+ Consenso Argentino de Hepatocarcinoma 2015

Transcripción

ASOCIACIÓN ARGENTINA PARA EL
Comisión Directiva
Dra. Alejandra Villamil
Presidente
Dr. Adrián Gadano
Vice Presidente
Dr. Sebastián Ferreti
Secretario
Dr. Federico Piñero
Prosecretario
Dra. Estela Manero
Tesorera
Dr. Fernando Cairo
Protesorero
Vocales titulares:
Dr. Manuel Mendizabal
Dra. Sara Chao
Dr. Andrés Bruno
Vocales suplentes
Dra. Gisela Gualano
Dra. Claudia D’Amico
Dr. Diego Arufe
Órgano de Fiscalización
Titular: Dra. M. Teresa Magdalena de Schroder
Suplente: Dra. Cristina Cañero Velasco
2
L ESTUDIO DE LAS ENFERMEDADES DEL HÍGADO
CONSENSO ARGENTINO DE HEPATOCARCINOMA • AAEEH 2015
Introducción
El hepatocarcinoma es la segunda causa de muerte relacionada al cáncer en el mundo.
Lamentablemente, la incidencia y mortalidad de esta enfermedad se han incrementado en los últimos
años a nivel mundial y, de acuerdo con estimaciones epidemiológicas, se espera que continúe en aumento
debido a la epidemia de obesidad en la región y a la mayor incidencia de cirrosis en la cohorte infectada
por HCV hace 2-4 décadas.
En la Argentina no existen datos firmes acerca de la incidencia del hepatocarcinoma,
aplicabilidad de los tratamientos y sobrevida obtenida tras su aplicación. A pesar del avance en el
conocimiento de aspectos moleculares del hepatocarcinoma, de la accesibilidad a herramientas para el
diagnóstico temprano, del refinamiento de la técnica quirúrgica y del trasplante, poco es lo que se ha
podido hacer en cuanto al impacto sobre la mortalidad global de este tumor, por lo que sigue siendo un
problema de salud pública en todo el mundo. En los últimos años se ha avanzado en forma sustancial en
varios aspectos de esta patología como es la estadificación de los pacientes, el mejor entendimiento de
la fisiopatología de la hepatocarcinogenesis y el desarrollo de nuevos procedimientos de diagnóstico y
tratamiento. Otros aspectos requieren aún mucha mejora e investigación como incrementar el numero
de pacientes con diagnóstico en estadios tempranos, la caracterización del perfil biológico o molecular
del hepatocarcinoma, la disponibilidad de tratamientos mas eficaces para pacientes con enfermedad
avanzada, entre otros.
Este particular escenario motivó a la Asociación Argentina para el Estudio de las
Enfermedades del Hígado (AAEEH) a convocar por primera vez el Consenso Argentino de Hepatocarcinoma.
Este consenso tiene como objetivo apoyar a los médicos y personal sanitario, como así también a pacientes
y otros actores que participan en el proceso de toma de decisiones, a mejorar el manejo del paciente con
hepatocarcinoma. Agradecemos a la comisión directiva de la AAEEH la confianza depositada en nosotros
para coordinar este importante evento.
Eduardo Fassio
Coordinador 1er CAH
Guillermo Mazzolini
Coordinador 1er CAH
AAEEH • 3
4
Coordinadores Generales
Eduardo Fassio
Guillermo Mazzolini
Jefe de la Sección Hepatología - Hospital
Nacional Prof. Alejandro Posadas - El Palomar Provincia de Buenos Aires. Docente Adscripto de
la Universidad de Buenos Aires - C.A.B.A.
Staff Servicio de Hepatología. Prof. Titular
Fisiopatología - Hospital Universitario Austral,
Facultad de Ciencias Biomédicas, Universidad
Austral - CONICET - Pilar - Provincia de Buenos Aires.
Secretarias Generales
María Soledad Alonso
Carolina Zulatto
Médica de la Sección Hepatología del Hospital
Nacional Prof. Alejandro Posadas - El Palomar Provincia de Buenos Aires.
Coordinadores de Módulos
Bernardo Frider Juan A. Sordá
Director del Departamento de Hepatología de la
Universidad Maimónides - C.A.B.A
Jefe División Gastroenterología - Hospital de
Clínicas - Universidad de Buenos Aires - C.A.B.A.
Gustavo Romero
Hugo Tanno
Jefe Sección Hepatología - Hospital de
Gastroenterología Dr. Carlos Bonorino Udaondo
- C.A.B.A.
Director del Postgrado en Gastroenterología
- Facultad de Medicina - UNR. Jefe de Unidad
- Hospital Provincial del Centenario - Rosario Santa Fe.
Secretarias de Módulos
Silvia Frías
y trasplantados hepáticos - San Salvador de Jujuy.
Médica de Planta del Servicio de Hepatología y
Gastroenterología del Hospital Ramos Mejía C.A.B.A.
Marcela Sixto
Jefa Sección Hepatología – Hospital José M.
Cullen – Santa Fe.
Patricia Gallardo
Médica Especialista en Hepatología - Instituto
de Seguros de Jujuy y Ministerio de Salud de la
Provincia de Jujuy - Presidente de la Fundación
Sayani para pacientes con enfermedades hepáticas
Carolina Zulatto
AAEEH • 5
Responsables de los temas
Gabriel Aballay
Alejandra Avagnina Médico de Planta - Unidad de Trasplante Hepático
- Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argerich
- Sub Jefe Unidad de Trasplante Hepático Sanatorio de la Trinidad Mitre - C.A.B.A.
Jefe Servicio Patología. Jefe de División
Patología Quirúrgica, Departamento de Patología
- CEMIC - Hospital de Clínicas José de San Martín
- Universidad de Buenos Aires - C.A.B.A.
Raúl Adrover Juan C. Bandi
Médico Hepatólogo - Hospital San Roque de
Gonnet - Centro de Hepatología de La Plata Provincia de Buenos Aires.
Médico de Planta de la Unidad de Hepatología y
Trasplante del Hospital Italiano de Buenos Aires C.A.B.A.
José Allevato
Fernando Barreyro
Especialista y referente en Hepatología Clínica CEMIC - Instituto Norpatagónico de
Gastroenterología - Neuquén.
Investigador Asistente CONICET, Facultad
de Ciencias Exactas, Químicas y Naturales.
Universidad Nacional de Misiones – Misiones.
Daniel Alvarez Fernando Bessone Jefe de la Sección Ecografía de la Fundación
Favaloro - C.A.B.A.
Profesor Titular de Gastroenterología, Facultad
de Medicina de Rosario - Jefe del Servicio
de Gastroenterología y Hepatología, Hospital
Provincial del Centenario - Rosario - Provincia de
Santa Fe.
Beatriz Ameigeiras Coordinadora del Grupo de Hepatología del
Hospital Ramos Mejía - C.A.B.A.
Margarita Anders
Médica de Planta Unidad de Trasplante Hepático
del Hospital Alemán - C.A.B.A.
Oscar Andriani Cirujano Hepatobiliar - Iecur - C.A.B.A.
Victoria Ardiles
Médica Asociada - Servicio de Cirugía
General - Coordinadora del Departamento de
Cirugía - Médica del Área de Investigación no
esponsoreada - Departamento de Investigación Hospital Italiano de Buenos Aires - C.A.B.A.
Mario Arzeno
Ex-Jefe de la Unidad de Hígado y Alcoholismo
HIGA Oscar Alende - Mar del Plata - Provincia de
Buenos Aires.
6
Andrea Bosaleh
Patóloga Infantil y de Adulto - Médica
Responsable del Banco de Tumores Pediátrico Hospital de Pediatría Prof. Dr. Juan P. Garrahan
– C.A.B.A.
Gustavo Braslavsky Subjefe del Programa de Trasplante Hepático Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argerich
- C.A.B.A.
Andrés Bruno
Médico Hepatólogo del Hospital General de
Agudos Dr. Cosme Argerich - Universidad
Maimónides - Instituto Médico Alexander
Fleming - C.A.B.A.
Fernando M. Cairo
Director Instituto Buenos Aires de
Gastroenterología y Hepatología - Subjefe de
Trasplante Hepático Hospital El Cruce - Provincia
de Buenos Aires. Staff Unidad de Trasplante
Hospital Británico - C.A.B.A.
Cristina Cañero Velasco
Valeria Descalzi
Médica de Planta del Servicio de
Gastroenterología, Hepatología y Nutrición,
Médica Hepatóloga Infantil, Médica Docente
autorizada UBA, Médica Docente Maestría de
Gastroenterología y Hepatología Pediátrica de
USAL - C.A.B.A - Hospital de Niños de San Justo
- Provincia de Buenos Aires.
Jefa de Hepatología de la Unidad de Trasplante
Hepático. Instituto de Trasplante Multiorgánico.
Hospital Universitario Fundación Favaloro C.A.B.A.
Marcela Carballido
Oncología Clínica Staff - Hospital de
– C.A.B.A.
Melisa Dirchwolf
Especialista en Clínica Médica - Hepatología
(A.A.E.E.H.). Ex-Concurrente del Servicio de
Hepatopatías Infecciosas del Hospital Francisco J.
Muñiz - C.A.B.A.
Claudio Estepo
Rodolfo Cattaneo
Hepatólogo - Médico de Planta - Hospital
Donación F. Santojanni - C.A.B.A.
Jefe Servicio de Gastroenterología, Endoscopía
Digestiva y Hepatología - Hospital Rawson Córdoba.
Hugo Fainboim
Nora Cejas
Jefe de la Unidad 4 - Hepatopatías Infecciosas del
Hospital Francisco J. Muñiz - C.A.B.A.
Hepatóloga del Programa de Trasplante Hepático
del Hospital General de Agudos Dr. Cosme
Argerich.- C.A.B.A.
José Luis Fernández
Sara Chao
Nora C. Fernández
Médico de Planta Servicio de Gastroenterología
y Hepatología - HIGA Pte. Perón de Avellaneda Provincia de Buenos Aires.
Jefa de Sección Hepatología - Hospital Británico
de Buenos Aires - C.A.B.A.
Daniel E. Cocozzella
Médico de Planta Hospital San Roque de Gonnet
y Coordinador de Hepatología Hospital Italiano
de La Plata - Provincia de Buenos Aires.
Luis Colombato
Jefe de Servicio de Gastroenterología - Hospital
Británico de Buenos Aires - C.A.B.A.
Ariel Cubilla
Hepatólogo Sanatorio Güemes. Centro Integral
de Gastroenterología - C.A.B.A.
Sebastián Ferretti Médico de Planta - Servicio de Gastroenterología
y Hepatología Hospital Centenario de Rosario.
Médico de Planta - Servicio de Gastroenterología,
Hepatología y Trasplante Hepático - Sanatorio
Parque - Rosario - Santa Fe.
Sebastián Figueroa
Hepatólogo, Coordinador de UN.HE.VI. (Unidad
de Hepatitis Virales) del Hospital Oñativia - Salta.
Médico de Planta - Servicio de Radiología Hospital Nacional Prof. Alejandro Posadas - El
Palomar - Provincia de Buenos Aires.
Bernardo Frider Jorge Daruich
Adrián Gadano
Jefe Sección Hepatología - Hospital de Clínicas
José de San Martín, Universidad de Buenos
Aires. GEDyT (Gastroenterología Diagnóstica y
Terapéutica) - C.A.B.A.
Jefe de la Sección Hepatología - Hospital Italiano
de Buenos Aires - C.A.B.A.
Director del Departamento de Hepatología de la
Universidad Maimónides - C.A.B.A
AAEEH • 7
Omar Galdame
Shigeru Kozima
Hepatólogo de Planta de Hepatología y
Trasplante Hepático - Hospital Italiano de Buenos
Aires. C.A.B.A.
Jefe de División Radiología del Hospital General
de Agudos “Dr. Cosme Argerich” y Jefe de
Departamento de Imágenes de CEMIC - C.A.B.A.
Adriana García
Diana Krasniansky Médica de Staff del Hospital Británico de Buenos
Aires y del Hospital Italiano de Buenos Aires C.A.B.A.
Daniel García
Médica Especialista en Clínica Médica,
Gastroenterología, Hepatología y Trasplante
Hepático - Coordinadora de Hepatología Hospital
Durand - Staff Hepatología Sanatorio Güemes C.A.B.A.
Jefe de Servicio Hepatología - Sanatorio Julio
Méndez - C.A.B.A.
Graciela Landeira Mercedes García Lombardi Médica de Planta de la Sección Hepatología Hospital Nacional Prof. Alejandro Posadas - El
Jefa de Unidad Oncología - Hospital de Niños Dr.
Ricardo Gutiérrez - C.A.B.A.
Ricardo García Mónaco Profesor Titular de Radiología, UBA - Jefe de
Servicio de Diagnóstico por Imágenes del
Hospital Italiano de Buenos Aires - Jefe Sección
Radiología Vascular e Intervencionista - C.A.B.A.
Carlos Garrocho Machado Jefe del Servicio de Gastroenterología y
Hepatología - Hospital Centro de Salud Zenon
Santillán – Tucumán.
Esteban González Ballerga Jefe Consultorio Externo Hospital de Clínicas
José de San Martín, Universidad de Buenos Aires
- C.A.B.A.
Fernando Gruz
Médico de Planta de la Unidad de Hepatología
y Trasplante Hepático - Hospital Universitario
Fundación Favaloro - C.A.B.A.
Gisela Gualano
Médica de Planta de la Sección Hepatología Hospital Nacional Prof. Alejandro Posadas - El
Diana Levi
Ex-Médica de Planta de la Sección Hepatología
del Hospital de Gastroenterología Dr. Carlos
Bonorino Udaondo - C.A.B.A.
Oscar Mandó
Director de Asistencia Médica - CEMIC - Jefe
Sección Hepatología, Departamento Medicina CEMIC. Prof. Asociado Medicina I y II - Instituto
Universitario CEMIC (IUC) - CEMIC (Centro de
Educación Médica e Investigaciones Clínica
“Norberto Quirno”) – C.A.B.A.
Estela Manero
Médica de Planta de la Sección de Hepatología
- Servicio de Gastroenterología - Hospital de
Clínicas José de San Martín - Universidad de
Buenos Aires - C.A.B.A.
Ricardo Mastai
Jefe de la Unidad de Trasplante y Hepatología del
Hospital Alemán - C.A.B.A.
Lucas Mc Cormack Jefe de Cirugía Hepática y Trasplante - Hospital
Alemán - C.A.B.A.
Carlos Guma
Manuel Mendizabal Jefe del Servicio de Gastroenterología del
Hospital Eva Perón (Ex-Castex) - Provincia de
Buenos Aires.
Médico de Planta - Unidad de Hígado y
Trasplante Hepático, Hospital Universitario
Austral - Pilar - Provincia de Buenos Aires.
8
Silvia Mengarelli
Gustavo Podestá Jefa de Servicio de Clínica Médica y Sección de
Hepatología. Profesora Adjunta de la Cátedra de
Clínica Médica I - Hospital San Roque - Ministerio
de Salud de la Provincia de Córdoba - Facultad
de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de
Córdoba – Córdoba.
Jefe del Departamento de Cirugía del Hospital
Universitario Austral - Pilar - Provincia de Buenos
Aires.
Carlos Miguez
Médico de Planta - Sección Hepatología del
Hospital de Gastroenterología Dr. Carlos
Bonorino Udaondo - C.A.B.A.
Eduardo Mullen
Médico de Planta del Servicio de Patología Hospital Italiano de Buenos Aires - C.A.B.A.
Daniel Poncino Médico de Planta - Servicio Hepatología Sanatorio Julio Méndez - C.A.B.A.
Sebastián Raffa
Médico de Planta de la Unidad de Hígado y
Trasplante Hepático - Hospital Universitario
Fundación Favaloro - C.A.B.A.
María Virginia Reggiardo
Médico de la Sección Hepatología - Hospital de
- C.A.B.A.
Docente de la Carrera de postgrado
de Gastroenterología y Hepatología Universidad Nacional de Rosario. Servicio de
Gastroenterología y Hepatología Unidad de
Hígado - Hospital Provincial del Centenario Rosario - Santa Fe.
Federico Orozco
Ezequiel Ridruejo
Médico de Planta - Unidad de Hepatología y
Trasplante Hepático - Hospital Alemán - C.A.B.A.
Médico de Staff - Sección Hepatología,
Departamento de Medicina. Centro de Educación
Médica e Investigaciones Clínicas Norberto Quirno
“CEMIC” - C.A.B.A. - Unidad de Hepatología
y Trasplante Hepático - Hospital Universitario
Alberto Muñoz
Guillermo Ortiz
Especialista en Gastroenterología - Experto en
Hepatología - Hepatólogo (A.A.E.E.H.) - Jefe de
Hepatología Clínica del Servicio de Trasplante
Hepático del Sanatorio Allende - Córdoba
Florencia Perazzo
Oncóloga Clínica CEMIC - Presidente de la
Asociación de Oncología Clínica - C.A.B.A.
Gustavo Romero
Jefe Sección Hepatología - Hospital de
- C.A.B.A.
Andrés Ruf Jefe Servicio - Hospital Italiano - Mendoza
Unidad de Trasplante Hepático - Hospital
Juan P. Perotti
Gabriela Ruffillo
Especialista en Diagnóstico por Imágenes Hospital Universitario Austral - Pilar - Provincia
de Buenos Aires.
Médica de Planta de la Sección Hepatología Hospital Nacional Prof. Alejandro Posadas - El
Federico Piñero Pablo Sánchez Médico Hepatólogo - Unidad de Hígado y
Trasplante Hepático - Hospital Universitario
Jefe de Departamento de Cirugía Abdominal y
Proctología - Instituto de Oncología Ángel Roffo C.A.B.A.
Roberto Pérez Ravier
AAEEH • 9
Teresa Schroder Guillermo Tsariktsian Médica de Planta de la Unidad 4 - Hospital
Francisco J. Muñiz - C.A.B.A.
Médico Coordinador Sección Hepatología Clínica
del Hospital General de Agudos Dr. Cosme
Argerich - C.A.B.A.
Marcelo Silva
Jefe de Hepatología y Trasplante Hepático del
Hospital Universitario Austral - Pilar - Provincia
de Buenos Aires.
Carlos Vigliano María Ester Sirotinsky
Alejandra Villamil
Director Centro de Estudios Digestivos - CEDIG Comodoro Rivadavia - Chubut.
Médica de Planta Sección de Hígado y Trasplante
Hepático - Hospital Italiano de Buenos Aires C.A.B.A.
Jefe de Servicio Anatomía Patológica - Hospital
Universitario Fundación Favaloro - C.A.B.A.
Juan A. Sordá
Jefe División Gastroenterología - Hospital de
Clínicas - Universidad de Buenos Aires - C.A.B.A.
Juan C. Spina
Médico Especialista en Diagnóstico por Imágenes
- Hospital Italiano de Buenos Aires y Hospital
Francisco Suárez Anzorena Jefe de División de Radiología Intervencionista
del Departamento de Imágenes del Hospital de
Clínicas José de San Martín - Universidad de
Buenos Aires - C.A.B.A.
10
Mariano Volpacchio
Jefe de Resonancia del Área de Cuerpo del
Centro de Diagnóstico Dr. Enrique Rossi. Jefe de
Tomografía Computada del Hospital de Clínicas
José de San Martín - C.A.B.A.
Módulo
Epidemiología
AAEEH • 11
12
Epidemiología en el mundo
Dres Luis Colombato, Beatriz Ameigeiras, Roberto Pérez Ravier
Dimensión del problema: El HCC es un problema
mayor de Salud Publica Mundial: es el 5to cáncer
más frecuente y segundo como causa de muerte
por neoplasia. La incidencia crece desde que existe
registro: actualmente es de 16/100.000 habitantes
por año. Representa 7% de todos los cánceres (1).
En hepatología, constituye el 95% de las neoplasias
hepáticas y la 1ª causa de muerte por enfermedad
hepática (2). Ocupa un lugar preponderante entre
las indicaciones de trasplante hepático.
Epidemiologia general. El mayor factor de riesgo
de HCC es la presencia de cirrosis, de cualquier
etiología (ej. hemocromatosis, déficit de α−1antitripsina, hepatitis autoinmune, CBP). Sin
embargo, la epidemiología del HCC en el mundo
está determinada por 3 etiologías dominantes: la
hepatitis por virus B (HBV), responsable de 54%
de los casos, la hepatitis C (HCV) 31% y la cirrosis
alcohólica: 15% (1-4).
Un tercio de los pacientes cirróticos desarrolla
HCC, (incidencia anual: 1 a 8%) predominante en
sexo masculino 2 a 4:1. El pico de incidencia se
alcanza a los 65 años. A mayor fibrosis hepática,
mayor presión portal y severidad de la cirrosis,
mayor probabilidad de HCC (2,3-5). En hepatitis
B, los factores de riesgo de HCC son la elevada
viremia, HBeAg+ y el genotipo C. En hepatitis C, el
riesgo mayor es el genotipo 1 (2-5). En hepatitis C y
alcohol, el desarrollo de HCC ocurre sobre cirrosis
establecida (riesgo: 15 a 20:1 y 10:1 vs controles,
respectivamente) (1,3). En hepatitis B, en cambio,
el riesgo de HCC lo confiere la infección por virus
B y no el estadio cirrótico (100:1 vs individuo no
infectado), lo que explica que 15-20% de los casos
de HCC en pacientes con hepatitis B ocurren en
fase no-cirrótica. La curación de hepatitis C y
negativización de viremia en hepatitis B con
tratamiento antiviral no anula el riesgo de HCC en
pacientes F3 y cirróticos.
Factores con impacto en la
epidemiología
Aflatoxina B1 del hongo Aspergillus flavus.
Contamina granos, cereales, legumbres y frutos
secos. Es el factor ambiental más importante.
Produce una mutación característica en el gen
supresor de tumores p53 (3). Actúa como cocarcinógeno. En hepatitis B aumenta la incidencia
de HCC 9 veces (900%). Se le atribuye un rol
en la temprana edad de aparición de HCC en
Africa y Asia. Se ha reportado incidencia de HCC
aumentada 4 veces en individuos con aflatoxina
B1 en orina en ausencia de otro factor etiológico
(4). Un cambio de alimentación libre de aflatoxina
programado en Jiangsu (China) parece haber
contribuido a disminuir la incidencia de HCC (3).
Síndrome metabólico. La esteatohepatitis no
alcohólica (EHNA) puede evolucionar a cirrosis y
HCC. Por su parte la obesidad (IMC >35) aumenta
la mortalidad por HCC en 5 veces. Una variante
del gen adiponutrina, asociada a EHNA aumenta
la posibilidad de HCC en 12 veces (9). Este hallazgo
confirma el potencial carcinogénico del sindrome
metabólico/EHNA y explica la posibilidad de
desarrollo de HCC en hígado graso sin cirrosis.
La diabetes mellitus duplica el riesgo de HCC
en todas las etiologías de cirrosis (8). Asimismo,
20% de pacientes con HCV asocian EHNA lo cual
aumenta el riesgo de desarrollar HCC.
Mecanismo carcinogénico. Cada etiología de
HCC tiene mecanismos carcinogénicos propios:
HBV, aflatoxina, y EHNA producen mutaciones
por acción directa, (indepen dientes de la
presencia de cirrosis) cada uno con distinta tasa
de transformación neoplásica. Más aún, se ha
descripto un patrón y topografía de integración
del genoma viral distinto en HBV, responsable de
HCC de comienzo temprano (i.e. < 30 años) (2-6).
AAEEH • 13
Coexistencia de etiologías: La coinfección HBV/
HDV incrementa el riesgo de HCC de 2 a 6 veces,
la coinfección HBV/HCV de 2 a 4 veces y la de HBV
+ alcohol 2 a 4 veces.
Distribución geográfica heterogénea. La mayor
incidencia de HCC corresponde a áreas endémicas
de infección por HBV. El 85% del total de HCC
ocurre en Asia, África subsahariana y Melanesia.
China registra la mitad de todos los HCC. Senegal,
Gambia y Corea del Sur presentan elevada
incidencia anual >30 casos/100.000. Más de 70% de
los HCC están ligados a HBV y 20% a HCV en estas
regiones. La transmisión vertical e infantil del HBV
y la aflatoxina condicionan el desarrollo de HCC en
población joven. En cambio, Norteamérica, el norte
de Europa y Oceanía presentan baja incidencia de
HCC (5/100.000), el cual se asocia a HCV en 60-70%,
alcohol en 20% y HVB en 10-20%.
Dinámica de las tendencias
epidemiológicas
Japón. La incidencia de HCC aumentó durante
2 décadas, a expensas de HCC asociado a HCV
(genotipo 1b), lo que contrasta con la baja
prevalencia de HCV en población general (1.4%).
El subanalisis poblaciónal según edad identifica
niveles epidémicos de HCV, (7% de prevalencia de
HCV e incidencia de HCC >150/100.000) en el grupo
etario entre 70 y 79 años. El estudio filogenético
de la variante viral involucrada (secuenciación
nucleotídica) permitió definir 2 periodos de
propagación de la infección HCV: el primero en
los 1920s asociado a tratamiento de Schistosoma
japonicum y otro en los 1940s asociado a la
guerra mundial y a incremento de intervenciones
parenterales (12).
Taiwan. Zona endémica de HBV. Tiene un lugar
en la Historia de la Medicina por la exitosa
prevención primaria de HCC mediante vacunación
HBV (ademas de haber demostrado por primera
vez la etiología viral de una neoplasia) (10). En la
actualidad el Programa Nacional de tratamiento
antiviral HCV/HBV redujo la incidencia de HCC
14
14% y la mortalidad por HCC en 24% entre 2000
y 2011 (11).
Sur de Europa. Registra aumento de la incidencia de
HCC (10.5/100.000) asociado a HCV. La proporción
etiológica actual es HCV 70%, HBV 10-15%,
alcohol 20%. El estudio filogenético comprobó
que el virus C circuló epidémicamente entre 194060, sobre todo en Italia, Francia y España (12). El
periodo de propagación viral se ubica en los 1940s
coincidiendo con la guerra civil española, segunda
guerra mundial, el uso de agujas compartidas en
vacunas y penicilina e intervenciones médicas.
Esta diseminación del HCV precedió en 2 décadas
a la ocurrida en los demás países. Contrasta con
la baja incidencia de HCC en el Norte de Europa
y Dinamarca en particular, la cual ofrece cifras de
HCC inferiores a las esperables, hecho que se ha
atribuido a severo alcoholismo continuo y aumento
de muerte por complicaciones de cirrosis.
América del Norte. La etiología de HCC está
asociada a HCV en 50-60%, HBV 20% y alcohol
20% (1). Actualmente registra un ascenso de HCC
asociado a HCV genotipo 1a. El estudio filogenético
viral ubica la propagación del HCV en EEUU entre
1950-1970 (12), lo cual coincide con (a) estudios
demográficos que señalan a la generación de
“baby boomers”, (nacidos entre 1945 y 1965
que representan el 27% de la población pero
comprenden 75% de las hepatitis C), (b) con el
aspecto epidemiológico de incremento de inyección
parenteral, UDE y transfusiones. Otros 2 factores
concurren al aumento de la incidencia de HCC:
la epidemia de obesidad, sindrome metabólico y
EHNA con evidencia creciente de HCC asociado
a EHNA como único factor etiológico o como cofactor de HCV. Por último, la inmigración asiática
e hispana, registra tasas de HCC superiores a la
de la población norteamericana. HCC es el cáncer
con mayor incremento de incidencia en contraste
con el descenso de las restantes neoplasias. El
Hospital de Veteranos reporta que 67% de los HCC
se asocian a HCV + EHNA y que la mortalidad por
HCC se triplicó entre 2001-2013 (de 13 a 37/100.000)
(14)
. Se estima que el pico de incidencia de HCC
por HCV ocurrirá en 2020-21 en EEUU y 2032 en
Canadá.
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for the Research and Treatment of Cancer. “EASL-EORTC Clinical
Practice guidelines: Management of hepatocellular carcinoma” J
Hepatol 2012;56:908-943
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aetiology” Best Practice & Research Clinical Gastroenterology
2014:28;937-947
3. El Serag HB. Hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2011;365:11181127
8. El–Serag HB, Hampel H and Javadi F. The association between diabetes
and hepatocellular carcinoma: a systematic review of epidemiologic
evidence. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:369–380.
9. Liu YL, Patman GL, Leathart JB, et al. Carriage of PNPLA3 rs738409
C>G polymorphism confers an increased risk of non alcoholic fatty liver
disease associated HCC. J Hepatol 2014;61:75-81.
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carcinoma. Cancer 1988;61:1942-1956.
4. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, et al. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis:
incidence and risk factors. Gastroenterology 2004;127:S35–S50
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Hepatology 2015;61:1154-1162.
5. El–Serag HB and K. Inhard Rudolph. Hepatocellular carcinoma:
epidemiology and molecular carcinogenesis. Gastroenterology
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12. Yan H, Yang Y, Zangh L, et al. Characterization of genotype and integration
patterns of hepatitis B virus in early- and late- onset HCC. Hepatology
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6. Londoño MC, Abraldes JG, Altamirano J, et al. Clinical trial watch:
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13. Tanaka Y, Kurbanov F, Mano S, et al. Molecular tracing of the global
hepatitis C virus epidemic predicts regional patterns of hepatocellular
carcinoma mortality. Gastroenterology 2006;130:703–714
7. Calle E, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, et al. Overweight, obesity,
and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S.
adults. N Engl J Med 2003;348:1625-1638
14. Beste SA, Leipertz SL, Green PK, et al. Trends in the burden of cirrhosis
and hepatocellular carcinoma by underlying liver disease in US Veterans
from 2001-2013. Gastroenterology 2015 (in press).
1
2
AAEEH • 15
16
Epidemiología del Hepatocarcinoma en
Argentina y America Latina
Dres Gabriela Ruffillo, Carlos Garrocho Machado, María Esther Sirotinsky
El hepatocarcinoma (HCC) es la segunda causa de
muerte por cáncer entre los hombres en los países
en vías de desarrollo, y la sexta causa en los países
más desarrollados. Según datos del programa
GLOBOCAN 2012, de la International Agency
for the Research on Cancer, de la Organización
Mundial de la Salud, durante el año 2012 se
registraron 782.500 nuevos casos de cáncer
hepático primario y 745.500 muertes, teniendo
China aproximadamente el 50 % del total del
número de casos y muertes (1).
Los principales factores de riesgo son la hepatitis
B, hepatitis C y la cirrosis por alcohol.
La incidencia de HCC y la mortalidad asociada
están aumentando en países de América como
resultado de un envejecimiento de la cohorte
infectada por hepatitis C hace 3-4 décadas, y se
espera un continuo aumento en el mediano plazo
de casos asociados a hígado graso no alcohólico
(HGNA) como consecuencia de la epidemia de
obesidad (2).
hombres. Las causas principales fueron HCV y
alcohol. En otro estudio del mismo país, se analizó
una serie de 127 pacientes con HCC, aunque los
estudios etiológicos sólo se completaron en 71
pacientes. Se observó hepatitis C en 60% (aislada
en 45%, asociada a alcohol en 15%), hepatitis B en
8%, coinfección HBV-HCV en 13% y alcoholismo
como único factor en 8% (6).
En una encuesta retrospectiva realizada en 19
centros de Brasil se analizó la etiología en 287
pacientes con HCC, observándose que 42% eran
portadores de HBsAg, 27% tenían anti-HCV,
4% de ellos, coinfección HCV-HBV e historia de
alcoholismo crónico en 37% (7).
La información acerca de la prevalencia e incidencia
y factores de riesgo para HCC en Latinoamérica
(LA) es escasa. Se considera que la incidencia es
baja (3) y esto se relaciona con una baja prevalencia
de portadores crónicos de HBV en la mayoría de
sus países (4).
Otro estudio de Brasil, más reciente, evaluó
aspectos epidemiológicos en 1405 pacientes
con HCC de diversas regiones de dicho país.
Se demostró un predominio de la hepatitis C,
con más de 55% de los casos en las zonas sur
y sureste, mientras que en el norte y noroeste
estaba presente en menos de 50% de los casos,
seguido por la hepatitis B (22-25%). En cambio,
en la región medio-occidental el HBV fue la
principal etiología (40%), seguida por HCV (30%)
(8)
. La diferencia en las etiologías del HCC refleja
probablemente la prevalencia variable del HBV
en Brasil, existiendo un área hiperendémica en la
cuenca del Amazonas (9).
En un estudio realizado en México, fue analizado
el HCC como causa de muerte. Hallaron un
incremento de la tasa de mortalidad general por
HCC de 4.1/100.000 en el año 2000 a 4.7/100.000 en
el 2006 (5). La mortalidad fue mayor en la población
de más de 60 años, con mayor proporción de
Un reciente estudio prospectivo epidemiológico de
Brasil (10) evaluó la incidencia de HCC y factores de
riesgo en una gran cohorte de pacientes cirróticos
con un seguimiento por diez años (1998-2008).
Sobre 884 pacientes con cirrosis compensada,
72 (8.1%) desarrollaron HCC con una media de
AAEEH • 17
tiempo para el diagnostico de 21 meses. Se halló
que la incidencia anual fue del 2.9%, con una
incidencia acumulativa de 14.3% a los cinco años.
Al considerar los diferentes grupos etiológicos,
la incidencia acumulativa a 5 años fue de 16.9%
en hepatitis C, 15.3% en la hepatitis B, 5.7% en
cirrosis alcohólica, 4% en la esteatohepatitis no
alcohólica y 7.9% para el grupo de misceláneas.
La edad media en el tiempo del diagnóstico fue
de 57 años, con mayor incidencia para el sexo
masculino que para el femenino (10).
En Chile, en una serie de 50 pacientes con HCC
se demostró hepatitis C en 48% (11). En Perú, entre
136 pacientes con HCC, se observo hepatitis B en
63% (12).
Recientemente, la Asociación Latinoamericana
para el Estudio del Hígado (ALEH) organizó un
estudio prospectivo con el objetivo primario de
conocer la prevalencia de las diferentes etiologías
de hepatopatía en pacientes con HCC de sus
países miembros. Los objetivos secundarios
fueron describir la estadificación y analizar qué
porcentaje de pacientes accedían a tratamiento.
El enrolamiento de pacientes se extendió durante
18 meses, período en el cual se registraron
240 pacientes con HCC de 9 diferentes países,
principalmente de Argentina, Brasil, Venezuela
y Colombia (13). Los rasgos demográficos fueron
similares a los descriptos en Occidente, con una
edad mediana de 64 años (rango intercuartil 5772) y un predomino del género masculino (72.5%,
con una relación masculino: femenino de 2.6).
En 205 casos (85.4%), los pacientes tenían una
cirrosis subyacente. Las etiologías de hepatopatía
crónica más frecuentemente observadas en el
estudio prospectivo de la ALEH de Fassio et al
fueron hepatitis C, presente en 38% de los casos,
alcoholismo crónico en 28%, criptogénica en
15%, hepatitis B en 14% (13). No hubo diferencias
significativas en la edad de presentación entre
los principales grupos etiológicos. En cambio, se
observaron diferencias en la relación de sexos:
masculino en 94%, 93% y 85% de los casos
atribuibles a alcohol, HCV más alcohol y HBV,
respectivamente; comparado con 59% y 60% de
aquellos secundarios a hepatitis C “pura” y cirrosis
criptogénica, respectivamente (p < 0.001) (13).
18
Situación en Argentina
Según datos extraídos de la página web del
programa GLOBOCAN, la incidencia anual de
cáncer hepático en ambos sexos en Argentina
fue de 4.7/100000 habitantes en el año 2008 y
de 4.6/100000 habitantes en el año 2012 (1) Sin
embargo, estos datos son muy limitados, están
basados en los certificados de defunción, que
pueden no ser tan precisos en nuestro medio; y no
permiten aseverar si se están produciendo cambios
en la incidencia. Desde hace pocos años, existe un
Instituto Nacional del Cáncer en Argentina, pero
no se ha organizado por el momento un registro
dedicado a casos de HCC.
Con respecto a la prevalencia relativa de las
diferentes etiologías entre los casos de HCC,
un primer estudio retrospectivo efectuado por
Findor et al. analizó este aspecto en una serie de
216 pacientes estudiados en 9 centros terciarios,
dedicados a la Hepatología (14). Se observó un
predominio de la hepatitis crónica C, presente
en 39% de los casos (asociado a alcoholismo
crónico en 20%), seguido de la hepatitis crónica B,
en 20% (asociado a alcoholismo crónico en 7%),
alcoholismo crónico como único factor de riesgo en
16%, criptogénica en 12% y porcentajes menores
para la hepatitis autoinmune, hemocromatosis y
cirrosis biliar primaria. Son hallazgos llamativos
en este estudio la alta prevalencia de hepatitis
B (en un país con una baja prevalencia de
portadores crónicos del HBV) y el bajo porcentaje
de cirrosis alcohólica. Los datos podrían tener el
sesgo de haber investigado una población muy
seleccionada por la participación de centros
terciarios, muy especializados; y además, por
tratarse de un estudio retrospectivo (14).
Con la intención de evitar el sesgo de la inclusión
exclusiva de pacientes de centros terciarios, en el
segundo estudio retrospectivo realizado en el país,
se invitó a participar a 30 centros de hospitales
generales, Servicios de Gastroenterología y de
Hepatología, distribuidos en todo el país (10 de
la ciudad de Buenos Aires, 20 de 8 diferentes
provincias); con el objetivo primario de describir
los rasgos demográficos de los pacientes con
HCC de Argentina y sus factores etiológicos.
Finalmente, aceptaron participar 15 centros (8 de
Buenos Aires y gran Buenos Aires, 7 del interior
del país). Se analizó una serie de 587 pacientes
consecutivos con HCC, con edad mediana de 62
años (rango intercuartil 55–68), género masculino
en 72%, cirrosis subyacente en 93% (15).
Las 2 causas principales de hepatopatía crónica
fueron alcoholismo crónico, presente en 42% de
los casos y hepatitis C, observada en 40%; seguidas
por la hepatitis B, en 13% y la cirrosis criptogénica,
en 9%. No se observaron diferencias significativas
en la edad de presentación entre los diferentes
grupos etiológicos. En cambio, el porcentaje de
género masculino fue significativamente mayor
en los grupos de cirrosis alcohólica (93%), HCV
más alcohol (94%) y hepatitis B (87%), que en
los de cirrosis criptogénica (63%) y hepatitis C
(49%) (p < 0.01) (15). Un hallazgo interesante de
este estudio es que, al separar a los pacientes
en 2 grupos, aquellos incluídos por centros de
trasplante hepático versus enrolados por sitios que
no hacían trasplante, se demostró una diferencia
significativa en las principales etiologías: HCV y
alcohol estaban presentes en 53 y 16% de los casos,
respectivamente, en los centros de trasplante;
y en 34 y 48% en los de no trasplante (15). Este
resultado explica los hallazgos del primer estudio,
de Findor et al: aunque la hepatitis C y la cirrosis
alcohólica son las 2 causas más frecuentes de HCC
en nuestro país, cuando la serie es recopilada por
hepatólogos, suele haber un franco predominio
del HCV; mientras que si comprende también
a hospitales generales, aumenta la frecuencia
de casos de cirrosis alcohólica. Sin embargo,
este estudio también puede tener los déficits
de una evaluación retrospectiva. En el estudio
prospectivo coordinado por la ALEH durante
18 meses, 90 pacientes fueron incluídos desde
Argentina. Entre ellos, 44% tenían hepatitis C; 35%,
alcoholismo crónico; 14%, cirrosis criptogénica/
esteatohepatitis no alcohólica; 9%, hepatitis B. Al
tratarse de un estudio prospectivo con inclusión
de casos incidentes durante el período, estos
porcentajes podrían ser los que mejor reflejen la
realidad actual de nuestro medio.
Finalmente,
otro
estudio
retrospectivo,
observacional y descriptivo fue realizado
en la región de la Patagonia, incluyendo 83
pacientes con HCC, 79.5% varones, con una
edad media de 62 años (rango 47-83). El 98%
de los pacientes presentaban cirrosis hepática.
La etiología de la cirrosis fue alcohólica en 51%,
HCV en 28%, criptogénica en 8%, HBV en 5% y
porcentajes menores de cirrosis biliar primaria,
hemocromatosis y HCV más alcohol (16).
Según las bases de datos de la DEIS (Dirección
de Estadística e Información de Salud), entre las
causas de muerte por cáncer según las regiones
geográficas en el año 2013, el cáncer de hígado
y vías biliares ocupó el 7° lugar para la zona del
NOA y el 8° para la región de Cuyo (17).
Se puede concluir afirmando que en Argentina,
el HCC se observa principalmente en pacientes
con cirrosis asociada a hepatitis crónica C y
a alcoholismo crónico, entre ambas causas
representan aprox. 76 % de los casos, ocupando
la cirrosis criptogénica el 3° lugar y la hepatitis
crónica B el 4° lugar, como ocurre en países con
baja endemicidad del HBV. La edad en el tiempo
del diagnóstico es entre los 60-70 años, siendo más
común en hombres (relación de sexos M:F 2.6).
No se cuenta con datos certeros sobre cambios
en la incidencia. En el resto de países de América
Latina, aunque los datos son limitados, la mayoría
de los casos de HCC se originan en la cirrosis
por HCV o por alcohol, con la excepción de Perú
y algunas regiones de Brasil, donde aumenta la
prevalencia de hepatitis B.
AAEEH • 19
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1
2
20
Hepatocarcinogénesis y Factores de Riesgo en
Hepatocarcinoma por Virus B de Hepatitis
Dres Hugo Fainboim Manuel Mendizabal, Alberto Muñoz
Se considera que, en el mundo, aproximadamente
el 50% de los hepatocarcinomas (HCC) están
relacionados al virus B de la hepatitis (HBV). Este
porcentaje varía considerablemente en diferentes
áreas geográficas, de acuerdo a la prevalencia de
portadores crónicos del HBV en las mismas (1,2). En
nuestro país, considerado de baja endemicidad
para el HBV, la prevalencia de HCC es menor a
la descripta en zonas de alta endemicidad, como
los países del sudeste asiático (3). En un estudio
retrospectivo sobre 551 pacientes con HCC
realizado en Argentina, el HBV fue la tercera causa
de HCC, por detrás del virus C y el consumo de
alcohol (4). El HBV como causa de HCC se observó
en el 10% de los pacientes; la asociación de HBV
y alcohol en un 2.2% y de HBV-HCV en 1.7%; por
lo tanto, el HBV estuvo presente, ya sea solo
o asociado a otras etiologías, en el 14.1% de
los HCC. La edad media fue de 60 años con un
rango intercuartil de 51 a 67.5 años y un franco
predominio de hombres: 87.3%. En otro estudio
(5)
, en centros de trasplante hepático, la presencia
del HBV se observó en el 11% de los pacientes
(141 pacientes con HCC). En nuestro medio, se
desconocen los porcentajes de incidencia de HCC
en la población infectada por HBV.
El mecanismo oncogénico del HBV se encuentra
asociado a dos vías: indirecta y directa. La primera
está relacionada con la forma continua o recurrente
de fases de necroinflamación, con la consecuente
promoción al pasaje de hepatitis crónica a cirrosis.
Esta vía es la más importante, pues el 80-90% de
los HCC se presentan en estadío de cirrosis. Por
la otra vía, el virus “per se” puede causar HCC en
ausencia de cirrosis por la capacidad de integrarse
al genoma del huésped permitiendo la persistencia
viral, la inducción de alteraciones genéticas y la
producción de proteínas como la X y la pre-S-S
truncadas, todas con poder oncogénico (6).
Factores de riesgo para facilitar el desarrollo de
HCC: Cirrosis: es el factor de riesgo más importante.
A diferencia de lo que ocurre en países orientales, la
incidencia en países occidentales está evaluada en
pocos estudios y con escasa cantidad de pacientes.
Los datos muestran una incidencia de HCC en
cirrosis de 2.2 por 100 personas/año versus 0.02 y
0.3 en portadores inactivos y en hepatitis crónica,
respectivamente (7). En Buenos Aires, en un estudio
prospectivo realizado en portadores inactivos, la
incidencia fue del 0% (8). Edad: En pacientes con
cirrosis, la edad mayor a 40 años está fuertemente
asociada a riesgo de HCC. Esto podría deberse al
tiempo habitualmente requerido para el desarrollo
de cirrosis (1). Sexo: El riesgo es mayor en hombres
que en mujeres, con una relación hombre/mujer
que oscila entre 2/1 a 4/1 (1). Alcohol/Diabetes/
Obesidad/Esteatosis: Todos ellos favorecen el
desarrollo de HCC, quizás por la producción de
fibrosis por el alcohol y/o el síndrome metabólico
(9-12)
. Historia familiar: el antecedente de HCC en
familiares de primer grado aumenta riesgo 2 a 3
veces para el desarrollo de HCC (13).
Factores relacionados al virus: HBV-DNA y HBsAg
cuantitativo: En el estudio REVEAL se realizó el
seguimiento de portadores de HBV no cirróticos
durante una mediana de 11.4 años. La incidencia
de HCC fue: 108/100000 personas/año en pacientes
con carga viral (CV) <300 cps/ml versus 962/100.000
en pacientes con CV entre 100.000 -999.900 cps /
ml versus 1152/100.000 en CV >1.000.000 cps/
ml (14). Los niveles de HBsAg pueden ser útiles en
pacientes HBeAg (-) con HBV-DNA < 2000 UI/ml:
los que presentan HBsAg > 1000 UI/ml tienen 13,5
veces más riesgo de HCC en relación a los que
presentan HBsAg por debajo de 1000 UI/ml (15).
AAEEH • 21
Genotipos: El genotipo C es el más relacionado
con el HCC pero, en nuestro país, está solamente
asociado a inmigrantes del Sudeste asiático. En
relación a nuestro genotipo prevalente (F), hay
pocos datos bibliográficos y experiencia en nuestro
medio como para establecer una relación; sólo en
Alaska se observó una posible asociación de este
genotipo y HCC (16).
Coinfección: La coinfección con HIV y con virus D
pueden provocar aceleración en la aparición del
HCC (17). Para la asociación con HCV, su importancia
es menos clara (18).
los diferentes grupos (24). Los más utilizados son
los descriptos en la siguiente tabla.
Estos scores tienen en general un valor predictivo
negativo mayor al 95% para los siguientes 3 años.
Es necesario desarrollar fórmulas para aquellos
pacientes que se encuentren bajo tratamiento
médico.
Temas pendientes
• Rol del genotipo F en la incidencia de HCC.
Por el contrario hay factores que disminuirían la
progresión a HCC: Los más mencionados son:
Ingesta de café (19), dieta mediterránea (20), uso de
estatinas (21) y tratamiento con análogos nucleós/
tidos (22,23). Teniendo en cuenta los factores
independientes de riesgo mencionados, se han
desarrollado diferentes scores pronósticos, que
permitirían adecuar los tiempos de controles en
• Necesidad de conocer datos de incidencia de
HCC en nuestro país en diferentes poblaciones.
• Conocer el rol de de los diferentes “scores” en
nuestra población y en pacientes tratados con
análogos nucleos/tidos.
• Incorporar los resultados de la elastografía
hepática en los diferentes scores pronósticos.
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1
2
AAEEH • 23
24
Hepatocarcinogénesis y Factores de Riesgo
en Hepatocarcinoma por HCV
Dres Jorge Daruich, Teresa Schroeder, Raúl Adrover
Introducción
oncogénicos, entre los que se encuentra el HCV
. Si bien los mecanismos por los cuales el
HCV contribuye al desarrollo del HCC no están
claramente dilucidados, si existe consenso en
que su acción tumorogénica se produciría a
través de mecanismos directos (factores virales)
e indirectos (respuesta inflamatoria y fibrosis del
huésped). Un mejor conocimiento de los procesos
involucrados en los portadores crónicos del
HCV, en la evolución al HCC, permitiría adoptar
conductas preventivas para evitar su desarrollo
(7)
. Se asume que el orden temporal en el cual se
producen las alteraciones genéticas durante la
hepatocarcinogénesis comienza con la inflamación
crónica, y eventualmente, cirrosis que lleva a
alteraciones fenotípicas de los hepatocitos, y a
éstos, posteriormente, a un estadio de displasia.
Este proceso preneoplásico se desarrolla en un
lapso estimado de entre 10 y 30 años, y al HCC en
los 5 años siguientes a la formación de los nódulos
displásicos (8).
(6)
Desde antes de la descripción del virus C de
la hepatitis (HCV), en 1980, cuando aún se la
reconocía como hepatitis No A No B, la infección
crónica por este virus se vinculó con el desarrollo
de hepatocarcinoma (HCC). Estudios posteriores
a nivel global, incluso muy recientes, confirmaron
aquellas primeras observaciones (1-5). En la
actualidad, no caben dudas de que el HCV es
uno de los más importantes agentes etiológicos
del HCC. La mayoría de los casos de HCC se
presentan en los pacientes con hepatitis crónica C
en estadio de cirrosis (Fibrosis 4 – F4), aunque en
un porcentaje que en algunas series alcanza hasta
un 17%,se puede observar en estadio de fibrosis
avanzada(F3) (2).
La cirrosis por HCV se asocia con una incidencia
anual de HCC entre 1% y 7% (2). Martel et al, en un
meta-análisis de 119.006 casos de enfermos con
HCC obtenidos de la revisión de 260 estudios de
50 países (la Argentina, entre estos) publicados
entre 1989 y 2014, muestran que la proporción de
HCV en HCC aumentó de manera significativa en
Occidente en la última década. Este incremento es
más evidente en algunos países como Alemania,
Estados Unidos, Brasil, Taiwán, Egipto y Pakistán,
mientras que en otros, como Japón e Italia, se
observa un descenso de los casos atribuibles al
HCV (5).
Hepatocarcinogénesis del HCV
Se estima que alrededor del 11% de los
cánceres en humanos están asociados a virus
Mecanismo directo de
hepatocarcinogénesis del HCV
El HCV es un virus RNA monocatenario de
polaridad positiva, que codifica proteínas
estructurales (PS) (core, E1 y E2) y no estructurales
(PNS) (p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B).
El ciclo viral está limitado al citoplasma y no está
regulado por el splicing del RNA nuclear. El HCV
no tiene capacidad para integrarse al genoma
del huésped, y debido a ello, para persistir viable
debe mantener una replicación continua. En la
compleja interacción entre el virus y las proteínas
del huésped, éstas reaccionan promoviendo
inflamación, fibrosis y, finalmente, cirrosis.
AAEEH • 25
Algunas de las PS y PNS del HCV al actuar directa
o indirectamente sobre el genoma del huésped
generan una inestabilidad genética con activación
de mutaciones oncogénicas, inactivación de genes
supresores de tumores y desregulación de vías de
transmisión de señales (7-13). En los hepatocitos,
donde cumple diversas funciones, el microRNA122 (miR-122) se expresa de manera abundante.
Para acumularse en las células infectadas, el
HCV RNA interactúa a través de la región 5´ no
codificante con el miR-122. Este último, por lo
tanto, es esencial para el ciclo replicativo del HCV.
Se ha observado que el secuestro del miR-122
se asocia con una disminución significativa de la
replicación del HCV, y por ello, se ha propuesto
como blanco para el diseño de drogas antivirales
(9)
. En ratones inmunodeficientes, la disminución
o pérdida de miR-122 se asocia con desarrollo
tumoral, crecimiento e invasión; a su vez, la
reconstitución de su expresión revierte estos
cambios (10).
En ratones, la sobreexpresión artificial de
las proteínas core, NS3 y NS5A genera
proliferación celular, transformación, crecimiento
independiente y formación de tumores. Estos
hallazgos sugieren una activación directa de vías
moleculares oncogénicas (8). La proteína core
inhibe los genes supresores de tumores TP53,
TP73, y Retinoblastoma 1 (RB1) (11). Las proteínas
NS3 y NS5A también inhiben al TP53 (12). La NS5B
bloquea a la proteína asociada al RB1 (13). Por
otro lado, las proteínas core, E2, NS5A y NS5B
activan la cascada de las kinasas RAF/MAPK/ERK
y E2F1, que se asocia con el desarrollo de HCC
vía angiogénesis y con tumores más agresivos.
Sorafenib, inhibidor multikinasa, actúa inhibiendo
la RAF kinasa y otros receptores de kinasas
provocando una disminución de la proliferación
celular tumoral así como una inhibición de la
angiogénesis mediante la inhibición del factor
de crecimiento vascular endotelial (VEGF) (14). En
ratones transgénicos, la sobreexpresión del factor
de crecimiento epidérmico (EGF) produce HCC (15).
El HCV per se puede inducir el incremento del EGF.
Se ha comprobado también una sobreexpresión
del EGF, vía su receptor (EGFR), tanto en el HCC
como en el hígado no tumoral de pacientes con
elevado riesgo de recidiva post-resección así
como en enfermos con riesgo de desarrollar HCC.
26
En modelos animales, erlotinib (inhibidor de la
EGFR tirosinkinasa), provoca una atenuación del
EGFR que se acompaña tanto de una reducción de
la fosforilación de las células hepáticas estrelladas
como del número total de éstas, así como
también de una disminución de la proliferación
hepatocitaria y de la injuria celular, previniendo
la progresión a la cirrosis y el desarrollo de HCC
(16-17)
. El HCC es un tumor muy vascularizado.
La sobreexpresión del VEGF y de factores de
crecimiento de fibroblastos (FGFs) se asocia con
una enfermedad más agresiva. También, los FGFs
se han identificado como un factor predictivo de
recidiva post-resección (18).
Mecanismo indirecto de
hepatocarcinogénesis del HCV
Los mecanismos por los cuales la inflamación
crónica por HCV evoluciona al HCC no se conocen
exactamente (7-8). Se ha comprobado que la injuria
inflamatoria crónica inmunomediada es necesaria,
e incluso suficiente -ya que no se requieren otros
potenciales mecanismos-para generar la aparición
del HCC (7-8,19). A su vez, la fibrosis secundaria a
la inflamación se asocia con la aparición del HCC
(19)
. El HCV infecta a muchas células (hepatocitos,
monocitos y linfocitos, entre otras). Las proteínas
core y NS estimulan la fibrogénesis en las células
estrelladas hepáticas a través de la expresión de
mediadores profibrogénicos como el factor de
crecimiento transformante beta 1 (TGF-β1), el
procolágenoα1 y citokinas proinflamatorias (IL-8,
MCP-1 y RANTES) determinando una fibrosis
progresiva en un microambiente prooncogénico
(20)
. En algunas publicaciones se le asigna un
rol importante al factor nuclear-κB (NF-κB)
en la inmunidad antitumoral gravitante en la
hepatocarcinogénesis, aunque otros hallazgos no
lo avalan (21-22). Esta controversia también incluye a
lo observado con la interleukina 6 (IL-6), implicada
en un mecanismo inflamatorio evolutivo similar
al NF-κB (21-22). De todas maneras, la cirrosis,
independientemente de su etiología genera un
microambiente que sirve de sustrato para la
formación de clones neoplásicos al facilitar las
aberraciones genéticas y celulares (19). Por otro
lado, la respuesta viral sostenida al tratamiento
en los pacientes con cirrosis HCV, se asocia con
una disminución significativa aunque no con la
desaparición del riesgo relativo de HCC (23-25).
acceso sencillo a la terapia antiviral (8-14).
Otra área de estudio relacionada con genes del
huésped, investigada a través del GWAS son el
EGF y la patatin fosfolipasa A3 (PNPLA3). El estudio
de polimorfismo rs4444903 del EGF mostró que
aquellos individuos con cirrosis HCV con el SNP
AG y GG tenían un riego relativo incrementado
de 4 veces de desarrollar HCC al compararlos
con aquellos con el SNP AA (26). EL estudio del
polimorfismo rs738409 del gene PNPLA3 mostró
resultados controvertidos (27).
Conclusiones
Factores de riesgo en HCC por HCV
Los factores de riesgo implicados en la evolución
al HCC en enfermos con HCV son la cirrosis (o
fibrosis avanzada), edad > 50 años con 30 años
de infección crónica HCV, primoinfección HCV en
>50 años, sexo masculino, tiempo prolongado
de infección, sobrepeso, diabetes mellitus,
alcoholismo, coinfección con los virus HBV y/o HIV,
αfeto proteína elevada, hipertransaminasemia,
esteatosis, genotipo HCV 1b, infección HBV oculta
y las razas afroamericana y asiática (28-30). En los
enfermos con estos factores de riesgo se debe
implementar un programa de vigilancia eficaz que
incluya una adecuada educación para el manejo
de las comorbilidades así como un programa de
• El HCV no tiene capacidad para integrarse al
genoma del huésped. Para persistir viable debe
mantener una replicación permanente.
• La acción carcinogenética del HCV se produciría
a través de la acción conjunta de mecanismos
directos (factores virales) e indirectos (respuesta
inflamatoria y fibrosis del huésped).
• Algunas de las PS y PNS del HCV al actuar
directa o indirectamente sobre el genoma del
huésped generan una inestabilidad genética
con activación de mutaciones oncogénicas,
inactivación de genes supresores de tumores
y desregulación de vías de transmisión de
señales.
• El orden temporal en el cual se producen
las
alteraciones
genéticas
durante
la
hepatocarcinogénesis
comienzan
con
la
inflamación crónica, y eventualmente, cirrosis
que lleva a alteraciones fenotípicas de los
hepatocitos, y a éstos, posteriormente, a un
estadio de displasia y, finalmente, al HCC.
• EN los enfermos con HCV con factores de riesgo
es clave la implementación de programas de
vigilancia.
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Hepatocarcinogénesis y Factores de Riesgo en
Hepatocarcinoma por Cirrosis Alcohólica
Dres Daniel García, Mario Arzeno, Carlos Míguez
Introducción
El alcohol etílico (OHet) es considerado por la
International Agency for Research on Cancer
(IARC) dependiente de la Organización Mundial
de la Salud (OMS) un carcinógeno directo(1). En
Argentina, junto con la hepatitis C, es la principal
causa de hepatocarcinoma (HCC)(2).
Epidemiología de la Exposición al
Alcohol en el Mundo y en Argentina
Según el informe de la OMS en 20143, el promedio
mundial de consumo per cápita en mayores de 15
años fue de 6,2 litros/año, el cual corresponde a
13,5 gramos de OHet puro por día. El continente
con mayor consumo per cápita es Europa con un
promedio de 10,9 litros/año en mayores de 15
años y de 16,8 sólo en consumidores habituales
seguido por las Américas con 8,4 y 13,6 litros/año
respectivamente.
Argentina se ubica en el 4º lugar en las Américas
con un consumo de 9,3 litros/año (hombres
13,6 y mujeres 5,2) en mayores de 15 años y de
15,8 litros/año (hombres 19,5 y mujeres 10,9) en
consumidores de los últimos 12 meses (58,8%),
correspondiendo a una ingesta promedio de OHet
de 33 gramos/ día(3).
El OHet es la droga psicoactiva más frecuentemente
consumida en nuestro país, particularmente en la
población de adolescentes y adultos jóvenes(4). El
consumo excesivo de OHet provoca accidentes
de todo tipo, violencia física, conductas sexuales
riesgosas, neoplasias, pérdida de productividad,
serios problemas familiares y sociales, y daño
psico-físico-social de la persona(5,6). Es responsable
del 4,7% del total de muertes y el 6,7% de los AVADs
(año de vida ajustado a discapacidad; en inglés:
DALYs) en las Americas(3). Por lo tanto, determinar
los patrones de consumo de riesgo en la población
y en el individuo que realiza una consulta médica
es de suma importancia. Tradicionalmente el
consumo de OHet correspondía a la población
adulta con un patrón de ingesta regular pero en
los últimos 20 años o más, estos patrones se han
modificado(7). Se describe un patrón de consumo
regular que se considerará excesivo cuando supere
en mujeres los 12 gramos/día y en hombres los 24
(consumo regular excesivo o CRE) y otro patrón
de consumo episódico que se considerará de
riesgo cuando supere en la mujer los 40 gramos y
en el hombre los 50 (consumo episódico excesivo
(CEE) o “binge drinking”), más frecuente en
adolescentes y adultos jóvenes(8). Ambos están
vinculados a todas las consecuencias descriptas
por la ingesta de OHet, aunque el predominio de
cada una de ellas dependerá de cada patrón de
consumo. En nuestro país, según la 3º encuesta
nacional de factores de riesgo de enfermedades
no transmisibles(9) realizada en población de 18 o
más años en 2013, el CRE fue de 9,7% (más de 6
veces la prevalencia estimada de infección HCV)
y el CEE 10,4% (hombres 17,1%; mujeres 4,4%)(9).
En la encuesta realizada en estudiantes del nivel
secundario(4) el 42 % de los de 14 o menos años,
el 71% de los de 15 y 16, y el 80,7% de los de 17
o más años consumieron OHet durante el último
año. No hay datos aún sobre CEE en estos grupos
de edad, pero en adultos la mayor prevalencia
de este patrón de consumo se observa entre los
jóvenes de 18 a 24 años (25,1%).
AAEEH • 29
En toda consulta clínica, independientemente del
motivo, debe detectarse el consumo de OHet,
nivel y patrón de consumo, incidentes vinculados
al consumo, presencia de compromiso hepático y
extrahepático y síntomas y/o signos de adicción.
La adecuada orientación y contención del paciente
que abusa del consumo de OHet, en un enfoque
multidisciplinario, permitirá evitar o reducir las
consecuencias nocivas de este tóxico(10-12).
Alcohol y Enfermedad Hepática
Existe numerosa y convincente evidencia de la
relación entre la ingesta de OHet, los niveles de
consumo y la presencia de enfermedad hepática
(13,14)
. Más del 90% de los consumidores de 60
gramos o más diarios, presentarán esteatosis
hepática y de éstos un 30% desarrollarán fibrosis
severa o cirrosis(15). Pero el riesgo de mortalidad
por cirrosis alcohólica se incrementa aún con
consumos de 12-24 gramos/día y una ingesta
igual o mayor a 25 se asocia a un riesgo relativo
(RR) significativo (RR 1,9 (IC 1,6-2.3))(14). Desde el
punto de vista hepatológico, la recomendación de
consumo seguro de OHet es aquella que esté por
debajo de estos niveles(8). El hecho de que no todos
los que tienen un consumo excesivo desarrollen
enfermedad hepática severa, pone en evidencia
la existencia de otros factores implicados en su
desarrollo. Se han identificado distintos factores
asociados a un mayor riesgo como edad, sexo
femenino, obesidad, CRE, duración mayor de
5 años del consumo y factores genéticos no
vinculados al sexo(15-21).
Un mensaje como la “Regla de los 20 gramos” es
una forma de comunicación simple y entendible
para la población general acerca de un consumo
seguro de OHet en relación a los tres tipos de
bebida más frecuentemente consumidas en
nuestro país. Recomendar a personas sanas (sin
comorbilidades) de ambos sexos no consumir
más de 200 cm3 de vino o 500 cm3 de cerveza
o 60 cm3 de bebidas destiladas por día, logra el
objetivo del consumo seguro de OHet.
30
Alcohol y Hepatocarcinoma
El cáncer hepático primario (HCC 80% y
Colangiocarcinoma 20%) es la 5º causa de cáncer
en el mundo en hombres y la 9º en mujeres,
siendo el principal factor de riesgo la infección
HBV con alta prevalencia en Asia y África (80% del
total de casos) (22,23). En Europa y las Américas,
donde la incidencia del HCC es menor al 10 por
100.000 habitantes para ambos sexos y todas las
edades, los principales factores de riesgo son la
infección por HCV y el OHet(21,22). En Latinoamérica,
el principal factor de riesgo asociado al HCC es
la infección HCV (37,9%), seguida por el OHet
(28,3%) y la infección HBV (13,7%)(23). En Argentina
el principal factor es el OHet (41,6%) seguido de
cerca por la infección HCV (40,5%)(2). De acuerdo al
proyecto Globocan 2012 de la IARC, la incidencia
anual del cáncer hepático en la Argentina es de
3,3 por 100.000, la prevalencia anual 1,71 y la
mortalidad 3,42 % para ambos sexos(22).
El OHet tiene un rol independiente en la inducción
de cirrosis y HCC. La presencia de cirrosis es el
principal factor de riesgo para el desarrollo del
HCC en consumidores de OHet, pero existe un
14 a 19% de los consumidores excesivos que lo
presentan sin tener cirrosis(25-27). La incidencia anual
de HCC en bebedores excesivos es de 0,01%(26),
mientras que en cirrosis alcohólica oscila entre 0,2
al 2,0%(28-33). En nuestro medio, la incidencia anual
en cirrosis alcohólica compensada fue del 1,8%(34).
Independientemente de las comorbilidades, los
factores de riesgo asociados a mayor incidencia
de HCC por OHet, además de la presencia de
cirrosis ya mencionada, son la edad, el sexo, el
nivel y el tiempo de consumo y el tabaquismo(35-37).
La abstinencia en pacientes con cirrosis alcohólica
recién disminuye el riesgo de HCC después de los
primeros 5 años de abstinencia(38).
En relación a las comorbilidades, la presencia
de infección HCV incrementa el riesgo de HCC
en comparación con los pacientes con cirrosis
alcohólica o por HCV solamente(36,39). El consumo
de OHet excesivo en pacientes con hepatitis
crónica B incrementa también el riesgo de HCC(36).
La presencia de obesidad y diabetes, principales
factores de riesgo de hígado graso no alcohólico,
y la hemocromatosis aumentan también el riesgo
de HCC en cirrosis alcohólica(40-42).
Hepatocarcinogénesis por alcohol
El OHet es considerado per se, independientemente
del tipo de bebida, un carcinógeno causalmente
relacionado con tumores malignos de la cavidad
oral, faringe, laringe, esófago, hígado, mama,
colon y recto de acuerdo a la IARC, en base a la
amplia información epidemiológica disponible(1).
Los mecanismos de carcinogénesis están
relacionados con el metabolismo del OHet siendo
los más importantes el stress oxidativo y la cirrosis.
El acetaldehído, importante factor en neoplasias
extra-hepáticas, en el hígado tiene menos
significancia como consecuencia de su efectivo
sistema de metabolización, salvo que exista
un consumo excesivo o alteraciones genéticas
de la acetaldehído deshidrogenasa o la alcohol
deshidrogenasa. En estos casos, el acetaldehído en
exceso puede interferir con la síntesis y reparación
del ADN provocando anormalidades citogenéticas
en células eucarióticas(43). El stress oxidativo es
un factor importante en hepatocarcinogénesis
independientemente de la etiología. La formación
de especies reactivas de oxígeno (ROS) por alcohol
puede ser debida a tres causas: a) inducción del
sistema mono-oxigenasa microsomal CYP2E1dependiente; b) la inducción de esfingomielinasa
por el TNFα que incrementa los niveles de ceramida,
que conduce a la elevación de los niveles de ROS,
y c) la sobrecarga de hierro hepático(43). Las ROS
generan productos de peroxidación lipídica como
malondialdehído y 4-hidroxinonenal, que pueden
reaccionar con bases de ADN formando aductos
de ADN altamente mutagénicos(43). La presencia
de cirrosis es por sí misma reconocida como
preneoplásica por las alteraciones típicamente
encontradas en el hígado, como son los nódulos
displásicos y los focos de células displásicas que
preceden al HCC(44). La administración prolongada
de OHet en ratas induce la aparición de células
progenitoras hepáticas inicialmente quiescentes,
denominadas “células ovales”(45). Las mismas
son consideradas como stem cells hepáticas
pluripotenciales que preceden al desarrollo de
HCC. Las citoquinas TNFα y TGFB1, estimulantes
importantes de la proliferación de las células
ovales, están elevadas en la enfermedad hepática
alcohólica(43). Otros mecanismos implicados en
la hepatocarcinogénesis asociados al consumo
de OHet son la depleción de ácidos retinoicos,
la deficiencia de ADN metilación principalmente
por la inhibición de la síntesis de S-adenosilL-metionina (SAMe), la presencia miRNAs y la
genotoxicidad(38,43,46).
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34
Hepatocarcinogénesis y Factores de Riesgo
en Hepatocarcinoma por Hígado Graso
No Alcohólico
Dres Daniel Poncino, Esteban González Ballerga, Graciela Landeira
Introducción
La cirrosis es un factor de riesgo del
hepatocarcinoma (HCC) y está presente en el 85%
de los pacientes en Latinoamérica (LA) y en el
93% en Argentina (ARG). El 90% de los HCC en
general, 86% en LA y 90% en ARG se asocian
a un factor de riesgo subyacente conocido. El
porcentaje de estos varían según la región en
estudio, siendo los más frecuentes, la hepatitis
C (HCV), el alcohol y la hepatitis B (HBV). Queda
entre un 10-30% agrupado en otras causas dentro
de las cuales la cirrosis criptogénica es la más
importante. En esta existe una alta prevalencia
de obesidad y diabetes, siendo el hígado graso
no alcohólico (HGNA) y su variante progresiva la
esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) la principal
causa de HCC en este grupo(1). Actualmente, con
la supresión sostenida de la replicación del HBV
y la mejor eficacia en la erradicación del HCV
como consecuencia de la introducción de nuevos
y más efectivos tratamientos, la incidencia de HCC
asociado a estos debería ir en disminución. Dada
la prevalencia cada vez mayor de HGNA, quedaría
este como una de las principales etiologías de
enfermedad hepática crónica y HCC superando
a la hepatitis C en el futuro. La comprensión de
esta realidad significa poner un gran esfuerzo
en la prevención y tratamiento del HGNA y así
disminuir la incidencia de HCC(1,2,3,4).
los porcentajes de cada uno de ellos son 62, 59,
55% respectivamente. Estos porcentajes son muy
elevados cuando se los compara por ejemplo
con 37% de obesos, 9,8% de diabéticos y 34% de
hipertensos en población general de ARG.8,10,14
Hay triple riesgo de mortalidad por cirrosis de
etiología no viral ni alcohólica probablemente
atribuible a HGNA en pacientes diabéticos6. En
estudios de cohorte en USA, Escandinavia, Taiwan
y Japón, el HCC es 1 a 2 veces más probable de
desarrollarse en personas obesas que en aquellos
que no lo eran(16).
Epidemiología de la EHGNA
La incidencia de HGNA es 31-89/10.000 personas
por año en dos estudios de Japón y 29/100.000 en
otro inglés(13), con un pico en la 6º década de la
vida. La prevalencia de HGNA y EHNA en los países
occidentales es de 20-30% y 5.3% respectivamente.
En ARG, la prevalencia de esteatosis por ecografía
es de 38,8% (307/960)(17). La prevalencia de HGNA
en individuos de peso normal era 4 veces más
baja que en pacientes obesos. La prevalencia
en obesos es del 75%,(15) en obesos mórbidos
>90%(13) (en ARG 75% EHNA y 16% cirrosis)(9) y en
diabéticos es del 70 %.(4 5).
Epidemiología del HCC en HGNA
Epidemiología de los factores
de riesgo
El 91% de los pacientes con HGNA asociado a
HCC tienen obesidad, diabetes e hipertensión y
Hay amplia evidencia de la asociación de obesidad
y diabetes con HCC, lo que aumenta 3 veces
la posibilidad de desarrollarlo, pero la exacta
prevalencia de HCC en HGNA es desconocida(11).
AAEEH • 35
Dos estudios suecos describen 3 y 5 casos de HCC
en cohortes de 129 y 256 pacientes con HGNA
seguidos por 13.7 y 21 años, respectivamente(13).
Dos estudios indicarían que el riesgo de HCC
es menor en EHNA que en HCV. Uno de ellos
realizado en Japón, con pacientes con EHNA con
fibrosis severa seguidos prospectivamente por 5
años comparados con una población similar de
HCV. Observan HCC en 11,3% de 68 y 30,5% de
69 pacientes, respectivamente(11). El otro estudio,
norteamericano, informa presencia de HCC en
25/195 (12.8%) de cirróticos por EHNA y 64/315
(20.3 %) de cirróticos por HCV luego de 3,2 años
de seguimiento(12).
En un reciente estudio de Alemania, que analizó
162 casos de HCC, identificó a la EHNA como la
etiología subyacente en el 24% de los pacientes,
superando a la hepatitis C, 23,3%, a la hepatitis
B, 19,3% y a la enfermedad hepática alcohólica,
12,7%(15). Esto evidenciaría que la EHNA en países
desarrollados puede convertirse en la principal
fuente de HCC y compensar el impacto de las
exitosas medidas en la reducción de la hepatitis
C y la incidencia de HCC relacionada con este
virus(11).
Aunque la fibrosis avanzada aumenta el riesgo de
HCC en HGNA aproximadamente 25 veces, existen
pruebas sugiriendo que el HCC también se puede
desarrollar sobre una esteatosis simple o en EHNA
con o sin la presencia de cirrosis. Así lo demuestran
varios estudios retrospectivos y prospectivos con
seguimiento, pero en un reciente meta-análisis de
61 estudios con diferentes diseños, las cohortes
con HGNA sin cirrosis con seguimiento de hasta
2 décadas demostraron mínimo riesgo de HCC,
mientras que las cirrosis por HGNA tenían un
riesgo incrementado. La asociación entre HGNA
y el riesgo de HCC parecería limitarse a los
individuos con cirrosis(5). En resumen, la cirrosis
aparentemente no se requiere para el desarrollo
de HCC relacionado con el HGNA. Sin embargo,
el relativamente bajo riesgo de ocurrencia de HCC
en un HGNA no cirrótico no justifica el cribado de
HCC de toda la población con hígado graso no
alcohólico.
36
Hepatocarcinogénesis del HCC
en HGNA
Existe evidencia epidemiológica convincente
de una relación causal entre la EHNA y el HCC.
Como sucede en otros tumores malignos, el HCC
emerge sobre todo en pacientes con enfermedad
hepática crónica y se desarrolla durante años
siguiendo la secuencia displasia-carcinoma.
Los mecanismos fisiopatológicos del desarrollo
del HCC han sido principalmente estudiados en
modelos de infección viral crónica como HBV
y HCV. En HCC desarrollados sobre pacientes
con HGNA, conductores hepáticos oncogénicos
como la esteatosis y la inflamación, así como los
factores sistémicos tales como la obesidad y la
diabetes tipo 2 han sido bien identificados; es bien
conocido que aumentan el riesgo de HCC, siendo
la explicación biológica de este vínculo incierta(6).
Hay 3 mecanismos propuestos de la progresión
de HGNA a HCC:
1) Inflamación y microrganismos: La asociación
entre inflamación y cáncer es bien conocida y el
factor más importante es el factor nuclear kapa B
(NFκB) que produce citoquinas pro-inflamatorias,
por ejemplo, IL-1β, IL-6, TNFα que ocasiona HGNA,
fibrosis y HCC. Una de los potenciales mecanismos
involucrados en la inflamación hepática es la
traslocación bacteriana. Los microorganismos
activan crónicamente a receptores toll-like 4
(TLR-4) que a su vez son activadores del NFκB y
además producen un efecto deletéreo sobre las
células estelares hepáticas que también liberan
mediadores que promueven la progresión de
HGNA a HCC.
2) Desorden metabólico: la hiperinsulinemia es
un frecuente hallazgo en pacientes con HGNA y
hay un fuerte vínculo epidemiológico entre DBT y
HCC. La insulina influye en el metabolismo celular
a través de caminos como el PI3K (que puede
por sí mismo desarrollar HCC en HGNA y es a
su vez inhibido por el PTEN, el cual se encuentra
disminuido en los HCC por lo que indirectamente
potencia al PI3K) y AKT que se encuentra activado
en PDGFR en modelos animales y promueve la
progresión de HGNA a HCC.
3) Estrés oxidativo: la acumulación de grasa en
los hepatocitos induce la generación de especies
oxigeno reactivas que generan peroxidación
lipídica que son toxinas genéticas. Estas producen
daño del ADN dentro de las células hepáticas
que son potenciales disparadores de una
transformación maligna de las mismas.
Otros estudios implican alteraciones en el
metabolismo de la S-adenosilmetionina (SAM) en
el desarrollo de la progresión de HGNA a HCC(7).
Un estudio identificó que una variante en el gen
PNPLA3 (variante l148M) estaba asociado con
mayor susceptibilidad a la EHNA. El mismo gen
se asoció de forma independiente con un mayor
riesgo de fibrosis hepática progresiva y HCC(7).
En un meta-análisis de 26 estudios, se encuentra
una mayor incidencia de HCC en pacientes con
diabetes mellitus, independientemente de la
presencia de hígado graso no alcohólico. También
la obesidad por sí sola ha sido vinculada a una
mayor incidencia de tumores malignos de diversos
órganos (colon, endometrio, mama, intestino, e
hígado)(4).
Adicionalmente, el metabolismo de los ácidos
biliares mediado por alteración en la flora intestinal
ha sido recientemente implicado en el desarrollo
del HCC(6).
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38
Incidencia del Hepatocarcinoma y Factores
de Riesgo en Hepatopatías Autoinmunes
Dras. Alejandra Villamil, Estela Manero, Sara Chao
Las enfermedades autoinmunes del hígado
engloban tres entidades: la hepatitis autoinmune
(HAI), la cirrosis biliar primaria (CBP) y la colangitis
esclerosante primaria (CEP). En los últimos tiempos
la hepatitis autoinmune ha recobrado importancia
por el aumento de la incidencia y probablemente
por este motivo se ha informado un incremento
de la prevalencia del hepatocarcinoma (HCC) en la
evolución de esta patología.
La hepatitis autoinmune (HAI) es un proceso
necroinflamatorio crónico, caracterizado por un
aumento de los niveles de aminotranferasas,
de la gama globulina, y por la presencia de
autoanticuerpos circulantes elevados;
los
cuales determinan su clasificación en tres tipos
principales: HAI tipo 1 (positivo para ANA y/o
ASMA); HAI tipo 2 (positivo para LKM) y HAI
tipo 3 (positivo para SLP/LP). El tratamiento
consiste en la terapia inmunosupresora con
corticoides y/o azatioprina, generalmente con
respuesta favorable(1). Aunque la etiología parece
ser el resultado de una combinación de factores
genéticos y ambientales; sigue siendo incierta.
Aparentemente, una respuesta inmune contra
autoantígenos del hígado inicia y perpetúa el daño
hepático. Diferentes factores genéticos interactúan
generando susceptibilidad a la HAI, determinando
las diversas manifestaciones clínicas y marcando
la diferencia en la respuesta al tratamiento. Existe
una fuerte asociación dentro del gen HLA DRB1.
Las moléculas HLA DR3 (DRB1*03031) y DRB4
(DRB1*0401) confieren susceptibilidad a la HAI
tipo 1 en Europa y América del Norte; mientras
que HLA DR7 (DRB1*0701) y DR3 (DRB1*0301) se
asocian con una susceptibilidad para HAI tipo 2.
Los pacientes con DRB1*0701 tienen una forma
de enfermedad más agresiva y el pronóstico es
desfavorable. En un estudio argentino, Pando y col.
encontraron una fuerte asociación con HLA DR4
para las HAI en la población adulta de la Argentina,
similar a México y Japón. En cambio, la población
pediátrica estudiada (niños de Argentina y Brasil,
con HAI tipo 1) mostraron una diferente y fuerte
asociación con el haplotipo HLA DRB1*1301 y
DQB1*0603 (2). Hasta ahora no se había investigado
en relación a la predisposición genética de
la hepatopatía autoinmune y el desarrollo de
hepatocarcinoma. Umemura y col. realizaron un
estudio donde se investigó la presencia de HLA
clase I A, B y C y HLA clase II haplotipos DRB1,
DQB1 y DPB1, en una cohorte de 156 pacientes de
descendencia japonesa, con diagnóstico de HAI
tipo1, fueron comparados con 201 sujetos sanos.
Los pacientes con diagnóstico de HAI durante
enero de 1979 a marzo de 2013 fueron incluidos
en este estudio y tuvieron un período medio de
seguimiento de 118 meses (rango: 6 a 403 meses).
Se observó que los haplotipos DRB1*0405DQB1*0401 estaban asociados significativamente
a HAI tipo 1; y además los haplotipos DRB1*08:
03 DQB1 *06:01 se asociaban con falla hepática
y los haplotipos DRB1* 15:01 y DRB1 *06:02 con
el desarrollo de HCC. El número de pacientes que
presentó HCC fue solo de un 4% de la población
estudiada, por lo cual son necesarios nuevos
estudios para fortalecer esta asociación (3).
Clásicamente los factores de riesgo para HCC son
principalmente la presencia de cirrosis hepática
(independientemente de su etiología), el sexo
masculino y la edad (4). Es importante desarrollar
este punto con mayor profundidad ya que la baja
incidencia de HCC en la hepatopatía autoinmune
podría estar ligada a la prevalencia sobre el sexo
femenino, pero no es de menor importancia que
AAEEH • 39
en HAI la cirrosis es la forma más frecuente de
presentación en los pacientes de mayor edad.
La HAI es una enfermedad que afecta
predominantemente a mujeres de cualquier edad.
Aunque clásicamente se le ha atribuido una curva
etárea bimodal con un primer pico de prevalencia
en la pubertad y un segundo pico perimenopaúsico
alrededor de los 50 años, la mayor incidencia se
observa por encima de los 65 años (5). En el estudio
de Czaja y Carpenter, donde se compararon
pacientes con HAI tipo 1, mayores de 60 años con
un grupo de pacientes menores de 30; observaron
que en el grupo mayor de 60 años, presentaban
una mayor frecuencia de cirrosis al momento
del diagnóstico y de asociación con otras comorbilidades probablemente inmunomediadas.
La respuesta al tratamiento inmunosupresor era
superior y el porcentaje de fracasos terapéuticos
solo del 5% en contraposición de un 24% en el
grupo menor de 30 años. Esta diferencia entre
ambos grupos etarios estaba marcada también
por la presencia de HLA DR4 en el grupo de
mayores de 60 años y principalmente HLA DR3;
pudiendo esto condicionar la diferencia en los
gatillos etiológicos y en la respuesta inmunológica
(5)
. Una falta de concientización de la prevalencia
de esta enfermedad y este tipo de presentación
puede retardar el diagnóstico de la HAI crónica
en la población de mayores con una lenta y
silenciosa evolución hacia la cirrosis; y de este
modo aplazarse el diagnóstico hasta la aparición
del hepatocarcinoma.
En cuanto a la probabilidad de padecer una
hepatopatía autoinmune las mujeres tienen 10
veces mayor probabilidad que los hombres para
CBP y una predisposición 4 veces mayor para
hepatitis autoinmune. El mecanismo exacto de
esta diferencia entre géneros en la enfermedad
hepática autoinmune y autoinmunidad en general,
no son claramente conocidos. Sin embargo, tanto
la inmunogenética, como las hormonas sexuales
juegan un complejo rol interactivo. Los esteroides
sexuales alteran el sistema inmune en diferentes
niveles: pueden regular la expresión de los genes
a través de la respuesta a esteroides, alteran la
presentación de antígenos a través de los efectos
sobre HLA y modifican el microambiente de las
citoquinas. En el caso de la CBP la sobrevida es
40
similar en ambos sexos. Se presenta en la mujer
joven con prurito intenso y parece tener una baja
tasa de fibrosis comparada, con los hombres.
En pacientes con HAI, la tasa de progresión a la
cirrosis, la falla al tratamiento y la muerte por falla
hepática, es equivalente en mujeres y hombres. Las
mujeres tienen menos probabilidad de tener CEP.
Más del 60% de pacientes con CEP son hombres.
El género no es un factor de riesgo independiente
para mortalidad por CEP. El colangiocarcinoma es
más frecuente en hombres (6).
Con respecto a la patología tumoral existen
diferencias entre ambos sexos, en la incidencia de
tumores; benignos y malignos. Mientras que los
tumores benignos son más frecuentes en mujeres,
los tumores malignos son más frecuentes en
hombres en una relación 3 a 4 cada 1 mujer. El
HCC es el 5° tumor más frecuente en hombres y
el 9° en las mujeres; con una tasa de incidencia
para hombres de 6.7 por 100.000/habitantes al
año comparado con 2.0 por 100.000 para mujeres,
según datos de Surveillance, Epidemiology and
End Results (SEER). El pico de incidencia ocurre
en las mujeres 2 décadas más tarde que en los
varones; 4,4 por 100.000/anual a los 65 años
y 4,2 por 100.000/anual entre los 45 a 49 años,
respectivamente. La diferencia en ambos sexos
persiste luego de ajustar los factores confundidores
como diagnóstico de hepatitis virales o hepatitis
alcohólica, ambas más frecuentes en hombres.
En cuanto al manejo del HCC en general y los
resultados del tratamiento no hay diferencias
significativas relacionadas al sexo, sin embargo
hay diferencias en las recomendaciones para
la vigilancia según las guías de la Asociación
Americana para el Estudio de las Enfermedades
del Hígado (AASLD): la vigilancia para HCC debe
iniciarse a los 50 años en mujeres asiáticas con
infección por virus B y en cambio se recomienda
iniciarse a los 40 años en los hombres asiáticos
con la misma etiología (7).
En el estudio poblacional de Dinamarca sobre
incidencia, prevalencia y pronóstico de la
hepatitis autoinmune se observó un incremento
de la incidencia de hepatitis autoinmune durante
el período 1994 al 2012. Los factores adversos
para el pronóstico fueron la cirrosis y el género
masculino. Se incluyeron 1721 pacientes con
hepatitis autoinmune de los cuales 5 presentaron
HCC al momento del diagnóstico y 8 pacientes
desarrollaron HCC durante el seguimiento. El
riesgo acumulado a los 10 años de HCC fue del
0.7% (95% CI 0.3-1.5). La incidencia fue 0.8 por
1000 personas al año (95% CI 0.3-1.5). El sexo
masculino y la cirrosis al diagnóstico de HAI
también fueron factores de riesgo para desarrollar
HCC (8). Si bien, la tasa con la que se presenta es
muy baja solo 0,7 % en hombres con fibrosis
o cirrosis y no es suficiente para cambiar las
recomendaciones actuales (9). Cabe destacar que
los estudios poblacionales son necesarios para
conocer la real presentación de la HAI; ya que
los factores genéticos y ambientales pueden
modificar su incidencia y prevalencia y contribuir
así al desarrollo de claras recomendaciones. Entre
otros estudios, donde se estudió la incidencia de
HCC en los pacientes con HAI (10) se encuentra
el estudio de Yeoman y col. publicado en 2008
quienes desarrollaron un estudio de cohorte
prospectiva; se incluyeron 243 pacientes con un
seguimiento promedio de 11 años (rango: 1 -36
años). Observaron que la cirrosis está presente
en los pacientes, previamente al desarrollo de
HCC y la incidencia de HCC es de 1,1% anual.
Se concluyó que el riesgo de desarrollar HCC en
HAI es suficiente para recomendar la vigilancia
(11)
. Sin embargo esto no se acerca al cut–off de
1.5% necesario para el cual la vigilancia de HCC es
costo-efectiva. Por lo tanto, no se puede hacer una
recomendación para incluir a estos pacientes por
el antecedente etiológico de HAI, en un programa
de vigilancia según AASLD (7).
La CBP es una hepatopatía crónica que afecta
mujeres de mediana edad. Histológicamente
presenta injuria de los conductos biliares
principalmente y hallazgos característicos de
colangitis destructiva no supurativa crónica
seguido de una pérdida progresiva de los
conductos biliares. El diagnóstico se realiza por
aumento de fosfatasa alcalina y la presencia de
anticuerpos antimitocondriales (AMA) en el 90
-95% de los casos.
La evolución natural es hacia una cirrosis biliar
irreversible siendo el trasplante hepático el
único tratamiento para la falla hepática. Si
bien la disfunción hepática es la complicación
que frecuentemente marca el pronóstico de la
enfermedad; el HCC lo es en el 0.76-5,9% de los
pacientes con CBP. De acuerdo a recientes estudios
parece ser que la incidencia de complicaciones
por HCC se ha incrementado gradualmente en el
contexto de la mejoría de los tratamientos y de
la sobrevida. Generalmente, el hallazgo de HCC
se da en el contexto de un estadio de cirrosis
avanzada. Si bien se considera que la CBP puede
estar asociada con un incremento del riesgo para
algunas neoplasias (cáncer de mama, cáncer de
páncreas, etc.) y de HCC, no se ha identificado un
factor carcinogénico asociado (12).
Harada y col. estudiaron la situación actual de
carcinogénesis en pacientes con CBP en Japón.
Incluyeron 2946 pacientes con CBP y 2100
pacientes fueron sometieron a biopsia hepática
para analizar el estadio histológico. Se excluyeron
a los portadores de HBsAg y anti HCV Ig G
positivos y con historia de consumo de alcohol
por el peso que tienen estas patologías en el
desarrollo de HCC. La incidencia de HCC durante
el seguimiento fue de 2,4% anual en todo el grupo.
La incidencia por género fue 5,1% en hombres y
2.0% en mujeres. La proporción de hombres fue
26,7%. El análisis multivariado de los factores de
riesgo asociados con HCC por género, mostró al
estadio histológico al momento del diagnóstico
de CBP como un factor de riesgo independiente
asociado con el desarrollo de HCC en mujeres,
pero no así en hombres. El análisis comparativo
entre pacientes con CBP con y sin HCC reveló
que el género masculino, la edad, los niveles
bajos de albúmina, y de colesterol plasmático,
el estadio histológico avanzado y un estadio
sintomático al momento del diagnóstico de CBP
son factores de riesgo para HCC. El pronóstico
fue significativamente pobre en los pacientes
con HCC con respecto a los que no desarrollaron
esta complicación. La incidencia acumulativa de
carcinogénesis fue de 6,5% en varones y 2.0% en
mujeres durante los 10 años luego del diagnóstico
de CBP y esta diferencia entre hombres y mujeres
fue estadísticamente significativa (p< 0.0001). La
conclusión fue que los hombres tienen mayor
riesgo de desarrollar HCC en cualquier estadio
de CBP y deberían ser sometidos a un cuidadoso
screnning para HCC en estadios tempranos (13).
AAEEH • 41
En Argentina la CBP sigue considerándose
una enfermedad de baja frecuencia y no hay
información estadística de la real incidencia de CBP
para realizar una clara conclusión al respecto.
La CEP es un síndrome colestático crónico que se
caracteriza por la inflamación y fibrosis difusa de los
conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos.
Afecta preferentemente a los hombres en el rango
etario de 25 a 45 años y se asocia a colitis ulcerosa
en el 50 a 75% de los casos. Generalmente es
asintomática, se sospecha por la elevación de la
fosfatasa alcalina y gamaglutamiltranspeptidasa
y se diagnostica mediante una colangiografía
retrógrada endoscópica o la colangioresonancia,
que muestra el típico aspecto en rosario de la
vía biliar. Desde el punto de vista histológico,
se observa un infiltrado inflamatorio portal
que puede evolucionar a fibrosis periportal.
Produce fibrosis progresiva de la vía biliar intra
y extrahepática, con estenosis biliares, colestasis
progresiva, colangitis y cirrosis biliar primaria. En
más del 70% de los casos se encuentra reactividad
p-ANCA y un haplotipo HLA DR3 B8 en la mayoría
de los pacientes. La hepatopatía evoluciona en
forma independiente de la enfermedad intestinal,
pudiendo en algunos casos precederla. Los
pacientes con CEP tienen riesgo incrementado
para
desarrollar
tumores
hepatobiliares
(colangiocarcinoma,
hepatocarcinoma
y
carcinoma de vesícula) así como también para
desarrollar, cáncer de páncreas y colorrectal. Por
lo tanto, se requiere estrategias de vigilancia para
el seguimiento de estos pacientes.
Para el colangiocarcinoma se recomienda un
screening en intervalos anuales con estudios por
imágenes, ecografia y/o resonancia más dosaje
de CA 19-9 independientemente del estadio
de la enfermedad. Estos estudios de imágenes
involucran también la detección de cáncer de
vesícula y HCC.
En estos pacientes el riesgo de colangiocarcinoma
es 160 veces mayor que en la población general y
el riesgo de HCC para CEP en estadio de cirrosis se
ha estimado en 2% anual y estaría incrementado
en todos los pacientes con CEP (14). Sin embargo la
incidencia de HCC en pacientes con CEP en estadio
de cirrosis no ha sido bien estudiada y quienes
reúnen mayor experiencia consideran que estaría
por debajo del 1,5 % anual, umbral que se requiere
para establecer una estrategia de vigilancia (15)(7).
Por lo tanto, podemos concluir para las hepatopatías
autoinmunes el seguimiento y vigilancia para HCC
debe incluir a todos los pacientes con cirrosis
utilizando los métodos diagnósticos en el período
que acuerde este consenso para otras causas de
cirrosis independientemente de la edad y el sexo.
Estudios poblacionales de prevalencia e incidencia
de las hepatopatías autoinmunes, su pronóstico
y la asociación con HCC son necesarios para
mejorar en el futuro estas recomendaciones en
nuestro medio.
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Profilaxis Primaria y Secundaria del
Hepatocarcinoma Hepatocelular
Dres Fernando Bessone, Diana Krasniansky, Guillermo Ortiz
El hepatocarcinoma hepatocelular (HCC) es el sexto
tumor más frecuente en el mundo y la tercer causa
de muerte asociada a tumores. Aproximadamente
650.000 personas fallecen anualmente debido a
este cáncer hepático y dos tercios de ellas viven
en el continente asiático. Debido a que la hepatitis
B afecta a 400 millones de personas en el planeta,
el HBV es el factor de riesgo más importante y
culpable de al menos el 50% de los HCC.
Dentro de las estrategias de prevención del
HCC debemos distinguir aquellas dirigidas a
prevenir los factores de riesgo que pueden
contribuir al desarrollo del tumor, como ocurre
con la prevención de hepatitis virales (profilaxis
primaria), y por otra parte, aquellas medidas
realizadas en individuos susceptibles y como parte
de una detección temprana (pacientes cirróticos
con enfermedad tratada y curada), como ocurre
en aquellos casos que recibieron tratamiento para
hepatitis (profilaxis secundaria). Existe además
una prevención terciaria, que es aquella dirigida a
disminuir el riesgo de recurrencia del HCC luego
de una resección quirúrgica curativa.
Profilaxis primaria
El objetivo más importante de la profilaxis
primaria es prevenir el HCC en las personas sanas.
El abordaje de mayor impacto en este campo,
es limitar la infección por HBV utilizando la
herramienta más poderosa que es la vacunación
anti-hepatitis B.
Esta vacunación, que se puso en marcha a partir
de 1982, fue inicialmente utilizada solo en grupos
de riesgo (homosexuales, dializados, personal de
salud, etc). Recien en 1991, la Organización Mundial
de la Salud recomendó la vacunación universal
contra la hepatitis B incluyéndola en el programa
de inmunización de rutina en el neonato, niños o
adolescentes. Si bien esta cobertura inicialmente
no tuvo un largo alcance, alcanzó el 65% en el año
2007. Actualmente, la vacunación para hepatitis
B es parte del Plan Nacional de Inmunización
Infantil en 162 paises alrededor del mundo,
impactando secundariamente en la disminución
de la incidencia del HCC.
La prevención en la adquisición del riesgo se
relaciona en gran medida con las políticas de
salud: buenos niveles sanitarios y de salud
poblacional, regulaciones adecuadas para el
manejo de carcinógenos ambientales (cloruro
de vinilo, infección por Clonorchis sinensis,
aflatoxinas), programas de educación para la salud
–especialmente en lo referente a drogadicción
intravenosa, promiscuidad sexual, alcoholismo y,
más precisamente,en el ambiente hospitalario con
respecto al conocimiento y respeto de las normas
de bioseguridad.
La detección temprana y el tratamiento del
alcoholismo crónico así como la detección
temprana y el manejo oportuno de la sobrecarga
de hierro mediante el diagnóstico genético de
hemocromatosis son también estrategias de
prevención que se realizan en conjunto con el
equipo asistencial de salud.
Profilaxis secundaria
Un papel significativo representa en este campo
la terapéutica antiviral de las infecciones crónicas
AAEEH • 43
por HBV y HCV, especialmente en las etapas
tempranas previas a la aparición de cirrosis.
Existen fuertes evidencias de que una terapia
antiviral efectiva dirigida a controlar la infección por
HBV y erradicar el HCV, reduce substancialmente
el riesgo de HCC.
Los resultados de los diferentes ensayos que
involucran el tratamiento con interferon en HBV
como medida profiláctica para evitar el HCC son
controvertidos e inconsistentes, probablemente
debido a la falta de supresión total de la replicación
viral observada en un importante número de
pacientes.
En la hepatopatía crónica B, los potentes núcleos(t)
idos análogos como entecavir y tenofovir, si
bien demostraron en casi todos los estudios
disminuir la tasa de HCC no pudieron confirmar
su erradicación total. Es importante remarcar
que ninguno de estos estudios fue diseñado para
evaluar puntualmente el riesgo de aparición del
HCC a largo plazo luego de finalizada la terapia
antiviral. Si bien es coherente esperar una
disminución en la incidencia del HCC luego de
frenar la replicación viral y la evolución a cirrosis,
todavía quedan varias preguntas por responder,
como por ejemplo conocer cual es la resistencia
generada por estos compuestos luego de varios
años de tratamiento.
Con respecto al HCV, la conclusión luego de
analizar varios estudios fue que la protección
conferida por la RVS fue del 90% con respecto al
riesgo de desarrollar HCC. La aparición de este
tumor luego de una RVS fue solo confirmada en
unos pocos cientos de casos, donde la mayoría
de ellos correspondieron a no respondedores
a la terapia antiviral, pacientes mayores de 65
años, cirróticos, con alteraciones bioquímicas
persistentes, historia de abuso de alcohol y/o
enfermedad HBV oculta.
Con respecto a la hemocromatosis, se demostró
que el screening familiar, el diagnóstico precoz y
medidas para evitar la sobrecarga, previnieron la
aparición de HCC. Sin embargo, existen insuficientes
evidencias para dar firmes recomendaciones
sobre alcohol, obesidad, obesidad/sindrome
metabólicoy otras enfermedades hepáticas.
44
La prevención en relación a la detección temprana
debe realizarse mediante la vigilancia ecográfica
cada 6 meses, la cual debe ser solicitada
simultáneamente con la determinación plasmática
de alfa feto proteína. Este esquema de seguimiento
ha sido aceptado y recomendado por diferentes
sociedades y consensos alrededor del mundo en
pacientes con cirrosis.
Conclusiones y controversias
La prevención del HCC debe estar dirigida a
prevenir la injuria hepática y la progresión a
cirrosis. Uno de los mayores objetivos es lograr la
vacunación anti-hepatitis B para toda la población.
Una meta mucho más difícil de lograr es reducir la
tasa de HCC identificando y tratando con terapia
antiviral efectiva a todos los casos de hepatitis
crónica B.
Con respecto al HCV, la transmisión de este virus
por fracaso en el método de screening en bancos
de sangre o por contaminación intranosocomial,
debiera hoy ser inaceptable. El virus todavía se
transmite en determinados grupos de hombres que
tienen sexo promiscuo con hombres y a través de
la adicción a drogas endovenosas compartiendo
jeringas. El objetivo prioritario para evitar
cualquier situación de contagio es el desarrollo de
una vacuna, la cual se encuentra todavía en fase
experimental. A pesar de la implementación de
una terapia antiviral efectiva, no se ha suprimido
definitivamente la aparición de HCC. No sabemos
aún cuales serán los futuros resultados utilizando
los nuevos antivirales de acción directa.
El alcohol como causa principal de cirrosis en
varios países continúa siendo un problema
mundial. Los últimos 100 años de esfuerzos por
controlarlo han dado pobres resultados.
La hepatopatía asociada a diabetes, sobrepeso
y
sindrome
metabólico
es
actualmente
reconocida como una causa común de HCC.
Estudios futuros probablemente determinarán
el obscuro mecanismo de carcinogénesis y si
realmente los intentos de revertir la obesidad y
la insulinoresistencia podrán lograr la prevención
del HCC.
Debido a los vertiginosos cambios en varios de
los campos relacionados con el desarrollo de HCC
(carcinogénesis, prevención primaria, secundaria
y terciaria, terapia biológica y monoclonal, etc),
las recomendaciones y consensos debieran ser
revisados al menos cada 5 años.
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1
AAEEH • 45
2
46
Hepatocarcinoma en Hígado no Cirrótico
y en Pediatría
Dras M. Cristina Cañero Velasco, Andrea Bosaleh, Mercedes García Lombardi
Los tumores hepáticos primarios en los niños
representan del 1 al 2% de todos los tumores. El
hepatoblastoma (HB) es el tumor hepático más
común (48%), y el hepatocarcinoma (HCC) es el
segundo en frecuencia (27%), le siguen los tumores
vasculares y sarcomas. El HCC tiene una incidencia
de 0,3 a 0,4 casos por millón por año (23%) y
representa una indicación para el trasplante hepático
(TH) en niños. Aunque el HCC es más común en los
adolescentes (10 a 14 años), ha sido reportado en
niños menores de 5 años. La incidencia aumenta
con la edad, es más frecuente en el sexo masculino
(3 a 1). El HCC es primariamente una enfermedad
de comienzo en la edad adulta, solamente un 0,5
a 1 % de los casos ocurren antes de los 20 años.
Muchos factores etiológicos han sido relacionados
con el desarrollo del HCC incluyendo cirrosis
(de variada etiología incluyendo el consumo de
alcohol), hepatitis B (HBV) y C (HCV), ingestión
de alimentos contaminados con aflatoxinas. En
Africa y sudeste asiático, la incidencia puede
llegar de 90 a 100 casos por 100,000 habitantes,
probablemente debido a la alta prevalencia de la
infección crónica por virus B, donde la incidencia
es aproximadamente 100 veces mayor que en la
población negativa para este virus. La disminución
de la infección por B debido a la vacuna universal
ha llevado a una reducción de casos en los niños lo
cual se reflejará en la población de adultos. Aunque
la hepatitis C es un factor de riesgo para el HCC
en adultos, es raro en los niños. En la tirosinemia
tipo 1, la cirrosis es un hallazgo invariable. Previo
a la introducción de la terapia con nitisinone, que
previene la aparición de metabolitos citotóxicos
junto con una dieta restringida en tirosina y
fenilalanina, había un alto riesgo de HCC en niños
o en la temprana adolescencia. También el HCC
está asociado con la enfermedad por depósito de
glucógeno tipos I y IV.
Solamente alrededor del 30% de los casos
pediátricos de HCC están asociados con cirrosis o
con anormalidades hepáticas preexistentes al igual
que el déficit de alfa-1-AT que tiene un mecanismo
diferente para la carcinogénesis. Ultimamente,
se ha sugerido que la colestasis intrahepática
familiar progresiva tipo 2 (PFIC2) está asociada
con una mutacion del gen ABCB11 que produce
una deficiencia en la bomba exportadora de sales
biliares (BSEP), y esto representa un específico y
no reconocido riesgo para HCC en niños pequeños.
En casos de atresia de vías biliares el desarrollo
de HCC no está universalmente asociado con
cirrosis y en casos de enfermedad de Wilson o
con sindromes colestáticos que pueden no estar
asociados con cirrosis (enfermedad de Alaguille
y PFIC1 y PFIC3) parece no haber predisposición
a la transformación maligna. Así, mientras el
desarrollo de cirrosis claramente tiene parte en
la oncogénesis, la exacta relación permanece no
clara.
Clínica
Los síntomas de HCC en el hígado no cirrótico
se acompañan de la presencia de una masa
abdominal, son de mejor pronóstico, a veces con
ictericia y con baja frecuencia se acompañan de
insuficiencia hepática en los tumores de gran
tamaño. Además, se pueden presentar con
esplenomegalia, hipertensión portal, spiders, etc.
El tipo fibrolamelar (FLM) es más frecuente en
edades mayores (26,4 años). Los tests de función
hepática son anormales en hígados cirróticos.
En niños con PFIC2, los niveles de gamaGT son
bajos. Se deben solicitar serologías para HBV y
HCV, aminoácidos plasmáticos y urinarios, succyl
AAEEH • 47
acetona en orina y el fenotipo para A-1-AT, y la
confirmación genética del PFIC2, tirosinemia y
enfermedad de Alaguille ante la sospecha de
esa enfermedad. La alfafetoproteina (AFP) es un
marcador útil para el diagnóstico y el pronóstico
del HCC y su nivel es elevado en el 50 a 70% de los
pacientes. Valores mayores de 400 ò 500 ng/mL
en pacientes con cirrosis sugieren fuertemente el
diagnóstico de HCC. Cuando los niveles retornan a
valores normales después del tratamiento indican
remisión mientras que si persisten anormales
alertan la posibilidad de tumor residual o relapse.
La variante FLM cursa con AFP normal pero con
niveles elevados de vitamina B12 unida a proteínas
especialmente a transcobalamina 1, se lo utiliza
como marcador para monitorear la respuesta y
progresión de la enfermedad.
Diagnóstico
En la ecografía (US), la apariencia típica del HCC es
de una masa grande, heterogenea (hiperecogénica)
y vascular. La tomografia computada (TC) da
información detallada de los límites anatómicos
de los tumores hepáticos. La TC trifásica después
de la inyección del contraste muestra al HCC
típico en su fase arterial hipervascularizado e
hipodenso o isodenso en la fase venosa portal.
Esta técnica tiene una sensibilidad del 80 a 85%
y una especificidad de 90 a 95%. La RMN es
considerada como la determinación de elección
debido a que tiene buena definición del tumor y
el área de infiltración permitiendo una evaluación
precisa de los segmentos comprometidos. La
RMN muestra una masa heterogénea (pero
hipointensa) en las imágenes de T1 y levemente
hipertensa en comparación con el hígado normal
en las imágenes en T2. Con contraste, las imágenes
muestran un patrón similar a la TC con temprano
realce arterial y señales reducidas en intensidad
en la fase venosa portal. Estas observaciones
tienen importancia para poder estadificar el tumor
y para proponer una intervención quirúrgica. La
anatomía vascular puede verse y determinar la
necesidad de realizar una angiografía. El PET
muestra áreas de alto metabolismo que pueden
ayudar a encontrar sitios extrahepáticos no
48
detectados (como metástasis o recurrencia de la
enfermedad).
Biopsia hepática (BH)
La BH es necesaria en todos los pacientes sin
cirrosis. En caso de cirrosis, el HCC puede a
menudo ser diagnosticado por imágenes y
aumento de AFP. Sin embargo, la biopsia puede
ser requerida en casos dudosos, especialmente
con pequeñas lesiones (<2cm). Se debe obtener
biopsia de tamaño adecuado para certificar el
diagnostico sin complicaciones. La cirrosis parece
un factor determinante para niños y adultos y la
hepatitis viral es un factor de riesgo para ambos
grupos. Como ya hemos explicado, los factores
de riesgo en los niños también incluyen depósitos
de glucógeno tipo1 y PFIC2 (enf ABCB11). La
ausencia del BSEP canalicular se correlaciona
bien con las mutaciones ABCB11. Los efectos
tóxicos de de las sales biliares intracanaliculares
se han postulado como un mecanismo causante
de modificaciones genómicas. Las características
moleculares y citogenéticas se han estudiado
mucho más en adultos que en niños. El HB es
inusual en niños mayores de 5 años, puede ocurrir
en aquellos de muy bajo peso de nacimiento o
como parte de un síndrome multisistémico. El
carcinoma tipo fibrolamelar afecta a adolescentes
y adultos jóvenes en hígados no cirróticos, la
AFP no está elevada. Este tumor tiene grandes
células con citoplasma oncocítico eosinofílico
en un estroma hialinizado. La apariencia
oncocítica es por acumulación de mitocondrias, la
inmunohistoquímica se expresa con marcadores
biliares y hepatocelulares. En comparación con
el HCC convencional, el fibrolamelar muestra
menores alteraciones genéticas. Staging clínico:
aún no es uniformemente aceptado para niños.
El sistema PRETEX desarrollado por la Sociedad
Internacional de Estudio del Tumor Hepático (2005)
puede ser la mejor vía de comparación de los
resultados de estudios en niños. Este sistema divide
a los niños en 4 grupos de acuerdo al número de
secciones del hígado libres de tumor, la extensión
extrahepatica y las metástasis son separadamente
clasificadas. El staging por PRETEX estratifica a
los pacientes por el más efectivo tratamiento que
es la resección quirúrgica.
Tratamiento
El manejo clásico de todos los tumores malignos
hepáticos consiste en una combinación de
quimioterapia y resección quirúrgica. Resección
hepática Cuando se presenta un tumor resecable
en un niño o adulto joven se recomienda el
procedimiento sin PBH, en estas condiciones no
se llega a mas del 20% como terapéutica inicial.
Pretex I y II son fácilmente resecables por cirugía
pero el PRETEX III requiere de profesionales
experimentados en resecciones hepáticas, el
PRETEX IV son considerados no resecables. El
objetivo en la resección quirúrgica del HCC es
adquirir una completa extirpación del tumor con
márgenes de al menos 1 cm. La US intraoperatoria
es importante para determinar el segmento
hepático a remover y los planos de resección
seguros. El volumen del hígado que puede ser
removido se mide con TC o RMN, los ganglios del
ligamento hepatoduodenal deben ser revisados ya
que tienen un significado efecto en el pronóstico.
Después de la resección, la sobrevida a los 5 años
es del 35 al 50%, con una tasa de recurrencia del
20 al 30% a los 5 años. Trasplante hepático (TX)
su rol en la estrategia de tratamiento permanece
bajo los criterios de Milan (tumor <5cm, o no más
de 3 tumores y que cada uno no exceda los 3 cm
de diámetro) como el limite seguro para el TX.
Fue reportada una tasa de sobrevida a 5 años del
70%. No hay estudios prospectivos randomizados
comparando resección versus trasplante para
HCC en niños, la experiencia publicada con Tx
hepático en niños es limitada. Un reciente reporte
de Pittsburgh mostró mejoría de la sobrevida en
un 60% a los 5 años y se confirmó la negativa
influencia del tamaño tumoral y la invasión
vascular en el pronóstico del paciente con HCC. Las
contraindicaciones para el TX incluyen enfermedad
extrahepática y tumor tipo fibrolamelar. Las
decisiones deben tomarse al analizar el caso en
forma individual. Terapias ablativas La ablación
por radiofrecuencia (ARF) y la inyección percutánea
de etanol son los métodos más comunes para
la ablación tumoral. La ARF es comparable a la
extirpacion quirúrgica cuando el tumor es <3 cm,
mientras que cuando el tumor es >5cm es mejor la
remoción quirúrgica. Poco es conocido acerca de
la técnica de ARF en niños con HCC, en estos los
tumores tienden a ser >5cm. Las indicaciones de
la quimioembolización transarterial (TACE), son
iguales en adultos y niños, puede ser un puente
al Tx o a la resección en aquellos no resecables.
Las ventajas de la TACE consisten en poder pasar
grandes concentraciones de drogas citotóxicas en
un tumor muy vascularizado por las ramas de la
arteria hepática. En niños con HCC la TACE puede
ser segura en aquellos sin cirrosis. Quimioterapia
(QMT): hay una extensa experiencia con el manejo
médico del HCC en adultos y a pesar de ello no
hay evidencia publicada que demuestre que esto
es un beneficio para la sobrevida del paciente.
Respuesta a la terapia puede ser monitoreada
por repetir TC ò US y Rx tórax, niveles de AFP,
una falla en los niveles de transcobalamina en
el fibrolamelar. La sobrevida post Tx hepático en
135 niños fue del 86% al año, 63% a los 5 años y
58% a los 10 años. La causa primaria de muerte
fue recidiva o metástasis. El FLM tuvo un 31% de
respuesta a la QMT comparado con el 53% en el
HCC, con igual sobrevida a los 3 años. Los niños
con HCC resecables tienen un buen pronostico de
sobrevida independientemente del tipo histológico
(50%), mejor que aquellos con HB.
Resumen
1. El HCC es un raro pero importante tumor
en niños, la incidencia puede bajar por la
vacunación de hepatitis B y por la terapia de la
Tirosinemia.
2. Aunque el diagnóstico es un desafio y el
pronóstico variable, el diagnóstico temprano y
la resección completa se asocian con un buen
pronóstico. 3. El Tx hepático parece ser una
opción viable para seleccionados niños sin
metástasis extrahepáticas.
AAEEH • 49
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1
AAEEH • 51
52
Módulo
Screening y Vigilancia
AAEEH • 53
54
Estudios Serológicos en el Screening
de Hepatocarcinoma
Drs. María Virginia Reggiardo, Rodolfo Cattaneo, Daniel Cocozzella
La alfa feto proteína (AFP) es el biomarcador
más utilizado en el screening y vigilancia del
hepatocarcinoma (HCC), a su vez es el más
estudiado (1-3) y con el cual se han cumplido las
cinco fases de evaluación de biomarcadores
(Estudios preclínicos, estudios de casos y
controles, estudios longitudinales retrospectivos,
estudios prospectivos y finalmente estudios
randomizados controlados para determinar
los efectos del biomarcador en la incidencia,
morbilidad y mortalidad de la enfermedad) (4-5).
El nivel de corte de 20 ng/ml es el valor de AFP
con el que se ha obtenido una mejor relación
especificidad / sensibilidad (5), este valor ha
sido adoptado en la mayoría de los estudios
obteniéndose una sensibilidad y especificidad que
oscilan entre el 49% y el 71 % y entre el 49% y el
86%, respectivamente, para los tumores menores
de 5 cm(6-14). Una revisión sistemática más reciente
utilizando este nivel de corte demostró una
sensibilidad de 41% a 65% y una especificidad
de 80% a 94%(15). Con niveles de corte menores
(10.9 ng/ml) la sensibilidad de la AFP para el
diagnóstico de HCC en estadio temprano fue de
65% y la especificidad de 82% (16) y los resultados
del HALT-C estudio también revelan tasas bajas de
sensibilidad y especificidad(17). Los bajos valores
de sensibilidad se explican por qué solo una
proporción,variable en las distintas series, de
tumores tempranos, presentan elevaciones de la
AFP. Por otro lado, la baja especificidad se atribuye
al aumento de la AFP que se produce en ausencia
de HCC principalmente asociado a la actividad de
las hepatitis virales, sobre todo en presencia de
cirrosis y a veces correlacionado con el aumento
de transaminasas, lo que refleja la actividad
necroinflamatoria, responsable del aumento
de la AFP(18-20).De esto se desprende que la AFP
no es recomendable como única metodología
de vigilancia, salvo en poblaciones en donde la
ultrasonografía(US) no está disponible (21).
La combinación de AFP + US cada 6 meses,que
es la estrategia utilizada actualmente en nuestro
país y recomendada antiguamente (22),está
siendo cuestionada desde hace varios años (23,24).
Las guías americanas a partir del año 2005(25),
incluyendo su última versión 2010(26) y las guías
europeas 2012(27) desaconsejan el uso de AFP en la
vigilancia y recomiendan la estrategia de US cada
6 meses. Esta recomendación no solo proviene de
la baja especificidad y sensibilidad de la AFP sino
de estudios que demuestran, que el agregado
de la AFP a la US para la vigilancia, aumenta
los costos, debido al mayor porcentaje de falsos
positivos, que generan la solicitud de estudios
por imágenes contrastados (TAC; RMI con scan
dinámico), con un leve aumento de la sensibilidad
(6-8%)(28-29). Sin embargo, esta postura tampoco es
universalmente aceptada, las quías APSL (Asian
Pacific Association for the Study of the Liver)
(30)
así como el NCCN (National Comprehensive
Cancer Network)(31) siguen recomendando la
estrategia combinada (AFP+US), y lasguías
japonesas , recomiendan la combinación de US
con biomarcadores, incluyendo la AFP(32). Otros
autores, además, sugieren continuar con el uso
de la estrategia combinada (5, 33-38).
Un estudio reciente de la vida real ha demostrado
con la combinación US+AFP una sensibilidad
del 90% que fue superior a la US (58%), con un
descenso no muy importante de la especificidad,
del 92 al 83 %(39). Otro estudio retrospectivo de
seguimiento de 1.600 pacientes durante 4.7 años
llegó al diagnóstico de 363 HCC,el 59% en estadio
temprano o muy temprano. La sensibilidad
AAEEH • 55
de la combinación AFP+US fue del 99%,
significativamente superior a la de la US (92%),
con una especificidad de 68% algo inferior a la de
la US (74.2%) pero que aumentóal 71.5% cuando
se utilizó además como criterio, el aumento de la
AFP durante el seguimiento (40). En este estudio se
observó que en un 8% de los casos, un aumento
de la AFP sin hallazgos en la US motivó estudios
adicionales que llevaron al diagnóstico de HCC;
algo similar fue observado en el estudio HALT-C
en donde 6 de 39 HCC (15%) fueron sospechados
por un aumento de la AFP con US normal (17), lo que
sugiere que la AFP es complementaria a la US.
Un dato fundamental a tener en cuenta, cuando se
analiza el rol de la AFP en la vigilancia, es queeste
es un biomarcador, simple, objetivo, confiable,
reproducible, ampliamentedisponible, y de bajo
costo. La ecografía en cambio es altamente
dependiente de la experiencia del operador, de
la calidad del equipamiento utilizado, y de las
características del paciente; la seguridad para
detectar nódulos pequeños disminuye con la
nodularidad del parénquima cirrótico y en pacientes
obesos (41). La sensibilidad de la US para detectar
HCC temprano fue del 63% en un reciente metaanálisis con un rango entre 23 y 98%, revelando
la heterogeneidad del método (29).La sensibilidad
de la US para detectar HCC temprano aumenta en
centros de referencia con ecografistas altamente
capacitados (42) y es por eso que las guías europeas
(27)
recomiendan el entrenamiento especial de los
ecografistas y que la vigilancia debe ser realizada
por personal entrenado. La mejoría de la calidad
de la US debe ser un objetivo primordial para
asegurarse una vigilancia efectiva, sin embargo
esta situación ideal puede no ser alcanzada
fácilmente en la vida real y en la atención fuera de
centros de referencia, y en este contexto la AFP
continúa teniendo un papel relevante (5,39).
Los estudios de costo beneficio utilizando el
modelo de Markov son controvertidos. Para un
estudio, la estrategia AFP+US mantiene una
relación costo beneficio aceptable si bien no la
compara con la US(43). Un estudio que incluye
diferentes estrategias (44) concluye que la mejor
relación costo beneficio se obtiene con la US,
comparada con la combinación, salvo cuando las
sensibilidad y la especificidad de la US cae por
debajo del 65 y 60%, respectivamente. Otros autores
56
demuestran que el aumento de la expectativa de
vida y el costo proveniente de la vigilancia del
HCC son más dependientes de los tratamientos
instituidos (resección, trasplante hepático) y de las
características de la población vigilada, que de la
estrategia utilizada para la vigilancia (45).
Recientemente, se ha intentado optimizar la
sensibilidad y especificidad de la AFP, bajando el
nivel de corte(16), adaptándolo a la etiología de la
cirrosis y a su estado de actividad o inactividad
de la hepatitis, o utilizando la modificación en el
tiempo de sus niveles(46-50), esto podría aumentar
la efectividad de la combinación, si bien faltan
estudios para aplicar estas estrategias de manera
generalizada, son útiles para ayudar a definir una
situación de discrepancia entra la US y la AFP.
Cabe destacar que el principal estudio randomizado
controlado demostrando la efectividad de la
vigilancia en el HCC utilizóAFP + US (51) y no existen
estudios randomizados controlados comparando
la estrategia US vs US+AFP que avalen el abandono
de la AFP como complemento de la US (52).
Con respecto a los otros biomarcadores
utilizados, los más estudiados, aunque con
mucho menor evidencia que la AFP son, la
desgamacarboxiprotrombina
(DCP)
también
denominada Protrombina inducida por la
ausencia de Vitamina K (PIVKA), y la AFP-L3
(fracción Lens culinaris agglutinin-reactive de la
AFP) ambas estudiadas en fase 2 de desarrollo
de biomarcadores (estudio de casos y controles)
y con estudios en desarrollo en fase 3 (estudios
retrospectivos longitudinales) y si bien los
resultados son promisorios no podemos hacer
recomendaciones aún (5,53). La introducción de
la AFP-L3 ultrasensible parece aumentar la
especificidad de este método (54).
En conclusión queda clara la necesidad de
mejorar la adherencia a la vigilancia del HCC y
los métodos utilizados para la misma, mejorando
en nuestro país la calidad y accesibilidad a
la ecografía y desarrollando nuevos y más
seguros biomarcadores. Mientras esto se obtiene
consideramos que, reconociendo sus limitaciones,
la AFP combinada con la US debería continuar
siendo la estrategia recomendada para la vigilancia
del HCC en nuestro medio.
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1
2
58
Estudios de Imágenes en el Screening
de Hepatocarcinoma
Dres Daniel Alvarez, Bernardo Frider, Ariel Cubilla
Ecografia
El progresivo perfeccionamiento de los aparatos
de ultrasonografía (US), permiten en la actualidad
detectar lesiones focales hepáticas de pequeño
tamaño. De esta forma y mediante su empleo
pautado en los pacientes de alto riesgo de padecer
HCC, se consigue diagnosticar el tumor en fase
precoz. Los estudios de seguimiento para la
detección precoz del HCC deben estar dirigidos a
una población de riesgo bien determinada. Varios
estudios epidemiológicos han determinado que
los principales factores de riesgo son: varón, edad
avanzada, cirrosis hepática de cualquier etiología
y elevación de los niveles séricos de AFP. Entre
éstas, la cirrosis está considerada como el principal
factor de riesgo, por lo que los programas de
screening deberían ir dirigidos a estos pacientes
(especialmente en cirrosis secundarias a hepatitis
B y C ) (1).
Desde hace años se ha sugerido que los test más
útiles son la determinación de la alfafetoproteina
(AFP) y la ecografía, realizados conjuntamente a
intervalos determinados, habitualmente cada 6
meses (2).
Algunos estudios han determinado que los pacientes
con HCC diagnosticados mediante programas
regulares de screening (US + AFP cada 6 meses)
presentan tumores menos evolucionados y menor
sintomatología relacionada con el tumor, que los
pacientes, portadores de HCC diagnosticados
mediante períodos irregulares de screening.
Asimismo, muestran que la detección precoz de
esta neoplasia ha incrementado significativamente
el número de tumores tributarios de tratamientos
con intención radical (3,2).
El aspecto ecográfico del HCC es muy variable y
suele depender de su momento evolutivo. Así,
cuando el tumor mide menos de 3 cm, el patrón
ecográfico más habitual es el hipoecoico. En algún
caso el HCC puede ser hiperecogénico, siendo
entonces de difícil diferenciación con lesiones
angiomatosas. Cuando el HCC supera los 3 cm
suele mostrarse como una lesión heterogénea
(60 %) con o sin cápsula peritumoral. En esta fase
también puede tener un aspecto hipoecoico (40
%) o hiperecoico. Al superar los 5 cm, el tumor
puede desbordar la cápsula, diseminándose al
parénquima adyacente o invadiendo el árbol
vascular.
Si el tumor alcanza la forma difusa el patrón
ecográfico más característico suele ser el
heterogéneo y sus límites se hacen imprecisos,
aumentando la probabilidad de invasión vascular
(hasta un 50 %) (4).
La sensibilidad de la ecografía en el diagnóstico
de HCC es muy variable según los autores 4594 % (5-6). Por otra parte, la ecografía permite
visualizar la posible diseminación del tumor a
estructuras vasculares hepáticas, o extrahepáticas
(suprarrenales, adenopatías hiliares, etc.).
Actualmente existen técnicas complementarias
que pueden ayudar a mejorar la rentabilidad
diagnóstica de la ecografía: dúplex doppler, doppler
color, doppler color potenciado, potenciadores
de la señal doppler administrados por vía
endovenosa, técnica ecografía de harmónicos,
inversión del pulso, harmónicos de tejidos, etc
que van dirigidos a delimitar mejor las lesiones
y visualizar el tipo de vascularización, lo que
puede ayudar a su mejor catalogación, así como
determinar la viabilidad o no del tumor después de
AAEEH • 59
haberse realizado un tratamiento (embolización,
alcoholización, termocoagulación, etc.).
Tomografia Computarlzada
De la misma forma que la ecografía, la Tomografía
Computarizada (TC) tiene un elevado rendimiento
en el diagnóstico y manejo del HCC. Su sensibilidad
diagnóstica alcanza el 58-95 % según las series (5).
El aspecto del tumor es muy variable. Es
importante diferenciar como se muestra en la
exploración basal y el comportamiento tras
la administración de contraste endovenoso.
La mayoría de los HCC suelen ser hipodensos
en la exploración basal y algunos pueden ser
isodensos con el resto del parénquima hepático
adyacente, fundamentalmente los de pequeño
tamaño. Se ha descrito que el comportamiento
característico tras la administración de contraste
es el de una captación precoz del mismo con
aumento importante de la densidad tumoral,
pero esto solo ocurre en un pequeño porcentaje
de los tumores. El resto pueden comportarse
de una forma muy variable, ya sea apareciendo
hipodensos, permaneciendo isodensos con el
resto del parénquima hepático o captar contraste
de una forma heterogénea. La TC espiral permite
efectuar el estudio dinámico de la lesión en las
fases arterial y venosa tras la inyección de contraste
endovenoso, lo que aumenta la sensibilidad y
especificidad en la detección de lesiones. Existe
la posibilidad de realizar exploraciones en 3 D que
ayuda a visualizar la vascularización del tumor lo
que facilita la resección quirúrgica.
La TC tiene además una aplicación muy importante
para determinar la diseminación extrahepática del
tumor, permitiendo explorar el pulmón y el resto
del abdomen, dato importante para poder decidir
la terapia del paciente. Asimismo mediante la
TC podremos realizar controles evolutivos para
valorar la eficacia de los tratamientos aplicados
(cirugía, embolización, alcoholización, radio
frecuencia etc,).
Resonancia Magnética
La Resonancia Magnética (RM) es una de las técnicas
que se han incorporado más tarde al estudio
de las lesiones focales hepáticas, pero que más
rápidamente ha evolucionando. En las secuencias
potenciadas en TI el HCC puede mostrarse como
hipointenso, isointenso o hiperintenso. En las
secuencias potenciadas en T2 la mayoría aparece
hiperintensos. Con la administración de gadolinio,
suele apreciarse una captación fugaz e intensa.
Se han estudiando diversos contrastes que son
más especificos para algunos tipos de tumores
y tejidos, así como catalogar los tumores según
el contenido en diferentes sustancias (grasa,
metales etc.), y visualizar la estructura vascular
del tumor al explorarlos en forma 3 D. También
se puede utilizar como la TC en la valoración
postratamiento.
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Programas de Vigilancia
para Hepatocarcinoma
Dres Andrés Bruno, Gisela Gualano, Silvia Mengarelli
Introducción
El hepatocarcinoma (HCC) es uno de los tumores
más prevalentes a nivel mundial. La incidencia global
está aumentando y la mortalidad no ha disminuido,
como consecuencia de que la mayoría de pacientes
se diagnostican en estadíos intermedio/avanzado, lo
que impide la aplicación de tratamientos curativos.
Continúa siendo un problema serio de salud pública
(1)
, lo que justifica la aplicación de un programa de
vigilancia con la intención de efectuar el diagnóstico
en pacientes asintomáticos en estadío temprano.
Un test de screening o cribaje es la aplicación de un
estudio diagnóstico para detectar una determinada
enfermedad en una población que está en riesgo
de desarrollarla, pero que no presenta signos y/o
síntomas, mientras que la vigilancia es la aplicación
repetida, a intervalos sistematizados, de estos
tests. En el hepatocarcinoma, el objetivo principal
de un programa de vigilancia es su detección
en estadío temprano, etapa en la que se podría
aplicar un tratamiento curativo, y así lograr una
disminución significativa de la mortalidad (2). La
metodología ideal para confirmar la eficacia de
un programa de vigilancia es a través de ensayos
controlados randomizados (ECRs). Entre ellos,
se destaca el trabajo de Zhang et al., que incluyó
más de 18.800 individuos portadores crónicos del
HBsAg. Se logró una reducción de la mortalidad
por HCC en el grupo screening de 37% (3). Varios
estudios de cohorte, de Occidente y Oriente, han
demostrado que los pacientes con HCC detectados
por medio de programas de vigilancia presentan
tumores en estadío más temprano (BCLC 0 y A),
acceden con mayor frecuencia a tratamientos
curativos, y alcanzan una tasa mayor de sobrevida
que aquellos que tuvieron un diagnóstico incidental
o sintomático (4-8).
Pacientes candidatos a incluir en los
programas de vigilancia
Pacientes cirróticos Child Pugh A-B: la prevalencia
de cirrosis entre los pacientes con HCC,
particularmente asociada a hepatitis virales, es de
80% a 90%. Sarasin et al. estimaron, basándose
en modelos de Markov, que la relación costoefectividad de la vigilancia para HCC mejora a
medida que la incidencia del mismo es mayor
en una población determinada (4). La vigilancia
para HCC está indicada en cirróticos de cualquier
etiología, que tengan una incidencia esperada
anual mayor o igual que 1.5% (9). Dicha incidencia
se cumple principalmente en individuos con
cirrosis por hepatitis virales B y C (10-14), en la cirrosis
alcohólica, (15) y secundaria a esteatohepatitis no
alcohólica (16), también en el estadío de cirrosis
de la hemocromatosis hereditaria y de la cirrosis
biliar primaria (17,18). En la hepatitis autoinmune,
aún en estadío de cirrosis, la ocurrencia de HCC es
muy infrecuente (19,20).
Pacientes cirróticos Child Pugh C: es un tema a
discutir ya que las principales guías internacionales
y algunos expertos opinan que si estos pacientes
no son potenciales candidatos para un trasplante
hepático, la vigilancia para HCC no sería costoefectiva (21,22). Es importante enfatizar que el objetivo
de la vigilancia no es sólo lograr la migración del
estadío, sino también poder aplicar una terapia
curativa y con ello, mejorar la sobrevida.
Pacientes no cirróticos: a) hepatitis crónica B, se
recomienda en los casos con fibrosis avanzada
y/o enfermedad activa; y en aquellos con historia
familiar de HCC (22); b) hepatitis crónica C, el riesgo
de ocurrencia de HCC tiene una relación directa
AAEEH • 61
con el grado de fibrosis (23). Se sugiere incluir en
programas de vigilancia para HCC a aquellos con
fibrosis grado 3 de la clasificación de METAVIR.
En pacientes con fibrosis hepática basal severa
(F3 o F4) con HBV que tienen una supresión
persistente de la replicación por estar recibiendo
tratamiento antiviral o en aquellos con HCV que
hayan alcanzado la erradicación viral luego de la
terapia, el riesgo de HCC durante el seguimiento
está reducido, pero no completamente abolido
y por lo tanto, se recomienda continuar con
la vigilancia y no hay evidencia sobre cuándo
interrumpir los estudios de screening.
En pacientes en lista de espera para THO: en
estos casos la vigilancia para HCC tiene mucha
importancia ya que, si se detecta un tumor dentro
de los criterios de Milán, se le otorga a dicho caso
puntaje adicional y prioridad. Por otro lado, si se
observara una lesión que excediera dichos criterios,
sería motivo de indicar la salida de la lista.
Edad: Otro punto que está en discusión y sin
consenso.
40% de los casos ya que en el resto se trataría
de un flare de hepatitis, etc, o sea se trataría de
un falso positivo (25). Por otra parte, si se utilizara
un valor de corte mayor (ejemplo, 200 ng/ml)
para aumentar su especificidad y valor predictivo
positivo, la sensibilidad del método para detectar
HCC disminuiría a aprox. 22%.
Los bajos porcentajes de sensibilidad, especificidad
y también del valor predictivo positivo explican
porque el dosaje de AFP no es costo-efectivo en el
screening de HCC.
Ultrasonografía abdominal (US): Es un estudio
no invasivo, aceptado por los pacientes, de
costo relativamente bajo y de gran accesibilidad,
tiene como desventaja que es dependiente del
operador y del equipamiento. Un meta-análisis
demostró que la US presenta una sensibilidad y
especificidad agrupadas del 94%, la sensibilidad
disminuye a 63% en la detección de tumores
tempranos. Por otro lado, la sensibilidad fue
mayor en estudios donde el intervalo entre US
fue ≤ 6 meses. Se analizó la utilidad de agregar
el estudio de AFP en conjunción con la US y la
diferencia fue no significativa, concluyéndose que
no habría beneficio adicional en sumar el estudio
de AFP (26,27).
Estudios a utilizar en la vigilancia
para HCC
Alfa-fetoproteína sérica (AFP): es el biomarcador
más estudiado. Utilizando el valor de corte propuesto
de 20 ng/ml, tiene una baja sensibilidad para
detectar HCC (considerando todos los estadíos),
oscilando entre 41 y 65% (24). La especificidad
también es baja ya que puede elevarse ante
brotes de actividad necroinflamatoria (“flares”),
especialmente en pacientes con hepatitis crónicas
B y C. La AFP tiene un valor predictivo positivo
bajo, si se considera una población de pacientes
cirróticos con una prevalencia de HCC cercana al
5%, (similar a lo que sucede en la práctica habitual).
Si se decidiera incluir este test en la vigilancia, en
todos los casos que presenten un nivel de AFP >
20 ng/ml, aunque la ultrasonografía abdominal
(US) no mostrara lesión nodular, habría que
efectuar un estudio confirmatorio de imágenes
contrastado (TC multidetector, multifásica o
RNM dinámica). Con estos métodos sólo se
detectaría una lesión focal en aproximadamente
62
Conclusiones
• Pacientes cirróticos de cualquier etiología o con
hepatitis B o C y fibrosis severa, asintomáticos
y que están en riesgo de desarrollar HCC,
deberían ingresar en un protocolo de vigilancia
con el objetivo de detectar dicha complicación
en un estadío temprano, en el cual se puedan
aplicar los tratamientos curativos como el
trasplante hepático, la ablación quirúrgica
o por radiofrecuencia y, por ende, reducir la
mortalidad.
• La vigilancia para detección precoz del
HCC debería efectuarse por medio de US,
realizada cada 6 meses y por operadores
experimentados.
• Ante la detección de una lesión nodular en
la US, se debería implementar un algoritmo
diagnóstico confirmatorio.
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AAEEH • 63
1
2
64
Módulo
Diagnóstico
AAEEH • 65
66
TC en el Paciente Cirrótico con Detección
de Nódulo Hepático
Dres Adriana García, Juan Spina, Juan Sorda
Introducción
El Sistema LIRADS (Liver Imaging Reporting
And Data System) tiene un objetivo claro y
es estandarizar la clasificación de TC y RMI,
estandarizar los informes, reducir la variabilidad
de interpretación y aumentar la comunicación.
Esta clasificación la debemos utilizar en las
lesiones Hepáticas de pacientes cirroticos o con
otros factores de riesgo para HCC en CT y RMI.
Es importante usar con Cada Nódulo en un hígado
cirrótico y se debe establecer la categorización
LIRADS.
Cada Categoría
diagnóstica
tiene
una
interpretación
Aunque la ecografía es el método de imagen mas
frecuentemente empleado para el screening y la
vigilancia del HCC en paciente con elevado riesgo,
los métodos de diagnostico no invasivo dependen
de métodos de imágenes con contraste como
la tomografía computada (TC) o la resonancia
magnética (RM).
Los criterios desde el punto de vista del
equipamiento mínimo en cuanto a la tomografía
computada para la evaluación de un nódulo
hepático en pacientes con cirrosis son los
siguientes:
1. Se deben emplear tomógrafos multidetectores,
con un mínimo de 8 canales o tomógrafos
helicoidales, no se aconseja el empleo de
tomógrafos seriales.
2. La dinámica para el empleo del contraste debe
seguir la siguiente secuencia: primero cortes sin
contraste, luego fase arterial, seguido de la fase
portal y de la de equilibrio.
3. para adquirir el tiempo arterial exacto se debe
utilizar un software, bolus tracking en la aorta
descendente, bomba inyectora, con un total de
130 ml de contraste inyectado a una velocidad de
3 ml por segundo. No se debe realizar estudios
con inyección manual.
4. Si el equipo no consta de bolus tracking,
entonces, se debe tener reparo en los siguientes
tiempos de inyección: fase arterial de 20 segundos,
la fase venosa de 50 segundos, y la fase de
equilibrio de 120 segundos.
En cuanto al tiempo arterial, debe ser en arterial
tardío, eso es cuando la vena porta se ve
opacificada pero no la vena cava inferior ni las
supra-hepáticas.
5. en cuanto a los datos del equipo, este debe
cumplir con lo siguiente:tubo de voltaje: 120 kvp;
corriente del tubo volumen ec ( 8.0 – 5 mm.);
rotacion del tubo : 0,5 s- rot; colimacion : 0.5 mm.
x 64; grosor de corte: 0,5-0,4 mm. pitch; fov : large
( 30-36 cm).
6. en cuanto a los criterios para detección de
nódulos, se debe considerar:tamaño, crecimiento,
realce arterial y lavado del contraste o washout.
presencia de capsula.
AAEEH • 67
Tamaño
Se debe tener presente la captación en mosaico
en tiempo arterial, nódulo dentro de nódulo.
1- nódulo menor a 1 cm. no se categorizan
2- nódulo entre 1 -1,9 cm.
3- nódulo mayor a 2 cm.
4- nódulo mayor a 5 cm
Crecimiento del Nodulo en el
Seguimiento
Crecimiento del nódulo menor o igual del 50 %
en 6 meses.
Crecimiento del nódulo mayor del 100 % en 6
meses por año.
Realce del Nodulo en el Tiempo
Arterial y Lavado en Tiempo Venoso
Aunque organizaciones como AASLD, EASL,
OPTN, APSL, JSH, entre otras, han generado
guías para el empleo de criterios diagnósticos
para HCC especificando algunos criterios como
el realce arterial y el lavado o “washout”, lo que
no esta claro son criterios consenso para definir
exactamente estos aspectos que pueden generar
confusión. Con el fin de generar un sistema para
la interpretación y el reporte de los resultados de
la TC y RM en pacientes con riesgo de HCC en
2011 se lanzó el sistema LIRADS (Liver Imaging
Reporting and Data System) que fue incorporado
por muchas guías. LIRADS categoriza a los nódulos
hepáticas según criterios como A) WASHOUT,
B) CAPSULA, C) CRECIMIENTO en 5 categorías:
1-definitivamente benigno, 2) probablemente
benigno, 3) probabilidad intermedia para HCC, 4)
probable HCC y 5) HCC definitivo.
1. nódulo hiperdenso en tiempo arterial y nódulo
hipodenso en tiempo venoso.
LIRADS 1 : 100 % de certeza de nódulo benigno.
isodenso en tiempo venoso.
LIRADS 2 : alta probabilidad de benignidad en la
observación.
3. nódulo con realce escaso y progresivo en
tiempo arterial y nódulo hiperdenso en tiempo
venoso.
4. nódulo hipodenso en tiempo arterial y nódulo
hipodenso en tiempo venoso.
hiperdenso en tiempo venoso.
LIRADS 3 : probabilidad intermedia de HCC.
Nodulo isodenso o hipodenso menor a 20 mm
mas 1 criterio.
Nodulo hiperdenso menor a 20 mm no se le suma
ningun criterio.
LIRADS 4 : alta probabilidad de HCC pero no existe
la certeza en un 100 %
nodulo menor a 20 mm, isodenso o hipodenso
más 2 o más criterios.
nodulo menor a 20 mm hiperdenso más 1 solo
criterio.
nodulo mayor o igual a 20 mm, isodenso o
hipodenso más 1 criterio.
nodulo mayor o igual a 20 mm hiperdenso no se
le suma ningun criterio
LIRADS 5: nodulo definitivamente es un HCC
nodulo menor a 20 mm hiperdenso más 2 o más
criterios.
nodulo mayor o igual a 20 mm hiperdenso más 1
o más criterios
68
LIRADS 5 v: 100 % de certeza de que se trata de
un HCC que invade la vena. Los criterios son :
visualizacion de un tejido dentro de la vena, se
puede acompañar de realce de ese tejido con
el contraste, y un trastorno de perfusion con el
contraste.
LIRADS 5 g: nodulo crece mas o igual al 50 % en
menos de 6 meses.
LIRADS lr-m: probablemente maligno no específico
para HCC
Conclusiones
El mayor objetivo del LiRADS es la unificación
de términos y la estandarización de los informes
médicos en la observación de un hígado
cirrotico, por que reduce la variabilidad en la
interpretación.
Los hallazgos mayores son, diámetro, realce en
fase arterial, washout, cápsula y su crecimiento.
Existen aspectos controvertidos en el Diagnostico
del HCC bajo TC :
Es imperativo que los informes de tomografia de
un paciente para detección y diagnostico de HCC
sean realizados:
Primero: con un equipamiento adecuado, este
punto, es debatible por lo heterogéneo que es el
equipamiento y entrenamiento medico en nuestra
realidad de país, no todas las provincias constan
con equipos multidetectores, pero es importante
que sea así, de lo contrario el paciente debe ser
derivado.
Segundo: el kilovoltaje del tubo que se expresa
como 120 KV, debe ser este valor, ya que con
valores menores de kilovoltaje, el HCC será sub
diagnosticado, es valido aclarar, ya que muchos
centros de diagnóstico para cuidar el tubo de su
equipo y mejorar su rendimiento es a costa del
diagnóstico.
Tercero: es la cantidad de contraste, es muy similar
al punto anterior, NO se debe utilizar menos de
130 ml y debe ser con bomba inyectora y cuatro
fases.
Cuarto: el medico radiólogo, debe tener
entrenamiento y un conocimiento actualizado
y entrenamiento sobre diagnóstico de HCC, en
el informe deben estar presentes: Cantidad de
Nódulos, Tamaño, Ubicación (mencionando los
segmentos hepáticos involucrados siguiendo la
nomenclatura de Couinaud) En mi opinión creo
que sería de gran utilidad anexar al informe una
hoja con la segmentación hepática de Couinaud y
la ubicación de los nódulos de HCC. Esto seria de
utilidad para dos puntos, para su seguimiento y
para los anátomos patólogos.
Quinto: El Informe debe utilizar los LIRADS, y Las
Imágenes deben ser entregadas al Paciente en su
totalidad mediante un CD.
Referencias
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RNM en el Paciente Cirrótico con Detección
de Nódulo Hepático
Dres Juan Perotti, Mariano Volpacchio, Gustavo Romero
Objetivos
Discutir el concepto, los criterios de definición y
la relevancia de la implementación del sistema
LIRADS en los informes radiológicos de pacientes
con riesgo elevado de HCC.
Revisión del tema
El carcinoma hepatocelular (HCC) es un problema
de salud global.
Los pacientes con hepatitis crónica o cirrosis tienen
alto riesgo de desarrollar HCC por lo que deben
realizarse estudio de screening con ecografía
cada 6 meses (recomendado por la Asociación
Americana para el Estudio de las Enfermedades
Hepáticas (AASLD)). Cuando se detecta alguna
anormalidad, se amplía el estudio con resonancia
magnética o bien con tomografía computada con
contraste en múltiples fases.
La detección temprana del HCC se asocia a un
mejor pronóstico, dado que permite planificar el
trasplante hepático, el cual posee 70 a 80% de
sobrevida a 5 años.
El hígado cirrótico y particularmente el
diagnóstico de HCC es un gran desafío debido a
la variabilidad de su presentación. Esta dificultad
se pone en evidencia también en los informes
radiológicos en los cuales no siempre figura la
información necesaria para tomar alguna conducta
terapéutica.
La ausencia de criterios uniformes en el reporte
de los hallazgos evidenciados por los radiólogos
constituye una limitación para la toma de
decisiones, la comparación entre los estudios y
futuro seguimiento.
Para esto el Colegio Americano de Radiología
desarrolló un sistema dinámico de terminología y
criterios estandarizados para interpretar e informar
estudios de imágenes hepáticas denominado
LIRADS (Liver Imaging Reporting And Data
System). Se creó con el objetivo de estandarizar la
evaluación y los informes de TC o RM en pacientes
con cirrosis y otros factores de riesgo para HCC.
LIRADS clasifica los hallazgos en 5 categorías:
de LR1 a LR5, que reflejan la probabilidad de
benignidad o de HCC en pacientes en riesgo. Una
lesión LR1 es una lesión definitivamente benigna y
una LR5 es definitivamente un HCC. Las categorías
LR2 probablemente benigna, LR3 probabilidad
intermedia de HCC y LR4 probable HCC son para
lesiones indeterminadas.
Las categorías se determinan únicamente en
base al comportamiento de las imágenes en los
estudios de TC o RM con contraste, sin tener en
cuenta datos clínicos del paciente.
Para lesiones sin un diagnóstico definitivo, el
médico clínico determina la probabilidad de
HCC no sólo con las categorías de LIRADS sino
también con el resto de los datos clínicos como
biomarcadores y la situación previa del paciente
para desarrollar un HCC
Decisiones como acortar el período de seguimiento,
realizar otro estudio de imágenes, biopsia o
tratamiento sin biopsia no siguen directamente
AAEEH • 71
a cada categoría de LIRADS o de la probabilidad
estimada por un clínico de la existencia de HCC
sino de una evaluación clínica que integre toda la
información médica, incluyendo comorbilidades y
preferencias de cada paciente.
Cuando una lesión es indeterminada en RM pero
con alta sospecha de HCC se sugiere realizar una
TC con contraste ya que a veces con TC se puede
identificar mejor el refuerzo arterial o el lavado en
fase portal o tardía de una imagen focal que ayude
a reclasificarla como definitivamente HCC.
Además permite aplicar terminología consistente,
reducir la variabilidad y errores en la interpretación
de imágenes, mejorar la comunicación con
los hepatólogos y cirujanos hepáticos; brinda
garantía de calidad en la práctica, y facilita la
investigación.
Para la correcta utilización de la clasificación de
LIRADS también se definieron ciertos requisitos
técnicos para TC y para RM
Requerimientos técnicos para TC:
Fase arterial y fase portal son requisitos. La fase
arterial preferentemente tiene que ser tardía
que es cuando el hepatocarcinoma refuerza más
intensamente.
Fase sin contraste, fase tardía y reconstrucciones
multiplanares sugeridas. La fase sin contraste y la
fase tardía sólo se sugieren porque el beneficio es
bajo y aumenta la exposición a radiaciones. Las
reconstrucciones multiplanares pueden identificar
mejor la cápsula periférica o delimitar mejor los
márgenes para hacer una medición más precisa
del diámetro de la lesión
Fases arterial, venosa y tardía son requisitos del
OPTN, no la fase sin contraste
Requerimientos técnicos para RM:
Características definidas con medio de contraste
extracelular
Fases sin contraste, arterial, venosa y tardía,
son requisitos. La fase arterial tiene que ser
preferentemente tardía
T2 FSE o T2 SSFSE, T1 en fase y fuera de fase, sin
contraste, requeridas
Difusión sugerida
Adquisiciones multiplanares pueden agregar
información al igual que técnicas de post proceso
como la sustracción para determinar refuerzo en
fase arterial
Fases sin contraste, arterial, venosa y tardía, son
requeridas por el OPTN para asignar puntos de
excepción
Con respecto a las especificaciones en cuanto a
equipamiento, contrastes, dosis y velocidad de
administración están definidas en las políticas del
OPTN (Organ Procurement and Transplantation
Network)
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Updated 8/10/2015
Hallazgos Histológicos en el
Hepatocarcinoma Temprano
Dres Eduardo Mullen, Alejandra Avagnina, Carlos Vigliano
En seres humanos, la gran mayoría de los
hepatocarcinomas (HC) se originan en contexto de
hepatopatías crónicas avanzadas (cirrosis), si bien
el hepatocarcinoma se puede originar de novo, es
un evento poco frecuente.
Existe evidencia que apoya al modelo de
desarrollo de hepatocarcinoma a partir de lesiones
precursoras (multisteps hepatocarcinogenesis).
Desde el punto de vista morfológico, en el proceso
de hepatocarcinogenesis, se reconocen 2 tipos
de lesiones precursoras: A) Focos de hepatocitos
displásicos y Nódulos displásicos y B) Lesiones
tumorales pequeñas (≤ 2cm), que incluyen: A)
hepatocarcinoma temprano y B) Hepatocarcinoma
pequeño en progresión (1).
Focos Displásicos
Los focos displásicos son lesiones compuestas
por hepatocitos displásicos que miden menos de
1 mm en contexto de la cirrosis. El término nódulo
displásico se introdujo en 1995 en un consenso
internacional (2). La medida arbitraria de 1 mm
está relacionada al hecho de que dichos focos
displásicos se encuentran en nódulos de hígados en
proceso de cirrosis y que su hallazgo es incidental
en biopsias y/o estudios de piezas quirúrgicas
debido a que no se detectan macroscópicamente.
Los focos displásicos se categorizan de acuerdo
al tipo celular prevalente en: displasia a células
pequeñas; displasia a células grandes y focos de
hepatocitos hierro negativos (Perls) en contexto
de hemocromatosis.
Los focos displásicos a células pequeñas están
constituidos por hepatocitos con alteración de la
relación núcleo/citoplasma (1:1), hipercromasia y
pleomorfismo nuclear con ocasionales nucléolos.
Desde el punto de vista molecular los focos
displásicos a células pequeñas tienen mayor
actividad proliferativa (ki 67) que el parénquima
adyacente, y se ha demostrado inactivación de
p21, acortamiento de telómeros, inestabilidad
cromosomal
y
ganancias
cromosómicas
similares a las observadas en HC (3,4,5). Cuando
los focos displásicos adoptan un patrón de
crecimiento expansivo se los consideró como
lesiones precursoras de HC en el consenso
internacional de 1995 (2). En contraste, cuando
los focos displásicos a células pequeñas tienen un
patrón de crecimiento difuso, son considerados
cambios regenerativos. Existen dificultades para
distinguir lesiones precursoras de HC de lesiones
regenerativas por lo que estos criterios tienen un
limitado valor predictivo positivo para el desarrollo
de HC (3). Algunas publicaciones han demostrado
una correlación significativa entre focos de
displasia a células pequeñas y HC (3), mientras que
otros estudios no han podido corroborar estos
hallazgos (6,7).
Los cambios a células grandes originalmente
llamados displasia a células grandes consisten
en hepatocitos con incremento del tamaño
citoplasmático y nuclear sin alteración de la
relación núcleo/citoplasma. Los cambios a células
grandes son un grupo heterogéneo que incluye 2
tipos de lesiones: A) Células displásicas verdaderas
y B) Cambios reactivos en relación a senescencia
celular, colestasis. Actualmente se considera
que la presencia de cambios celulares a células
grandes en procesos de hepatitis virus B o C son
AAEEH • 73
morfológica distintiva de los ND es la presencia
de neo-angiogénesis evidenciada con vasos
arteriales no triadales (arterias no acompañadas
de conductos biliares) y capilarización sinusoidal.
El fenómeno de neo-angiogénesis en ND es
debido a la producción de factores de crecimiento
vasculares y es detectado por métodos de
diagnóstico angiográficos. Los ND, pueden
tener además de displasia a células pequeñas
y/o grandes, anomalías estructurales: patrón
macrotrabecular (≥ 2 hepatocitos), pseudoacinos,
esteatosis y fenómenos de sub-nódulos o nódulo
en nódulo con diferentes grados de displasia. El
diagnóstico diferencial de mayor relevancia se
plantea entre nódulos regenerativos; ND y HC
temprano. La infiltración estromal (invasión portal),
pérdida de trama reticular (técnica de retículo) (10) y
la demostración de neo-angiogénesis con técnicas
de inmunohistoquímica para actina músculo
liso (arterias no triadales) y CD34 (capilarización
sinusoidal), son recursos morfológicos útiles para
formular el diagnóstico de ND/HC temprano.
lesiones displásicas asociadas a alta incidencia de
HC en el seguimiento del paciente (8).
En los focos de hierro negativo (Perls) en
hemocromatosis genética se ha demostrado
mayor actividad proliferativa y son considerados
lesiones precursoras de HCC.
El patólogo debería reportar focos de displasia
a células pequeñas, cambios a células grandes
y focos Perls negativos (hemocromatosis) en el
informe histopatológico (9).
Nódulos Displásicos
Los Nódulos Displásicos (ND) son lesiones
distintivamente nodulares que se detectan en
hígado cirrótico, de ≥ 1cm, únicos o múltiples. Se
clasifican en ND de bajo o alto grado en base a
los tipos de focos displásicos. Una característica
Morfología y Diagnósticos diferenciales de Nódulos Displásicos y HC Temprano
Trama Reticular
N.D. Alto grado
HC Temprano
Presente
Atenuada/Disminuida
CD34 + (Positivo)
Focal
Multifocal
Arteria No Triadal
Presente
Presente
Esteatosis Macrovacuolar
Raro
Frecuente (40%)
Pseudoacinos
Focal
Multifocal
2/3 Células
≥ 3 células
Si
Si
Celularidad Trabecular
Atipia Celular: n/c
Hepatocarcinoma Temprano
El HC pequeño mide menos de 2 cm, estudios
efectuados en Japón han demostrado 2 tipos de
HC pequeños: 1) HC temprano y 2) HC pequeño en
progresión (distintivo Nodular).
El HC temprano es una lesión tumoral de bajo grado,
estadio incipiente cuyos criterios diagnósticos
surgieron de consensos entre patólogos de Japón
y occidentales (11).
En el 40% de los casos hay cambios grasos que
dificultan evaluar la relación núcleo/citoplasma. El
HC no invade vasos, la posibilidad de metástasis
74
es menor y es considerado una entidad intermedia
entre un carcinoma in-situ y un carcinoma invasor,
invasor,estratificación que se aplica en otros
órganos.
El HC temprano evidencia infiltración estromal
a nivel de los espacios porta o en el margen de
nódulos displásicos de alto grado. Este patrón de
crecimiento puede ser evaluado con técnicas de
Victoria Blue para evidenciar infiltración celular
atípica en estroma portal o con Citoqueratinas 7
y 19 que demuestran ausencia de proliferación
ductal en los márgenes del espacio porta. Se
utiliza CD34 para evaluar el tipo y extensión de la
capilarización sinusoidal.
La trama reticular del HC pequeño en progresión
no está totalmente disminuida.
Se considera que el HC temprano es la lesión
precursora del HC distintivamente nodular
Las guías internacionales recomiendan efectuar
biopsias en nódulos menores de 2 cm con imágenes
angiográficas no concluyentes (11). Las biopsias
deberían incluir lesión nodular y parénquima
hepático adyacente. Los criterios citológicos solos
no son suficientes para establecer diagnóstico dado
que debe evaluarse junto con la histoarquitectura.
El diagnóstico diferencial más difícil es entre ND de
alto grado y HC bien diferenciado y se recomienda
no formular un diagnóstico concluyente si no se
Técnicas
reúnen todos los criterios morfológicos (11). El
uso de un panel de inmunohistoquímica que
incluya Glipican-3, HSP70 y Glutamina Sintetasa
es útil para diagnosticar HC bien diferenciado con
una sensibilidad y especificidad del 72% y 100%
respectivamente cuando 2 de los 3 marcadores
son positivos (12). La determinación de subclases
moleculares de HC que se correlacionan con
parámetros clínicos e histológicos (13-14), obtenidas
por medio de biopsias de HC según guías de
manejo clínico(15), podrían ser biomarcadores de
mucha utilidad en la aplicación de terapéuticas
oncológicas en el tratamiento del HC.
Técnicas de histoquímica e inmunohistoquímicas de
aplicación en el diagnóstico de Nódulos Hepáticos.
Tipo de Reacción
Interpretación
Retículo de Gomori
Perls
Atenuado/ Disminuido
Negativo en células atípicas
HC temprano ( HC T)
HC ( hemocromatosis)
Glipican-3
Glutamina Sintetasa
HSP70
2 de 3 Positivas
(cualquier orden)
Favorece HC:
72% y 100% Sensibilidad y
Especificidad
Reacción(-) No descarta HC
CD34
Positiva Multifocal
Favorece ND alto Grado/ HC
temprano
Negativa Peri-Portal/ Septal
Invasión Estromal: HC T
Citoqueratinas 7 y 19
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AAEEH • 75
1
76
Algoritmo Diagnóstico en el Paciente Cirrótico
con Detección de Lesión Focal Hepática
Dres José Luis Fernández, Andrés Ruf, Sebastían Ferretti
Introducción
La detección de una lesión focal hepática en
un paciente cirrótico, especialmente como
consecuencia de la vigilancia ecográfica, exige
un rápido diagnóstico del hepatocarcinoma
hepatocelular (HCC) para detectar estadios
tempranos que mejoren las posibilidades
terapéuticas. En los países desarrollados este
objetivo se logra en el 30% a 60% de los casos,
mientras que en los subdesarrollados sigue siendo
elevado el porcentaje de diagnóstico en estadios
avanzados(1). Hasta el año 2000 el diagnóstico de
CHC se basaba en la biopsia, pero esta conducta
tenía limitaciones relacionadas con la ubicación
de los nódulos y el riesgo de complicaciones
como sangrado y siembra tumoral en el trayecto
de la aguja(2). A partir de 2001 se establecieron
diferentes criterios no invasivos basados en la
combinación de la alfa fetoproteína y las imágenes,
quedando la biopsia relegada y reservada solo
para los casos en los que las características de
las imágenes no eran suficientes para hacer el
diagnóstico(3). Posteriormente, la alfa fetoproteína
fue desplazada del esquema diagnóstico(4).
entre 1 y 2 cm y qué técnicas por imágenes pueden
usarse, incluyéndose así la tomografía computada
(TC), la resonancia magnética (RM) y la ecografía
con contraste(1).
Estudios por imágenes
Se realizaron dos estudios prospectivos evaluando
el uso de TC y RM(4,8). El primero mostró una
especificidad de 100% pero la sensibidad fue
solo del 30%, con lo que dos tercios de los
nódulos requirieron confirmación histológica(8).
El segundo sugirió que el uso secuencial de dos
técnicas podía aumentar la sensibilidad con un
ahorro significativo de biopsias(4,9). Sin embargo,
un estudio más reciente mostró resultados falsos
positivos superiores a 10% en nódulos de 1 a 2
cm que en general eran displasias de alto grado,
con el consecuente descenso de la especificidad
a 81% con una técnica de imágenes y a 85% con
dos(10). A pesar de que el diagnóstico no invasivo
del CHC sigue siendo un desafío que requiere una
mayor validación prospectiva, los expertos de las
asociaciones europea y americana de hepatología
decidieron incorporar la regla de una técnica a sus
respectivas guías(1,5). Sin embargo, estos expertos
proponen ser cautelosos en los escenarios
como el nuestro, en los que las habilidades y el
equipamiento no son óptimos, recomendando
usar en estas circunstancias la estrategia de dos
técnicas coincidentes(1).
En las guías occidentales el algorimo diagnóstico
se basa en el tamaño de la lesión focal(1,5). Las
guías orientales, en cambio, prefieren partir de va
vascularización de la lesión(6,7). Nosotros seguimos
el primer criterio. Para confeccionar un algoritmo
diagnóstico basado en los métodos no invasivos
se necesita ver cuáles son lo suficientemente
precisos para los nódulos cuyo diámetro oscila
Con respecto a la técnica por imágenes a utilizar,
basándose el diagnóstico radiológico del CHC
en su comportamiento vascular, existen ventajas
de la TC multidetector con contraste iodado
y la RM con gadolinio, dinámicas en cuatro
fases (sin contraste, arterial, venosa y tardía),
sobre la ecografía con contraste. La TC y la RM
tienen un rápido aclaramiento del contraste de
AAEEH • 77
la sangre al espacio extracelular mientras que
en la ecografía con contraste las microburbujas
están confinadas al espacio intravascular y
puede haber un error diagnóstico si se trata
de un colangiocarcinoma(1,11,12). Pese a estas
limitaciones, las guías asiáticas mantienen
la ecografía como un método válido para el
diagnóstico(6,7). De todos modos, la ecografía con
contraste no está disponible en nuestro medio.
Por lo tanto, se recomienda el uso de equipos de
TC o RM de última generación para el diagnóstico
no invasivo del CHC(13,14). Sin embargo, con estos
métodos, los criterios diagnósticos de CHC solo
se cumplen en una pequeña proporción de
lesiones entre 1 y 2 cm, requiriéndose el uso de
marcadores biológicos o biopsia(15). Considerando
que el diagnóstico cuando los tumores tienen
este tamaño es crucial porque por encima
aumenta exponencialmente la invasión vascular
microscópica y las lesiones satélites, se requiere
desarrollar técnicas diagnósticas confiables para
este rango de medida(1).
Biopsia hepática
Se recomienda realizar una biopsia hepática
cuando las imágenes no son concluyentes o
son atípicas(1). El diagnóstico histológico es
particularmente difícil en nódulos de 1 a 2 cm, con
solo 60% de positividad, y el riesgo de siembra
tumoral luego de la biopsia es de 2,7%(8,14,16,17).
El desarrollo de marcadores tumorales, basados
en técnicas de microarrray, PCR, proteómica
e inmunotinción, puede ayudar al diagnóstico
temprano del CHC pero aún no hay suficientes
estudios que los validen(18). Una combinación
de los tres genes que respectivamente codifican
GPC3, LYVE1 y survivina se propuso como útil
para discriminar entre nódulos displásicos y
pequeños CHCs(19). Un marcador prometedor,
basado en la inmunohistoquímica, es el GPC3, con
una sensibilidad de 68% a 72% y una especificidad
de 92%(20,21). El International Consensus Group
of Hepatocellular Neoplasia recomienda que
por lo menos dos marcadores histológicos sean
positivos para definir el diagnóstico de CHC(22).
Las guías occidentales sugieren estos marcadores
para diferenciar un nódulo con displasia de alto
78
grado de un CHC: GPC3, proteina 70 heat shock,
glutamina sin¬tetasa, CD 34 del endotelio vascular
y citoqueratinas 7 y 19(23).
Marcadores biológicos
La alfa fetoproteína es el marcador de CHC más
conocido(24). Dos metanálisis recientes mostraron
una sensibilidad global de 52% y 66% y una
especificidad de 94% y 86%, respectivamente(25,26).
Los niveles altos de alfa fetoproteína, con un
umbral de 200 o 400 ng/dl según las series, se
encuentran en aproximadamente el 30% de los
casos de CHC y en éstos su determinación puede
ser útil para definir el diagnóstico cuando las
imágenes no son concluyentes o la biopsia es
infructuosa(6,27). Se desarrollaron otros marcadores
(alfa fetoproteína ultrasensible, proteína Golgi 73,
interleuquina 6, antígeno de carcinoma de células
escamosas, osteopontina, expresión de genes,
etc.) que podrían ser útiles combinados pero aún
no han sido validados ni están accesibles en la
práctica diaria(28).
Conclusiones. Las imágenes dinámicas, TC con
contraste y RM con gadolinio, son la piedra angular
del diagnóstico de CHC. Basta con una imagen
característica cuando la lesión detectada supera
los 2 cm. En las lesiones que oscilan entre 1 y 2
cm puede mantenerse el mismo criterio cuando
la calidad de la imagen es adecuada. En los casos
en que no lo sea, puede adoptarse el criterio de
las dos imágenes compatibles para asegurar
el diagnóstico. Dado que las lesiones menores
de 1 cm raramente son CHCs, se recomienda
su control ecográfico cada tres meses y el
progreso en el algoritmo diagnóstico si superan
ese tamaño(1,5,23,29). La biopsia hepática queda
reservada para los casos en que las imágenes no
son concluyentes. Pese a su baja sensibilidad, el
dosaje de alfa fetoproteína con niveles superiores
a 200-400 ng/dl puede contribuir al diagnóstico
cuando los otros métodos son infructuosos(1,28).
En la figura 1 se muestra el algoritmo diagnóstico
propuesto.
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1
AAEEH • 79
2
80
Módulo
Estadificación
y Tratamiento
AAEEH • 81
82
Clasificación de BCLC
Dres Nora Fernández, Federico Piñero, Guillermo Tsariktsian
El HCC asienta habitualmente sobre un hígado
cirrótico, por lo que la definición del pronóstico y
la estadificación son complejas y deben considerar
no solo la carga tumoral y los síntomas asociados
al tumor, sino el grado de afección de la función
hepática. El sistema de estadificación Barcelona
Clinic Liver Cancer (BCLC) cumple con estos
objetivos y además, relaciona cada estadío con la
estrategia de tratamiento más adecuada según la
mejor evidencia científica (1).
El sistema BCLC estratifica a los pacientes según
variables pronósticas relacionadas con el estadío
tumoral, la función hepática (indicada por el status
de Child-Pugh), el status físico y los síntomas
asociados con el cancer (Eastern Cooperative
Group Performance Status -ECOG PS-), y variables
relacionadas con el tratamiento que influyen en sus
resultados. Todas estas variables fueron obtenidas
de estudios de cohorte y de estudios randomizados.
El sistema BCLC distingue cinco estadíos de
enfermedad: muy temprano, temprano, intermedio,
avanzado y terminal y relaciona cada estadío con
una estrategia de tratamiento. (Figura 1) (1,2).
En la evaluación inicial del paciente cirrótico con
HCC debe considerarse si es candidato a trasplante
hepático según carga y extensión tumoral, edad
y comorbilidades. Esta primera consideración
permite seleccionar en los estadíos tempranos
seleccionar la mejor terapéutica curativa y
rescatar pacientes con mala función hepática
(Child C, ver BCLC D) pero que reúnen criterios de
trasplantabilidad según la carga tumoral (4,5).
El estadío muy temprano (BCLC 0) se define por la
presencia de un tumor único < 2 cm de diámetro
sin invasión vascular, con función hepática
conservada (Child-Pugh A) y buen estado de
salud (ECOG-PS0). El estadío temprano (BCLC A)
incluye a pacientes con un tumor único o hasta 3
nódulos ≤ 3 cm de diámetro, clase Child-Pugh A o
B, con ECOG-PS0. En los estadíos BCLC 0 y A, el
sistema recomienda tratamientos potencialmente
curativos como la resección quirúrgica, la ablación
o el trasplante hepático, con los que la mediana
de sobrevida a 5 años es de 70 – 90% y de 50 –
70% para sendos estadíos. El tamaño mayor a
5 cm para los tumores únicos es un criterio de
selección para trasplante y resulta condicionante
de los resultados de la resección y la ablación.
La consideración de otros factores predictivos de
sobrevida postresección hepática, como el nivel
de bilirrubina sérica (> o < 1 mg/dl) y la presencia
o ausencia hipertensión portal clínicamente
significativa, permiten seleccionar a los mejores
candidatos para la resección quirúrgica.
El estadío intermedio de HCC (BCLC B) comprende
un grupo muy heterogéneo de pacientes con clase
Child Pugh A o B, con HCC único de gran tamaño
(> 5 cm) no pasible de tratamiento curativo, o
con tumor multifocal, definido como más de 3
tumores de cualquier tamaño, o 2 o 3 tumores
> 3 cm de diámetro, en ausencia de síntomas
relacionados con el cancer, invasión vascular
o diseminación extrahepática. La sobrevida
mediana en este estadío es de 49% a 2 años. En
estos pacientes el tratamiento recomendado es la
quimioembolización transarterial (QETA).
La población con estadío HCC avanzado (BCLC
C) comprende a pacientes con función hepática
Child-Pugh A y B, con síntomas relacionados con
el cancer (ECOG-PS 1 o 2), invasión macrovascular
segmentaria
o
portal,
y/o
diseminación
extrahepática
(compromiso
ganglionar
o
metástasis). La sobrevida mediana esperada de
los pacientes en este grupo es de 25% a 1 año.
En los pacientes con HCC avanzado y función
hepática preservada (Child A), está recomendado
el tratamiento sistémico con sorafenib.
AAEEH • 83
Los pacientes con HCC en estadío terminal
(BCLC D) presentan tumores sintomáticos, con
estado funcional malo (ECOG-PS 3-4), o status
Child-Pugh clase C con tumores que superan los
criterios de trasplantabilidad. Este grupo tiene
una mediana de sobrevida de 11% al año, y no
tiene tratamiento específico, excepto los mejores
cuidados paliativos.
Concepto de migración de estadío: a aquellos
pacientes que no reúnan todos los criterios para
la asignación del
tratamiento recomendado
correspondiente a su estadío (p ej localización
del tumor, condición clínica, preferencias del
paciente), se sugiere ofrecerles la siguiente
opción terapéutica dentro del mismo estadío o en
el siguiente estadío pronóstico.
El sistema BCLC es el más frecuentemente
utilizado en Occidente para definir pronóstico,
ha sido validado externamente en diferentes
escenarios clínicos y es respaldado por la American
Association for the Study of Liver Diseases
(AASLD), American Gastroenterology Association
(AGA), la European Association for the Study of
the Liver (EASL), y la European Organization for
Research and Treatment of Cancer (EORTC) (4,5).
Sin embargo, su aplicabilidad en la práctica
diaria se ve afectada principalmente por la
dificultad para clasificar algunos pacientes
según las recomendaciones internacionales o
por la imposibilidad de aplicar el tratamiento
recomendado, debido a las características
o localización del tumor o a la presencia de
comorbilidades. Varios estudios evaluaron la
aplicabilidad del BCLC en la práctica asistencial,
revelando que hasta el 40% de los pacientes eran
tratados fuera de las recomendaciones del sistema
BCLC. La aplicabilidad en Argentina está siendo
evaluada por un estudio multicéntrico actualmente
en marcha. El estadío intermedio es uno de los
escenarios que presenta mayor dificultad para la
aplicación del BCLC.
Propuesta de subestadificación del
estadío BCLC B
La población incluída en el estadío intermedio
84
es muy heterogénea en lo que respecta a carga
tumoral, función hepática y comorbilidades. Esta
heterogeneidad se hace evidente en las diferencias
en el pronóstico (rango de supervivencia de 11 a
45 meses) y en la aplicabilidad y resultados de
distintos tratamientos en los pacientes incluídos
en este estadío (6-8).
En este sentido, varias observaciones
dan
sustento a la subestadificación del BCLC B: a)
La carga tumoral determina la posibilidad de
obtener la necrosis tumoral con QETA, y junto
con el status de Child-Pugh (especialmente la
presencia de ictericia y de ascitis) definen tanto
la probabilidad de sobrevida post QETA como
el riesgo de desarrollar complicaciones por este
tratamiento. Por lo tanto la eficacia, seguridad y
aplicabilidad de la QETA es variable dentro del
mismo estadío. De hecho, los pacientes Child-Pugh
B representan un área gris, como lo demuestra
la discrepancia entre las guías de AASLD (en
contra de recomendar QETA en estos pacientes)
y las de EASL-EORTC (recomiendan QETA en
pacientes Child-Pugh B sin descompensación).
b)
Pacientes bien seleccionados, con status
Child-Pugh A y masa tumoral limitada, pueden
beneficiarse con resección hepática o trasplante,
c) Pacientes con gran carga tumoral pero status
Child-Pugh A, toleran muy bien el sorafenib,
d) El ECOG-PS, otro factor determinante de la
estrategia terapéutica, es subjetivo y su relación
con la enfermedad neoplásica o con la cirrosis
es difícil de discriminar, por lo que no debería
ser determinante para excluir el trasplante como
alternativa, e) Los pacientes con trombosis portal
periférica (segmentaria o subsegmentaria) y status
Child-Pugh A tienen buena respuesta y tolerancia
a la QETA y a la radioembolización (4,9,10).
Por lo tanto, la QETA, el tratamiento recomendado
para pacientes en estadío BCLC B, no parece
beneficiar a todos los pacientes en este estadío,
y no resulta ser el tratamiento óptimo en algunos
pacientes. Diferentes estudios y experiencias
en la práctica clínica han puesto en evidencia la
necesidad de explorar una estratificación más fina
del BCLC. Varias guías para el manejo del HCC
(NCCN, JSH, APASL) reconocen la heterogeneidad
de los pacientes incluídos en el BCLC B y la falta de
evidencia para recomendar un único tratamiento
y recomiendan distintas opciones de tratamiento
para diferentes subgrupos de pacientes dentro de
esta categoría (11,12).
El grupo de Bologna ha propuesto una
subclasificación del estadío BCLC B basada en
la función hepática (Child-Pugh A5-B9), la carga
tumoral (dentro o más allá del criterio ¨hasta 7¨),
el status ECOG-PS (0-1) y el estado de la vena
porta. Se definieron los subgrupos B1 a B4 y
se recomendaron estrategias terapéuticas de
primera y segunda línea para cada subestadío.
Un quinto subgrupo, con trombosis segmentaria,
es considerado una superposición con el estadío
BCLC C (13-15). (Tablas 1 y 2) El valor pronóstico de
esta subclasificación fue validada en cohortes
externas de pacientes en Asia y en Occidente, en
las que se confirmó que los mejores candidatos
para QETA son aquellos en subestadío B1,
mientras que entre los pacientes en subestadío B3
y B4 no se observaron diferencias significativas
en el pronóstico (16).
Otra propuesta de subclasificación que abarca
todo el sistema BCLC fue propuesta y comparada
en forma retrospectiva con el sistema BCLC en
Hong Kong en una numerosa cohorte de pacientes
con HCC predominantemente relacionado con
VHB (17). Esta estadificación se estableció en base
al status ECOG-PS, el status de Child-Pugh, el
estado tumoral según el tamaño del mayor tumor,
el número de nódulos, y presencia o ausencia de
compromiso vascular intra y extrahepática. Esta
estadificación demostró la aplicabilidad de terapias
curativas en un mayor número de pacientes que
el sistema BCLC. Esta estratificación requiere
de validación externa en cohortes de pacientes
occidentales.
Conclusión
• El sistema de estadificación Barcelona Clinic Liver
Cancer (BCLC) es el actualmente recomendado
para definir pronóstico y determinar la
elección de la estrategia de tratamiento del
hepatocarcinoma (HCC).
• Su aplicabilidad en la práctica clínica presenta
algunas restricciones, por lo que se ha propuesto
un mayor refinamiento en la estadificación.
• Se recomienda que tanto la estadificación como
la asignación del tratamiento se realice por
equipo multidisciplinario especializado.
• En los casos en los que el tratamiento
recomendado no sea aplicable, la estrategia
terapéutica debe seleccionarse teniendo como
objetivo primario la curación y secundario
la mejoría en la sobrevida, considerando los
posibles efectos adversos y basándose en la
mejor evidencia científica.
• Se recomienda evaluar la aplicabilidad del BCLC
en nuestro medio para determinar si el sistema
debería adecuarse a nuestra población y a la
disponibilidad de recursos.
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1
2
86
Otros Sistemas de Estadificación
Dras Valeria Descalzi, Melisa Dirchwolf, Diana Levi
El pronóstico en el paciente con diagnóstico de
hepatocarcinoma (HCC) se encuentra determinado
no sólo por características inherentes al tumor
(tamaño, localización, histopatología) sino también
por el deterioro de la función hepática subyacente
debido a la presencia de cirrosis(1). Se ha sugerido
que un algoritmo ideal de estadificación en HCC
debe considerar cuatro aspectos: estadio tumoral,
grado de deterioro de función hepática, condición
general del paciente y respuesta al tratamiento(2).
Si bien la clasificación BCLC es la guía más utilizada
a nivel mundial, otros algoritmos o clasificaciones
han sido desarrollados y validados en poblaciones
específicas (con diferencias geográficas, raciales,
y en etiología de la enfermedad) y se caracterizan
por una heterogénea selección de variables para
determinar el pronóstico de pacientes con HCC.No
existe consenso universal sobre la superioridad
de los diferentes algoritmos(3). En la tabla 1 se
resumen las principales clasificaciones validadas.
Algoritmos desarrollados en Oriente
La clasificación de Okuda representó la primer
estrategia para la evaluación pronóstica del HCC;
compuesta por una valoración indirecta del tamaño
tumoral (% de compromiso del hígado afectado) y
variables de función hepática (ascitis, albúmina y
bilirrubina)(4). Si bien fue utilizada por décadas,
sólo demostró utilidad en estadios avanzados
de la enfermedad, por lo que actualmente está
en desuso(5). Otro algoritmo desarrollado en
esta región fue la escala CUPI, la cual incluyó
la valoración de extensión tumoral, función
hepática y estado general; de difícil extrapolación
a población occidental debido a la inclusión de
cirrosis secundaria a HBV predominantemente(6).
Si bien las escalas de Tokio y JIS incluyeron un
porcentaje dominante de cirrosis por HCV (similar
a la observada en Occidente), ninguna de ellas
evaluó la capacidad funcional de los pacientes(7,8).
La clasificación más reciente, desarrollada por el
Hong Kong Liver Center, presenta la característica
de incluir parámetros de extensión tumoral,
función hepática, estado general y recomendación
de tratamiento; respecto al BCLC, demostró una
mejor capacidad para identificar pacientes en
estadios intermedios que se beneficiarían de un
tratamiento más agresivo(9).
Algoritmos desarrollados en
Occidente
La primera clasificación occidental pronóstica
para HCC fue la denominada francesa o GRETCH
(acrónimo que identifica al grupo responsable
del estudio). Ésta considera la capacidad de
realizar actividades diarias mediante la escala de
Karnofsky, incluye cuatro variables relacionadas
a la función hepática y extensión tumoral, si bien
no considera el número ni tamaño tumoral(10).
Posteriormente el Programa Italiano de Cáncer
del Hígado desarrolló el algoritmo CLIP, que
abarca la escala de Child-Pugh como valoración
de la función hepática, características tumorales
(número de lesiones y compromiso de tejido
hepático afectado) y extensión tumoral (trombosis
portal). No tiene en consideración el estado de
salud general del paciente(11). La clasificación
TNM, ya sea en su versión original desarrollada
por la American Joint Committee on Cancer o
modificada por el Liver Cancer Study Group of
Japan, se ha propuesto para evaluar el pronóstico
de pacientes sometidos a resección o trasplante
hepático (estadios tempranos)(12,13).
Algoritmos basados en marcadores
biológicos
Distintos marcadores biológicos han sido
propuestos como subrogantes de la biología
tumoral, sugiriendo su influencia en el pronóstico
AAEEH • 87
de pacientes con HCC. La clasificación del receptor
de estrógenos se basó en la influencia negativa
en la sobrevida cuando el mismo se encontraba
presente; sin embargo, su determinación no
cuenta con un rol definido en la práctica clínica y
requiere una biopsia hepática (14). La clasificación
basada en α-FPha sido sugerida para optimizar la
evaluación pronóstica especialmente en pacientes
no cirróticos con HCC, mientras que en cirróticos
no presentó una clara diferenciación entre
estadios intermediosdel BCLC(15). Sin embargo ha
demostrado utilidad en la selección de pacientes
cirróticos para trasplante hepático fuera de los
Criterios de Milán, tanto en cohortes europeas
como latinoamericanas (16,17). La clasificación
5-genes y el algoritmo bm-JIS incluyen diversos
biomarcadores tales como la expresión de los
genes TAF9, RAMP3, HN1, KRT19 yRAN, y el dosaje
de α-FP, lensculinaris fracción aglutinina reactiva
de α-FP y des-gamma-carboxiprotrombina; estas
guías son prometedoras, ya que se ha descrito
su marcadoimpactopronóstico y validado en
distintas poblaciones, pero no se encuentran aún
disponibles para su uso en la práctica diaria(18-20).
Modificaciones sugeridas para
algoritmos disponibles
En un intento de subsanar los déficit identificados
en los algoritmos ya mencionados, se han
desarrollado
numerosas
clasificaciones
alternativas, tales como el reemplazo del ChildPugh por el score de MELD en los algoritmos de
CLIP, BCLC y JIS (no mostró beneficios sobre la
escala original de BCLC)(21) o la sub-clasificación
del estadio intermedio de BCLC (BCLC-B) para
optimizar la selección de tratamiento en este grupo
heterogéneo de pacientes(22). Finalmente, se ha
propuesto la adición de marcadores biológicos
a scores establecidos; en particular, la adición de
proteína C-reactiva a los algoritmos CLIP, BCLC,
Tokio y TNM ha demostrado ser un marcador
independiente de pobre pronóstico útil en todos
ellos (pendiente su validación externa)(23).
Comparación y selección de
algoritmos disponibles
Existen numerosos análisis que comparan
la eficacia de los algoritmos descriptos, con
resultados disímiles; esto se explica por las
amplias diferencias existentes en cuanto a el
estadio tumoral, población, áreas geográficas,
enfermedad de base y objetivos primarios en el
desarrollo de los mismos(1). Sin embargo, las únicas
clasificaciones que actualmente contemplan las
recomendaciones de tratamiento son el BCLC
y HKLC; cuando se evaluó la utilidad de este
último en una cohorte europea, no se observó
una optimización en la predicción de resultado
respecto al BCLC(24).
Tabla 1. Algoritmos propuestos para la estadificación de pacientes con diagnóstico de HCC.
Algoritmos
Okuda (1985)
Población
Extensión tumoral
Función
hepática
Estado general
Recomendación
de tratamiento
Oriental
% compromiso hepático
Ascitis-Alb-BT
No
No
GRETCH(1999)
Occidental
Trombosis portal
BT-FAL-αFP
Karnofsky
No
CLIP (2000)
Occidental
N° y % compromiso
tumoral hepático
Trombosis portal
Child-Pugh
No
No
CUPI (2002)
Oriental
TNM
Ascitis
BT-FAL-αFP
Presencia
síntomas
No
JIS (2003)
Oriental
TNM modificado
Child-Pugh
modificado
No
No
Tokio (2005)
Oriental
N° y tamaño tumoral
Alb-BT
No
No
Occidental
N°, tamaño, trombosis
portal,afectación
ganglionar, metástasis
No
No
No
Oriental
TNM, trombosis portal
intra-extrahepática
Child-Pugh
ECOG
Si
TNM7th ed. (2009)
HKLC (2014)
Notas: Alb: albúmina; BT: bilirrubina total; αFP: alfa-fetoproteína; N°: número; %: porcentaje.
88
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AAEEH • 89
2
90
Ablación Percutánea del Hepatocarcinoma
Dres. Juan C Bandi, Shigeru Kozima, Fernando Barreyro
Décadas atrás, el diagnóstico de HCC se realizaba
tardíamente, en estadios sintomáticos y con
descompensación hepática. En la actualidad al
realizar el diagnóstico precoz mediante ecografía
bianual, podemos hacerlo en estadios iniciales
y con mejor función hepática. De esta manera
brindarle al paciente tratamientos curativos entre
ellos, la resección hepática, el trasplante y la
ablación percutánea. De allí deriva la importancia
de la adecuada selección y estadificación de los
pacientes para brindarle posibilidades terapéuticas
con los mejores resultados esperables de acuerdo
con datos basados en la evidencia. La aplicación
de ablación percutánea y resección hepática
encuentra sus mejores resultados en los estadios
muy temprano y temprano del HCC (BCLC 0-A) (1,2).
La sobrevida en la historia natural del HCC estadio
temprano varía entre el 10 y 65% a los 3 años. Si
bien no existen trials que comparen la resección
hepática y los tratamientos percutáneos con el
mejor tratamiento de soporte, estos tratamientos
deben brindar una sobrevida de 50-70% a los 5
años (1-3).
La ablación se basa en la inducción de la necrosis
celular mediante la inyección de agentes o por
el aumento de la temperatura. Las dos más
utilizadas y con las que contamos en nuestro
medio son la alcoholización percutánea (AP)
como ablación química y la radiofrecuencia (ARF)
como método físico. La AP se realiza mediante
la inyección de alcohol dentro del tumor por
punción bajo control ecográfico hasta lograr la
cobertura total del tumor. Fue la técnica estándar
hasta recientemente en que fue reemplazada
por la ARF (1) y podría utilizarse en algunos
casos determinados como complementario al
otro método ablativo. La principal limitación
de la AP es la tasa de recurrencia local elevada,
que puede alcanzar un 43% en las lesiones de
más de 3 cm (4,5). La ARF consiste en un método
que utiliza el calor que provoca un daño celular
generado por una aguja electrodo que se inserta
por punción percutánea. La ARF tiene la ventaja
de tener un efecto antitumoral más predecible y
potencialmente requerir una sola sesión. Esto se
refleja en un mejor control de la enfermedad y
una mayor sobrevida comparada con la AP. Esta
diferencia es más evidente en tumores mayores
de 2 cm observándose resultados similares en
tumores menores de 2 cm (4).
Ambos procedimientos ablativos son considerados
como una terapia curativa para el HCC en estadio
temprano. La mayor limitación que poseen es el
tamaño tumoral. En nódulos menores a 2 cm se
obtiene más del 95% de necrosis, 80% en tumores
entre 2-3 cm y 50% en tumores mayores.
La AP tiene un papel en aquellos pacientes en
que no puede accederse a la ARF debido a la
proximidad de la vesícula, colon, estómago y
lesiones subcapsulares con mayor riesgo de
siembra tumoral (5). En estos casos la ARF mediante
laparoscopia también puede ser una opción.
Las técnicas ablativas tienen también la ventaja
de poder realizarse en pacientes cuya reserva
funcional para una cirugía es insuficiente y por
otro lado la posibilidad de poder repetirse el
tratamiento ante una recidiva o recaída de la
enfermedad (4,6). El procedimiento debe realizarse
bajo anestesia general. Considerando como
primera opción la quirúrgica, las indicaciones
del método son en aquellos pacientes con lesión
hepática localizada, que no sean candidatos a una
cirugía en lo inmediato ya sea para el trasplante
o en aquellos pacientes que por la insuficiencia
hepática no lo sean a una cirugía resectiva. En
pacientes Child Pugh A, en que se alcanza necrosis
tumoral satisfactoria se obtiene una sobrevida de
AAEEH • 91
50% a los 5 años, similar a la de los pacientes que
no tienen perfil quirúrgico óptimo.
complicaciones mayores.
Otra técnica de ablación química, la inyección
percutánea de ácido acético (IPA), no ha aportado
ventajas sustanciales respecto a la AP (8).
En este momento no se dispone de datos que
respalden el uso de la ARF para sustituir a la
resección como tratamiento de primera línea en
pacientes con un HCC en estadio inicial (BCLC A)
(19,23,24)
.
Cinco ensayos controlados y aleatorizados (ECR)
han comparado la ARF con la AP en el tratamiento
del HCC en estadio inicial mostrando que la ARF
tiene un efecto antitumoral superior a la de la
AP, dando lugar a un mejor control local de la
enfermedad (tasa de recurrencia local a 2 años:
2%–18% frente a 11%–45%) (10-14).
Ablación local: Resumen
La evaluación de los efectos de la ARF en la
supervivencia es controvertida. Un estudio
japonés demostró ventajas de supervivencia
favorables a la ARF frente a la AP (15), pero no se
observaron en los ECRs europeos (16-18). Tres metaanálisis independientes, con la inclusión de todos
los ECRs, han confirmado que el tratamiento de
ARF proporciona una ventaja de supervivencia
en comparación con la AP en los tumores de
más de 2 cm (18-20). Los pacientes Child–Pugh A
con tumores pequeños no quirúrgicos (que se
espera que alcancen respuestas completas) son
los candidatos ideales para la ARF. Alrededor
del 10%–15% de los tumores de localizaciones
difíciles de tratar pueden abordarse mediante AP
(21)
. El tratamiento de los pacientes con tumores
de mayor tamaño (3–5 cm), tumores múltiples (3
nódulos de tamaño < 3 cm) o insuficiencia hepática
avanzada (Child–Pugh B) podría ser intentado en
forma razonable con una combinación de ambas
técnicas. Aunque estos tratamientos producen
buenos resultados, no permiten alcanzar tasas
de respuesta y resultados comparables a los
de los tratamientos quirúrgicos aun cuando
se empleen como primera opción. No se sabe
aún si la ARF puede competir con la resección
quirúrgica como tratamiento de primera línea
en el HCC pequeño y solitario. Se han publicado
dos ECRs con resultados opuestos (21,22); mientras
que el primero no identificó diferencias en
los resultados, el segundo ensayo sugirió una
ventaja de supervivencia con la resección
quirúrgica. Los tumores de HCC de localización
subcapsular o adyacente a la vesícula biliar tienen
un riesgo superior de ablación incompleta o de
92
• La ablación local con radiofrecuencia o inyección
percutánea de etanol se considera el tratamiento
estándar en los pacientes con tumores BCLC 0-A
no aptos para la cirugía.
(evidencia 2A; recomendación 1B)
Otros tratamientos ablativos, como las microondas
o la crioablación, se encuentran todavía en fase de
investigación. La ablación por radiofrecuencia se
recomienda en la mayor parte de los casos como
principal terapia ablativa en los tumores de menos
de 5 cm debido al control significativamente mejor
de la enfermedad
(evidencia 1iD; recomendación 1A)
La inyección de etanol se recomienda en casos
en los que la ablación por radiofrecuencia no es
viable técnicamente (alrededor del 10%-15%)
• En los tumores < 2 cm, BCLC 0, ambas técnicas
alcanzan respuestas completas en más del 90% de
los casos, con buenos resultados a largo plazo. No
está claro si pueden considerarse o no alternativas
competitivas a la resección
(evidencia 1iA; recomendación 1C)
Recomendaciones
La ablación tumoral es un tratamiento eficaz en
aquellos pacientes con HCC iniciales que no
son candidatos a resección quirúrgica o como
tratamiento eficaz durante el tiempo de espera
del trasplante hepático (nivel II). La AP y la RFA
poseen una eficacia similar en tumores menores
de 2 cm. Sin embargo, la RFA tiene más capacidad
ablativa y su eficacia es claramente mayor a la AP
en tumores mayores de 2 cm (nivel I). En tumores
menores de 2cm, la ablación percutánea presenta
una eficacia terapéutica similar a la resección
quirúrgica (nivel II). (23,24)
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AAEEH • 93
1
2
94
Resección Quirúrgica del Hepatocarcinoma
Dres Victoria Ardiles, Oscar Andriani, Pablo Sánchez
Introducción
Dado que el 90% de los HCC se presentan sobre
pacientes cirróticos, se deben considerar algunos
factores que se destacan:
a. El parénquima fibroso, la coagulopatía y
la hipertensión portal favorecen el sangrado
durante la movilización hepática y la transección
parenquimatosa.
b. La síntesis proteica disminuida y la potencial
disfunción de las células de Kupffer aumentan el
riesgo de infecciones postoperatorias.
c. La inapropiada capacidad de regeneración de
los hígados cirróticos potencia la posibilidad de
insuficiencia hepática postoperatoria.
Operabilidad
• Evaluación funcional
c. Hipertensión portal: Un gradiente de hipertensión
portal por encima de 10 mmHg es considerado
como un factor mayor para la contraindicación
a una resección hepática (3). Sin embargo, en
análisis más actuales, la hipertensión portal no
sería una contraindicación absoluta en pacientes
Child-Pugh A que requieran de resecciones muy
limitadas, especialmente si son abordadas por vía
laparoscópica (4-5).
La medición del gradiente de hipertensión portal
no es utilizado de manera habitual y sistemática
en la práctica diaria. Para la evaluación de la
hipertensión portal se combinan signos indirectos
tales como la presencia de várices esofágicas (>
G.II), esplenomegalia, plaquetopenia (<100.000) y
presencia de circulación colateral en las imágenes
(6-7)
.
d. Actividad inflamatoria: La elevación de las
transaminasas (duplicadas o más) y la presencia
de infiltrados inflamatorios en la biopsia del
parénquima no tumoral serían otros factores a
tener en cuanto en la toma de decisiones para la
indicación de la resección (8).
a. Escala de Child-Pugh: Es la más utilizada para
el primer paso de la evaluación funcional, ya
que permite predecir la mortalidad estimada
en el postoperatorio. Los pacientes Child-Pugh
A son los más aptos para recibir una resección
hepática. Sólo algunos pacientes Child-Pugh
B cuidadosamente seleccionados podrían ser
candidatos a una resección limitada. Los pacientes
Child-Pugh C tienen una contraindicación absoluta
a la cirugía (1).
e. Otras pruebas funcionales: La retención de
verde de indocianina a los 15 minutos (ICG-15)
es utilizado, principalmente en países asiáticos y
Europa (9). Valores por debajo de 14% permiten
una resección hepática, entre 14 y 20% se deberían
emplear métodos para mejorar el potencial FRH
y por encima de 20% son una contraindicación a
la resección. El IGC-15 no es aplicado en nuestro
país.
b. Escala de MELD: También puede ser utilizada para
seleccionar a los pacientes cirróticos candidatos a
una resección hepática. En pacientes por encima
de un puntaje de 8, se debería considerar alguna
otra alternativa terapéutica no quirúrgica (2).
Otros métodos funcionales contemplan el test de
clearence de metabolitos de la lidocaína (MEG-X;
LiMax) o centellografía con Galactosil-Albúmina,
pero tampoco son aplicados de manera rutinaria
en la práctica.
AAEEH • 95
• Evaluación volumétrica
Resecabilidad
La estimación de la volumetría hepática se hace
sobre tomografía computada (TC) o imágenes
por resonancia magnética (IRM), calculando
el volumen hepático total (VHT), el volumen
del hígado a resecar (descontando el volumen
tumoral) y el volumen del hígado remanente (HR)
.Se considera que el volumen mínimo del futuro
HR no debe ser inferior al 40% en pacientes ChildPugh A y del 90% en pacientes Child-Pugh B (10).
Si bien la clasificación para estadificación
propuesta por BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer)
es la más utilizada, debería ser considerada como
una guía para estratificar grupos de pacientes
y no como para tomar decisiones sobre un
paciente individual. Cada paciente debe ser
evaluado de manera personalizada y en un grupo
interdisciplinario compuesto como mínimo por
hepatólogos, cirujanos HPB e imagenólogos.
La embolización portal preoperatoria (EPP) puede
realizarse de forma segura en pacientes con HCC
potenciales candidatos a una resección hepática
mayor pero con volumen del HR insuficiente.
Mediante la estimulación de la hipertrofia del HR
(entre 35 y 69%), la EPP disminuye la insuficiencia
hepática postoperatoria y mortalidad en estos
pacientes. Las contraindicaciones para realizarla
son la presencia de tumor o trombosis portal
en el HR. La asociación de quimioembolización
puede contrarrestar los efectos de la modulación
hemodinámica que produciría la EPP (aumento
del flujo arterial en el tumor con el consiguiente
aumento de tamaño del mismo) mejorando los
resultados oncológicos (11-12). Sin embargo, aún
con la EPP hasta un 40% de los pacientes no llegan
a la resección ya sea por progresión tumoral
o falta de hipertrofia del HR. Recientemente el
procedimiento ALPPS (Associating Liver Partition
and Portal vein ligation for Staged hepatectomy)
ha sido introducido como una técnica que podría
contrarrestar estas dos debilidades de la EPP
mediante la estimulación de una gran y rápida
hipertrofia hepática (>70% en 6-9 días). Sin
embargo preocupa la mayor morbimortalidad del
ALPPS especialmente en pacientes con tumores
primarios del hígado. Si bien existen reportes
aislados sobre la utilización del ALPPS en HCC
incluso en pacientes con cirrosis, actualmente no
hay evidencia suficiente que avale la realización
de este procedimiento en HCC. En pacientes con
buena función hepática y que no son candidatos a
EPP, el ALPPS podría ser una alternativa válida.
La presencia de enfermedad extrahepática no
resecable (metástasis pulmonares múltiples,
óseas, ganglionares en retroperitoneo y/o
mediastino) es una contraindicación absoluta a
la resección. La presencia de ganglios en el hilio
hepático o implantes peritoneales aislados deben
considerarse como una contraindicación relativa,
debiendo ser muy selectivos con los pacientes
candidatos a una potencial resección (13).
96
El balance entre el tipo de resección (no anatómica,
segmentectomía o hepatectomía mayor) el
volumen del FHR y los riesgos de acuerdo a la
reserva funcional hepática son determinantes
para la indicación de la resección. En los pacientes
con HCC, el equilibrio entre la resección hepática
con margen y el parénquima remanente suficiente
se vuelve dificultoso. La resección anatómica
presenta mejores resultados de sobrevida libre de
enfermedad (SLE) comparada con la resección no
anatómica en tumores de 2-5 cm. Sin embargo
la resección no anatómica es una alternativa de
tratamiento cuando la resección anatómica no
puede ser realizada (14). En tumores menores de
2 cm o mayores de 5 cm no ha demostrado una
clara ventaja.
Factores que ensombrecen el pronóstico, aunque
no son contraindicación formal a la cirugía (15):
• Tamaño tumoral: no es una contraindicación a
la resección, pudiendo, en casos seleccionados,
realizar incluso hasta hepatectomías mayores con
resultados similares a resecciones más limitadas
(16-18)
.
• Invasión macrovascular: La presencia de brotes
tumorales en ramos segmentarios o sectoriales
de la vena porta tampoco son contraindicaciones
a la resección, ya que pueden ser pasibles de
resecciones mayores y, en el caso de invasión
macrovascular, de trombectomías asociadas en
bloque con una resección anatómica (19).
• Número de nódulos: En general, los candidatos
ideales a la resección son aquellos que presentan
enfermedad uninodular. Sin embargo en la forma
oligonodular (< 3 nódulos) algunos pacientes
cuidadosamente seleccionados se pueden
beneficiar con una resección, muchas veces
asociada a otros procedimientos locales (ablación
por radiofrecuencia).
Manejo perioperatorio
a. Preoperatorio
La optimización de la condición clínica
(prohabilitación) es fundamental. Las bases de
estas medidas son: nutrición, estimulación del
tono muscular y el uso de complementos.
• Nutrición: Una dieta pobre en sodio, rica en
hidratos de carbono y proteínas (dentro de
lo posible, limitadas por poder desencadenar
encefalopatía) ayuda a evitar el desarrollo de
ascitis y a mejorar las reservas energéticas del
hígado.
• Ejercicios físicos: Dentro de la capacidad de
cada paciente, las caminatas o ejercicios que
estimulen el tono muscular son de utilidad para la
deambulación postoperatoria temprana.
• Complementos: Si bien no hay evidencias
contundentes, el uso de antioxidantes tales como
la vitamina E y Omega-3, así como probióticos,
reducirían los efectos adversos de la isquemiareperfusión durante los eventuales clampeos
vasculares y estimularían a la microbiota intestinal
como inmunomoduladores y favorecerían la
regeneración hepática (20-21).
b. Intraoperatorio
Debido a la labilidad de los pacientes cirróticos,
se debe poner la mayor atención en reducir las
pérdidas sanguíneas durante la movilización
hepática, utilizar clampeos vasculares durante la
transección parenquimatosa y evitar dejar áreas
devascularizadas o con mal drenaje venoso y/o
biliar realizando resecciones anatómicas (15).
El clampeo del pedículo hepático (Maniobra
de Pringle) intermitente ha demostrado mejor
tolerancia al síndrome de isquemia-reperfusión no
sólo en el parénquima hepático sino también en
órganos distantes y en pacientes con anormalidad
en la función hepática. El clampeo segmentario es
utilizado para resecciones limitadas, periféricas
de pequeños HCC con parénquima hepático
restante anormal para minimizar los cambios
hemodinámicos y bioquímicos. La principal
desventaja es que es necesario realizar una
disección hiliar y el riesgo de sangrado en la
línea de transección hepática es mayor que con la
maniobra de Pringle (22-23).
La técnica de abordaje anterior fue descripta por
Lai, y consiste en la transección del hígado sin la
movilización previa de sus elementos de fijación
(Ligamento triangular). La no-movilización del
hígado reduciría el sangrado y tendría una
potencial ventaja oncológica. Esta técnica ha sido
perfeccionada por Belghiti quien propone pasar
una lazada entre la superficie posterior del hígado
y la cara anterior de la vena cava inferior (espacio
avascular) y realizar el colgado (Hanging) del
hígado que sirve de guía y facilita la transección
del parénquima hepático (14; 24).
El abordaje laparoscópico es ideal en los pacientes
cirróticos ya que disminuye los riesgos de
sangrado y necesidad de transfusión, desarrollo
de ascitis en el postoperatorio y las potenciales
complicaciones parietales de las laparotomías
y se asocia a menor tiempo de internación sin
diferencias en los resultados oncológicos (25-26).
En cuanto al manejo anestésico, la corrección
de la coagulopatía con plasma fresco congelado
y concentrado de plaquetas o el uso de ácido
AAEEH • 97
E-aminocaproico es fundamental para evitar las
pérdidas sanguíneas. La reposición de fluidos
se debe hacer a base de coloides y albúmina
en conjunto con una limitación del aporte de
cristaloides para reducir la producción de ascitis
en el postoperatorio. Drogas vasoactivas tales
como la fenilefrina y la noradrenalina ayudan a
mejorar el estado vasopléjico de los cirróticos.
b. Postoperatorio
Se deben limitar los analgésicos opioides para
reducir el íleo y la potencial encefalopatía.
La estimulación a la deambulación y la
realimentación temprana son otros factores que
influyen en los resultados postoperatorios.
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Trasplante Hepático en Hepatocarcinoma
Dres. Gustavo Podestá, Lucas Mc Cormack, Nora Cejas
La incidencia de hepatocarcinoma (HCC) ha ido
incrementándose en el mundo, siendo en la
actualidad el 5to cáncer más frecuente y la 3era
causa de muerte por cáncer a nivel mundial (1).
Este incremento se ha debido en gran parte a
situaciones epidemiológicas, debido al incremento
de la cirrosis por HCV en países de Occidente, y a
la elevada prevalencia de la infección crónica por
virus de la hepatitis B en Oriente. En segundo lugar,
el tamizaje rutinario de nódulos sugestivos de
HCC en pacientes con cirrosis ha permitido que un
30-40% de éstos pacientes accedan a terapéuticas
curativas como la resección quirúrgica, la ablación
por radiofrecuencia y el trasplante hepático (2,3). El
trasplante hepático es la opción radical con mayor
tasa de éxito en cuanto a curación y posibilidad de
recurrencia de HCC en hígado cirrótico (4).
En sus inicios, desde la década de los ’70 a
principios de los ’90, los resultados obtenidos
en cuanto a sobrevida y recurrencia luego del
trasplante hepático en pacientes con HCC eran
pobres, con una expectativa de vida no superior al
35% y una incidencia acumulativa de recurrencia
cercana al 65% a 5 años. Esto era debido a la no
identificación de criterios de selección adecuados
para el trasplante, y por otro lado, a la ausencia de
screening rutinario en los pacientes con cirrosis.
Consecuentemente, la mayoría de los pacientes
HCC eran diagnosticados en estadios avanzados
(Figura 1).
Durante la década de los ’90, Bismuth H y col.
identificaron los primeros criterios de selección a
punto de partida de estudios de hallazgo incidental
en explantes. Posteriormente, en 1996, el grupo de
Mazzaferro y col. identifican mediante un estudio
de regresión logística un modelo de selección con
excelentes resultados a 5 años post trasplante.
Este grupo demostró que en aquellos pacientes
con un nódulo único ≤5 cm de diámetro mayor
o hasta 3 nódulos cada uno ≤3 cm de diámetro,
presentaban una sobrevida del 70% y una
recurrencia acumulativa de 10-15% a 5 años post
trasplante (5). Estos criterios, llamados de Milán,
fueron luego validados en cohortes externas y
en estudios por imágenes pre trasplante, siendo
en la actualidad los criterios de referencia de
selección de candidatos a trasplante hepático por
hepatocarcinoma (6).
Sin embargo, otros autores propusieron la extensión
de dichos criterios (“criterios extendidos”), en
distintas cohortes y con resultados comparables
aunque con mayor riesgo de recurrencia. Los
criterios de la Universidad de San Francisco (un
nódulo único ≤6.5 cm de diámetro mayor o hasta
3 nódulos siendo el mayor nódulo ≤4.5 cm de
diámetro y un diámetro tumoral total ≤8 cm) (7),
han sido los criterios extendidos por excelencia.
Si bien han sido propuestos a punto de partida
de estudios en explantes y luego validados en
cohortes externas por imágenes, aún no se han
podido repetir los resultados obtenidos por Yao y
col. en cohortes externas (8). Adicionalmente, otros
autores han propuesto la extensión de criterios de
Milán sin tanta aceptación como los criterios de
Yao y col. (9-12).
Lo cierto es que, si bien se ha mejorado
significativamente en los criterios de selección para
pacientes con HCC y trasplante hepático, el riesgo
de recurrencia continua siendo un problema no
resuelto definitivamente. Luego del diagnóstico de
recurrencia post trasplante hepático, la mediana
de sobrevida es de 12 meses, siendo la primera
causa de muerte en pacientes trasplantados por
HCC en la actualidad (13,14).
Se han propuesto distintos criterios para
seleccionar pacientes portadores de HCC en
hígado cirrótico y que son sometidos a trasplante
AAEEH • 99
hepático:
A.- Selección pre trasplante:
• Criterios de Milán y Milán extendidos basados
en imágenes preoperatorias.
• Criterios basados en la biología tumoral (Alfa
feto proteína).
• Criterios basados en biopsia tumoral (grado de
diferenciación tumoral).
B.- Re evaluación del riesgo pos trasplante:
• Examen anatomo-patológico del explante.
La figura 2 representa un esquema de las variables
a considerar en el riesgo de recurrencia. Tres pilares
son fundamentales, incluyen: diámetro y nódulos
por imágenes, α feto proteína pre trasplante (AFP)
y la evaluación del explante.
La AFP es un claro marcador biológico de riesgo
de recurrencia. Distintos cortes dicotómicos de
valor de AFP pre trasplante se han propuesto
como criterios de selección de pacientes para
trasplante (15,16). Asimismo, valores en ascenso de
AFP y modificaciones dinámicas se han asociado
a mayor riesgo de recurrencia en otros estudios (1720)
. Lo cierto es que valores superiores a 1000 ng/
ml se asocian a un riesgo de recurrencia superior
al 40% en distintas series (21). En Argentina, existe
un estudio de cohorte retrospectiva que incluye
pacientes trasplantados por HCC entre los años
2005-2011, en la cual el corte de AFP >200 ng/
ml identificó pacientes con mayor riesgo de
recurrencia, incluso dentro de los criterios de
Milán (22).
Existen otros factores pre trasplante que se
encuentran asociados a mayor riesgo de
recurrencia como por ejemplo, la progresión
post tratamiento loco regional en lista de espera
(23)
y el tiempo en lista (24). Las características del
donante, incluyendo donante vivo y los tiempos de
isquemia, aún son controvertidos en su asociación
a la recurrencia post trasplante(25,26).
100
Por otro lado, si bien la estrategia de reducción
de estadio o downstaging ha sido sugerida en el
consenso mundial de HCC y trasplante hepático
realizado en Zurich en el 2010, la selección de
candidatos a esta estrategia debe ser criteriosa
(27)
. En primer lugar, el objetivo de reducción de
estadio debe ser siempre hacia criterios de Milán
y contemplar una estabilidad tumoral y de AFP
en lista de espera de al menos 3 meses luego del
último tratamiento. Sin embargo, no hay consenso
aún en la selección de candidatos a downstaging,
debido a la gran heterogeneidad en la selección
de pacientes en distintas series publicadas (28).
Finalmente, el estudio de variables pronósticas y
asociadas a riesgo de recurrencia en el explante
deben ser prioritarios en la categorización
individual del riesgo (29). La invasión microvascular,
el grado de des diferenciación celular, la satelitosis
y la invasión perineural son variables de riesgo.
En conjunto, la valoración del número y diámetro
junto con la presencia o ausencia de invasión
microvascular en el explante, se integran en el
score de “hasta 7” o Up to 7 (30). La sobrevida
dentro de estos criterios y en ausencia de invasión
microvascular estima una expectativa de vida
superior a 70% a 5 años y una recurrencia de
14%. Mientras que en aquellos pacientes fuera de
Up to 7, la sobrevida a 5 años es inferior al 50%
y menor a 25% en caso de presencia de invasión
microvascular (30).
Recientemente, se han intentado generar criterios
de hiperselección de candidatos con mayor riesgo
de recurrencia, incluyendo pacientes dentro o
fuera de criterios de Milan y evaluando criterios
de imágenes en combinación con la AFP pre
trasplante (15,31). En Francia, luego del estudio
propuesto por Duvoux y col., donde se asigna
un score o puntaje de 0 a 9 puntos (con un corte
de selección >2 puntos), se ha reemplazado a los
criterios de Milán por el de AFP francés en los
criterios de selección para trasplante hepático (31)
(Figura 3). Recientemente, el modelo de selección
Francés ha demostrado ser superior a los criterios
de Milán en cohortes francesas, italiana (32) y
latinoamericana (33).
1
2
3
AAEEH • 101
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Tratamientos Adyuvantes, Downstaging
Dres Omar Galdame, Margarita Anders, Fernando Cairo
Introducción
El trasplante hepático es el tratamiento de elección
para pacientes con hepatocarcinoma (HCC)
irresecable sobre hígado cirrótico ya que permite
curar el tumor y la enfermedad subyacente. La
indicación estándar de trasplante es para aquellos
pacientes que cumplen con los llamados criterios
de Milán (CM), esto significa un sólo nódulo ≤ 5 cm
o hasta tres nódulos ≤ 3cm. Sin embargo, una vez
en lista de espera los pacientes pueden presentar
crecimiento tumoral y por lo tanto salir de lista por
progresión intra o extrahepática. Está demostrado
que en los pacientes en lista de espera con HCC
dentro de CM existe un riesgo aumentado de
progresión de la enfermedad cuando el tiempo en
lista de espera es mayor a 6-12 meses (1,2). Por lo
tanto, los tratamientos puente (adyuvantes) están
recomendados en los pacientes con HCC estadío
T2 en quienes la expectativa de tiempo en lista es
mayor a 6 meses (3-5).
Los pacientes con HCC dentro de los CM ingresan
en lista de espera con una prioridad dada por vía
de excepción (MELD 22 puntos, incrementándose
un punto cada tres meses). A pesar de ello
los tiempos en lista de espera pueden ser
prolongados. En nuestro país, analizando 60
pacientes trasplantados entre el 27/04/14 y el
27/04/15 la mediana de tiempo en lista de espera
al trasplante global fue de 190 días, para el grupo
sanguíneo “0” de 453 días, para el grupo “B” de
163 días, para grupo “A” de 119,5 días y para el
grupo “AB”, de 75 días (6).
Existen varios tratamientos propuestos como
puente al trasplante en pacientes con HCC,
siendo los principales quimioembolización,
radiofrecuencia y resección quirúrgica. El objetivo
de estas terapias es evitar la salida de lista de
espera, evitar la recurrencia tumoral y mejorar la
sobrevida global post trasplante. La tasa de salida
de lista al año sin tratamiento puente es del 30%,
lográndose un significativo descenso de la misma
(3-9.3%) en los pacientes tratados (7-12).
Asimismo, la respuesta a dichos tratamientos es un
marcador subrogante del comportamiento biológico
del tumor. En aquellos pacientes con niveles altos
de alfafetoproteína (AFP), el descenso del marcador
con los tratamientos locoregionales se asoció a
mejores resultados post trasplante (13-17).
Los tratamientos locoregionales no solo son útiles
como puente al trasplante en paciente dentro
de los CM, sino que se utilizan también para
el downstaging de pacientes con tumores más
avanzados, para disminuir el tamaño tumoral,
intentando lograr que los pacientes cumplan con
los CM. El objetivo sería poder ofrecer al paciente
un tratamiento curativo (trasplante o cirugía) con
un bajo índice de recurrencia. Existen distintos
criterios mediante los que se evalúa la respuesta
a estos tratamientos. Entre ellos: el ingreso dentro
de los CM o de UCSF, el descenso de los niveles
de AFP, la disminución del tamaño tumoral entre
un 30-50%, la no progresión y la respuesta según
mRECIST (18-27).
Los estudios por imágenes (tomografíaresonancia) suelen sobreestimar la respuesta
al tratamiento, con una concordancia entre 5083%. La recomendación actual es la evaluación
mediante los criterios mRECIST (28-32).
Estudios recientes han demostrado que la sobrevida
a cinco años post trasplante de estos pacientes es
similar a la de aquellos que se trasplantan dentro
de los CM. Por otro lado la respuesta al tratamiento
es un predictor de la evolución post trasplante por
lo que algunos autores sugieren esperar 3 meses
antes de darles puntos adicionales para trasplante;
AAEEH • 103
con el objetivo de identificar pacientes con mayor
riesgo de recurrencia.
En
un
reciente
estudio
multicéntrico
latinoamericano, se realizó downstaging, con
diferentes tratamientos locoregionales en 40
pacientes, siendo efectivo en el 35% de los mismos
(n=14) (18, 20, 24, 33-40).
enfermedad hepática. La tasa de necrosis completa
del tumor en pacientes dentro de CM varía entre
el 27-57% (50,51). A pesar de la instrumentación de
la arteria hepática, no se ha demostrado mayor
incidencia de trombosis de la arteria en pacientes
sometidos a QETA pre trasplante (9,52,53). No se
ha podido demostrar diferencias en términos de
respuesta con la QETA convencional versus el
uso de micro-esferas cargadas con doxorrubicina.
Ambos procedimientos han demostrado ser
efectivos, siendo el último mejor tolerado (54,55).
Tipos de Tratamiento
Adyuvantes/Downstaging
Resección quirúrgica (RQ)
Ablación por radiofrecuencia (AR)
En los pacientes sin contraindicaciones para la
cirugía, la RQ es superior a la quimioembolización
transarterial (QETA) y a las técnicas de ablación
percutánea. Dicha superioridad radica por un
lado en un mayor control del crecimiento tumoral
ya que las otras técnicas no siempre logran una
necrosis completa. La otra ventaja de la cirugía
es la posibilidad del análisis histopatológico que
permite identificar factores de mal pronóstico
como la estirpe indiferenciada, la satelitosis, la
invasión microvascular y la efracción capsular.
Los pacientes con marcadores histológicos de
mal pronóstico serían candidatos a evaluarse para
trasplante en forma rápida (41). Las desventajas de
la resección quirúrgica son un mayor costo, mayor
riesgo peri procedimiento, la baja aplicabilidad
(solo pacientes compensados y sin hipertensión
portal) y la posibilidad de generar dificultades
técnicas para el trasplante (42).
Es un procedimiento relativamente seguro en
pacientes en lista de espera para trasplante.
Ocasionalmente se han reportado casos de
siembra tumoral en el trayecto de la aguja con la
consiguiente recaída post trasplante (56).
El tratamiento quirúrgico se prefiere en pacientes
con buena reserva funcional, con tumores únicos
subcapsulares o exofíticos, ubicados prefentemente
en el lóbulo izquierdo (43,44). La resección quirúrgica
permite diferir el trasplante hasta el momento de la
eventual recurrencia. Los resultados del trasplante
de rescate son comparables a los de los pacientes
trasplantados dentro de los CM (45-48). Al momento
de la recurrencia, el 80% de los pacientes operados
son candidatos a trasplante (49).
Quimioembolización transarterial (QETA)
Se prefieren los procedimientos superselectivos
para minimizar el riesgo de descompensación de la
104
En cuanto a los resultados, la necrosis completa
varía de acuerdo al tamaño del tumor, siendo
entre 50-78% en aquellos < 3 cm, y entre 13-43 %
en los de mayor tamaño (10,11,29,30,57).
Otros procedimientos
- Ablación percutánea con laser: Es otra forma de
ablación térmica con resultados comparables a la
AR y es una buena alternativa en pacientes con
coagulopatía. Al igual que la AR está recomendada
en tumores < 3 cm, alejados de estructuras
vasculares, vía biliar, vesícula e intestino, que no
sean superficiales (60,61).
- Ablación por microondas: Es otra forma de
ablación térmica que demostró ser superior a la
AR en tumores > 3 cm y que tiene la ventaja de
poder utilizarse en tumores adyacentes a grandes
vasos (62-64).
- Radioembolización con microesferas: Es una
alternativa a la QETA que ha demostrado muy
buenos resultados. Ha demostrado ser superior
en términos de tasa de downstaging y sobrevida a
3 años (65-67). La tasa de necrosis completa depende
del tamaño tumoral: 89%, 65% y 33% en tumores
menores a 3cm, entre 3-5cm y mayores a 5cm,
respectivamente (68).
Tratamientos combinados
Es una estrategia para aumentar la tasa de necrosis,
especialmente en tumores mayores a 3cm.
Los procedimientos que con más frecuencia se
combinan son la QETA y la AR. Existe controversia
acerca de la secuencia en la aplicación del
tratamiento. La QETA podría disminuir el efecto
de pérdida de calor y de esta manera aumentar
la eficacia de la AR. Por otro lado, la AR genera un
halo hiperémico alrededor de la lesión pudiendo
de esta manera aumentar la eficacia de la QETA
(12,69-72)
.
Aspectos controvertidos de los tratamientos
adyuvantes/downstaging
• La utilización de la respuesta al tratamiento para
priorizar los pacientes en lista de espera.
• Secuencia de los tratamientos combinados.
• Tiempo de espera entre el tratamiento puente y
el trasplante.
• La elección del mejor tratamiento puente o de
downstaging
• Superioridad de la QETA con microesferas versus
la QETA convencional.
•
Cirugía versus
downstaging
trasplante
después
del
• La indicación de las nuevas técnicas como
ablación con laser, ablación con microondas y
radioembolización.
Conclusiones
• Los tratamientos puente para pacientes con HCC
dentro de CM en lista de espera para trasplante
hepático, son una herramienta útil para
disminuir la tasa de salida de lista, disminuir la
tasa de recurrencia y aumentar la sobrevida del
paciente.
• Se recomiendan en aquellos pacientes con
HCC estadío T2 candidatos a trasplante con
una expectativa de tiempo en lista mayor a 6
meses.
• La respuesta a los tratamientos puente es un
marcador subrogante de la agresividad biológica
del tumor.
• Los tratamientos indicados a pacientes con HCC
avanzado pueden lograr un downstaging hacia
los criterios de Milán.
• Los pacientes que logran el downstaging
tienen una sobrevida a cinco años comparable
a aquellos que se trasplantan dentro de los
criterios de Milán.
• Se recomienda un compás de espera de 3
meses luego del tratamiento neo-adyuvante
para incluirlos en lista de espera con puntaje
adicional.
• La RQ es el tratamiento de elección en pacientes
con buena reserva funcional, con tumores
únicos sub-capsulares o exofíticos, ubicados
preferentemente en el lóbulo izquierdo. El
pronóstico del trasplante de rescate es
comparable con el del trasplante primario.
• El trasplante de salvataje debe ser considerado
una buena alternativa en los pacientes que
recurren luego de la resección quirúrgica.
• Entre los tratamientos no quirúrgicos no existe
evidencia para recomendar uno sobre otro. Sin
embargo, se podría considerar a la AR como el
tratamiento de elección en tumores menores
a 3 cm, no superficiales, alejados de la vía
biliar principal o de estructuras vasculares. La
ablación con alcohol es menos efectiva pero
podría reservarse para pacientes con tumores
menores a 3 cm con contraindicación de AR.
La QETA sería el tratamiento de elección para
tumores mayores a 3 cm bien vascularizados.
• Los tratamientos combinados son una opción
terapéutica prometedora en tumores mayores a
3 cm.
• La respuesta a los tratamientos neo-adyuvantes
debería ser evaluada según los criterios
mRECIST.
AAEEH • 105
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AAEEH • 107
2
108
Resección Versus Trasplante
Dres Adrián Gadano, Gabriel Aballay, Federico Orozco Ganem
La historia natural del HCC libre de tratamiento
ofrece una supervivencia a 5 años del 1-3%.
La supervivencia global del HCC resecado
quirúrgicamente es del 31-66%, con resultados
por encima del 60% de sobrevida en tumores
en estadios iniciales (1-4). Numerosas terapias,
tanto quirúrgicas como no quirúrgicas han sido
descriptas para tratar el HCC. Dentro de ellas,
la resección quirúrgica, el trasplante hepático y
diversas técnicas ablativas han demostrado tener un
potencial curativo sobre esta enfermedad, siempre
y cuando la enfermedad se encuentre limitada al
hígado y cumpla con determinadas condiciones.
La resección quirúrgica y el trasplante hepático
han sido las únicas técnicas que han demostrado
mejores resultados en términos de sobrevida en
pacientes bien seleccionados (5-7). La elección del
tratamiento no solo va a estar determinada por
las características del tumor (número, tamaño y
localización de las lesiones) sino que también,
dependerá de la enfermedad hepática subyacente
y del grado de compromiso de la funcionalidad
hepática y del estado general del paciente. En
aquellos pacientes con estadios iniciales y mala
reserva funcional hepática, el tratamiento ideal
es el trasplante hepático, ya que con el mismo se
logra una resección tumoral completa, se elimina
la hipertensión portal, se restaura la funcionalidad
hepática y se evita la formación de “novo” de HCC
(carcinogénesis multicéntrica). Esto es así debido
a que al reemplazar el hígado en su totalidad se
está eliminando el factor predisponente, que es la
cirrosis (8).
Resección hepática segmentaria: La resección
hepática para el tratamiento del HCC sigue
siendo el tratamiento de elección en pacientes no
cirróticos y en aquellos pacientes cirróticos que
todavía poseen una adecuada reserva funcional
(Child-Pugh A). Aquellos pacientes portadores de
una cirrosis avanzada (Child-Pugh B y C) tienen una
elevada mortalidad postoperatoria cuando son
sometidos a tratamientos resectivos y por lo tanto,
la resección quirúrgica de dichas lesiones, lleva
inherente una elevada morbilidad y mortalidad (9-12).
De todas maneras, es fundamental remarcar que la
estrategia terapéutica sobre estos pacientes debe
surgir de discusiones multidisciplinarias donde
participen cirujanos, anestesistas, hepatólogos,
oncólogos, imagenólogos e intervencionistas. Esta
discusión deberá considerar que los pacientes con
HCC no solo tienen una enfermedad oncológica
sino que también, padecen una enfermedad
hepática subyacente que de cierta manera limita
las opciones terapéuticas(13,16). La selección del
candidato ideal para la resección depende de
la evaluación cuidadosa del tamaño del tumor,
presencia de lesiones satélites y compromiso
vascular mediante TC o RM. La función hepática
preoperatoria puede ser evaluada a través de
los scores de Child-Pugh y MELD o la medición
de la tasa de retención de verde de indocianina.
El grado de hipertensión portal puede evaluarse
en forma directa con la medición del gradiente
de presión venosa hepática (GPVH, deseable <10
mmHg), o indirectamente a través del recuento de
plaquetas (deseable >100.000/μL). Los pacientes
que evidencian várices esofágicas por endoscopia,
tratamiento con diuréticos para control de la
ascitis y altos niveles de bilirrubina no deben
ser considerados para resección. El verde de
indocianina no es realizado como práctica habitual
en nuestro país, mientras que el GPVH solo es
evaluado en centros especializados y no es de
práctica clínica habitual (17-24). Estudios recientes
demuestran que el FibroScan ® podría aportar
datos de valor en la evaluación preoperatoria y en
el pronóstico de estos pacientes (25-32).
Debido a las mejorías en los métodos diagnósticos,
el desarrollo de nuevas técnicas quirúrgicas, el
mejor manejo anestésico y de las complicaciones
AAEEH • 109
postoperatorias, se ha reducido sustancialmente
la morbididad y la mortalidad postoperatoria
asociada a la resección hepática para el
tratamiento del HCC. A pesar que los pacientes
cirróticos sometidos a resecciones hepáticas por
HCC presentan mayor índice de complicaciones
postoperatorias, cuando se los compara con
pacientes no cirróticos, la mortalidad y la sobrevida
a largo plazo son similares en ambos grupos (9-18,
20-24, 41)
.
La presencia de enfermedad metástasis extrahepática, una insuficiente reserva funcional
hepática (pacientes Child-Pugh B y C), y el
compromiso de la vena porta principal por parte
del tumor, son contraindicaciones que limitan
las posibilidades de ofrecer un tratamiento con
intención curativa. La resección quirúrgica de
pacientes con tumores multicéntricos y/o tumores
centrales son un verdadero desafío quirúrgico
que suele comprometer el éxito de una cirugía
realizada con criterio oncológico (19,22,33-36).
Recomendaciones de resección
1. Tumor solitario, función hepática conservada,
(considerar tamaño del tumor, lesiones satélites y
compromiso vascular (Clase 2a, Nivel B).
2. Pacientes con hipertensión portal clínica (varices
esofágicas, uso de diuréticos por ascitis y altos
niveles de bilirrubinemia) no deben someterse a
resección (Clase 2a, Nivel B).
Trasplante
Hepático:
Los
pacientes
con
HCC tempranos portadores de una cirrosis
descompensada (Child-Pugh B/C) son los
candidatos ideales para el trasplante hepático,
representando para ellos la única opción curativa.
En aquellos pacientes no cirróticos o que presentan
una cirrosis compensada (Child-Pugh A), el
trasplante hepático debe ser indicado solo cuando
la hepatectomía parcial no es factible debido al
compromiso difuso de la glándula hepática (1-5).
El beneficio adicional del trasplante hepático por
sobre la hepatectomía segmentaria se basa en
110
que a través de la hepatectomía total se remplaza
el hígado cirrótico por otro sano, eliminando el
principal factor que predispuso a su enfermedad
neoplásica y disminuyendo así también la
posibilidad de recurrencia. Sin embargo, el
trasplante hepático presenta ciertas desventajas.
Debido a la escasez de órganos, muchos pacientes
con diagnóstico de HCC pueden presentar
progresión tumoral y muerte durante prolongados
tiempos de espera en la lista nacional, a la espera
de un donante cadavérico adecuado (5-8). Esta
situación, conlleva a que en aquellos pacientes
con indicación multidisciplinaria de trasplante
hepático, en los que se estima que permanecerán
en lista de espera por más de 6 meses, estaría
indicado realizar un tratamiento puente. Dicho
tratamiento de puente se podrá realizar por medio
de una quimioembolización asociada o no a una
ablación por radiofrecuencia, o incluso realizando
una hepatectomía segmentaria en candidatos sin
hipertensión portal severa (19,20,34-38). Esta estrategia
permitiría evitar la progresión tumoral que
contraindicaría el trasplante y obligaría al grupo
tratante a retirar el paciente de la lista de espera de
órganos. En relación a cual es la mejor estrategia
de puente para aquellos pacientes incluidos en lista
de espera, todavía no hay consenso sobre cual es
la mejor opción y estamos a la espera de estudios
prospectivos randomizados para estandarizar la
mejor terapéutica.
Es importante remarcar que los pacientes con
diagnostico de HCC que más se ven beneficiados
con el trasplante hepático en términos de
sobrevida (60-80% a 5 años) son aquellos que
cumplen con los ya conocidos criterios de Milán
(un nódulo solitario < 5 cm; o hasta tres tumores,
todos < 3 cm) y que no presenten invasión
vascular o enfermedad extra-hepática, ambas
contraindicaciones absolutas para el trasplante.
Incluso, se sabe que estos pacientes con tumores
pequeños, que se encuentran dentro de los criterios
de Milán, tienen una sobrevida similar a aquellos
pacientes que se trasplantan por presentar una
enfermedad hepática terminal en ausencia de
HCC. Aquellos pacientes que exceden los criterios
de Milán por lo contrario, presentan una menor
sobrevida posterior al trasplante, que se asocia al
número y tamaño de las lesiones que se halla en
el estudio de la pieza operatoria y a la presencia
de invasión micro-vascular por parte del HCC (1575% a 5 años). Al sobrepasar los criterios de Milán,
la tasa de supervivencia a cinco años puede bajar
a 46-60% (8,39,40). Una versión expandida de los
criterios de Milán fue probada por la Universidad
de California, San Francisco, en pacientes con un
tumor solitario ≤ 6.5 cm, o tres o más nódulos con
lesión ≤ 4.5 cm y un diámetro total del tumor ≤ 8
cm. Las tasas de supervivencia que se presentaron
fueron de 90 y 75.2% al primer año y a los cinco
años, respectivamente, en comparación con 50%
de supervivencia a un año en los pacientes con
tumores que superaron estos límites (37). Aquellos
pacientes que presentan tumores grandes pueden
ser sometidos a quimioembolización arterial con el
fin de reducir el tamaño tumoral y de esta manera
cumplir con los criterios morfológicos y así ser
candidatos nuevamente para el trasplante hepático
(estrategia de down-staging) (37,38). De acuerdo con
un metaanálisis, el retroceso tumoral del HCC
previo al trasplante hepático fuera de los criterios
de Milán mejoraría las tasas de supervivencia a
1, 3 y 5 años, que pasan a ser de 80 a 100%, de
79 a 100% y de 55 a 94%, comparables a las de
los pacientes con criterios de Milán (42). Aunque el
retroceso tumoral es prometedor, su aplicación
clínica debe considerarse con cuidado debido
a las importantes limitaciones metodológicas
de los estudios tomados como referencia. Sería
necesario esperar nuevos estudios prospectivos y
eventualmente considerar para trasplante aquellos
pacientes que luego de una o más sesiones de
quimioembolización hepática permanecieran
estables de enfermedad (durante al menos 3
meses) o con respuesta al tratamiento por criterios
imaginológicos de m-RECIST (43).
Las eventuales ventajas del trasplante hepático
en pacientes con nódulos que son considerados
candidatos a resección no ha sido evaluada
en estudios prospectivos randomizados. Es de
destacar que si este beneficio no está establecido,
el trasplante no debiera ser llevado a cabo en
buenos candidatos a resección ya que debido a
la escasez de donantes podría perjudicar a otros
pacientes en quienes el trasplante es la única
alternativa terapéutica.
Recomendaciones de trasplante
hepático
1. Pacientes que no son candidatos a resección y
cumplen con los criterios de Milán (tumor único
de ≤ 5 cm o tres o más nódulos de ≤ 3 cm) (Clase
1, Nivel A).
2. No es recomendable el trasplante en aquellos
pacientes que exceden los criterios de Milán a la
espera de una mayor evidencia prospectiva sobre
sus beneficios; no se recomienda el trasplante
hepático en pacientes que cumplen con criterios
expandidos sin haber sido sometidos a un régimen
de down-staging de manera que sean situados
dentro de los criterios de Milán (Evidencia: Clase
2a, Nivel B).
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112
Tratamiento de la Recurrencia
Dres. Fernando Gruz, Claudio Estepo, Carlos Guma
La ablación por radiofrecuencia (RFA), la resección
y el trasplante hepático constituyen tratamientos
potencialmente curativos para los estadios
tempranos del hepatocarcinoma (1-2) (HCC). La
recurrencia tumoral luego de la implementación
de cualquiera de estos tratamientos está
asociada a una disminución en la sobrevida. La
recurrencia puede ser intrahepática, extrahepática
(particularmente en pulmones, huesos y glándulas
suprarrenales) o en ambos sitios en forma
simultánea. No existen en la actualidad estudios
comparativos que establezcan la estrategia
óptima para el tratamiento de la recurrencia.
Los elementos a tener en cuenta al momento de
definir una terapéutica son principalmente el sitio
de la recurrencia, si se trata de un nódulo único
o múltiples nódulos, el grado de insuficiencia
hepática, la presencia de hipertensión portal,
las posibilidades técnicas y las enfermedades
comórbidas.
La mayor parte de la experiencia con RFA proviene
de países asiáticos, donde se reporta una tasa de
recurrencia vinculada al procedimiento que oscila
entre el 3,2 y el 26% (3-6), y predominan las formas
intrahepáticas por sobre las extrahepáticas. El
re-tratamiento con RFA y la resección tienen
una eficacia comparable. La re-ablación es un
tratamiento seguro y efectivo para el manejo
de recurrencias intrahepáticas pequeñas con
localización favorable (ubicadas al menos a 5mm
de la vesícula, vía biliar y cápsula de Glisson),
pero se requieren sesiones repetidas para lograr
una respuesta completa (7). La cirugía constituye
un tratamiento más radical, que se asocia a mayor
riesgo (7-8), por lo que debería reservarse para los
casos de falla a la re-ablación o para cuando esta es
inaplicable. La quimioembolización (TACE) como
tratamiento para la recurrencia local post-RFA
está asociada una menor tasa de respuesta, por
lo que no puede ser recomendada (7). El trasplante
hepático de salvataje ha sido propuesto como
una opción válida para la recurrencia post-RFA en
pacientes seleccionados, con tasas de sobrevida
a 5 años comparables a aquellos pacientes que
recibieron un trasplante como primera línea de
tratamiento (9).
La
recurrencia
post-quirúrgica
es
de
(10)
aproximadamente 70% a 5 años
. Más del
80% se limita al hígado (uni o multifocales) y en
aproximadamente un 15% de los casos existe
también extensión extrahepática asociada (11).
Pueden diferenciarse dos tipos de recurrencias:
tempranas y tardías (después de los 2 años) (12).
Diferentes modalidades terapéuticas de rescate
para las recurrencias post-quirúrgicas han
sido propuestas: 1) La RFA se asocia a buenos
resultados, con una sobrevida reportada a 1; 3 y
5 años de 84; 51 y 40% respectivamente(13) con
bajas tasas de complicaciones (1-3%)(13-14) 2) La rehepatectomía tiene una sobrevida reportada del
47% a 5 años(10), pero es solamente aplicable en un
20% de los pacientes con HCC recurrente(13), como
resultado de progresión de la disfunción hepática,
adherencias de la cirugía previa o presencia de
tumores multifocales 3) La TACE como tratamiento
(no curativo) de la recurrencia post quirúrgica
del HCC, si bien consigue buenos resultados a
corto plazo, estos no se sostienen 5 años (15) 4)
El trasplante hepático de salvataje fue descripto
por Majno y colaboradores con resultados
comparables al trasplante hepático primario(16)
en pacientes seleccionados. Posteriormente
otros autores encontraron resultados similares,
pero han remarcado que aquellos pacientes
que recurren en forma temprana se benefician
menos del trasplante de salvataje (17-18). Belghiti ha
identificado factores de mal pronóstico (invasión
microvascular, satelitosis, tumor mayor a 3cm,
mala diferenciación tumoral y cirrosis), que se
asociarían a recurrencia tumoral por fuera de los
AAEEH • 113
criterios sugeridos para el trasplante de salvataje,
proponiendo la realización de trasplantes
“preventivos” en aquellos pacientes que presenten
3 ó más de estos factores(19)
La recurrencia de HCC post-trasplante ocurre
aproximadamente en el 10-30% de los pacientes.
La recurrencia aislada en hígado es de un 15-20%
en la mayoría de las series (20) y puede ser pasible
de tratamiento loco-regional. La RFA puede ser
aplicada en el escenario post-trasplante, pero
generalmente se opta por la resección, ya que es
un método seguro, efectivo y ha sido descripto
como un factor independiente en la sobrevida
(21-22)
. Otros estudios, con pocos pacientes y
retrospectivos, muestran buenos resultados
con TACE en el tratamiento en la recurrencia
intrahepática e irresecable (23-24). Para aquellas
recurrencias que exceden las posibilidades de
realizar resección, RFA o TACE, la administración
de Sorafenib ha mostrado beneficios en cuanto al
tiempo a la progresión y a la sobrevida, comparado
con el tratamiento de sostén (25). En cuanto a la
inmunosupresión, si bien hace unos años se
postulaba el beneficio de los mTOR por sobre
los Inhibidores de la Calcineurina, esto aún no ha
sido demostrado en ensayos clínicos. Dado que se
trata de una entidad considerada metastásica, y no
puede descartarse la existencia de diseminación a
distancia, el re trasplante no está recomendado.
Las recurrencias extrahepáticas se asocian a
mal pronóstico, con una sobrevida media de 4-5
meses (26). Si bien el tratamiento óptimo no ha
sido establecido, varios estudios han descripto
diferencias entre las recurrencias extrahepáticas
únicas o múltiples. Para el caso de las metástasis
únicas, se postula que la resección quirúrgica
tiene beneficio en pacientes seleccionados (buen
performance status, reserva funcional hepática
adecuada y HCC intrahepático controlado)
(22,26-27)
. La presencia de metástasis óseas,
independientemente de la existencia de focos de
HCC en otras localizaciones, se asocia a una franca
disminución en la sobrevida (22). Las opciones
terapéuticas para los pacientes con recurrencias
extrahepáticas múltiples se limitan al uso de
Sorafenib (28-29) o al tratamiento de sostén.
No existen hasta el momento modelos pronósticos,
ni algoritmos de decisión en la recurrencia del
HCC de acuerdo a la modalidad de tratamiento
inicial aplicada. Las opciones terapéuticas más
aceptadas para recurrencias intrahepáticas, son:
1) Re-ablación para la recurrencias post-RFA y
ante su falla o imposibilidad, resección hepática,
o trasplante, 2) Re-resección, RFA o trasplante
hepático de salvataje (en casos seleccionados)
para recurrencias luego de la resección quirúrgica
y 3) En recurrencias post-trasplante, cirugía, RFA
ó TACE. En casos seleccionados como la presencia
de uno o dos nódulos de localización extrahepática,
la resección parecería ser una opción útil y ante
recurrencias extrahepáticas múltiples, la terapia
sistémica con Sorafenib ha mostrado cierto
beneficio. Al momento de definir una terapéutica,
debe re-estadificarse al paciente, teniendo en
cuenta no sólo cual fue el tratamiento inicial, sino
también las características del tumor (número
de nódulos, invasión vascular, diferenciación
celular), el grado de insuficiencia hepática, la
presencia de hipertensión portal, comorbilidades
y la experiencia del equipo tratante.
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1
AAEEH • 115
2
116
Qumioembolización del Hepatocarcinoma
Dres Ricardo García Mónaco, Gustavo Braslavsky
Introducción
GR1B
La quimioembolización arterial hepática es un
tratamiento que mejora la sobrevida en pacientes
seleccionados si es realizado por operadores
expertos. Existe una amplia heterogeneidad
respecto a los agentes antiblásticos y de
embolizacion utilizados, la selectividad terapéutica
y los intervalos de tratamiento. Ello explica el
diferente rango de efectividad clínica descripto en
la literatura(1). Los mejores resultados reportados
en términos de sobrevida global son actualmente
de 48 meses(2).
• Paciente con enfermedad avanzada (clasificación
de BCLC, estadío C avanzado) aún con trombosis
portal segmentaria, siempre y cuando tenga
buena reserva hepática (tratamiento restringido
solo a centros de alta experiencia) (6,7).
En los siguientes párrafos se comentarán las
indicaciones, contraindicaciones y resultados
siguiendo la tabla de Grados y Recomendaciones
(GR) de la EASL.
Absolutas(1)
GR 2C
Contraindicaciones
• Tumores masivos con reemplazo de ambos
lóbulos
• Cirrosis descompensada (Child-Pugh ≥8)*
Indicaciones
• Ausencia completa de flujo portal*
• Paciente asintomático con tumor único grande
(>3cm) o multinodular sin invasión vascular o
enfermedad extrahepática (clasificación de BCLC,
estadío B intermedio)(3,4).
GR 1B
Relativas
GR 1A
• Insuficiencia renal severa
• Paciente con tumor < 3cm (clasificación de
BCLC, A temprano) cuando la ablación por
radiofrecuencia o la cirugía no son posibles o
están contraindicadas(3).
GR1A
• Paciente en lista de espera de trasplante hepático,
particularmente en aquellos que se asume deberán
esperar al menos 6 meses para trasplante(5).
• Enfermedad cardiopulmonar severa.
• Tumor igual o mayor a 10 cm de diámetro
• Obstrucción de la vía biliar y/o esfínter de Oddi
incompetente.
• Várices esofágicas sin tratar y con elevado riesgo
de sangrado.
AAEEH • 117
• *Las 2 últimas contraindicaciones listadas como
“absolutas” y marcadas con asterisco pasarían
a ser relativas en el caso de pacientes que estén
en lista de espera de trasplante hepático. En
ambas situaciones, la quimioembolización debe
ser estrictamente intratumoral para evitar la
descompensación hepática.
• La Respuesta Objetiva y el control de enfermedad
en pacientes con enfermedad más avanzada
demostró ser mejor en pacientes tratados con DEB
comparativamente con la técnica convencional
(p=0.038 y p=0.026). La Respuesta Objetiva en la
población global tendió a ser mejor (52% versus
44%), aunque la diferencia no fue estadísticamente
significativa (p=0.11) (9).
GR 2C
• Se requieren más estudios prospectivos para
determinar fehacientemente si una técnica ofrece
mayor sobrevida que la otra.
Resultados
• La sobrevida a 2 años en pacientes con HCC
irresecable fue reportada ser significativamente
mayor comparada con el tratamiento de sostén(4).
• En pacientes asintomáticos de cáncer, con buena
función hepática y tumor grande o multinodular,
sin invasión vascular ni metástasis extrahepática
la técnica convencional ofrece una sobrevida a 2
años del 63% de los pacientes comparada con el
27% del grupo control (p= 0.009)(8).
• La expectativa de sobrevida aplicando las técnicas
actuales en manos expertas parece ser mejor a la
que se había reportado en la década anterior(4,8).
La sobrevida de casi 50% a 4 años(2), debe tenerse
en cuenta al sugerir el tratamiento a pacientes que
encajan en escenarios controvertidos como los
criterios expandidos de trasplante y resección en
HCC multifocal.
Microesferas cargadas con drogas
(DEB) versus técnica convencional
• El uso de DEB cargadas con doxorrubicina
demostró en estudios randomizados una marcada
reducción de la toxicidad hepática y de los efectos
adversos de los antiblasticos comparada con la
quimioembolizacion convencional (9,10).
118
• Los mejores resultados reportados en la literatura
sobre quimioembolización (sobrevida del 48% a 4
años) se obtuvieron con técnica de DEB(2).
• La utilización de DEB permite un tratamiento
reproducible y consistente que no es posible con
la técnica convencional ofreciendo la oportunidad
de estandarizar el tratamiento.
Conclusión
• La quimioembolización arterial es un tratamiento
seguro y eficaz para el HCC, siempre y cuando
se respeten sus indicaciones y sea realizado con
la tecnología adecuada y por operadores con
experiencia.
• La sobrevida esperada es de casi 50% a los 4
años con las técnicas actuales
• Existe una manifiesta tendencia al uso de
microesferas cargadas con doxorubicina (DEB)
ya que ofrece menor toxicidad hepática, menores
efectos adversos de los citostaticos y permite un
tratamiento reproducible y estandarizado.
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of intermediate-stage hepatocellular carcinoma: available evidence and
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1
2
AAEEH • 119
120
Radioembolización
Dres Francisco Suarez Anzorena, Sebastian Raffa, Sebastian Figueroa
Introducción
La terapia con Ytrio 90 por vía endovascular
es un procedimiento combinado, utilizando
la angiografía como vehículo de implante y la
medicina nuclear como regulador y administrador
del radioisótopo intrahepático (1). Es aplicado
por un equipo multidisciplinario que incluye
radiólogos, hepatólogos, médicos de medicina
nuclear, cirujanos, oncólogos e intervencionistas.
Son susceptibles de racibir radioembolizacion
hepática pacientes con HCC que no sean pasibles
de tratamiento quirúrgico o trasplante: y en
pacientes que hayan recibido otras terapias locales
y hayan fracasado como quimioembolización,
o radiofrecuencia (2). Tambien se podria aplicar
radioembolizacion hepatica para downstaging, y
en paciente con trombosis segmentarias o de la
vena porta (2,3).
Evaluación del Paciente
Evaluación clínica y de laboratorio. Los pacientes
deberían presentar bilirrubina total menor a 2 mg/
dl, y AST-ALT en valores que no superen más de
cinco veces lo normal, y tener una funcion hepatica
preservada, Child-Pugh A.
Antes de iniciar se debe efectuar una volumetría
hepática, diferenciando el porcentaje de
parénquima sano del área que ocupa la masa
tumoral o las distintas masas tumorales, a través
de una tomografía helicoidal de abdomen de
dieciséis filas.
Angiografía para conocer el patrón de perfusión
arterial hepática, buscando las ramas del tronco
celíaco, de la arteria mesentérica superior y
ramas de la coronaria estomáquica, dada la gran
frecuencia de variaciones que en ellas existe.
En caso de hallarse arterias que de las ramas
hepáticas irriguen parte del tubo digestivo, se
deberán embolizar con coils y microcoils (4). La
infusión de una esfera en territorio no deseado
ocasionará algunas de las complicaciones más
temidas, como úlceras duodenales o gástricas y
pancreatitis. Las ramas que con mayor frecuencia
se ocluyen, son la gastroduodenal, la pilórica
y la gástrica derecha. Para ello se coloca un
introductor vascular en la arteria femoral, y con
un catéter Cobra y alambre hidrofílico se llega a la
arteria hepática; se coloca un micro catéter para
colocar macro albúmina marcada con tecnecio 99
y se evalúa el comportamiento hemodinámico de
la liberación de esferas.
Una vez finalizado el examen, se efectúa un
centellograma hepato-pulmonar determinando la
localización de la albúmina marcada con tecnecio
99, tanto en parénquima sano como en el área
del tumor. El shunt hepato-pulmonar debe ser
menor al 20% para evitar la neumonitis actínica.
Realizado el centellograma corporal total, se
ajustará la dosis de Ytrio90 a colocar, de acuerdo
al porcentaje de captación por el tumor. Para la
radioembolización hepática se dispone de dos
productos, TheraSphere®, con microesferas de
vidrio fabricadas en Canadá, y SIR-Spheres®,
producido por SIRTEX Medical, Australia, son
microesferas biocompatibles de resina, cuyo
diámetro oscila entre 20 y 40 micras, y contienen
Ytrio-90, un isótopo de alta energía emisor beta.
En los tejidos el alcance máximo de la emisión,
es de 11 mm, con una media de 2,5 mm y la vida
media es de 64,1 horas. En su uso terapéutico,
que requiere una desintegración del isótopo al
infinito, el 94% de la radiación se liberará en los
primeros 11 días. El producto se comercializa
en viales que contienen de 40 a 80 millones de
AAEEH • 121
microesferas que cargan 3 GBq de Ytrio-90 en el
momento de calibración. Tener en cuenta que por
cada esfera, un GBq de actividad equivale a 2.03.3 X107 microesferas. Finalmente, se solicitará
el radiofármaco a la compañía que lo elabora y
se programará a la semana de evaluación, el
tratamiento.
Método
Las microesferas se inyectan a través de un micro
catéter, mediante una angiografía y se colocará
la dosis estipulada de acuerdo a la extensión y
localización tumoral así como la presencia o no
de shunts pulmonares y/o portales, previamente
estudiados.
El cálculo debe ajustarse a cada paciente en
particular. El mismo puede obtenerse a partir
de la superficie corporal, o bien por el volumen
corporal.
Todo el material a utilizar será manipulado por
personal de Medicina Nuclear; el encargado
de ello, separará la dosis a utilizar en un frasco
ampolla, el cual es colocado dentro de un cubo
de acrílico asegurando una distancia constante y
segura al contacto del material con los que allí se
encuentren. La infusión se prepara con dextrosa
en agua al 5%. Una vez listo el material, se
infunde el radioisótopo en las arterias hepáticas,
consiguiendo aplicar selectivamente altas dosis de
radiación intratumoral, respetando el parénquima
hepático sano adyacente o al menos no recibiendo
éste dosis lesivas de radiación.
Complicaciones
Unos pocos pacientes experimentan el llamado
síndrome de post embolización que incluye
efectos secundarios (náuseas, vómitos y fiebre)
que no debieran sobrepasar los diez días. De ellos,
lo más frecuentemente informado ha sido el dolor
a causa del cese de suministro de sangre al área
tratada. Otras complicaciones son neumonitis
actínica, gastritis, duodenitis, pancreatitits,
colecistitis, necrosis de piel periumbilical, pero
cada vez menos frecuentes por la experiencia y
cuidados al infundir las esferas.
Evolución
A las 24 hs cumplidas de la intervención, el paciente
es dado de alta y citado a control en 3 meses. El
seguimiento se efectuará en forma clínica, con
visitas a repetición además de un complemento
de estudios de laboratorio que controle la
función hepática y los marcadores tumorales que
estuvieran previamente alterados y de imágenes
con resonancia magnética y tomografías.
Resultados
Los resultados dependen de las características de
los pacientes, estadio de la enfermedad BCLC, del
ECOG, obstrucción de la vena porta, metástasis
a distancia. En pacientes con estadio BCLC-B la
sobrevida global en comparacion con la TACE
es similar alcanzando los 17 meses, si bien estos
resultados no provienen de estudios comparativos
randomizados (5,6). Estan en fase de reclutamiento
activos estudios clinicos comparativos entre TACE
y radioembolizacion, incluyendo un estudio en
fase 3 para HCC unilobar (7,8).
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on+hcc&rank=3.
8. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02004210?term=radioembolizati
on+hcc&rank=5.
Sorafenib
Dres Ezequiel Ridruejo, José Allevato, Marcela Carballido
Sorafenib es un inhibidor multiquinasa que
ha demostrado poseer propiedades tanto
antiproliferativas como antiangiogénicas in vitro
e in vivo. Sorafenib es formulado en comprimidos
de 200 mg para ser administrados por vía oral en
dosis recomendadas de 800 mg divididos en 2
tomas diarias.
No hay una recomendación clara en cuanto a
su uso en pacientes con CPS B, aunque algunos
estudios sugieren que la tolerancia seria similar a
la de los pacientes con CPS A (6-8).
Contraindicaciones
Indicaciones
El sorafenib está indicado en pacientes con
hepatocarcinoma hepatocelular (HCC) avanzado
(estadío C de la clasificación de Barcelona, BCLC)
que conserven una buena función hepática (Score
de Child Pugh A, CPS A) y un buen estado funcional
(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG 0-2)
(1-3)
.
Esta recomendación proviene de los resultados de
un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado
con placebo denominado SHARP (Sorafenib
HCC Assessment Randomized Protocol) que
incluyó a 602 pacientes tratados (3). El sorafenib
prolongó significativamente la sobrevida global
en comparación con placebo: 10,7 meses
versus 7,9 meses, respectivamente. Las tasas
de supervivencia a un año fueron de 44% en el
grupo sorafenib y 33% en el grupo placebo. Este
beneficio significativo en cuanto a supervivencia
representó una reducción relativa del riesgo de
muerte de 31%. La mediana de tiempo hasta
la progresión radiológica, de acuerdo con una
revisión independiente de los datos radiológicos,
fue de 5,5 meses en el grupo sorafenib versus
2,8 meses en el grupo placebo (IR en el grupo
sorafenib, 0.58; IC 95% 0.45-0.74; P<0.0001) (4).
Resultados similares se obtuvieron en un estudio
realizado en pacientes asiáticos(5).
La única contraindicación para su uso es pacientes
con antecedentes de hipersensibilidad a la droga
(3)
.
Eficacia y seguridad en pacientes de
la vida real
Se han reportado algunas experiencias de
tratamiento con sorafenib en la vida real. El
estudio GIDEON incluyó más de 3000 pacientes en
forma prospectiva (9). La tasa de eventos adversos
fue similar en los pacientes CPS A y B (84%
versus 88% respectivamente), aunque los eventos
adversos serios fueron más frecuentes en CPS B
(36% versus 60% respectivamente). La dosis media
fue mayor en pacientes CPS B (667 mg versus 741
mg, respectivamente) y la duración de la terapia
más larga en pacientes CPS A (17.6 meses versus
9.9 meses, respectivamente). La mediana de la
sobrevida global fue mayor en pacientes CPS A
(13.6 meses [IC 95% 12.8-14.7]) que en CPS B (5.2
meses [4.6-6.3]); el tiempo a la progresión fue
similar: CPS A (4.7 meses [4.3-5.2]) y CPS B (4.4
meses [3.5-5.5]). La sobrevida global fue menor en
pacientes con CPS B con mayor puntaje: score 7
(6.2 meses [4.9-8.7]); score 8 (4.8 meses [4.1-6.9]);
score 9 (3.7 meses [3.0-5.1]) (9).
AAEEH • 123
En Taiwán, 149 pacientes BCLC-C Child-Pugh A
fueron tratados con sorafenib (10). La sobrevida libre
de enfermedad, la sobrevida global y la sobrevida
luego de la progresión fueron de 2.5, 8.0, y 4.6
meses, respectivamente. De los pacientes tratados,
70.5% de los pacientes redujeron la dosis y 50.3%
recibieron <75% de la dosis planeada. El 42.3%
redujo la dosis por progresión de la enfermedad,
34.2% por deterioro de la función hepática, y 7.4%
por eventos adversos serios. La reacción cutánea
mano-pie fue el evento que más frecuentemente
llevo a la suspensión (10).
En el estudio SOFIA, 296 pacientes fueron tratados
(88% Child-Pugh A, 75% BCLC-C, y 25% BCLC-B)
(11)
. De estos 91% tuvo algún evento adverso y
54% redujeron la dosis. El 44% redujo la dosis por
progresión de la enfermedad, 16% por deterioro
de la función hepática, y 40% por eventos
adversos serios. La sobrevida media global fue de
10.5 meses, 8.4 en BCLC-C versus 20.6 en BCLC-B
(P < 0.0001); y fue de 21.6 meses en 77 pacientes
tratados >70% del tiempo con media dosis versus
9.6 meses en 219 pacientes tratados >70% del
tiempo con la dosis plena (11).
Estos y otros estudios similares muestran que
el tratamiento con sorafenib en la vida real tiene
un perfil de eficacia y seguridad similar a los
reportados en los estudios de registro (12-15).
Manejo de los eventos adversos
asociados
Los eventos adversos más frecuentes son fatiga,
diarrea y reacción cutánea mano-pie (15).
La fatiga puede manejarse con soporte
psicoterapéutico, nutricional, psicofarmacológico
luego de haber descartado causas secundarias.
En caso de fatiga severa puede reducirse o
discontinuarse la dosis del sorafenib. Este puede
reintroducirse gradualmente según la evolución
(15)
.
La diarrea puede manejarse con ajustes en la dieta
(baja en fibras), hidratación y loperamida en dosis
de 2 a 4 mg ajustadas al ritmo evacuatorio. En caso
de diarrea severa puede reducirse o discontinuarse
la dosis del sorafenib. Este puede reintroducirse
gradualmente según la evolución (15).
La reacción cutánea mano-pie puede manejarse
con cremas queratolíticas (que contengan urea,
alfa-hidroxiácidos o ácido salicílico); cremas
humectantes; corticoides y analgésicos tópicos. El
rash puede manejarse con cremas que contengan
alfa-hidroxiácidos, óxido de zinc o lanolina y antihistamínicos. En caso de cuadros dermatológicos
severos puede reducirse o discontinuarse la
dosis del sorafenib. Este puede reintroducirse
gradualmente según la evolución (15).
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AAEEH • 125
126
Nuevos Agentes Moleculares en el Tratamiento
del Hepatocarcinoma Hepatocelular Avanzado
Dres Ricardo Mastai, Florencia Perazzo, Oscar Mando
Estudios llevados a cabo en la última década han
permitido identificar en el carcinoma hepatocelular
(CHC) un promedio de 30 a 40 mutaciones por tumor,
considerando solo 5 a 8 de ellas como mutaciones
“driver”. Análisis basados en la expresión genómica
de pacientes con CHC han identificado subclases
de acuerdo al perfil molecular permitiendo una
clasificación primaria de los tumores basada
fundamentalmente en el genotipo proliferativo o no
proliferativo. El primero de ellos está asociado con
un peor pronóstico y con la activación oncogénica
de las vías de señalización de RAS, MTOR, MET,
IGF y Notch. Por el contrario, el no proliferativo
se caracteriza por tener una mejor evolución. A
continuación se resumen algunas características
de cada uno de estos grupos:
A) El grupo proliferativo ha sido divididoen
dos grupos fenotípicos. El Wnt-TGF-beta,
caracterizado por la activación de estas vías de
señalización y el de las células progenitoras
dentro del cual se incluyen estas células, las
células epiteliales de adhesión molecular (EpCam)
y los marcadores de keratinacitoesqueleticos 19
tipo I (CK19).Este subgrupo se caracteriza por
ser tumores pobremente diferenciados y que
sobreexpresanalfafetoproteína (AFP), con niveles
elevados desde su presentación, asociándose
dentro de este grupo los relacionados con el virus
B de la hepatitis.
B) El grupo no proliferativose asocia con un mejor
pronóstico, con bajos niveles de AFP y con tumores
bien o moderadamente diferenciados. Este es un
grupo heterogéneo por naturaleza y solo aquellos
pacientes con mutaciones dela catenina beta 1
(CTNNB1) en el 27% de las mutaciones presentes,
comparten un perfil molecular común.Este grupo
se encuentra más relacionado con una función
hepática normal o leve inflamación, y desde un
punto de vista epidemiológico se asocia al CHC
por virus C y por alcoholismo.
Targets moleculares “drivers” y vías
de señalización
La adicción oncogénica se define como el estado
de dependencia de las células tumorales a los
oncogenes activados o a la pérdida de los genes
supresores de tumores. En general, aquellos
tumores que se desarrollan bajo la adicción
oncogénica dependen de un solo oncogén activado
y cuando este oncogén, es activado en forma
adecuada y eficiente, se logra una importante
respuesta tumoral.
Las mutaciones drivers más comunes están
descriptas en los genes del promotor TERT
(56%), TP53 (27%), CTNNB1 (26%), ARID2 (7%),
ARIDIA(6%), y AXINI (5%). A su vez, otros genes
mutados como el KEAP1, la vía del RAS-MAPK
(RPS6KA3) se encuentran relacionados con la
remodelación de la cromatina, otros con el stress
oxidativo como NFE2L2 y la vía de señalización
del JAK-STAT, el JAK1. Es importante destacar,
que todos estos genes mutados participan en
procesos críticos de la homeostasis celular y, las
desregulaciones aberrantes están involucradas en
la transformación y/o mantenimiento del fenotipo
maligno. Otros genes como el ARID2 y ARIDIA
regulan la organización del DNA en cromatina y la
disrupción de su expresión puede interferir con el
control de la expresión del gen, estando mutadas
en un 5 a 7% de los CHC.
AAEEH • 127
Los miembros de la vía de señalización del WNT
como el CTNB! Y AXINI1, están comprometidos en la
diferenciación celular, que resulta frecuentemente
alterada en las células neoplásicas. Sumado
a estas mutaciones el gen promotor TERT se
encuentra también afectado por amplificaciones
focales cromosómicas en el 7% de los pacientes
con CHC.
Hallazgos en estudios publicados en el últimoaño
mostraron que la amplificación del VEGFA puede
inducir proliferación tumoral como resultado de
una proliferación independiente de las células
pero si dependiente de las vías del VEGF inducidas
por la secreción del factor de crecimiento del
hepatocito mediada por macrófagos. La pérdida
del control del stress oxidativo favorece en forma
directa mutaciones adicionales y a su vez expande
el daño celular.
Vías de señalización
La hepatocarcinogénesis es un proceso muy
complejo en el cual los pasos de las cascadas
en las vías de señalización se encuentran
alteradas
llevando al desarrollo de tumores
biológicamente heterogéneos.La clasificación
funcional de los genes mutados sugiere que las
vías de señalizacióncarcinogéneticas claves para
el carcinoma hepatocelular son: la vía de las Wntbeta cateninas , la de la remodelación cromatina,
el stress oxidativo y las vías involucradas
EGF,PDFG;FGF,VEGF y IGF, sumado a sus
mediadores intracelulares como el RAS-RAFMAPK y el PI3K-AKT.
La vía de señalización del RAS-MAPK se encuentra
activada en el 50% de los pacientes con estadios
tempranos de HCC y prácticamente en el 100% de
los CHC avanzados, por el contrario, la mutación
del gen RAS es infrecuente en pacientes con CHC
(2%). Tanto el sorafenib como el regorafenib
han sido evaluados en ensayos clínicos fase III,
mostrando una actividad parcial en el bloqueo de
esta vía.
La vía de señalización del PI3K-AKT controla la
128
sobrevida celular, tanto la proliferación como la
regulación del ciclo celular, siendo activada por
varios receptores de la tirosin-kinasa como el
EGFR o el factor de receptor 1 de crecimiento tipoinsulina (IGFR) y por inactivación del gen supresor
de tumores PTEN, observándose la activación del
m-TOR en el 40-50% de los pacientes con CHC.
La vía de las Wnt- beta cateninases crucial en
la hepatocarcinogenesis, observándose su
activación, en la mitad de los pacientes con CHC,
así como también el resultado de la mutación del
CTNNB1 o la inactivación de las cateninas 1. La
vía de señalización Notch es vital en el desarrollo
normal del hígado, encontrándose activación de
esta vía en el 30% de los CHC. Por último, la vía de
señalización HIPPO, que regula la proliferación y
la apoptosis se encuentra también involucrada en
la hepatocarcinogenesis.
La señalización del VEGF es un componente clave
del proceso de la angiogénesis de los pacientes con
CHC habiendo identificado en diferentes ensayos
clínicos que los altos niveles de amplificación del
locus de VEGFA estaban asociados con el CHC.
Tanto el bevacizumab como el ramucirumab, que
bloquean el VEGFR2, han demostrado actividad
en este tumor pero aún debe ser confirmada en
las investigaciones fase III.
Terapias “target”
Su utilidad ha sido puesta de manifiesto desde
2008, en que el sorafenib, dentro del estudio SHARP,
demostró mejorar la sobrevida en los pacientes
con CHC avanzado de 7.9 a 10.7 meses, con un
perfil de efectosadversos aceptables. Resultados
similares a los observados en el estudio ASIANPACIFIC, en portadores de CHC por virus B, con
igual beneficio en la sobrevida en un grupo con
diferentes etiologías y etnias.
De acuerdo a las guías de AASLD-JNCI,las nuevas
moléculas introducidas como primera línea de
tratamiento deberán ser comparadas con el
“standard of care” que representa el sorafenib.Es
de destacar, que para demostrar superioridad una
nueva droga deberá alcanzar un hazard ratio de
0.7-0.8 dentro de un estudio randomizado.
1° Línea de Tratamiento
de segunda línea seleccionaron los pacientes de
acuerdo a un biomarcador que pudiera predecir
respuesta a la terapéutica seleccionada.
A) Inhibidores VEGF-TKI
1)Sunitinib: En un estudio reciente, en pacientes
con CHC avanzado la administración de sunitinib
no demostró superioridad con respecto al sorafenib
en términos de sobrevida (7.9 vs 10.2 meses en el
grupo sorafenib),siendo , asimismo, suspendido
prematuramente dada la alta toxicidad y futilidad
reportada, con una tasa de muertes relacionadas
por toxicidad al tratamiento de 3.2% en el brazo
del sunitinib comparado con 0.3% en el brazo del
sorafenib
A) Inhibidores de VEGF_TKI
2) Linifanib:Ha demostrado ser un inhibidor más
potente que el sorafenib del VEGFR y del PDGFR.
Con respecto a su eficacia clínica, en un estudio
fase III presento una sobrevida global similar al
sorafenib (9.1 vs 9.8 meses en el grupo sorafenib),
pero se asoció a un número significativamente
superior de efectos adversos (54 vs 38 % en el
grupo sorafenib).
2) Ramucirumab:En un ensayo fase II, que incluyo
una serie muy importante de pacientes, se
observó una tendencia a favor del ramucirumab
con respecto a la sobrevida en aquellos que tenían
una alfafetoproteína elevada (mayores a 400ng/
ml). Actualmente, se está realizando un estudio
en pacientes con CHC con niveles elevados de
alfafetoproteína, esperando sus resultados a la
brevedad.
3)Brivanib: Es un inhibidor multikinasa con
actividad contra las FGF. En un estudio fase III
reciente la administración de brivanibdemostró una
sobrevida media global similar al sorafenib(9.5 vs
9.9 meses, respectivamente). Se objetivo una muy
pequeña ventana de oportunidad para demostrar
el criterio de no inferioridad en el manejo del CHC
que resulto en un HR de la sobrevida global con
un CI 95% entre 1 y 1.08.
B) Inhibidor
Intracelular)
de
la
Tirosin-Kinasa
(domino
Erlotinib: Recientemente, se evaluó la eficacia de la
asociación de erlotinib más sorafenib vs sorafenib
solo (estudio SEARCH), objetivándose que la
sobrevida media global fue de 9.5 meses para
la combinación y de 8.5 meses para el sorafenib
más placebo, concluyendo que el agregado del
erlotinib no aporta beneficio adicional sobre la
sobrevida, aumentando el perfil de toxicidad con
la combinación de ambas drogas
2° línea de Tratamiento
Ninguno de los ensayos clínicos de tratamiento
1) Brivanib: Es la primera droga que fue evaluada
como segunda línea luego de que los pacientes
con CHC progresaron a pesar de recibir sorafenibo
que presentaron intolerancia al antiangiogénico.
Los resultados en estudios de fase II no arrojaron
beneficios con respecto a la sobrevida global
cuando se compararon con respecto a placebo o
sorafenib.
A) Inhibidores del m-TOR
1) Everolimus: En un estudio fase III la administración
de este inhibidor del mTOR no pudo demostrar
una mejoría en la sobrevida cuando se comparó
7.6 vs 7.3 meses, respectivamente).
B) Inhibidores c-MET:
Cabozantinib: Ha demostrado suprimir el
crecimiento tumoral y metastásico, por cuyo motivo
esta un curso un estudio fase III en pacientes con
alta expresión de MET, siendo respaldado por un
ensayo Fase II que mostró una mejor evolución en
aquellos pacientes que expresaban altos niveles
de MET.
Hasta el momento actual ninguno de los ensayos
clínicos reportados como negativos ha realizado
un análisis de biomarcadores que permitiera
seleccionar el subgrupo de pacientes que se
beneficiara con la droga en estudio basándose
en parámetros moleculares.En el ensayo SHARP
se estudiaron en plasma biomarcadores como
la Angiopoietina 2 (ANGPT2), EGF, bFGF, VEGF,
AAEEH • 129
VEGFR, VEGFR-2, VEGFR-3, HGF,IGF-2, c-KIT, y
todas las formas de RAS circulante, permitiendo
individualizar un subgrupo de pacientes con altos
niveles de c-KIT y bajos niveles de HGF, siendo
estos biomarcadores predictivos de una favorable
respuesta al sorafenib , requiriendo aún una mayor
evidencia para ser aplicada en la práctica diaria.
En la actualidad existen dos ensayos clínicos en
curso que consideran unbiomarcador predictivo de
respuesta, en 1° caso los altos niveles de expresión
de c-MET para el Tivantinib y la mutación del RAS
para el Refametinib.
Nuevas drogas en Estudio Fase I y II
En general todas las drogas probadas en fase III
se basan en mecanismos antiangiogénicos. Tanto
el tivantinib como el cabozantinib son ejemplos
de nuevas kinasas inhibidoras con actividad
contra el MET, teniendo un beneficio que es su
administración por vía oral, siendo evaluadas en
segunda línea luego de la progresión al tratamiento
con sorafenib.
130
Perspectivas futuras
Es probable que la selección de pacientes en
un futuro cercano se deba definir en función
de la diana terapéutica que se quiera atacar. El
problema radicará en cómo asegurar que dicha
diana existe al mismo tiempo que es relevante
en un paciente concreto.Es bien conocido que
el carcinoma hepatocelular es heterogéneo y es
difícil que el tejido obtenido en una biopsia vaya
a ser informativo de lo que suceda en todo el
tumor de la proporción de tumor que vaya a ser
afectado por la intervención terapéutica. Es por
ello, podemos pensar que la resolución puede
hallar en la combinación que puedan actuar sobre
diferentes mecanismos. Esta aproximación, que
suena como muy atractiva, puede fracasar dado
que el posible beneficio se puede ver compensado
con un incremento de la toxicidad. Esto es lo que
ocurrió cuando se combinó el sorafenib con el
erlotinib o con everolimus.
En resumen, el entusiasmo y esperanza de que
un mejor conocimiento de la biología molecular
del cáncer y su genética se acompañase de un
gran avance en el diagnóstico y tratamiento del
cáncer no se ha confirmado en los pacientes con
carcinoma hepatocelular. Debemos considerar
que los avances científicos no son súbitos y que
se necesita un camino más largo para lograr un
mejor objetivo.
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