hiperparatiroidismo normocalcémico - IDIM

hiperparatiroidismo normocalcémico - IDIM

HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO
NORMOCALCÉMICO
FR SPIVACOW, A SAPAG DURÁN, MB ZANCHETTA
Enviado a la Revista Medicina para su publicación
INTRODUCCIÓN
El hiperparatiroidismo primario (HPP) es la segunda
enfermedad endocrina más frecuente, diagnosticada mediante
la demostración de hipercalcemia persistente, asociada a
niveles inapropiados de hormona paratiroidea (PTHi)
Proceedings of the NIH Consensus Developm Confer Diag and Management of Asymptomatic Primary
Hyperparathyroidism. J Bone Miner Res 1991
INTRODUCCIÓN
La incidencia se calcula entre 0.4 y 21.6 casos por
100.000 personas/año. La prevalencia estimada es de
1– 4/1000 en la población general. Las mujeres tienen
dos veces más probabilidad de presentar la
enfermedad que los hombres, y se diagnostica con
más frecuencia entre los 50 a 60 años.
Yu N. Epidemiology of primary Epidemiology of primary hyperparathyroidism in Tayside, Scotland, UK. Clin endocrinol 2009;71:
Pallan S. Diagnosis and management of primary hyperparathyroidism. BMJ 2012;344:e1013.
INTRODUCCIÓN
Existen dos presentaciones características de esta
enfermedad:
1) El hiperparatiroidismo “clásico” con hipercalcemia,
hipofosfatemia y aumento de la PTHi con alguno de
los criterios conocidos que
sugieren cirugía.
2) El hiperparatiroidismo “asintomático”. El cual no reúne
Bilezikian JP, Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism J Clin Endocrinol Metab 2009
94(2):335e339.
elementos
Proceedings of the NIH Consensus Development Conference on diagnosis and management of asymptomatic primary HPP, J
Bone Miner 1991
Consenso
de la Federación Argentina
de Sociedades de Endocrinología
(FASEN) sobre hiperparatiroidismo primario (2005)
que
justifiquen
una intervención
quirúrgica.
INTRODUCCIÓN
Criterios quirúrgicos:
• Edad <50 años
• Calcemia que supere en 1 mg/dl el límite superior normal.
• Litiasis renal
• Calciuria >400 mg/24 horas.
• Descenso de la tasa de filtración glomerular <60 ml/min.
• Densidad mineral ósea reducida en columna lumbar, cadera o radio distal (T-score
Consenso de la Federación Argentina de Sociedades de Endocrinología (FASEN) sobre hiperparatiroidismo primario (2005)
Bilezikian JP, Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism J Clin Endocrinol Metab 2009
94(2):335e339.
INTRODUCCIÓN
Una forma distinta de presentación clínica del hiperparatiroidismo
primario ha sido descripta en la última década. Se caracteriza por
concentraciones de calcio sérico y iónicos normales y elevados
niveles de PTHi
Bilezikian JP, Silverberg SJ. Normocalcemic primary hyperparathyroidism. Arq Bras Endocrinol Metabol
2010; 54:106e109.
INTRODUCCIÓN
Se conoce poco de la epidemiología del HPP
normocalcémico. Lundgren y col, reportaron 5202
mujeres postmenopáusicas entre los 55 y 75 años, de las
cuales 109 pacientes (2%) tenían PTHi elevada y de estas
16% (0.3%) tenían PTHi elevada con calcio normal
Lundgren E, et al. Primary hyperparathyroidism revisited in menopausal women with serum calcium in the upper normal range a
screening 8 years ago. World J surg 2002;26:931-6.
OBJETIVOS
1- describir la presentación clínica, el compromiso óseo,
los marcadores del metabolismo fosfocálcico y del
remodelado óseo en los pacientes con HPP
normocalcémico; 2- comparar los resultados con un grupo
de pacientes con HPP hipercalcémico.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se seleccionaron 35 pacientes con HPP primario
normocalcémico en forma retrospectiva que se atendieron
en el Instituto de Investigaciones Metabólicas (IDIM)
desde enero del 2002 a febrero del 2013. Del total, 30
fueron mujeres (90%) y 5 varones (10%) relación M/V:
6.0: 1.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se seleccionó un grupo control de 55 pacientes con HPP
hipercalcémico o clásico, estudiados en el IDIM en el mismo
período que los normocalcémicos, y que fueron utilizados para
comparar con los pacientes con HPP normocalcémico. Del
total 51 fueron mujeres (93%) y 4 varones (7%), relación M/V
12.7: 1.0.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se consideraron las siguientes variables clínicas:
edad, sexo, edad al diagnóstico del
hiperparatiroidismo, presencia de fracturas
relacionadas a disminución de la densidad mineral
ósea y el antecedente de litiasis renal.
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
Los criterios de inclusión fueron: pacientes mayores de 18
años, niveles séricos elevados de parathormona intacta
(PTHi) con valores de calcio sérico y iónico normales
confirmados en dos ocasiones por separado
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
Se excluyeron pacientes con causas secundarias de
hiperparatiroidismo como enfermedad renal, hepática,
gastrointestinal con síndrome de malaabsorción u otra enfermedad
metabólica que pueda elevar los niveles de PTHi, como pacientes
con niveles de 25-hidroxivitamina D sérica < 30 ng/dl, pacientes
con hipercalciuria o utilización de drogas como el litio o las
tiazidas.
RESULTADOS
El promedio de edad al diagnóstico de HPP
normocalcémico fue de 61.4 ± 11.7 años y del HPP
hipercalcémico de 56.4 ± 11.3 años,
p < 0.05.
RESULTADOS
TABLA 1.- Características bioquímicas según tipo de
hiperparatiroidismo
Variable
Normocalcémico
n = 35
Hipercalcémico
P
n = 55
Calcemia mg/dl
9.62 ± 0.37
11.06 ± 1.35
0.000
Ca iónico mg%
4.71 ± 0.42
5.59 ± 0.35
0.000
Fósforo mg/dl
3.4 ± 0.46
3.01 ± 0.59
0.001
116.80 ± 71.56
125.57 ± 56.5
0.19
Creatinina mg/dl
0.80 ± 0.06
0.82 ± 0.09
0.30
25OHD ng/dl
34.16 ± 8.29
33.96 ± 24.25
0.09
FAL UI/l
192 ± 40.58
191.77 ± 75.31
0.29
CTX pg/ml
432.65 ±256.64
528.56 ± 295.14
0.19
Calciuria 24 hs
(mg)
151.24± 50.57
323.37 ±167.28
0.000
PTHi pg/ml
RESULTADOS
De los pacientes con HPP hipercalcémico, 35 pacientes
(64.8%) tenían hipercalciuria.
En cuanto a las otras variables clínicas, la litiasis renal
estuvo presente en 27 pacientes (49.1%) de los
hipercalcémicos y 4 pacientes (11.4%) de los
normocalcémicos (p< 0.005).
RESULTADOS
Las fracturas (muñeca y vertebrales) se observaron en 7 pacientes hipercalcémicos
(12.7%) y 7 pacientes (20%) normocalcémicos (p=0.261).
Descripción de pacientes con fracturas en HPP
normocalcémico (DMO: Densidad mineral ósea)
Nº
Sexo
Edad
Pacient
Tipo de
DMO columna
DMO cadera
fractura
gr/cm2
gr/cm2
e
1
F
72
Vertebral
0.901
0.609
2
F
69
Muñeca
1.022
0.807
3
F
71
Vertebral
0.860
0.680
4
F
57
Vertebral
0.827
0.683
5
F
72
Vertebral
0.858
0.719
6
F
71
Muñeca
0.891
0.719
7
F
63
Vertebral
0.686
0.607
RESULTADOS
Los valores de la DMO en columna lumbar y cuello de fémur, no mostraron diferencias significativas entre
ambos tipos de HPP
DMO en ambas formas de hiperparatiroidismo primario
(*Expresada en gr/cm2)
Variable
*DMO
Hipercalcémi Normocalcémi
co
co
p
n=55
n=35
1.008 ± 0.198
0.976 ± 0.165
0.32
0.802 ± 0.143
0.775 ± 0.112
0.48
columna
*DMO
cuello
RESULTADOS
En relación al diagnóstico de osteopenia u osteoporosis,
21 pacientes (60%) con HPP normocalcémico, y 33
pacientes (60%) con HPP hipercalcémico tenían
osteopenia u osteoporosis en columna lumbar (p=0.55),
mientras que 22 pacientes normocalcémicos (62.8%) y 29
pacientes hipercalcémicos (52.7%) tenían osteopenia u
osteoporosis en cuello femoral, p=0.62.
RESULTADOS
EVOLUCIÓN:
De los 35 pacientes con HPP normocalcémico, 2 pacientes
(5.7%) evolucionaron a HPP hipercalcémico en un
período de seguimiento de 4 años aproximadamente.
Estos dos pacientes presentaron como elemento
diferencial con los que se mantuvieron normocalcémicos
la presencia de litiasis renal y un valor de PTHi menor al
promedio de los restantes pacientes.
DISCUSIÓN
Diversos estudios han demostrado tanto alteraciones óseas
como metabólicas asociadas con el HPP normocalcémico.
Hagstrom y col. mostraron que los pacientes con HPP
normocalcémico tienen anormalidades metabólicas
(incremento de las lipoproteínas pro-aterogénicas, el índice de
masa corporal y los niveles de glucosa) que pueden aumentar
el riesgo cardiovascular comparado con los controles y que
mejoraban algunas de estas alteraciones, en forma
Hagstrom E. Metabolic abnormalities in patients with normocalcemic hyperparathyroidism detected at a population-based screening. Eur J endocrinol
2006;155:33-9.
significativa, cuando se les realizaba paratiroidectomía.
DISCUSIÓN
MECANISMOS DEL HPP NORMOCALCÉMICO:
Maruani y col sostienen que existiría resistencia a la PTH
de los “tejidos blanco” que conformarían el cuadro de
HPP normocalcémico. En una serie de 178 pacientes con
PTH elevada encuentran en 34 (19%) valores de calcemia
en rango normal.
Maruani G, J Clin Endocrinol Metab 2003, 88:4641–4648
DISCUSIÓN
MECANISMOS DEL HPP NORMOCALCÉMICO:
Se postula que el HPP normocalcémico es una forma temprana
o leve del HPP clásico
Rao DS, Parfitt AM. Lack of biochemical progression or continuation of accelerated bone loss in
mild asymptomatic primary
hyperparathyroidism: evidence for biphasic disease course. J Clin Endocrinol Metab 1988;
67:1294e8.
DISCUSIÓN
MECANISMOS DEL HPP NORMOCALCÉMICO:
En el estudio de Lundgren y col, se encontró que el peso del tejido
paratiroideo extirpado era menor en pacientes con normocalcemia
que en pacientes con hipercalcemia y que el tejido paratiroideo
anormal de los pacientes normocalcémicos tenía las mismas
características que los hipercalcémicos pero con cambios
morfológicos y funcionales menos extensos.
Lundgren E, et al. Primary hyperparathyroidism revisited in menopausal women with serum calcium in the upper
normal range at population-based screening 8 years ago. World J surg 2002;26:931-6.
DISCUSIÓN
MECANISMOS DEL HPP NORMOCALCÉMICO:
Parfitt y col, proponen que el HPP tiene un curso bifásico,
desde un desorden clínicamente no reconocido con niveles
normales de calcio y elevados de PTHi (fase 1), seguido de
una fase tardía con alteraciones bioquímicas características
dando lugar a la aparición de hipercalcemia (fase 2).
Parfitt AM, Rao DS, Kleerekoper M. Asymptomatic primary hyperparathyroidism discovered by multichannel biochemical
screening: clinical course and considerations bearing on the need for surgical intervention. J Bone Miner Res 1991; 6 Suppl 2:
S97-101.
CONCLUSIONES
• Ambos tipos de HPP tuvieron litiasis renal pero fue más
prevalente en los pacientes hipercalcémicos, muchos de
los cuales presentaban hipercalciuria.
• Las fracturas fueron más frecuentes en el grupo de
pacientes normocalcémicos (20% versus 12.7% de
hipercalcémicos), aunque estas diferencias no fueron
estadísticamente significativas
CONCLUSIONES
La disminución de la masa ósea (osteopenia y
osteoporosis) se observó en el 60% de los pacientes
normocalcémicos e hipercalcémicos en columna lumbar y
en un 62.8% y 52.7% en cuello femoral, respectivamente,
sin significancia estadística entre ambos grupos.
CONCLUSIONES
Los marcadores del remodelado óseo no variaron entre
ambos tipos de HPP y fueron similares a los datos basales
de 87 pacientes con HPP hipercalcémico, publicados
recientemente por nuestra Institución.
Spivacow FR, Martinez C, Polonsky A. Hiperparatiroidismo primario: evolución postoperatoria a largo plazo. Medicina 2010;
CONCLUSIONES
En definitiva, de acuerdo a nuestros resultados, los pacientes con
HPP normocalcémico pueden tener repercusiones clínicas tanto a
nivel metabólico, renal como óseo similar a los pacientes con HPP
clásico.
Sugerimos que los pacientes con esta nueva entidad diagnóstica,
deben ser seguidos de la misma manera que los pacientes con la
forma clásica de HPP, a fin de determinar una conducta adecuada en
cada caso.
AGREGADOS
Informes sobre hiperparatiroidismo primario normocalcémico
llegan
en gran parte de Centros de referencia en enfermedades
metabólicas. Por
ejemplo, entre 37 individuos que fueron remitidos a una Unidad
metabólica de
enfermedades óseas y que presentaban HPP normocalcémico,
57% tenían
osteoporosis, 11% habían documentado fracturas por fragilidad y
37 pacientes (58 años, 95% ♀ 5% ♂) con HPP normocalcémicos
Motivo de consulta: baja masa ósea 27, fractura 4, litiasis 2 y 4 HPP
encontrados en evaluaciones por otras molestias. Seguimiento por 3.1 años
promedio (máximo 8 años)
7 pacientes (19%) desarrollaron hipercalcemia (mayor % en aquellos con
Comparison of baseline parameters between individuals who remained normocalcemic
valores
de calcio normales-altos)
and those who became hypercalcemic. Baseline parameter
Patients who became hypercalcemic (n=7)
p
Age (yr)
0.028
Years of follow-up
NS
Serum Ca (mg/dl)
0.003
PTH IRMA (pg/ml)
NS
sPhosphorus (mg/dl)
NS
Urinary calcium (mg/24h)
0.024
25-OH D (ng/ml)
0.037
Persistently normocalcemic patients (n=30)
64 (2)
57 (2)
3.1 (0.6)
3.0 (0.3)
9.7 (0.2)
9.3 (0.09)
96 (15)
93 (5)
3.4 (0.2)
3.3 (0.1)
230 (13)
183 (15)
29 (3)
33 (2)
En el seguimiento 41% desarrolló otros indicadores de
progresión:
Any
Hypercalcemia
Kidney stone
Fracture
New osteoporosis
Urinary calcium > 400 mg/24 h
Greater than 10% decline in BMD
15
7
1
1
4
2
6
8/16 tuvieron adenomas en el Centellograma con SESTAMIBI
Cirugía: 4 pacientes
Lowe H, Bilezikian JP. J Clin Endocrinol Metab 2007, 92: 3001–3005.
3/30 hipercalcémicos,
1 elección
CONDUCTA
El HPP normocalcémico debe incluirse como entidad
nosológica
No se conoce claramente su etiopatogenia
Existen diversos fenotipos
La evolución del cuadro puede ser parte de un espectro que
finaliza en un HPP franco o persistir sin evolucionar
durante varios años
No está clara la conducta a seguir con estos pacientes,
excepto el control evolutivo a lo largo del tiempo