“TACROLIMUS USOS EN DERMATOLOGIA” Dra. MVZ, Esp., MSc

“TACROLIMUS USOS EN DERMATOLOGIA” Dra. MVZ, Esp., MSc

“TACROLIMUS USOS EN DERMATOLOGIA”
Dra. MVZ, Esp., MSc. Verónica Alexandra Pareja Mena
Cátedra de Dermatología Universidad San Francisco de Quito.
Departamento de Dermatología Hospital Escuela USFQ.
INTRODUCCION
Uno de los mayores avances médicos en el tratamiento de los rechazos de
órganos trasplantados se produjo con el descubrimiento de los llamados fármacos
que se fijan a las inmunofilinas. Estos permitieron por primera vez actuar de
manera selectiva sobre puntos clave de la respuesta inmunitaria sin provocar una
toxicidad celular generalizada, como la que ocasionan los fármacos citostáticos
utilizados prioritariamente hasta entonces en los rechazos.
(1)
De entre estos cabe
destacar la Ciclosporina A (CsA) como fármaco pionero, posteriormente surgieron
el tacrolimus, el picrolimus y el sirolimus.
En Noviembre de 1999 se aprobó el uso en humanos del tacrolimus de uso tópico
en Japón y en el año 2001 apareció en el mercado de los Estados Unidos.
Por sus beneficiosos resultados y por sus mínimos efectos secundarios hoy en día
esta difundido en la terapéutica dermatológica veterinaria de
muchas
enfermedades como la dermatitis atópica y algunas inmunomediadas como el
complejo pénfigo y el lupus.
El tacrolimus es de 10 a 100 veces más potente que la CsA y no tiene mayores
efectos secundarios en su aplicación tópica como la que presentan los corticoides.
El tacrolimus tanto en medicina humana como medicina veterinaria se ha abierto
un gran campo en el tratamiento de enfermedades oculares; en veterinaria existen
trabajos publicados de sus usos en la Queratoconjuntivitis seca (QCS) y en la
queratitis superficial crónica (PANNUS). Aunque no existe un producto en el
mercado respaldado por un laboratorio, Sucampo Farmacéuticas fue uno de los
laboratorios interesados en producir un colirio de uso oftalmológico, pero al no
estar aceptado el uso del tacrolimus por vía ocular por la FDA se suspendió su
producción; sin embargo existen formulas magistrales patentadas y laboratorios
que las elaboran.
En medicina humana se la esta utilizando y estudiando en el tratamiento de la
Enfermedad de Crohn, colitits ulcerativa y enfermedad inflamatoria intestinal. Y
existen estudios con resultados exitosos de su uso en miastenia gravis. Sin
embargo, en veterinaria es poca o nula la experiencia clínica que se tiene para el
uso de tacrolimus en estas patologías.
El objetivo de este trabajo fue realizar una recopilación y actualización sobre el
uso y aplicación de tacrolimus en pequeños animales; y presentarlo como una
opción terapéutica, en aquellos casos en que los pacientes no responden a los
tratamientos convencionales o en pacientes con patologías refractarias.
TACROLIMUS (FK506).
En 1984 es descubierto en Japón por los laboratorios Fujisawa; se trata de un
antibiótico macrólido obtenido de Streptomyces tsukubaensis. Tiene una molécula
química distinta pero características farmacológicas similares a la Ciclosporina
(CsA). Su forma empírica es C44H69NO12•H2O.
Figura # 1: Estructura molecular del tacrolimus.
Mecanismo de acción.
A
semejanza de la CsA, el tacrolimus
tiene una potente actividad
inmunosupresora tanto “in vitro como “in vivo””, anula la activación de linfocitos T
al inhibir la calcinuria, la proliferación de linfocitos B dependientes de los linfocitos
T (helpers), la formación de interleuquinas 2 y 3 y el interferón. Se liga a una
proteína intracelular citosólica, la proteína 12 de unión FK506 (FK506- binding
protein-12, FKBP-12), que es una inmunofilina estructuralmente similar a la
ciclofilina. Se forma en tal situación de un complejo de tracolimús-FKBP-12, calcio,
calmodulina y calcineurina, que inhibe la actividad de la fosfatasa de calcineurina.
Esta fosfatasa impide la desfosforilación y la transformación nuclear de NFAT, y
culmina en la inhibición de la activación de los linfocitos T.(2)
Figura #2: Mecanismo de acción del tacrolimus (www.journals.prous.com)
Biotranformación, eliminación y farmacocinética.
El tacrolimus de presentación tópica (Protopic®) en ungüento al 0.1% y al 0.03%
con indicación única para pacientes pediátricos de 2 a 15 años de edad.
En veterinaria estudios que analizaron los niveles sanguíneos de tacrolimus en la
sangre del paciente con dermatitis atópica, pénfigo eritematoso y lupus
eritematoso discoide, se detectaron niveles de medicamento activo, pero no
guardaban relación con ningún signo de toxicidad clínico ni de laboratorio. De
hecho, no se observaron cambios nocivos ni en los hemogramas ni en los perfiles
sanguíneos de estos pacientes. El tacrolimus no afecta a la reactividad inmediata
a las pruebas cutáneas del perro. Sin embargo pueden inhibir las reacciones de
fase tardía. Si se tienen que comprobar las reacciones en fase tardía, se
recomienda un período de retirada de 4 semanas. (6)
Aplicaciones terapéuticas.
El tratamiento tópico en medicina veterinaria de pequeños esta citado en
tratamiento de fístulas perianales(11,12), lupus discoide eritematoso, lesiones
focales asociadas a pénfigo eritematoso o foliáceo(4,6,11) , en las vasculitis
cutáneas
(13,14),
alopecia areata, vitilligo en lesiones focales y en formas benignas
de la dermatitis atópica como pododermatitis, otitis y anitis(11,13); forunculosis anal,
fístulas metatarsianas del Ovejero alemán(6).
Además esta descrito en el tratamiento tópico coadyuvante de la gingivostomatitis
en gatos(15) , en el complejo granuloso eosinofílico(6) y en la úlcera del plano nasal
del gato Bengalí (16).
Un beneficio importante del tacrolimus tópico en comparación con los
glucocorticoides aplicados en esa misma forma es que el tacrolimus no causa
atrofia de la piel y con ello puede usarse inocuamente en regiones como la cara y
zonas intertriginosas(7); también
se recomienda su uso en lesiones que no
responden a la aplicación tópica de esteroides o en los pacientes que presenten
efectos secundarios a estos como polidipsia, poliuria y polifagia.
Efectos secundarios.
Entre los efectos adversos comunes descritos en el humano en el sitio de
aplicación están el eritema transitorio, ardor y prurito, que tienden a mejorar con el
tratamiento sostenido. Otros efectos adversos notificados son hormigueo de la
piel, síntomas similares a los de resfriado, cefalgia, intolerancia al alcohol, foliculis,
acné e hiperestesias. (7)
Generalmente el perro tolera bien la administración tópica; apenas se han descrito
leves irritaciones cutáneas en el punto de aplicación.(6)
Ratones tratados con tacrolimus tópico al 0.1% tuvieron mayor incidencia de
linfoma, y después de ser expuestos a radiación UV se acortó el lapso que medió
hasta la aparición de un tumor de la piel. (7)
Por lo que se debe considerar la advertencia al propietario del uso de guantes al
momento de la aplicación del producto, no usarlo indefinidamente, mantener
monitoreado al paciente y
mantener la droga fuera del alcance de niños y
personas inmunosuprimidas(12) y se recomienda el uso de filtros solares y evitar la
exposición excesiva a la luz UV. (7)
Fotografía #1: Ratones con tumores
acelerados con tacrolimus tópico. (A) Un
carcinoma desarrollado después de 16
semanas
de
tratado
con
DMBA+
tacrolimus sin TPA. (B) Severos tumores
(un carcinoma (flecha) y papilomas) que
se desarrollaron después de 15 semanas
de
tratamiento
con
DMBA+TPA+
tacrolimus.(www.medscape.com)
Interacciones farmacológicas.
Ninguna descrita por vía tópica.
El prospecto adjunto al medicamento por vía oral describe las siguientes
interacciones:
Nivel sanguíneo elevado por: ketoconazol, fluconazol, itraconazol, clotrimazol,
voriconazol, eritromicina, inhibidores de proteasa VIH, clotrimazol, claritromicina,
josamicina, nifedipino, nicardipino, diltiazem, verapamilo, danazol, etinilestradiol,
omeprazol,
nefazodona,
gestodeno,
lidocaína,
bromocriptina,
mefenitoína,
cortisona,
miconazol,
dapsona,
ergotamina,
midazolam,
nilvadipino,
noretisterona, quinidina, tamoxifeno, troleandomicina, jugo de pomelo.
Nivel sanguíneo disminuido por: rifampicina, fenitoína, hierba de San Juan,
fenobarbital, carbamazepina, metamizol e isoniazida.
Nivel sanguíneo aumentado o disminuido por: metilprednisolona, prednisona.
Eleva nivel sanguíneo de: fenitoína. Alarga la semivida de: ciclosporina, evitar.
Aumento de toxicidad con: antibióticos aminoglucósidos, inhibidores de la girasa,
vancomicina, sulfametoxazol+trimetoprima, AINE, ganciclovir o aciclovir. Aumento
de nefrotoxicidad con: amfotericina B, ibuprofeno. Reduce el aclaramiento de:
anticonceptivos basados en esteroides. Riesgo de hiperpotasemia: evitar la toma
elevada de potasio o diuréticos ahorradores de potasio (ejemplo: amilorida,
triamtereno o espironolactona).
Presentaciones Comerciales
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al tacrolimus.
Advertencias y precauciones.
En casos de embarazo y lactancia.
CONCLUSIONES:
El tacrolimus esta apobado en el tratamiento tópico en medicina veterinaria de
pequeños animales en lesiones focales y en formas benignas de la dermatitis
atópica como pododermatitis, otitis y anitis; y demostró buenos resultados en el
tratamiento de fístulas perianales, lupus discoide eritematoso, lesiones focales
asociadas a pénfigo eritematoso o foliáco, en las vasculitis cutáneas, alopecia
areata, vitilligo, forunculosis anal y en fístulas metatarsianas del Ovejero alemán.
También en el tratamiento tópico coadyuvante de la gingivostomatitis en gatos, en
el complejo granuloso eosinofílico y en la úlcera del plano nasal del gato Bengalí.
Un beneficio importante del tacrolimus tópico en comparación con los
glucocorticoides aplicados en esa misma forma es que el tacrolimus no causa
atrofia de la piel y con ello puede usarse inocuamente en regiones como la cara y
zonas intertriginosas; también
se recomienda su uso en lesiones que no
responden a la aplicación tópica de esteroides o en los pacientes que presenten
efectos secundarios a estos como polidipsia, poliuria y polifagia
ANEXOS.
ANEXO #1: Tacrolimus de presentación tópica
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