lymphocyte in peripheral lymphoid organs
are also new interesting therapeutic avenues. The development of effective and safe immunosuppressants might lead to new treatment
strategies: 1. immunosuppression in patients with less aggressive secondary progressive MS; 2. breakdown of disease activity in young
patients with clinical and/or radiological poor prognostic factors in order to delay the progressive phase; 3. further immunosuppression
in patients previously treated with MX and re-progressing; 4. tolerogenic immunotherapy (maintenance phase) after short-term immunosuppression (induction phase) in patients with aggressive MS.
Key words: multiple sclerosis, IL-2 inhibitors, antimetabolites, cytolytic agents, monoclonal antibodies, fusion proteins, cell trafficking,
tolerogenic immunosuppression.
Correspondencia: R. E. Gonsette – National Centre for Multiple Sclerosis – B 1820 Melsbroek (Belgium)
Telephone: +32 2 753 16 10 – Fax: +32 2 751 52 77 – E-mail: [email protected]
Revisión
RESUMEN. Los inmusupresores se han utilizado en la esclerosis múltiple (EM) desde el inicio de los años sesenta, pero debido a importantes problemas metodológicos, es muy difícil la interpretación de los resultados de su uso. En los años setenta, varios estudios fuera
de indicación sugirieron que la inmunosupresión intensiva con ciclofosfamida era efectiva para reducir el número de brotes y la progresión de la discapacidad. Más recientemente, el beneficio significativo de los parámetros clínicos y radiológicos de actividad de la enfermedad, con la mitoxantrona, un inmunosupresor potente mejor tolerado, llevó a la aprobación de esta molécula por la FDA para el tratamiento de la enfermedad muy activa. Desde entonces, hay numerosos ensayos clínicos en progreso, para evaluar la eficacia y seguridad
de nuevos agentes inmunosupresores inespecíficos, tales como el micofenolato de mofetilo, la cladribina, los derivados isoxazólicos y la
pixantrona, así como anticuerpos monoclonales que se dirigen a mecanismos inmunológicos más específicos. Los agentes que interfieren con la transmigración celular en la barrera hematoencefálica o que secuestran los linfocitos en los órganos linfoides periféricos constituyen también nuevas e interesantes aproximaciones terapéuticas. El desarrollo de inmunosupresores efectivos y seguros podría llevar
a nuevas estrategias terapéuticas: 1. inmunosupresión en pacientes con formas de EM secundariamente progresivas menos agresivas; 2.
disminución de la actividad en pacientes jóvenes con factores clínicos o radiológicos de mal pronóstico, con el fin de retrasar la fase progresiva; 3. seguimiento de la inmunosupresión en pacientes tratados previamente con MX y que vuelven a progresar; 4. inmunoterapia
tolerogénica (fase de mantenimiento) tras cursos cortos de inmunosupresión intensa (fase de inducción) en pacientes con EM agresiva.
Palabras clave: esclerosis múltiple, inhibidores de IL-2, antimetabolitos, agentes citolíticos, anticuerpos monoclonales, proteínas de fusión, trasmigración celular, inmunosupresión tolerogénica.
❑ The past
T
he concept of immunosuppression as a treatment for
multiple sclerosis (MS) dates back to the sixties with
the publications of Aimard et al about MS therapy
with “antimitotics”1 and of Cendrowski about “immunosuppressants” in MS2. Two hypotheses concerning
MS etiopathogenesis were in direct opposition at
that time. The first described MS as being caused by
anergy against a viral infection and recommended
treatments to correct deficient immune functions.
The second, based on observations in experimental
allergic encephalomyelitis (EAE), described MS
as an immune-mediated inflammatory disease and
suggested the use of immunosuppressive agents
which had been found effective in EAE. In the course
of the seventies, several clinical trials with immunosuppressants in MS were performed using cyclophosphamide (CY), azathioprine (AZA), antilymphocyte
or antithymocyte globulins. The methodology of clinical trials was imperfect and treated patients served
as their own control or were compared to matched
untreated controls. Only one trial was a doubleblind study3. However, the follow-up of rather large
groups of patients (~100) for several years (2-5
years) strongly suggested that CY4, 5 and AZA as
11
Revisión
13
12
a single agent6, 7 or in combination therapy3, 8 had a
transient beneficial effect on relapses and progression of disability in relapsing-progressive (RP) MS
but was ineffective in secondary progressive (SP)
patients. Since then, new classes of immunosuppressive drugs have been developed notably inhibitors of production or function of IL-2 that interferes
with cell-cycle replication.
In the past decade, monoclonal antibodies (mAbs)
have been generated for therapeutic applications. In
contrast to other immunosuppressants, they interact
with precise targets. Generated from rodents after
immunization with a target molecule, they are recognized as foreign proteins. To reduce the immunogenicity, they have been “humanized” by fusion with
human IgG constant region genes or by grafting the
complementary determining region of the Ab into
human IgG backbone. More recently, fully human
mAbs have been generated by using transgenic mice
carrying human Ig genes or by cloning Abs directly
from the human immune repertoire9. Fusion proteins
have been created through the fusion of genes which
originally coded for separate proteins. Translation of
this fusion gene results in a chimeric polypeptide with
functions derived from the original proteins.
Lastly, immunosuppressants with a new and
unique mechanism of action have been proposed.
They prevent the invasion of brain parenchyma by
inflammatory cells. Two options are currently available: to block adhesion molecules expressed on endothelial cells and migrating immunocompetent cells or
to sequester lymphocytes in lymphoid organs.
In this paper, we will only review approved and
experimental immunosuppressants whose clinical
efficacy and safety can be reliably evaluated from
published data.
❑ The present
Immunosuppressants can be categorized in three
major groups: intracellular ligands, cell surface
ligands and molecules affecting immunocompetent
cell trafficking (Table I).
1.- Intracellular ligands
A first group of intracellular ligands interfere
with the cell-cycle replication of immunocompetent
cells and reduce their proliferation by inactivation of
IL-2 production or function.
1. 1.- Inhibitors of IL-2
1. 1. 1.- Inhibitors of IL-2 activation or production
Cyclosporine A, a breakthrough in organ transplantation was found very effective in EAE and
Table I
C��
lassification of immunosuppressants
according to their mechanisms of action
Intracellular ligands
■ IL-2 inhibitors
• IL-2 activation and production
- Cyclosporine A
- Tacrolimus
• IL-2 signal transduction
• Rapamycine (sirolimus)
■ Antimetabolites
■ Azathioprine (mycophenolate mofetil)
- Methotrexate
- Cladribine
- Isoxazole derivatives: leflunomide, teriflunomide,
malononitrilamide
■ Cytolytic agents
■ Cyclophosphamide (treosulfan)
- Mitoxantrone (pixantrone, ethonafide)
Cell surface ligands
■ Monoclonal antibodies
■ CD52, (campath-1H, alemtuzumab)
- CD20, (rituximab)
- CD25, (daclizumab)
■ Fusion proteins
- TNFα -receptor p55 (lenercept)
- TNFα-P75-IgG (etanercept)
- CTLA4-IgG
Cell trafficking
- α4-integrins (natalizumab)
- Sphingosine1 agonist (fingolimod)
raised great hopes for multiple sclerosis (MS) treatment. Unfortunately, the questionable benefit in MS
did not justify the adverse reactions caused by its
renal toxicity.
Tacrolimus in association with mycophenolate
mofetil is a standard treatment after liver transplantation. Two MS patients under interferon beta (IFNβ)
treatment experienced acute liver failure that required
liver transplantation. In both cases, this post-transplant
treatment regimen led to an improvement of their
neurological state maintained for several years10, 11.
Those observations raised the question whether tacrolimus, effective in EAE12, might be a treatment option
for MS, alone or in combination with mycophenolate
mofetil. Of note that tacrolimus is currently investigated in combination with IFNβ13.
1. 1. 2.- Inhibitor of IL-2 signal transduction
Rapamycine (sirolimus) induces structural
changes in astrocytes and several cases of Posterior Reversible Encephalopathy (PRE) have been
reported in patients treated with sirolimus after lung
R. E. Gonsette
transplantation14. A phase I/II trial in MS is in progress15. Temsirolimus, a new formulation, has not been
tested in animal models of MS. A phase II clinical
trial in relapsing-remitting (RR) MS patients showed
a beneficial effect on relapse rate and gadolinium
(Gd) active lesions but the high risk-benefit ratio
does not seem to justify further trial in MS16.
1. 2.- Antimetabolites
Antimetabolites interfere with purine or pyrimidine synthesis pathways essential for DNA synthesis
and cell replication.
Azathioprine (AZA) is used in MS since more
than 30 years with conflicting results. More recently,
it has been observed that an add-on therapy with
AZA in patients refractory to IFNβ led to a reduction
of the relapse rate and a decrease of the MRI total
lesion load17 as well as of Gd active lesions18. The
efficacy of AZA as a single therapeutic agent was
confirmed both on Gd active and new T2 lesions19.
Interestingly, a head to head comparison in RR MS
patients concludes that more patients remain relapse
free with AZA than with IFNβs20. Lastly, two metaanalyses of clinical trials with AZA conclude that the
safety profile of this immunosuppressant is acceptable and that less patients experience relapses21, 22.
Currently, several clinical trials are in progress associating AZA with IFNβ.
Mycophenolate Mofetil (MM) has some advantages compared with AZA: it has no potential carcigenocity and, in addition to its immunosuppressive
activity, it inhibits adhesion molecules and inducible nitric oxide synthase production. Administration
of MM in patients with increasing disability despite
standard treatments seems to have a beneficial effect
on progression23, 24. A retrospective study in patients
receiving MM as an adjunct therapy to IFNβ or glatiramer acetate or as a single agent indicates an accep
table tolerance and some benefit on progression25.
Recently MM has been associated with IFNβ for the
treatment of RR MS26. Gastrointestinal discomfort
is frequent but other side effects appear acceptable.
The relapse rate was reduced by 71% (relative risk
reduction, RRR) and Gd active lesions were eradicated after 6 months. Interestingly, in a small group
of patients with neuromyelitis optica (NMO) MM
induced a significant decrease in the relapse rate after
a median follow-up for 16 months even in patients
who did not respond previously to AZA27.
Methotrexate (MTX) was found modestly effective in reducing progression of disability in a doubleblind trial28 and MRI data showed marginal effects on
T2 lesions and Gd active lesions. A modest efficacy
on progression was also suggested in a meta-analysis of published trials29. A recent review of clinical
studies with MTX in MS does not advocate its use as
a single agent in RR or progressive MS30. Combination therapy with IFNβ and MTX suggests an additional reduction in Gd active lesion by 44% and a
trend toward fewer relapses31. Of note that an acute
MTX-induced encephalopathy has been recently
reported32.
Cladribine (CdA), a purine analogue resistant
to adenosine deaminase, specifically accumulates in
leucocytes where it incorporates in DNA, blocks cell
cycle replication and induces a selective lymphopenia. It is definitely the most effective immunosuppressant among the antimetabolite family, leading to
a marked and sustained depletion of CD4, CD8 and
B cells as well as of CD25+ expressing cells. Methodology limitations make it difficult to validly evaluate the clinical benefit in three double-blind trials
in RR and SP MS. However, radiological evaluations demonstrate a drastic reduction in the number
and the volume of Gd active lesions, a mild effect on
T2 lesion load and no effect on brain atrophy progre
ssion33. Interestingly, CdA has been used as a rescue
therapy in patients with breakthrough MS. Patients
remained free of relapses and progression. However
a second course of CdA was administered after 1 year
from first dose in most patients because of recurrence
of relapses34.
Sustained immunosuppressive effects of CdA
make it suitable for intermittent oral dosing but the
safety profile of the oral tablet formulation remains
to be established. Haematopoietic toxicity and oppor
tunistic infections are the most frequent adverse
effects. The possibility to reveal unrecognized myelodysplastic disorders as a consequence of marrow
suppression cannot be neglected. Two clinical trials
with the oral formulation of CdA as monotherapy35 or
add-on therapy to IFNβ36 are in progress.
Isoxazole derivatives were found to reduce
diapedesis and proliferation of immunocompetent
cells. Teriflunomide has been investigated in a phase
II trial in RR and SP MS37. A reduction of the relapse
rate (-32%), of the mean EDSS score (-69%) and of
the median number of combined unique active lesions
(-61%) was observed. Serious adverse events were
noted: hepatic dysfunction, neutropenia and rhabdomyolysis. Based on animal studies, the reproductive toxicity might be a concern. Malononitrilamides
are active metabolites of another isoxazole derivative (leflunomide) and seem to have a safer toxicity
profile.
1. 3.- Cytolytic agents
Cytolytic agents delete immunocompetent cells
participating to the inflammatory cascade when they
go trough lymph nodes, peripheral blood and choroid
13
Revisión
13
14
plexus stroma. Their clinical efficacy is thus definitely linked to their anti-inflammatory activity.
Cyclophosphamide (CY) is used in MS as an
off-label medication since several decades. The
potent anti-inflammatory activity of CY explains its
marked beneficial effects on relapses in RR MS38
and Gd active lesions39. Its efficacy on progression
is clearly better shortly after the conversion to the
progressive stage and in patients with clinical and
radiological signs of inflammatory activity. Of note
that administration of very high doses (200 mg/kg
over 4 days) was recently found effective to halt
progression in severely disabled patients40. However
blood transfusions and granulocyte colony-stimulating factor were required to control the haematopoietic toxicity. A short-term immunosuppression
with CY has been proposed as a potential therapeutic
option in breakthrough MS since it induces eradication of Gd active lesions, stabilization of EDSS and,
interestingly, a reduction in brain atrophy progression41, 42. Recently, the potential serious averse events
of mitoxantrone (cardiotoxicity, acute myeloid
leukaemia) have rekindled the interest for CY. The
respective efficacy and short-term safety of those two
immunosupressants have been compared in aggressive MS. No statistically differences were observed
concerning clinical and radiological efficacy. In two
trials, CY was found to reduce brain atrophy progression. Of note that discontinuation was definitely
more frequent in the CY group due to short-term side
effects43-45.
Treosulfan is another alkylating agent with
more potent myeloablative and immunosuppressive activity than CY, particularly concerning depletion of splenic T and B cells46. An induction period
with four monthly administrations followed by quarterly infusions for 1 year induced a reduction in Gd
active lesions and relapses. However, signs of recurrent disease activity were observed at the end of the
follow-up47. This is not surprising as several trials
have shown that to obtain a clinical benefit with CY
the interval between infusions must not exceed 2
months. Side effects and adverse reactions with treosulfan do not appear to differ significantly from those
of CY. A phase II trial is in progress.
Mitoxantrone (MX) has been approved by the
FDA in 2000 for the treatment of aggressive MS.
The anti-inflammatory activity of MX results from
its broad immunosuppressive effects on CD4, CD8,
B cells, dendritic cells, monocytes and macrophages
for unusually long periods of time (several months).
Patients with a marked inflammatory form of the
disease respond best to MX. The optimal treatment
regimen is still to be defined: 1. an induction period
followed by maintenance therapy versus quarterly
administration; 2. high doses (12 mg/m²) versus
lower doses (8-5 mg/m²); 3. maintenance therapy
versus a single short-term treatment (4-6 months)
and re-treatment with MX delayed till recurrence
of severe symptoms. The cardiotoxicity is a major
dose-limiting factor for both the selection of patients
and the duration of treatment. Cardiotoxicity may
occur at lower doses than the recommended cumulative dose (140 mg/m²). There is now ample support
to believe that asymptomatic myocardial dysfunction may occur in MS patients without apparent
pre-existing cardiac risks. Also of concern is that
cardiotoxicity has been observed years after the last
infusion of MX. This prompted health authorities
to monitor left ventricular ejection fraction before
each administration and every 6 months for 5 years
after cessation of MX administration. There is now
mounting evidence that severe cardiac dysfunctions
can be prevented by a careful cardiac monitoring.
Another concern is the increasing number
of reports about therapy-related acute leukaemia
(TRAL). The exact incidence is difficult to evaluate
as the occurrence of TRAL is likely subject to underreporting. More than 25 cases have been reported so
far and the most worrying observations are the high
incidence (up to 3.4%) in some small series of MX
treated patients48-50. No significant correlation has
been found so far with the cumulative dose. The
interval between the diagnosis and the last MX infusion varies from a few months to several years. Two
types of acute leukaemia (promyeloid and myeloid)
and only one case of chronic myeloid leukaemia51
have been reported. The incidence of TRAL is thus
a major concern since definitely more MS patients
treated with MX died from leukaemia than from
congestive heart failure.
Pixantrone (PIX) is an analogue of MX
designed to reduce cardiotoxicity in cancer therapy.
The absence of severe cardiotoxicity has been
confirmed in patients treated with PIX for nonHodgkin’s lymphoma. Moreover, the weaker DNA
constant binding, the lower stimulation of topoisomerase II-mediated DNA changes and the specificity for topoisomerase II poisoning of PIX suggest
a lower risk for TRAL. In the acute and chronic
models of EAE, PIX was found as effective as MX
and definitely less cardiotoxic. This new molecule
appears thus a promising substitute for MX. Unfortunately, the pharmaceutical company owner of the
molecule does not want to invest in clinical trials
with PIX for other indications than oncology. Finally
the company agreed to provide the drug and a phase
I/II trial in MS, sponsored by a non-profit organization, is in progress.
Ethonafide, an anthracene-based anticancer agent
R. E. Gonsette
with a low cardiotoxicity has been proposed as another
substitute for MX. Immunological studies in EAE
showed that ethonafide and MX have similar impact on
CD4, CD8, NK, B cells and macrophages. However,
the benefit on clinical deficits in EAE appears lower
with ethonafide52.
2.- Cell surface ligands
2. 1.- Monoclonal antibodies
Alemtuzumab (anti-CD52, campath-1H) has
a marked anti-inflammatory activity and appears
the most powerful mAb in MS. It rapidly produces
a profound and sustained (over years) lymphopenia
affecting T and B cells as well as monocytes. A
first trial in SP MS suppressed relapses but did not
prevent disability progression53. A recent trial in early
RR MS not only demonstrates relapse eradication but
also disability improvement in most patients54. The
likely reason is that a very early drastic suppression
of the inflammatory environment reduces the production of microglial toxic factors (oxidative stress and
excitotoxicity) associated with inflammation and
initiating the degenerative cascade. The principal
averse effects of alemtuzumab are the development
of autoimmunity: Grave’s disease, idiopathic thrombocytopenia and Goodpasture’s disease.
Rituximab (anti-CD20, rituxan) produces a
rapid, complete and sustained depletion of B cells.
B lymphocytes certainly play an important role in
MS as non-professional antigen-presenting cell
and when humoral immunity predominates such
as in Devic’s neuromyelitis optica (NMO). Rituximab significantly reduced relapses in patients with
NMO55-57. More recently, rituximab has been used in
RR MS and a marked decrease in exacerbation rate
as well as in Gd-active lesions was noted58, 59. Interestingly rituximab produces a depletion of T lymphocytes and reduces their reactivity to MOG confirming
the capital role of B cells as Ag presenting cells57. A
trial in PP MS is in progress60.
Rituximab causes several potential adverse reactions and of particular concern is the report by the
FDA about 21 patients treated with rituximab for
haematological malignancies who developed progressive multifocal encephalopathy (PML).
Daclizumab (anti-CD 25, zenapax) inhibits the
expansion of CD4 cells by blocking the binding of
IL-2 to its receptor. There is only a modest depletion
of CD4 and CD8 cells. Of particular interest is the
expansion of CD56bright NK cells considered as regulatory cells. The increase in CD56bright NK cells correlated significantly with the reduction in Gd-active
lesions61. Due to the role of these cells to control
virus infections it is postulated that reactivation of JC
virus and PML are very unlikely during daclizumab
therapy62. Data from clinical trials with daclizumab
available so far do not provide evidence-based information concerning its efficacy in MS63-65.
2. 2.- Fusion proteins
Fusion proteins have been generated interacting
with TNFα pathways or the costimulatory molecule
CTLA4. Lenercept (a TNFα-receptor p55-IgG) and
etanercept (a TNFα-P75-IgG) have been tested in
RR MS. It soon appeared that exacerbations were
more frequent and disability more severe in treated
patients66. Interestingly, administration of an anti
TNFα mAb increased MRI activity in MS patients67.
In contrast, administration of an inhibitor of TNFα
synthesis did not increase clinical and radiological
disease activity and modestly improved disability68. A
complete silencing of TNFα pathways with mAbs or
fusion proteins appears clearly detrimental whereas
a reduction in TNFα production might be beneficial.
This reflects the complex roles of this cytokine accor
ding to TNFα environmental levels and pathological
processes timing69. Other intriguing observations
are several cases of CNS demyelination recently
reviewed in patients treated with anti-TNFα drugs
for rheumatoid arthritis or autoimmune inflammatory
diseases70.
Another fusion protein CTLA4-Ig (abatacept)
interferes with the two CD80/86 molecules of the
costimulatory system. CD80/86 interact with both
CD28 that activates lymphocytes and CTLA4 that
inhibits lymphocyte activation. The balance between
the booster (CD28) and the brake (CTLA4) is
complex and not yet completely elucidated. Since
CTLA4-Ig binds to B80/86 with a 100 higher affinity
than does CD28, CD80/86 are almost completely
blocked after CTLA4-Ig administration and do not
interact with CD28. CTLA4-Ig is effective in EAE
but a phase III trial in MS was abandoned because of
severe vascular complications. Of note that a “superagonistic” mAb against CD28 (TGN1412) was found
very effective in EAE and induced a selective proliferation of T regulatory cells. Unfortunately, this mitogenic mAb activates T cells even in the absence of
T-cell receptor stimulation and led to indiscriminate
attacks of several organs and catastrophic adverse
reactions in a phase I trial71. Manipulations of the
costimulatory molecule pathways should be considered with extreme caution.
3.- Cell trafficking
Natalizumab (Tysabri) is a mAb against the
α4β1 and α4β7 integrins expressed on leukocytes
and reacts with the VCAM-1 receptor present on
endothelial cells. This reaction prevents transmiREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
15
Revisión
13
16
gration of certain immunocompetent cells through
the BBB and induces a mild lymphocytosis. Very
effective in EAE, natalizumab was evaluated in two
clinical trials against placebo72, 73 and in combined
therapy with IFNβ74. It was also evaluated as addon therapy to glatiramer acetate75. Clinical trials
against placebo showed a clinically and statistically
significant benefit on MRI activity (-80/90%), clinical exacerbation frequency (-50/70%) and to some
extend on progression of disability. Anaphylactic
reactions occurred in ~4% of patients and the therapeutic activity was neutralized by Abs developed
against natalizumab in 6%76. Two patients enrolled in
the combination therapy with IFNβ developed PML.
After a temporary suspension, natalizumab was
reintroduced under a restricted distribution program
(Tysabri Outreach Unified Commitment to HealthTOUCH) as a monotherapy in breakthrough MS and
as a first-line treatment in aggressive MS. Recommendations for patient selection and monitoring have
been proposed77.
Alpha4-integrin blockade is definitely effective
in MS patients. However, the potential emergence
of PML after tysabri administration led to refocus on
alpha4-integrin antagonists with greater safety such
as orally administered small molecules78, 79. In addition to a lower cost and a more convenient dosing
regimen, those new molecules do not induce neutralizing Abs and can be selectively directed against
α4β1 or α4β7. It has been suggested that neutralization of α4β1 would be a risk factor for PML by
diminishing immunosurveillance but on the other
hand selective antagonists of α4β1 appear the most
effective in MS. The most advanced molecule in
development is CDP323 a phenylalanine enamide
directed against both α4β1 and α4β7 integrins. A
phase II trial is in progress.
FTY720 (Fingolimod) is a superagonist of the
sphingosine-1-phosphate-1 receptor expressed on
thymocytes and lymphocytes, causing internalization
and neutralization of this receptor and subsequent
impossibility for these cells to egress from secondary
lymphoid organs. In contrast to tysabri, fingolimod
produces a depletion of circulating lymphocytes
by about 50%. Importantly, circulating B cells are
markedly depleted (by 90%). CD8 are less depleted
than CD4 and innate immune cells (NK, monocytes) are not affected80. Fingolimod is very effective in EAE and it has been demonstrated with MRI
that the transmigration of lymphocytes and macrophages is strongly reduced81. In phase II trial in RR
MS fingolimod produced a reduction in the relapse
rate by ~50% and in Gd+ active lesions ~54% after
6 months82. During the extension period, patients on
placebo were randomized to low or high doses of
fingolimod. The benefit on relapse rate at 12 months
reached 70%. An evidence-based evaluation of the
effects of this new agent on progression is difficult
since the follow-up period against placebo does not
exceed 6 months. During this short period of time,
no difference between the placebo and treated group
was noted for the mean EDSS scores. Of note that
the number of progressing patients (treatment failure:
EDSS + 1 point) was reduced by 50% in the low dose
and by 25% in the high dose groups. An exploratory
relapse rate maintenance analysis suggests a fast
onset of action of fingolimod and a sustained effect
over 24 months. The safety profile seems particularly
good. One case of RPE with residual homonymous
haemianopsia has been reported with the high dose.
It would be too dogmatic to attribute the beneficial effects of fingolimod to the restriction of T-cell
trafficking resulting from lymphocyte sequestration and strengthening of the endothelial barrier.
Fingolimod has pleiotropic effects. It readily enters
the brain and interferes with S1P1, S1P3 and S1P5
receptors present on glial and neuronal cells. The
effects of fingolimod on these receptors that play a
role in astrocyte proliferation, oligodendrocyte differentiation and survival as well as in neurite outgrowth,
may explain in part the favourable impact of this new
molecule on MS pathomechanims83.
❑ The Future
Immunosuppressive effects of immunosuppre
ssants are clearly linked to their anti-inflammatory activity and inflammation is a hallmark of MS
disease pathology. Recently, neurodegenerative
processes have been proposed as the primary cause
of MS at least in a subset of patients. In this hypothesis however, massive local oligodendrocyte apopMS PATHOGENESIS
Immune mediated
Antigen presentation
recognation
T cell proliferation
Degenerative
Exo (endo) toxicity
Oligodendropathy
Neuronopathy
Microglial activation
Inflammatory cascade
Immune cell recruitment
Proinflammatory cytokines
Adhesion molecules
Degenerative cascade
Oxidative stress:
▪NO + 02●- = ONOOExcitotoxicity
mitochondriopathy
apoptosis - necrosis
Figure 1 Successive roles and interactions of
pathomechanisms in MS according to the inflammatory
immune-mediated and degenerative hypotheses.
R. E. Gonsette
Table II
RESPECTIVE ROLES OVER TIME
Relapsing-remitting
Respective contribution
to damage
tosis is surrounded by highly activated microglia
and at a later stage demyelination releases neuroAgs inducing secondary autoimmune responses and
inflammatory cell recruitment. Even in this subset
of MS patients, immunosuppressants might thus
be effective on early microglial activation and on
secondary inflammatory processes (Figure 1). On
the other hand, the cellular components of inflammation definitely predominate during the RR phase and
initiate degenerative mechanisms that already participate to brain lesions. During the SP phase, cellular
infiltration clearly abates and the humoral inflammatory components are compartmentalized in meningeal B cell follicle-like aggregates. At that moment,
degenerative processes clearly prevail and are mediated by oxidative stress and excitotoxicity (Figure 2).
Given the potent anti-inflammatory activity of
immunosuppressants they were found the most effective during the initial inflammatory phase of MS. In
contrast, they have only a modest clinical efficacy
during the progressive phase when humoral components are trapped in meninges and when degenerative processes predominate. Immunosuppressants
have thus a role early after disease onset to block
inflammatory processes and to prevent early axonal
loss due to oxidative stress and excitotoxicity initiated by inflammation. Early administration of immunosuppressants would also prevent the development
of mechanisms potentially responsible for disease
progression such as the formation of B cell folliclelike aggregates that are clearly associated with
frequent, early inflammation.
Some molecules such as rituximab have exquisitely
selective immunosuppressive properties affecting B cell
lineages only. They might be more appropriate when
humoral immune mechanisms definitely prevail in
certain types of MS (NMO).
The role of immunosuppressants after the blockade
of acute inflammatory processes is less evident. They
have been used to maintain the benefit of a short-term
intensive immunosuppression, but their administration
could be a double-edge sword. Indeed, there is ample
support today to demonstrate that the development
Secondary-progressive
MICROGLIAL
ACTIVATION
OXIDATIVE STRESS /
EXCITOTOXICITY
HUMORAL
IMMUNITY
CELLULAR
IMMUNITY
Years
Figure 2 The respective roles of pathomechanisms
involved in MS vary over time. Microglial activation predominates in the RR phase and persists in the RP phases.
Cellular immunity predominates during the RR phase and
clearly abates in the SP phase. Humoral immunity, oxidative stress and excitotoxicity prevail during the SP phase.
To divide MS into two clearly different phases, inflammatory and degenerative, would be too dogmatic since the
differences concerning the pathomechanisms involved in
those two phases are quantitative rather than qualitative.
of intrinsic self-defence and regulatory mechanisms
terminate the acute inflammatory phase and that they
might be compromised by long-term immunosuppression. In organ transplantation indeed, it has been
clearly demonstrated that chronic exposure to most
immunosuppressants adversely affects adaptive immunoregulation exerted by regulatory T cells (Treg.).
Those observations led to the concept of “tolerogenic
immunosuppression” based on a short-term intensive
immunosuppression to prevent early graft rejection,
followed by low dose, infrequent maintenance immunosuppressive monotherapy to spare the development
of natural tolerance84. One may thus wonder if a maintenance therapy with tolerogenic immunosuppression
would not be more pertinent in MS to maintain a tolerance state. Concerning the choice of the immunosuppressant it is interesting to note that Treg are depleted
by cyclosporine A, tacrolimus and AZA and that they
are spared by CY and MX whereas alemtuzumab and
fingolimod favour Treg emergence.
Evidence based efficacy of immunosuppressants on disability progression in MS
Treatment
regimen
% patients at
2 y EDSS + 1
Placebo
% patients at
2 y EDSS + 1
Treated
ARR
RRR
NNT
Mitoxantrone
Q3 months
0.37
0.07
0.30
0.81
3
Tysabri
Monthly
0.29
0.17
0.12
0.42
8
Fingolimod
(FU 6 m)
Daily
0.20
0.10
0.10
0.50
10
ARR: absolute risk reduction; RRR: relative risk reduction; NNT: number needed to treat (round up).
17
Revisión
Our current clinical experience has demonstrated
that potent immunosuppressants are capable to block
disease activity during the inflammatory stage and
that when we hit hard and early, disability progression
can be significantly delayed. Unfortunately there is an
inverse correlation between efficacy and toxicity and
currently intensive immunosuppression only concerns
patients with breakthrough MS. Cytolytic agents (CY
and MX) with a broad impact on the immunocompetent cells critically involved in MS pathomechanisms,
definitely remain the most effective despite the development of recent molecules (Table II). New cytolytic
agents with an improved efficacy and a markedly
13
better safety are in the pipeline of research laboratories
and were already found effective in EAE. Their development might lead to new applications of immunosuppressants in MS: 1. immunosuppression in patients
with less aggressive secondary progressive MS; 2.
breakdown of disease activity in the early phase of
RR MS (2-3 year evolution) in young patients with
clinical and/or radiological poor prognostic factors in
order to delay the progressive phase; 3. further immunosuppression in patients previously treated with MX
and re-progressing; 4. tolerogenic immunotherapy
(maintenance phase) after short-term immunosuppression (induction phase) in patients with aggressive MS.
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21
Correspondencia: Dra. Celia Oreja-Guevara – Unidad de Esclerosis Múltiple – Servicio de Neurología
Hospital Universitario La Paz – Edificio Hospital General, Planta 11 – Paseo de la Castellana, 261
28046 Madrid – Teléfono: 91 727 74 07 – E-mail: [email protected]
Revisión
13
L
22
La tomografía de coherencia óptica en la neuritis
óptica y esclerosis múltiple
*Unidad de Esclerosis Múltiple. Servicio de Neurología. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
**Servicio de Oftalmología. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
RESUMEN. El 85% de pacientes que desarrollarán una esclerosis múltiple clínicamente definida (EMCD) comienzan con un episodio
denominado síndrome clínico aislado (SCA), siendo la neuritis óptica una de las formas más frecuentes. Aunque la patogenia de la EM es
principalmente desmielinizante, también presenta daño y pérdida axonal. Este daño axonal, que empieza a aparecer en las fases precoces
de la enfermedad, es la causa de los déficits neurológicos irreversibles. En las neuritis ópticas (NO) se destruyen los axones del nervio
óptico provocando una pérdida del espesor de la capa de fibras nerviosas (CFN). Este espesor de las CFN se puede cuantificar por la
tomografía de coherencia óptica (OCT), que es una técnica exploratoria no invasiva, cuantitativa, fácil de usar y que podría usarse como
medida indirecta del daño axonal. Este daño hasta ahora había sido cuantificado de forma indirecta por diversas técnicas de resonancia
magnética (RM). En este trabajo se presenta una revisión del uso de la OCT en pacientes con neuritis óptica y EM.
Palabras clave: esclerosis múltiple, tomografía de coherencia óptica, OCT, neuritis óptica, capa de fibras nerviosas de la retina.
ABSTRACT.��
85% of patients who
�� will
��
suffer from clinically defined multiple sclerosis (CDMS), begin with
��
an episode denominated clinically isolated syndrome (CIS) and optical neuritis is one of the most common presentations. The disease mechanism of multiple sclerosis (MS) involves inflammation, demyelination and axonal damage. Axons of the optical nerve are destroyed in optical neuritis, which
may produce a loss of the thickness of neural layer. Measuring retinal nerve fiber layer (RNFL) thickness represents a viable method of
monitoring axonal loss in these patients. Optical coherence tomography (OCT) is a noninvasive, noncontact, accurate, and reproducible
technique that quantitates the thickness of the peripapillary RNFL. The axonal damage had been measured by non-conventional MRI
techniques until now. An overview of the use of OCT in optic neuritis (ON) and multiple sclerosis (MS) is presented.
Key words: multiple sclerosis, optical coherence tomography, OCT, optic neuritis, retinal nerve fiber layer.
a esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante crónica del sistema nervioso central, cuyas manifestaciones clínicas son muy heterogéneas e
incluyen síntomas visuales, motores, cognitivos, sensitivos y emocionales. Durante mucho tiempo, se ha
considerado que la desmielinización era el único sustrato fundamental de esta enfermedad; sin embargo,
en la actualidad se conoce que durante el curso de
esta enfermedad se suceden fenómenos de desmielinización, degeneración axonal1 y daño cortical. Se
han demostrado alteraciones en la sustancia gris y se
ha cuantificado la extensión de la patología neuronal
en estudios post-morten2.
Estudios recientes, usando técnicas de resonancia
cuantitativas, como la resonancia magnética de tensor de difusión y la RM de transferencia de magnetización, han confirmado que el daño tisular no sólo se
produce en las lesiones visibles en T2 sino también
en la sustancia blanca de apariencia normal y en la
sustancia gris de apariencia normal3-5. El daño cerebral axonal y la degeneración waleriana de las neuronas se inicia en las fases más iniciales de la enfemedad6-8. La acumulación progresiva del daño axonal
parece ser la principal causa de los déficit neurológicos incapacitantes que pueden llevar a una discapacidad permanente9.
El 85% de los pacientes que posteriormente son
diagnosticados de esclerosis múltiple clínicamente
definida debutan con un episodio agudo o subagudo
de disfunción neurológica; a esta forma de presentación inicial se le denomina síndrome clínico aislado
(SCA). Las formas más frecuentes de SCA son la
neuritis óptica, la mielitis y el síndrome aislado de
tronco encefálico.
❑ Neuritis óptica
La neuritis óptica es una neuropatía inflamatoria óptica y es el primer síntoma de esclerosis múltiple en
el 20% de los pacientes afectados por esta enfermedad10. Las células ganglionares de la retina son la primera neurona de la vía visual y sus axones constituyen aproximadamente el 82% del espesor de la capa
de fibras nerviosas (CFN); mientras que al menos el
18% restante está formado por glía11.
Se ha demostrado que un brote de neuritis óptica
produce daño de estos axones y se manifiesta por la
palidez de la papila y por la pérdida de espesor de
la CFN. Además, los axones de las células ganglionares no se mielinizan hasta atravesar la lámina cribosa, lo que convierte al nervio óptico en un lugar
accesible para estudiar en el sistema nervioso central
Celia Oreja-Guevara, Susana Noval
el daño axonal independientemente del estado de la
mielina. Por tanto, medir el espesor de la CFN es un
método viable de monitorizar el daño axonal en los
pacientes con esclerosis múltiple y la neuritis óptica
podría convertirse en un modelo de estudio del daño
axonal12.
Tomografía de coherencia óptica
La tomografía de coherencia óptica (Optical coherente tomography, OCT) es una técnica exploratoria diseñada para evaluar in vivo de forma cualitativa
y cuantitativa el adelgazamiento de la capa de fibras
nerviosas de la retina, la cabeza del nervio óptico
(CNO) y la mácula12. Se trata de una técnica no invasiva, precisa, cuantitativa, fácil de usar y reproducible, que permite obtener imágenes del espesor de la
retina y cuantificar el grosor de ésta y de su capa más
interna, la CFN13, 14.
La OCT ha demostrado ser útil para detectar
adelgazamiento de la CFN producida por diversas
patologías, sobre todo el glaucoma15, 16.
La tomografía de coherencia óptica se fundamenta en la interferometría de baja coherencia, un
principio análogo al ultrasonido, pero que en lugar
de ondas acústicas utiliza ondas de luz. Esta técnica
permite medir estructuras y distancias en la escala de
8 a 10 µm, en contraste con la escala de 100 μm característica del ultrasonido. La resolución transversal
es de 20 μm. Se ha verificado que las medidas que
obtiene se corresponden con los grosores de cortes
histológicos17, 18.
La tomografía de coherencia óptica proyecta en
la retina, mediante un láser diodo, un haz luminoso
(820 nm) y seguidamente compara los retardos de
los ecos de la luz reflejada desde la retina con los
obtenidos al reflejar el mismo haz luminoso en un
espejo de referencia situado a distancias conocidas.
La reflexión de la luz desde los tejidos intraoculares
depende de la distancia, el grosor y la distinta reflectividad de los tejidos. Cuando el interferómetro
del OCT combina los impulsos de luz reflejada desde la retina y desde el espejo de referencia se produce un fenómeno denominado “interferencia”. El
interferómetro del OCT detecta, recopila, procesa y
almacena electrónicamente los patrones de retardo
de los ecos procedentes de la retina para construir
una imagen de corte transversal (tomografía) de la
anatomía retiniana19, 20.
Las tomografías se visualizan en tiempo real mediante una escala de pseudocolores que representa
la magnitud de retrodispersión de la luz desde tejidos situados a distintas profundidades en la retina.
La alta reflectividad se representa con colores en el
espectro blanco-rojo y expresa el bloqueo total o parcial al paso de la luz, mientras que la poca o nula re-
Tabla I
Clasificación del grosor de la capa de fibras
nerviosas con tomografía de coherencia
óptica según la base normalizada para la edad
Blanco
Por encima del percentil 95
Verde
Entre los percentiles 95 y 5
Amarillo
Entre los percentiles 5 y 1
Rojo
Por debajo del percentil 1
sistencia de los tejidos al paso de la luz se representa
en colores negro-azul18.
Con la tomografía de coherencia óptica se mide
el grosor de la CFN, que es la media global y para
cada uno de los cuadrantes, superior, nasal, inferior
y temporal, medido en micras (μm) y la atrofia de la
CFN que es el grosor de la CFN por debajo del percentil 5 en comparación con la base de datos normalizada para la edad que proporciona el software del
Stratus OCT, los grosores se clasifican por colores
(Tabla I).
El edema de papila habitual en las NO suele ser
difuso hasta en el 90% de los casos y más leve que en
otras patologías21. Teniendo en cuenta los datos proporcionados por la base normativa etaria del Stratus
OCT, se confirma que el grosor de la CFN total está
por encima del percentil 95 de la población normal
en el 83% de las formas anteriores. La distribución
del edema es predominantemente difusa, aunque los
cuadrantes superior e inferior aparecen engrosados
con mayor frecuencia.
La tomografía de coherencia óptica ha demostrado ser una herramienta diagnóstica útil en los pacientes con NO. En la fase aguda puede complementar la
exploración de la papilar con lente de no contacto y
ayudar a distinguir las formas que se presentan con
edema de CFN. A lo largo del seguimiento se puede monitorizar el adelgazamiento paulatino del grosor de la CFN, hasta alcanzar una cifra final que nos
predice la permanencia de secuelas en la AV o en la
afectación del CV por debajo de determinados umbrales, 78 μm y 95 μm respectivamente en este estudio (Figura 1).
En la evolución de las neuritis ópticas se pueden distinguir dos etapas: una inicial, en las formas
anteriores donde se produce un edema de la CFN, y
otra en la que se produce una atrofia paulatina que
se manifiesta como palidez del anillo neurorretiniano. La tomografía de coherencia óptica ha demostrado ser capaz de detectar el engrosamiento de la CFN
que se produce inicialmente en las formas anteriores,
teniendo en cuenta los datos proporcionados por la
base normativa etaria del Stratus OCT20, 22. Datos preliminares sugieren que el estado de la CFN en la fase
aguda en las formas retrobulbares y en los ojos conREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
23
Revisión
tralaterales puede estar asociado a un mayor riesgo
de padecer o de desarrollar a lo largo del tiempo una
EM22.
Las neuritis ópticas conducen a la atrofia de la
CFN por un proceso de degeneración retrógrada tras
daño axonal agudo postinflamatorio20.
13
Fase aguda
6 semanas
3 meses
24
6 meses
Figura 1 Evolución del grosor la CFN tras un brote de neuritis óptica bilateral, anterior en el ojo derecho y retrobulbar
en el izquierdo.
Celia Oreja-Guevara, Susana Noval
Estudios preliminares han demostrado que la
pérdida de espesor de la CNF en la neuritis óptica se
debe a la destrucción de los axones en el nervio óptico23, y si esta pérdida es suficientemente severa se
correlaciona con la pérdida de función visual basada en los resultados de las pruebas de sensibilidad de
contraste, campimetría y de agudeza visual23.
Otro estudio ha demostrado que pacientes con
EM con historia previa de neuritis óptica presentaban una reducción del espesor de la CFN en ambos
nervios ópticos comparada con controles sanos, pero,
además, la CFN estaba sobre todo reducida (85 mum)
en los ojos que habían sufrido una neuritis óptica24.
Además, se demostró una correlación entre la reducción del espesor de la CFN y las puntuaciones de los
test de función visual24. La disminución del espesor
de la CFN se presenta principalmente en el cuadrante
temporal25 y está relacionada con la discapacidad de
los pacientes de EM y con la duración de la enfermedad26. La reducción de la CNF ha sido demostrada
en todos los subtipos de esclerosis múltiple y es más
marcada en las formas progresivas de la enfermedad
(EMSP y EMPP)27. Existen todavía resultados contradictorios con respecto a la disminución de la CFN
en el ojo no afecto de neuritis óptica28, 29.
Hasta ahora sólo los estudios de neuroimagen en
los pacientes con EM y SCA habían proporcionado
una evidencia indirecta de degeneración axonal en el
SNC. La cuantificación del volumen cerebral se ha
utilizado como medida del grado de atrofia cerebral
y, por tanto, de daño tisular irreversible. La cuantificación de la atrofia representa una medida in vivo
de la degeneración neuroaxonal y es expresión de un
proceso generalizado.
Un estudio de Sepulcre y colaboradores26 en pa-
cientes con diversos fenotipos de EM correlaciona el
espesor del CNF medido por OCT con el volumen de
la sustancia blanca y la sustancia gris cerebral y sugiere que la atrofia de la CNF está asociada a la actividad
de la enfermedad y se podría usar como un biomarcador. Sin embargo, otros investigadores30 no encuentran
correlación con el volumen de sustancia gris, pero si
con el volumen de sustancia blanca y el global. La
fracción de parénquima cerebral medida por RM también está asociada a la disminución de la CNF31.
❑ Resumen
Kallenbach29 hace un resumen de todos los estudios y
concluye que en los pacientes con neuritis óptica los
ojos afectados muestran una reducción significativa
de la CFN y que ésta correlaciona con la agudeza visual, el campo visual y la sensibilidad de contrastes.
Asimismo, se encuentran correlaciones con el EDSS
y algunas medidas de resonancia magnética. El grupo de expertos del consenso para la utilización de la
OCT32 concluye que la OCT es un método válido, no
invasivo, preciso y reproducible y que podría ser usado en el futuro como objetivos primarios y secundarios en ensayos clínicos de pacientes con esclerosis
múltiple.
Por tanto, la OCT podría constituir un método
válido para detectar precozmente el daño axonal en
pacientes con EM, para el diagnóstico y el pronóstico de la enfermedad; sin embargo, se necesitan
más estudios para confirmar o no la afectación de la
CNF en el ojo no afecto de neuritis óptica, para confirmar las correlaciones con la incapacidad y con las
distintas medidas cuantitativas de resonancia magnética.
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Evidence of Wallerian degeneration in normal appearing white matter in the early stages of relapsREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
25
Revisión
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Novedades Bibliográficas
Dra. Ana Mª Alonso Torres
Unidad de Neuroinmunología.
Hospital Regional Universitario Carlos Haya.
Málaga.
Clínica
■› Cognitive functions in neuromyelitis optica
Blanc F, Zéphir H, Lebrun C, Labauge P, Castelnovo G,
Fleury M, Sellal F, Tranchant C, Dujardin K, Vermersch P,
de Seze J.
Archives of Neurology 2008 January; 65 (1): 84-88.
La neuromielitis óptica se caracteriza por la presencia de neuritis óptica y mielitis transversa extensa. Habitualmente se consideraba que el cerebro
permanece relativamente indemne en este trastorno, aunque en estudios recientes se han demostrado anormalidades en RMN en varias regiones
cerebrales. Hasta el momento no se habían investigado las posibles alteraciones en la función cognitiva en esta enfermedad. Se realiza un estudio
en 30 pacientes con neuromielitis óptica, 30 con
esclerosis múltiple y 30 controles sanos, emparejados por edad, sexo y nivel educativo. El evaluador
principal empleado es el Brief Repeatable Battery
of Neuropsychological Tests for Multiple Sclerosis y tres test adicionales. Los resultados en varios
de estos test fueron significativamente peores en
los pacientes de neuromielitis óptica y esclerosis
múltiple respecto a los controles. Estos resultados
confirman el concepto de una implicación del cerebro en la neuromielitis óptica, pero serán precisos
otros estudios para confirmar estos datos y ayudar
a comprender las características de esta afectación.
■› Restless legs syndrome is a common
finding in multiple sclerosis and correlates
with cervical cord damage
Manconi M, Rocca MA, Ferini-Strambi L, Tortorella P,
Comi G, Filippi M.
Multiple Sclerosis 2008 January; 14 (1): 86-93.
Se presentan los datos de un estudio prospectivo
realizado para estimar la prevalencia del síndrome
de piernas inquietas en pacientes con esclerosis
múltiple, y comparar la extensión de las lesiones
cerebrales y de médula cervical en pacientes con y
sin este síndrome empleando RMN convencional y
con tensor de difusión. Se evaluaron 82 pacientes
consecutivos de esclerosis múltiple. A cada paciente se le realizó una entrevista clínica, una exploración neurológica y una RMN cráneo y cervical.
Los treinta pacientes que padecían un síndrome de
piernas inquietas tenían una EDSS mayor que el
resto. En cuanto a las medidas de RMN, la única
diferencia significativa se encontró en el promedio
de la anisotropía fraccional de la médula cervical,
que era significativamente menor en los pacientes
que padecían este síndrome. Como conclusión de
este trabajo, se encuentra que el síndrome de piernas inquietas es muy frecuente en los pacientes con
esclerosis múltiple, considerándose como sintomático a la enfermedad, siendo factores de riesgo para
padecerlo una mayor discapacidad y la presencia
de lesiones en médula cervical.
■› Validation of the Multiple Sclerosis International
Quality of Life questionnaire
Simeoni MC, Auquier P, Fernandez O, Flachenecker P,
Stecchi S, Constantinescu CS, Idiman E, Boyko A, Beiske
AG, Vollmer T, Triantafillou A, O’Connor P, Barak Y,
Biermann L, Cristiano E, Atweh S, Patrick D, Robitail S,
Ammoury N, Beresniak A, Pelletier J.
Multiple Sclerosis 2008 March; 14 (2): 219-230.
En este estudio se pretende validar el Cuestionario
Internacional De Calidad De Vida En Esclerosis
múltiple (MusiQol) como una escala de calidad de
vida específica para la esclerosis múltiple, que puede
aplicarse internacionalmente. Se trata de un cuestionario multidimensional, autoadministrado, disponible en 14 idiomas. Se recogen 1992 pacientes de esclerosis múltiple con diferentes tipos de enfermedad
y grado de afectación, de 15 países distintos. Los pacientes completan de forma basal y a los 21 ± 7 días
el MusiQol, una lista de síntomas y el cuestionario
de calidad de vida (SF)-36. Además, se recogieron
por parte de un neurólogo datos sociodemográficos
y de la historia de la enfermedad. Se examinan las
propiedades psicométricas, la consistencia interna,
la reproductibilidad y la consistencia externa. Se aíslan 9 dimensiones que explican el 71% de la variación total, con una consistencia interna y reproductibilidad satisfactoria para todas ellas. La validación
externa muestra una correlación significativa con los
resultados del SF-36, pero muestran capacidad de
discriminación por género, nivel socioeconómico y
nivel de salud. Se encuentra correlación significativa
entre la actividad en las puntuaciones de vida diaria
y los índices clínicos. Estos resultados demuestran
27
la validez y fiabilidad del MusiQol como una escala
internacional para evaluar calidad de vida en pacientes con esclerosis múltiple.
■› Depression and anxiety amongst multiple
13
sclerosis patients
Beiske AG, Svensson E, Sandanger I, Czujko B, Pedersen
ED, Aarseth JH, Myhr KM.
European Journal of Neurology 2008 March; 15 (3): 239-245.
El objetivo de este estudio es investigar la prevalencia de los síntomas de depresión y ansiedad en los
pacientes de esclerosis múltiple, y la asociación con
los datos demográficos y las características clínicas.
Además, se recogen los datos de tratamiento para
estas patologías. Se realizan evaluaciones clínicas y
neuropsiquiátricas a 140 pacientes. El 31,4% presenta síntomas de depresión y el 19,3% de ansiedad. Ambos síntomas eran significativamente mayores que en la población general. La menor edad
de inicio y la fatiga se asociaban significativamente
con los síntomas de depresión; así como la fatiga,
el dolor, la EDSS baja y la menor edad, se asocian
con los síntomas de ansiedad. Sólo recibían tratamiento para la depresión un 15,9% y para la ansiedad un 11,1%. De los pacientes sin tratamiento, un
18,2% expresan la necesidad de un tratamiento para
estos síntomas. A la vista de estos datos es necesario incidir en los síntomas de ansiedad y depresión
en los pacientes de esclerosis múltiple, con el fin
de establecer un tratamiento adecuado para todos
aquellos pacientes que lo necesiten.
28
■› Contribution of relapses to disability in multiple sclerosis
Hirst C, Ingram G, Pearson O, Pickersgill T, Scolding N,
Robertson N.
Journal of Neurology 2008 Feb; 255 (2): 280-287.
El efecto de los brotes en la discapacidad a largo
plazo en los pacientes con esclerosis múltiple no
ha sido aclarado, pero muchas evidencias sugieren
que los brotes juegan un papel muy importante en
el pronóstico posterior. Se analizan en este trabajo los resultados en cuanto a recuperación, factores pronósticos y contribución de los brotes a la
discapacidad en una serie de pacientes con brotes
documentados. Se recogen datos de 279 brotes (en
182 pacientes) antes, durante y después, mediante
EDSS. La media del incremento en la EDSS antes y después del brote en estos pacientes es de 0,5
puntos (EDSS postbrote evaluada a los 127 días
de media). El 49,4% de los pacientes presentan
un aumento de la EDSS residual de 0,5 puntos y
el 32,7% de 1 punto. Estos datos no presentaban
variación por edad, por sexo ni por localización
del brote. Estos datos sugieren que en la mayoría
de los pacientes los brotes se asocian con un incremento de la discapacidad, con recuperación
incompleta en casi la mitad de ellos. Por tanto, es
de esperar que los tratamientos que reducen la frecuencia o la gravedad de los brotes enlentezcan o
prevengan el aumento de la discapacidad si se instauran antes del inicio del daño permanente.
Diagnóstico
■› An investigation of the retinal nerve fibre layer
in progressive multiple sclerosis using optical
coherence tomography
Henderson AP, Trip SA, Schlottmann PG, Altmann DR,
Garway-Heath DF, Plant GT, Miller DH
Brain 2008 January; 131 (1): 277-287.
La pérdida axonal constituye la principal causa de
discapacidad en la esclerosis múltiple progresiva.
La capa de fibras nerviosas de la retina está compuesta por axones largos amielínicos de las células ganglionares de la retina, y pueden estudiarse
mediante tomografía de coherencia óptica, suministrando una medida del daño axonal. Se realizan
mediciones del adelgazamiento de la capa de fibras
y del volumen macular en 23 pacientes con esclerosis múltiple progresiva primaria y 27 con múltiple secundaria progresiva, además de 20 controles
sanos. Se encontraron diferencias significativas en
el volumen macular y el grosor de la capa de fibras
de la retina de los pacientes con EMSP (en ojos
sin antecedentes de neuritis óptica) respecto a los
pacientes. En cambio, en los pacientes con formas
progresivas primarias no se encuentran diferencias
respecto a los controles sanos. Esto implica diferencias en el proceso del daño axonal en la forma
progresiva primaria y secundaria, al menos a nivel
del nervio óptico y la retina.
■› Use of combined conventional and quantitative
MRI to quantify pathology related to cognitive
impairment in multiple sclerosis
Lin X, Tench CR, Morgan PS, Constantinescu CS.
Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry 2008
April; 79: 437-441.
El déficit cognitivo se presenta frecuentemente
y de forma precoz en los pacientes con esclerosis
múltiple. En este trabajo se pretende determinar la
relación entre las alteraciones cognitivas y la extensión del daño tisular en el cuerpo calloso, valorada mediante RMN convencional, de transferencia
de magnetización y con tensor de difusión. El área
del cuerpo calloso no presentaba diferencias significativas en pacientes respecto a controles, pero sí
era significativamente menor en aquellos pacientes
con déficit cognitivo. La transferencia de magnetización media en el cuerpo calloso fue menor en
pacientes que en controles. El coeficiente medio de
difusión aparente del cuerpo calloso era mayor en
los pacientes. La transferencia de magnetización
media, el coeficiente medio de difusión y la atrofia
del cuerpo calloso constituyen una medida adecuada para detectar cambios sutiles macro y microscópicos, implicados en el deterioro cognitivo presente en la esclerosis múltiple.
■› Neuromyelitis optica-IgG in childhood inflammatory
demyelinating CNS disorders
Banwell B, Tenembaum S, Lennon VA, Ursell E, Kennedy
J, Bar-Or A, Weinshenker BG, Lucchinetti CF, Pittock SJ.
Neurology 2008 January 29; 70 (5): 344-352.
El objetivo es determinar la prevalencia de los anticuerpos IgG anti-NMO en niños con enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central.
Se realiza la medición de anticuerpos en 87 niños:
41 con esclerosis múltiple recurrente remitente, 17
con neuromielitis óptica, 13 con neuritis óptica recurrente o monofásica, 13 con mielitis transversa,
de los cuales 10 presentaban compromiso medular
extenso, y 3 eran encefalomielitis aguda diseminada con mielitis transversa con compromiso medular extenso. Diez de los niños (11%) fueron seropositivos: ocho de los 17 con neuromielitis óptica; y
de éstos, 7 de los 9 con forma recurrente y uno de
los 8 con curso monofásico. Los otros dos seropositivos fueron uno de los cinco con neuritis óptica
recurrente y uno con mielitis transversa extensa recurrente. No apareció ningún paciente seropositivo
entre los que tenían una esclerosis múltiple recurrente remitente, una mielitis transversa extensa no
recurrente aislada o en el contexto de una encefalomielitis aguda, o una neuritis óptica no recurrente.
El comportamiento serológico de la neuromielitis
óptica en el niño es similar al del adulto. En este
trabajo, ninguno de los pacientes con mielitis transversa extensa monofásica presentaban anticuerpos
anti-NMO; por tanto, la mielitis transversa extensa
no parece representar un factor predictor de neuromielitis óptica en los niños, a diferencia de en los
adultos, aunque serán necesarios nuevos estudios
con mayor número de pacientes con mielitis transversa extensa en edad pediátrica para confirmar si
la negatividad en los anticuerpos anti-NMO constituye un predictor negativo para la recurrencia.
■› Regional hippocampal atrophy in multiple sclerosis
Sicotte NL, Kern KC, Giesser BS, Arshanapalli A,
Schultz A, Montag M, Wang H, Bookheimer SY.
Brain 2008 April; 131 (4): 1134-1141.
Las estructuras de la sustancia gris cerebral, incluyendo los núcleos profundos y la corteza cerebral
se afectan de forma significativa y precoz en el curso de la esclerosis múltiple, sin una relación directa con las lesiones desmielinizadas de la sustancia
blanca. El hipocampo es una estructura fundamental para las funciones de memoria, y muy sensible
a múltiples factores, incluida la inflamación. Se
emplean imágenes de RMN de alta resolución (3
teslas) para medir el volumen del hipocampo en
pacientes con esclerosis múltiple recurrente remitente y secundaria progresiva, y controles sanos.
Se encuentra en los dos grupos de pacientes atrofia
del hipocampo, con una pérdida de volumen mayor proporcionalmente que la atrofia cerebral global. Estos hallazgos proporcionan una evidencia
respecto a una atrofia selectiva y progresiva del
hipocampo en los pacientes de esclerosis múltiple,
aunque el substrato histopatológico de este proceso, desproporcionado respecto a la atrofia global,
permanece desconocido. Serán necesarios posteriores estudios sobre este proceso para ayudarnos a
comprenderlo, pudiendo proporcionar datos útiles
dirigidos a un tratamiento neuroprotector.
■› Disability and T2 MRI lesions: a 20-year follow-up
of patients with relapse onset of multiple sclerosis
Fisniku LK, Brex PA, Altmann DR, Miszkiel KA,
Benton CE, Lanyon R, Thompson AJ, Miller DH.
Brain 2008 March; 131 (3): 808-817.
Un episodio clínico aislado es frecuentemente la
primera manifestación de la esclerosis múltiple,
pero no todos los pacientes que lo presentan acaban
desarrollando esta enfermedad, y en aquellos en
los que aparece, el curso de la enfermedad es variable. Se ha descrito en estudios previos una relación entre el número de lesiones en T2 en la RMN
de cráneo inicial y el riesgo de desarrollar EM y
la discapacidad. En este trabajo se presentan datos
de seguimiento clínico prospectivo a 20 años, y su
relación con los datos de RMN. De los 140 pacientes con un episodio clínico aislado reclutados para
29
el estudio inicial de RMN, se realiza seguimiento
a 107, durante un tiempo medio de 20,2 años. El
63% de los pacientes desarrollaron esclerosis múltiple (clínicamente definida), el 82% de los que
presentaban una RMN anormal y el 21% de los
de RMN normal. De los pacientes con esclerosis
múltiple, el 58% continuaban presentando un curso recurrente, incluyendo un 39% con una forma
benigna (EDSS <3). Se encuentra una correlación
entre el cambio en el volumen de lesiones en T2 y
el cambio en la EDSS, especialmente a los cinco
años. La tasa estimada de crecimiento lesional fue
de 0,80 cm3/año en los pacientes que presentan una
forma en brotes, y de 2,89 cm3/año en los que tienen una forma progresiva. Este estudio realiza un
seguimiento prolongado en pacientes con un episodio clínico aislado, analizando la evolución de las
lesiones de RMN a lo largo de la historia natural
de la enfermedad. Los hallazgos basales en RMN
predicen el desarrollo de la esclerosis múltiple clínicamente definida. El volumen lesional y su progresión en los primeros años se correlaciona con
la discapacidad después de 20 años. Por ultimo, la
tasa anual de crecimiento lesional es tres veces mayor en los pacientes que han desarrollado una forma progresiva, frente a los que permanecen en una
forma en brotes.
13
Tratamiento
■› Therapeutic effects of combined treatment with
30
ribavirin and tiazofurin on experimental autoimmune
encephalomyelitis development: Clinical and
histopathological evaluation
Stojkov D, Lavrnja I, Pekovic S, Dacic S, Bjelobaba I,
Mostarica-Stojkovic M, Stosic-Grujicic S, Jovanovic S,
Nedeljkovic N, Rakic L, Stojiljkovic M.
Journal of Neurological Science 2008 April 15; 267
(1-2): 76-85.
La encefalomielitis alérgica experimental (EAE)
es un modelo animal de esclerosis multiple y una
herramienta eficaz en la evaluación preclínica de
varias sustancias antes de su uso en humanos. La
ribavirina y la tiazofurina son análogos del nucleósido purina, con un amplio espectro de propiedades
antivirales, antitumorales y antiinflamatorias. Se
propone en este estudio que el tratamiento combinado con estas sustancias administrado en la fase
efectora de la EAE puede atenuar la severidad de
la enfermedad, tanto clínica como patológica. La
ribavirina se administra diariamente a dosis de 30
mg/kg y tiazofurina en días alternos a dosis de 10
mg/kg durante 15 días. Se detectó una disminución
de los signos clínicos y una recuperación más rápida. Se redujo el número de células T, macrófagos
y microglía. No se encontraron en el grupo tratado áreas de desmielinización ni de daño axonal,
a diferencia del grupo control, donde aparecieron
múltiples áreas de daño axonal y desmielinización.
El tratamiento combinado de estas dos sustancias
suprime la EAE en curso y previene la desmielinización y el daño axonal, pudiendo representar una
terapia potencial para la esclerosis múltiple.
■› Long-term benefits of exercising on quality of life
and fatigue in multiple sclerosis patients with mild
disability: a pilot study
McCullagh R, Fitzgerald AP, Murphy RP, Cooke G.
Clinical Rehabilitation 2008 March; 22 (3): 206-214.
Se pretende demostrar objetivamente el beneficio
del ejercicio en la calidad de vida y la fatiga de
los pacientes con esclerosis múltiple. Los pacientes realizan dos sesiones semanales en un gimnasio hospitalario, y una en domicilio, durante tres
meses, junto con un grupo control sin ejercicio. Se
evalúan basalmente, a los tres meses y tras otros
tres meses ya sin ejercicio, mediante varias escalas para calidad de vida y fatiga. Los pacientes
que realizan el programa de ejercicio presentan un
incremento significativo en la capacidad de ejercicio, la calidad de vida y la fatiga, que permanece
significativo tras otros tres meses de seguimiento.
Como conclusión, vemos que un programa trimestral de ejercicio mejora la calidad de vida, la fatiga
y la tolerancia al ejercicio de los participantes de
forma mantenida tras finalizarlo.
■› Predictive markers for response to interferon therapy
in patients with multiple sclerosis
Malucchi S, Gilli F, Caldano M, Marnetto F, Valentino P,
Granieri L, Sala A, Capobianco M, Bertolotto A.
Neurology 2008 March; 70: 1119-1127.
Tras el tratamiento prolongado con interferón beta
a menudo aparecen anticuerpos contra interferón.
Un subgrupo de ellos son de naturaleza neutralizante, asociados con una eficacia clínica disminuida. La proteína A de resistencia al Mixovirus
(MxA) ha demostrado ser un marcador fiable de la
bioactividad del interferón beta. Los autores analizan el valor pronóstico en el riesgo de presentar un
brote de los pacientes tratados con interferón beta
del ARN mensajero de MxA, y de los anticuerpos
anti-interferón, tanto de todos como sólo de los
neutralizantes. Se realizó un estudio a tres años con
137 pacientes tratados con interferón. Los resultados muestran que tanto MxA como los anticuerpos
neutralizantes predicen el riesgo de nuevos brotes.
El hecho de que la medición de la MxA sea más
fácil técnicamente, y de la significación pronóstica
ligeramente más intensa hacen que este marcador
pueda ser preferible para monitorizar a los pacientes tratados con interferón beta.
■› Short-term combination of glatiramer acetate with IV
steroid treatment preceding treatment with GA alone
assessed by MRI-disease activity in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis
De Stefano N, Filippi M, Hawkins C.
Journal of Neurological Sciences 2008 March 15; 266
(1-2): 44-50.
Se evalúa el beneficio de los esteroides intravenosos como tratamiento inicial adyuvante al acetato
de glatiramer, en cuanto a eficacia en RMN. Se
seleccionaron 89 pacientes con >2 lesiones captantes de gadolinio en la RMN inicial. Se administró acetato de glatiramer diario y 1 g. mensual
de metilprednisolona intravenosa durante seis
meses, seguido de 6 meses solo con acetato de
glatiramer. Se realizaron evaluaciones neurológicas cada tres meses y RMN basal y al mes 5, 6,
11 y 12. Se encuentra una reducción significativa
del 65% en las lesiones captantes a los seis meses, que se mantiene en los siguientes seis. El tratamiento es bien tolerado, con un perfil de seguridad similar al del acetato de glatiramer solo. Esta
combinación de tratamientos resulta segura, y los
datos de RMN sugieren que puede proporcionar
una reducción precoz y mantenida de la actividad
de la enfermedad en los pacientes con esclerosis
múltiple.
■› Intravenous mitoxantrone and cyclophosphamide as
second-line therapy in multiple sclerosis: An open-label
comparative study of efficacy and safety
Zipoli V, Portaccio E, Hakiki B, Siracusa G, Sorbi S,
Pia Amato M.
Journal of Neurological Sciences 2008 March 15; 266
(1-2): 25-30.
El objetivo de este trabajo es comparar la eficacia
y seguridad de la mitoxantrona y la ciclofosfamida como tratamiento de segunda línea en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva
o recurrente remitente activa. La mitoxantrona fue
administrada a dosis de 8 mg/m2 mensualmente
durante 3 meses, y después trimestralmente, hasta
una dosis total de 120 mg/m2. La ciclofosfamida
se administró a dosis de 700 mg/m2 mensualmente durante 12 meses, y después bimestralmente
durante otros 24 meses. Después de un periodo de
seguimiento de 3,6 años no se encontraron diferencias en cuanto a tiempo hasta el primer brote, aunque el tiempo hasta la progresión de la enfermedad
fue ligeramente menor en el grupo de mitoxantrona. Después de 12 meses de tratamiento, las RMN
activas se redujeron en un 69% en el grupo de mitoxantrona y en un 63% del grupo de ciclofosfamida. El abandono del tratamiento debido a efectos
secundarios fue más frecuente en el grupo de ciclofosfamida, aunque el perfil de tolerabilidad fue
aceptable en ambos grupos.
31
Agenda
13
MAYO
■› ASNR 46th Annual Meeting & NER
■› The Future of MS - Awareness talk
Ciudad: Louisiana (USA).
Fecha: 31 mayo - 5 junio 2008.
Más información: http://www.asnr.org/2008
Foundation Symposium 2008
Ciudad: Londres (Reino Unido).
Fecha: 12 mayo 2008.
Más información: http://www.mssociety.org.uk/
news_events/events/future_of_ms.html
■› Otoneurology and Vestibular Rehabilitation Course
Ciudad: Montevideo (Uruguay).
Fecha: 14-16 mayo 2008.
Más información: http://www.otoneurologyandbalancerehabilitation.com
■› International Conference on Diagnosis and Treatment
in Paediatric Neurology
Ciudad: Varsovia (Polonia).
Fecha: 14-17 mayo 2008.
Más información: http://www.neuroped2008.pl
■› 2nd International Brainstorming Conference on
Parkinson’s Disease: Nosology
Ciudad: Louisville (USA).
Fecha: 16-17 mayo 2008.
Más información: http://www.chse.louisville.edu/
parkinson’s08.html.
■› Restless Legs Syndrome and Parkinson’s
Disease in the Office Setting: Case Studies
32
Ciudad: Atlanta (USA).
Fecha: 17 mayo 2008.
Más información: http://www.movementdisorders.
org
■› The 40 International Danube Symposium
in conjunction with the 6th Congress of
the Romanian Society of Neurology
Ciudad: Sinaia (Rumanía).
Fecha: 21-24 mayo 2008.
Más información: http://www.danube2008.ro/index.
html
■› II Reunión Anual del GETM
Ciudad: Madrid (España).
Fecha: 30-31 mayo 2008.
Más información: http://www.getm.info/noticias_
IIReunionGETM.htm
■› V Congreso Andaluz de Neuropsicología
Ciudad: Huelva (España).
Fecha: 30-31 mayo 2008.
Más información: http://www.sanp.es
jUNIO
■› XX Jornadas Técnicas “Lesión Medular:
Regeneración y rehabilitación”. Instituto Guttmann
e Instituto de Neurociencias de la UAB
Ciudad: Barcelona (España).
Fecha: 5-6 junio 2008.
Más información: http://www.activacongresos.com/
img_congresos/boletin%20spinal.pdf
■› 20th Annual Meeting of the European
Academy of Childhood Disability (EACD)
Ciudad: Zagreb (Croacia).
Más información: http://www.eacd2008.com
■› 18th Meeting of the European
Neurological Society
Ciudad: Niza (Francia).
Más información: http://www.akm.ch/ens2008
■› 22nd Hellenic Neurosurgical Congress 2008
and the Annual Neurosurgery Nurses Meeting
Ciudad: Atenas (Grecia).
Más información: http://www.sen.es/agenda08.htm
■› Toxins 2008 - Basic and Therapeutic Aspects
of Botulinum and Tetanus Toxins
Ciudad: Baveno (Italia).
Más información: http://www.toxins2008.org
■› 12th International Congress of Parkinson’s Disease
and Movement Disorders
Ciudad: Chicago (USA).
Más información: http://www.movementdisorders.org
■› X Curso Nacional de Neurociencia Ciudad: Carmona, Sevilla (España).
Más información: http://www.revneurol.com/img/
eventos/162_Xcursoneurociencia.pdf
■› Congreso-Update de Psicogeriatría, Demencias
y Enfermedad de Alzheimer Ciudad: Barcelona (España).
Más información: http://www.congresoupdatepsicogeriatria.es
■› IX Congreso Internacional
de Estrés Traumático Ciudad: Buenos Aires (Argentina).
Más información: http://www.psicotrauma.org.
ar/marcos.htm
■› Living with MS Isle of Man
Ciudad: Isle of Man (Reino Unido).
Fecha: 28 junio 2008.
Más información: http://www.mssociety.org.uk/
news_events/events/isle_of_man.html
■› Voice treatment for adults and children
with neurological disorders, with a specialty
in Parkinson’s
Ciudad: Dublín (Irlanda).
Fecha: 30 junio - 1 julio 2008.
Más información: http://gleecoinc.com/graphics/site/
workshops/LOUD_08_dublin_ireland_workshop.pdf
33
Normas de publicación
Envío de manuscritos
1.- Los trabajos deberán ser enviados para su publicación
a Revista Española de Esclerosis Múltiple. Editorial Línea de
Comunicación, calle Concha Espina, 8º, 1º derecha, 28036 Madrid. Los trabajos se remitirán por correo electrónico ([email protected]) o en soporte digital junto con
una copia impresa, indicando el procesador de textos utilizado.
2.- Los trabajos serán evaluados para su publicación siempre en el supuesto de no haber sido ya publicados, aceptados
para publicación o simultáneamente sometidos para su evaluación en otra revista. Los originales aceptados quedarán en propiedad de la revista y no podrán ser reimpresos sin permiso de
Revista Española de Esclerosis Múltiple.
3.- La Secretaría acusará recibo de los originales e informará de su aceptación. Asimismo, y cuando lo estime oportuno el
Consejo Editorial, serán propuestas modificaciones, debiendo
los autores remitir el original corregido en un plazo de 15 días
a partir de la recepción del citado informe.
Secciones de la revista
Revisiones: trabajos amplios sobre un tema de actualidad, donde el autor estudia el tema y revisa la bibliografía escrita hasta
la fecha sobre éste.
13
Originales: trabajos de tipo prospectivo, de investigación clínica, farmacológica o microbiológica, y las contribuciones
originales sobre etiología, fisiopatología, anatomía patológica,
epidemiología, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades.
La extensión máxima del texto será de 15 folios y se admitirán
8 figuras y/o tablas, equivalente a 6 páginas de revista incluyendo figuras, tablas, fotos y bibliografía.
34
Originales breves (notas clínicas): trabajos originales de
experiencias o estudios clínicos, ensayos terapéuticos o casos
clínicos de particular interés, cuya extensión no debe superar 5
folios y 4 figuras y/o tablas.
Cartas al director: comentarios relativos a artículos recientes de la revista, así como observaciones o experiencias que,
por su extensión o características, puedan ser resumidas en un
texto breve; se admite una tabla y/o figura y un máximo de 10
citas bibliográficas.
Otras secciones: crítica de libros: textos breves (una página
de 2.000 espacios) de críticas de libros para su publicación.
Asimismo, se publicarán en la sección agenda los congresos,
cursos y reuniones relacionados que se remitan.
Presentación y estructura
de los trabajos
Los originales deberán ser mecanografiados a doble espacio
(30 líneas, 60 pulsaciones), en DIN-A4 por una sola cara, con
un margen no inferior a 25 mm, y con las páginas numeradas
correlativamente.
Estructura: el trabajo, en general, deberá estar estructurado
en diversos apartados: Introducción, Material y métodos, Resultados y Discusión. En trabajos especialmente complejos
podrán existir subapartados que ayuden a la comprensión del
estudio.
Primera página: en la primera página figurarán en el orden
que se citan:
1.- Título: debe ser conciso e informativo.
2.- Nombre completo -sin abreviaturas- y apellidos del autor o autores.
3.- Centro y Departamento en que se realizó el trabajo.
4.- Nombre del autor y dirección postal.
5.- Título corto, inferior a 40 caracteres.
Resumen con palabras clave: se acompañará un resumen en
castellano de unas cuatro líneas y el mismo traducido al inglés,
con palabras clave (10 máximo) también en ambos idiomas.
Bibliografía: las citas se presentarán según el orden de aparición en el texto, con numeración correlativa en superíndices,
vaya o no acompañada del nombre de los autores en el texto.
Las citas se comprobarán sobre los originales y se ordenarán según las normas de Vancouver disponibles en http://
www.icmje.org
Ilustraciones: se podrán publicar en blanco y negro, o a dos
colores; si se utilizan fotografías de personas identificables, es
necesario tener la autorización para su publicación. Las microfotografías deben incluir escala de medidas.
Si las ilustraciones son originales sobre papel o transparencia, las fotos han de ser de buena calidad, bien contrastadas.
No remita fotocopias.
Ilustraciones digitales: si puede aportar las ilustraciones en
formato digital, es recomendable utilizar formato bmp, jpg o
tiff, con un mínimo de 300 puntos por pulgada.
Si las figuras no son originales, aun cuando cite la procedencia o las modifique, debe obtener permiso de reproducción
del autor o de la editorial donde se publicó originalmente.
35
Con la colaboración de:

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