Editorial - Prevención Sin Límites

Transcripción

E
ditorial
La Revista Latinoamericana de Hipertensión publica el número 5 del año 2008. En este número se publican trabajos científicos dedicados a
la difusión de aspectos importantes en las áreas
de Hipertensión, dislipidemias, diabetes mellitus
tipo 2, obesidad y resistencia a la insulina tales
como: Tratamiento Farmacológico de la Obesidad por el grupo del doctor Valmore Bermúdez
de Maracaibo; Disfunción Endotelial en adolescentes normotensos por el grupo de las doctoras
Soledad Briceño y Eglee Silva del Instituto de Enfermedades Cardiovasculares de Maracaibo, estado Zulia; estudio del comportamiento del perfil
lipídico de la etnia Yukpa del estado Zulia por el
grupo del doctor Valmore Bermúdez de Maracaibo. Es de particular importancia el estudio sobre
la ingesta de ácidos grasos saturados y sensibilidad a la insulina en adultos jóvenes obesos
de Maracaibo. Finalmente se publica el trabajo
sobre stress y vitaminas antioxidantes en los pacientes diabéticos tipo 2 por el grupo del doctor
Freddy Contreras. Este número es de interés para
el médico internista, cardiólogo, endocrinólogo,
y en general para todo médico que atiende hipertensión arterial, diabetes y obesidad.
Dr. Manuel Velasco
Dr. Rafael Hernández-Hernández
Editores en Jefe
Dra. María José Armas de Hernández
Editora Ejecutiva
evista Latinoamericana de Hipertensión
Editores en Jefe
Manuel Velasco (Venezuela)
Rafael Hernández Hernández (Venezuela)
Editor Ejecutivo
María José Armas (Venezuela)
Editores Asociados
Alcocer Luis (México)
Brandao Ayrton (Brasil)
Feldstein Carlos (Argentina)
Israel Anita (Venezuela)
Israili Zafar (Estados Unidos)
Levenson Jaime (Francia)
Parra José (México)
Ram Venkata (Estados Unidos)
Comité Editorial
Amodeo Celso (Brasil)
Baglivo Hugo (Argentina)
Bermúdez Valmore (Venezuela)
Briceño Soledad (Venezuela)
Contreras Freddy (Venezuela)
Contreras Jesús (Venezuela)
Crippa Giuseppe (Italia)
Cristina Armas María (Venezuela)
Escobar Edgardo (Chile)
Gamboa Raúl (Perú)
Kaplan Norman (Estados Unidos)
Lares Mary (Venezuela)
Lenfant Claude (Estados Unidos)
López Jaramillo Patricio (Colombia)
López Nora (Venezuela)
López Rivera Jesús (Venezuela)
Marahnao Mario (Brasil)
Monsalve Pedro (Venezuela)
Morr Igor (Venezuela)
Ponte Carlos (Venezuela)
Rodríguez de Roa Elsy (Venezuela)
Sánchez Ramiro (Argentina)
Soltero Iván (Venezuela)
Tellez Ramón (Venezuela)
Valdez Gloria (Chile)
Vidt Donald (Estados Unidos)
Zanchetti Alberto (Italia)
INDIZADA en:
1) Sciences CITATION INDEX EXPANDED
2) Elsevier Bibliographic Databases: EMBASE,
Compendex, GEOBASE, EMBiology, Elsevier BIOBASE,
FLUIDEX, World Textiles and Scopus.
3) LATINDEX
4) LIVECS (Literatura Venezolana para la Ciencias de la Salud)
Sumario - Volumen 3, Nº 5, 2008
Editores
R
Pharmacologic Treatment of Obesity:
Pitfalls and New Promises
Valmore Bermúdez, Moises Rodriguez, Lisney Valdelamar, Yettana
Luti, Ana Ciszek, li Urdaneta, Xavier Guerra, Daniela Gotera,
Carlos Colmenares, Maricarmen Chacín, Joselyn Rojas, Maryluz
Nuñez, Manuel Velasco
137
Estudio exploratorio del comportamiento
del perfil lipídico, malondialdehído y óxido nítrico
en individuos de la etnia Yukpa del estado
Zulia, Venezuela
Valmore Bermúdez, Jesica Urribarri, Carlos Colmenares, Luis
Acosta, Leidy Rincón, MD; Maricarmen Chacín, Alejandro
Viloria, Anilsa Amell, Mariluz Nuñez, Aida Souki, Hamid Seyfi,
Alexander Perez, Mayerlim Medina,
Clímaco Cano, PharmD.
148
Disfunción endotelial en adolescentes normotensos
Eglé R. Silva, Alicex Ch. González, José Joaquín Villasmil,
Mayela Bracho
153
Ingesta de acidos grasos saturados y sensibilidad a la
insulina en adultos jovenes obesos de Maracaibo
Souki-Rincón A, Sandoval M, Sánchez G, Andrade U,
García-Rondón D, Cano-Ponce C, Medina M, Almarza J,
Urdaneta Y, González C.
159
Stress and Antioxidant Vitamins in Type 2
Diabetic Patients
Maribel Sánchez, Rubén Rodríguez, Verónica Martín, Liliana
Sepúlveda, Rosalía Sutil, Freddy Contreras, Mary Lares, Eukaris
Maurera, Joselyn Rojas, Dalia Rodriguez, Valmore Bermudez,
Manuel Velasco, FRCP Edin
166
COPYRIGHT
Derechos reservados. Queda prohibida la reproducción total
o parcial de todo el material contenido en la revista sin el
consentimiento por escrito de los editores.
Volumen 3, Nº 5, 2008
Depósito Legal: PP200602DC2167
ISSN: 1856-4550
Sociedad Latinoamericana de Hipertensión
Dirección: Escuela de Medicina José María Vargas,
Cátedra de Farmacología, piso 3. Esq. Pirineos.
San José. Caracas-Venezuela. Telfs. 0212-5619871
E-mail: [email protected]
www.lash-hipertension.org
Comercialización y Producción:
Felipe Alberto Espino
Telefono: 0212-881.1907/ 0416-811.6195 / 0414-2189431
Diseño de portada y diagramación:
Mayra Gabriela Espino
Telefono: 0412-922.25.68
Instrucciones a los Autores
Alcance y Política Editorial
La Revista Latinoamericana de Hipertensión es una publicación biomédica
periódica, arbitrada, de aparición trimestral, destinada a promover la productividad científica de la comunidad nacional e internacional en toda el área del
Sistema Cardiovascular; la divulgación de artículos científicos y tecnológicos
originales y artículos de revisión por invitación del Comité Editorial.
Está basada en la existencia de un Comité de Redacción, consistente en Editores en Jefe, Editores asociados y Comité Editorial. Los manuscritos que publica
pueden ser de autores nacionales o extranjeros, residentes o no en Venezuela,
en castellano o en ingles (los resumenes deben ser en ingles y castellano). Los
manuscritos deben ser trabajos inéditos.
La Junta Directiva de la Revista no se hace responsable por los conceptos emitidos en los manuscritos. Los autores deben aceptar que sus manuscritos no
se hayan sometidos o hayan publicados en otra revista. El manuscrito debe ir
acompañado de una carta solicitud firmada por el autor principal y el resto de
los autores responsables del mismo.
Forma de Preparación de los Manuscritos
Para la publicación de trabajos científicos en la Revista Latinoamericana de
Hipertensión, los mismos estarán de acuerdo con los requisitos originales
para su publicación en Revistas Biomédicas, según el Comité Internacional
de Editores de Revistas Biomédicas (Arch. lntern. Med. 2006:126(36):1-47),
www.icmje.com. Además, los editores asumen que los autores de los artículos conocen y han aplicado en sus estudios la ética de experimentación
(Declaración de Helsinki). A tales efectos, los manuscritos deben seguir las
instrucciones siguientes:
1. Mecanografiar original a doble espacio en idioma español, papel bond
blanco, 216 x 279 mm (tamaño carta) con márgenes por lo menos de 25
mm, en una sola cara del papel. Usar doble espacio en todo el original. Su
longitud no debe exceder las 10 páginas, excluyendo el espacio destinado a
figuras y leyendas (4-5) y tablas (4-5).
2. Cada uno de los componentes del original deberán comenzar en página
aparte, en la secuencia siguiente:
a. Página del título.
b. Resumen y palabras claves.
c. Texto.
d. Agradecimientos.
e. Referencias.
f. Tablas: cada una de las tablas en páginas apartes, completas, con título y
llamadas al pie de la tabla.
g. Para la leyenda de las ilustraciones: use una hoja de papel distinta para
comenzar cada sección. Enumere las páginas correlativamente empezando
por el título. El número de la página deberá colocarse en el ángulo superior
izquierdo de la misma.
3. La página del título deberá contener:
3.1. Título del artículo, conciso pero informativo.
a. Corto encabezamiento de página, no mayor de cuarenta caracteres (contando letras y espacios) como pie de página, en la página del título con su
respectiva identificación.
b. Primer nombre de pila, segundo nombre de pila y apellido (con una llamada
para identificar al pie de página el más alto grado académico que ostenta y lugar
actual donde desempeña sus tareas el(los) autores.
c. El nombre del departamento (s) o instituciones a quienes se les atribuye
el trabajo.
d. Nombre y dirección electrónica del autor a quien se le puede solicitar
separatas o aclaratorias en relación con el manuscrito.
e. La fuente que ha permitido auspiciar con ayuda económica: equipos, medicamentos o todo el conjunto.
f. Debe colocarse la fecha en la cual fue consignado el manuscrito para la
publicación.
4. La segunda página contiene un resumen en español y su versión en inglés,
cada uno de los cuales tendrá un máximo de 150 palabras. En ambos textos
se condensan: propósitos de la investigación, estudio, método empleado,
resultados (datos específicos, significados estadísticos si fuese posible) y conclusiones. Favor hacer énfasis en los aspectos nuevos e importantes del estudio o de las observaciones. Inmediatamente después del resumen, proporcionar o identificar como tales: 3-10 palabras claves o frases cortas que ayuden
a los indexadores en la construcción de índices cruzados de su artículo y que
puedan publicarse con el resumen, utilice los términos del encabezamiento
temático (Medical Subject Heading) del lndex Medicus, cuando sea posible.
5. En cuanto al texto, generalmente debe dividirse en: introducción, materiales y métodos, resultados y discusión.
6. Agradecimientos, sólo a las personas que han hecho contribuciones reales
al estudio.
7. Las referencias bibliográficas serán individualizadas por números arábicos,
ordenados según su aparición en el texto. La lista de referencias bibliográficas llevarán por título “Referencias Bibliográficas” y su ordenamiento será
según su orden de aparición en el texto.
Las citas de los trabajos consultados seguirán los requisitos de uniformidad para
manuscritos presentados a revistas Biomédicas, versión publicada en: Ann lntern
Med. 2006; 126(36): 1-47, www.icmje.com. No se aceptarán trabajos que no
se ajusten a las normas.
8. Tablas: En hoja aparte cada tabla, mecanografiada a doble espacio; no
presentar tablas fotográficas; enumere las tablas correlativamente y proporcione un título breve para cada una; dé a cada columna un encabezamiento
corto o abreviado; coloque material explicativo en notas al pie de la tabla y
no en el encabezamiento; explique en notas al pie de la tabla las abreviaturas
no estandarizadas usadas en cada tabla; identifique claramente las medidas
estadísticas de las variables tales como desviación estándar y error estándar
de la medida; no use líneas horizontales ni verticales: citar cada tabla en
orden correlativo dentro del texto; citar la fuente de información al pie de la
tabla si ésta no es original.
9. Ilustraciones: Deben ser de buena calidad; entregarlas separadas; las fotos,
en papel brillante con fondo blanco, generalmente 9 x 12 cm. Las fotografías
de especímenes anatómicos, o las de lesiones o de personas, deberán tener
suficiente nitidez como para identificar claramente todos los detalles importantes. En caso de tratarse de fotos en colores, los gastos de su impresión
correrán a cargo del autor(s) del trabajo. Lo mismo sucederá con las figuras
que superen el número de cuatro.
Todas las figuras deberán llevar un rótulo engomado en el reverso y en la
parte superior de la ilustración indicando número de la figura, apellidos y
nombres de los autores. No escribir en la parte posterior de la figura. Si usa
fotografía de personas, trate de que ésta no sea identificable o acompañarla
de autorización escrita de la misma. Las leyendas de las ilustraciones deben
ser mecanografiadas a doble espacio en página aparte y usar el número que
corresponde a cada ilustración. Cuando se usen símbolos y fechas, números
o letras para identificar partes en las ilustraciones, identifíquelas y explíquelas
claramente cada una en la leyenda. Si se trata de microfotografía, explique la
escala e identifique el método de coloración.
10. Envíe un original y dos copias impresas en un sobre de papel grueso,
incluyendo copias fotográficas y figuras entre cartones para evitar que se
doblen, simultáneamente envíe una versión electrónica en disquete, indicando el programa de archivo. Las fotografías deben venir en sobre aparte. Los
originales deben acompañarse de una carta de presentación del autor en la
que se responsabiliza de la correspondencia en relación a los originales. En
ella debe declarar que conoce los originales y han sido aprobados por todos
los autores; el tipo de artículo presentado, información sobre la no publicación anterior en otra revista, congresos donde ha sido presentado y si se ha
usado como trabajo de ascenso.
Acuerdo de asumir los costos de su impresión en caso de fotos a color, autorización para reproducir el material ya publicado o ilustraciones que identifiquen a personas.
11. Los artículos a publicarse, pueden ser: originales, revisiones, casos clínicos, y cartas al editor.
12. Cuando se refiere a originales, queda entendido que no se enviará artículo sobre un trabajo que haya sido publicado o que haya sido aceptado para
su publicación en alguna parte.
13. Todos los trabajos serán consultados por lo menos por dos árbitros en la
especialidad respectiva.
14. La Revista Latinoamericana de Hipertensión, no se hace solidaria con las
opiniones personales expresadas por los autores en sus trabajos, ni se responsabiliza por el estado en el que está redactado cada texto.
15. Todos los aspectos no previstos por el presente reglamento serán resueltos por el Comité Editorial de la Revista.
16. La revista apoya las políticas para registro de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y del International Committee of Medical Journall Editors (ICMJE), reconociendo la importancia de esas iniciativas
pera el registro y divulgación internacional de Información sobre estudios
clínicos, en acceso abierto. En consecuencia, solamente se aceptarán para
publicación, a partir de 2007, los artículos de investigaciones clínicas que hayan recibido un número de identificación en uno de los Registros de Ensayo
Clínicos validados por los criterios establecidos por OMS e ICMJE, cuyas direcciones están disponibles en el sitio del ICMJE. El número de Identificación
se deberá registrar al final del resumen.
P
harmacologic Treatment of Obesity:
Pitfalls and New Promises
Valmore Bermúdez MD, PhD, MPH1; Moises Rodriguez, MD1; Lisney Valdelamar, MD1; Yettana Luti, BSc1; Ana Ciszek, MD1; li Urdaneta, BSc1; Xavier Guerra, BSc1;
Daniela Gotera, BSc1; Carlos Colmenares, Bsc1; Maricarmen Chacín, BSc1; Joselyn Rojas, MD1; Maryluz Nuñez, MD1; Manuel Velasco, MD, PhD2
1
Short Title: Obesity Management
Address correspondence: Valmore Bermúdez, MD; MPH; PhD. La Universidad del Zulia. Facultad de Medicina, Escuela de Medicina, Centro de Investigaciones
Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez”.
e-mail: [email protected]; [email protected]
besity is a chronic, stigmatized and
costly disease with increasing prevalence acquiring pandemic proportions.
Therefore, obesity prevention and management should be
accomplished by high skills professionals, as with other
common chronic diseases. Obesity substantially increases the risk of suffering a number of conditions, including type 2 diabetes mellitus, hypertension, dyslipidemia,
coronary heart disease, congestive heart failure, stroke,
gallbladder disease, non-alcoholic steatohepatitis, osteoarthritis, sleep apnea, and endometrial, breast, prostate,
and colon cancer. An increase in all-cause mortality is also
associated with higher body weight, since adipose tissue
is an active endocrine organ that produces free fatty acids
and pro-inflammatory mediators directly related to insulin
resistance, hyperlipidemia, inflammation, thrombosis and
hypertension.
The need for a “magic bullet” in anti-obesity drug treatment has been recognized. Several pharmacological approaches have been proposed to promote weight loss
and/or minimize weight regain; however, the anti-obesity
pharmacological market has remained almost unchanged
for years. Nevertheless, the recent past has been characterized by three major events: 1) the withdrawal, because
of serious side effects, of two drugs widely used in Europe and in the US (fenfluramine and dexfenfluramine); 2)
the widely clinical use of sibutramine and orlistat and 3)
the development of new drugs like the endocannabinoid
system antagonist, selective thyroid receptor agonists and
MC-3R, MC4-R agonists that promise a new horizon in
the management of this insidious condition.
Key Words: Obesity, Body Mass Index, energetic balance, noradrenergic agents, serotoninergic agents, sibutramine, orlistat.
Introduction
Recibido: 08/07/2008
Abstract
137
Endocrine and Metabolic Diseases Research Center. University of Zulia. School of Medicine. Maracaibo, Venezuela.
2
Clinical Pharmacology Unit, Vargas Medical School, Central University of Venezuela. Caracas, Venezuela.
Aceptado: 24/08/2008
besity is a multifactorial endocrine disease that obeys to a complex interaction of strong but poorly defined genetic basis, environmental, social and individual elements;
whose key feature is an excessive accumulation of energy
in the form of abnormal expansion of fat tissue1,2. Simply
stated, obesity results when energy intake exceeds energy
expenditure. This explanation, however, provides little insight into the important social and environmental causes
of higher energy consumption or lower energy expenditures that drives to this chronic condition, associated to
a high prevalence of co-morbidities and a progressive increase in death risk.
The epidemic of obesity has become pandemic, affecting
an exceptionally high proportion of the population. This
epidemic strike was first distinguished in the United States
of America and has now spread to other industrialized nations and, most recently, to developing countries as well.
First noted in adults, it is now a common problem in adolescents and children3,4.
Under these circumstances, the objective of the standard
therapeutic strategies is to produce an energy deficit in
order to spend corporal energy reserves (in the form of fat
depots) and diminish caloric ingestion, leading to weight
loss and, thus, improving the overall metabolic profile and
quality of life5.
Obesity substantially increases the risk of a variety of conditions, including high blood pressure, type 2 diabetes
mellitus, hypertriglyceridemia with low HDL cholesterol,
small and dense LDLs, congestive heart failure, premature
atherosclerosis and its consequences (stroke and coronary
artery disease), gallbladder disease, non alcoholic liver disease, sleep apnea, and breast, prostate, and colon cancer.
An increase in all-cause mortality is also associated with
Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 3 Nº 5, 2008
higher body weights. Adipose tissue is an active endocrine
organ that produces free fatty acids and hormones, such
as IL-6, TNF-α, plasminogen activator inhibitor–1, angiotensinogen, and others, directly related to the insulin resistance,
hyperlipidemia, inflammation, thrombosis, and hypertension that characterize obesity6. Visceral fat appears to be the
greatest contributor to these effects, probably because of its
location in the portal circulation draining to the liver7.
Even though obese patients can stabilize their weight,
usually keeping a normal weight is a constant battle: they
gain back the weight and the positive energy balance is
perpetuated with a continuous weight increase over the
years, causing a progressive transition from normal weight
to overweight and then to obesity. After many years of
this back and forth, clinical complications arise. Relapses
are very common despite the patient’s continuous efforts
to keep the weight down.
Classic obesity management lies in life style changes such
as diet, exercise and cognitive/behavioral therapy, which altogether would have to promote corporal weight loss8,9.
Nevertheless, several follow up and clinical studies have
shown that this model frequently fails to achieve favorable
long term results. Over the years, the lack of effective preventive measures and more effective non-pharmacological
tools has lead to the development of pharmacological and
surgical approaches with the aim to obtain better success
rates in this group of patients10.
Obesity and Overweight Diagnostic Criteria
Obesity is a pathological entity defined by the indirect
measurement of the amount of corporal fat; for which,
one of the most widely used measures is the Body Mass
Index (BMI), calculated in kilograms of weight divided by
height in meters squared [kg/m2]. In 1997, the International Obesity Task Force (IOTF) recommended a standard
classification of adult overweight and obesity based on the
following BMI calculations: a BMI of 25.0 to 29.9 kg per
m2 is defined as overweight; a BMI of 30.0 kg per m2 or
more is defined as obesity. One year later, the Expert Panel
on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, convened by the National
Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) of the National
Institutes of Health, adopted the WHO and IOTF classification system. In adults, overweight and obesity are defined
as BMI levels at which adverse health risks increase3,11.
Nonetheless, BMI does not represent corporal fat distribution which is an element that requires to be considered.
Intra-abdominal fat accumulation is a risk factor for coronary disease and diabetes mellitus12. Therefore, the measurement of the Waist-Hip Index (WHI) or, even better, the
abdominal circumference is recommended; parameters
that are indirectly correlated with the volume of visceral
fat and central adiposity12,13. According to the International
Diabetes Federation World Consensus about Metabolic
Syndrome, a cut-off of 90 cm in men and 80 cm in women
in abdominal circumference should be considered to define
central obesity in Caucasians.
Other more accurate techniques to estimate fat in a research
setting are the determination of cytoplasmic mass from 40K,
measurements by isotopes dilution, underwater weighting
(to determine body density), measurements of total body
electrical conductivity, computed tomography scanning, nuclear magnetic resonance, dual photon absorptiometry and
ultrasonography, which are highly costly procedures that require specialized equipment and cannot be applied regularly
in larger research studies or populations14.
Pharmacological management
The key element in obesity’s pharmacological therapy is
reverting positive energy balance, which is responsible for
excessive triglyceride accumulation in adipose tissue, by
acting on the regulatory points of food ingestion (intestinal absorption, intermediary metabolism, hypothalamic
nucleus) and/or energy consumption (thermogenesis,
basal metabolism), which traduces in fat mass reduction.
Even though it seems to be a simple statement, these goals
comprise, in addition to weight reduction, long term normal weight maintenance with minimum adverse effects
while avoiding the rebound effect.
The United States Foods and Drugs Administration (FDA)
and the NHLBI suggest that the pharmacological approach
must be limited to patients with BMIs higher or equal to
30 kg/m2 in absence of associated pathological entities. On
the other hand, if the overweight is accompanied by comorbidities, pharmacological management can be used in
patients with BMIs of 27 kg/m2 or more15.
Some exclusion criteria, such as medical history of anorexia
nervosa, pregnancy, breast feeding, coronary artery disease, high blood pressure and psychiatric conditions like
anxiety or bipolar disorder, must be considered when initiating pharmacologic treatment for obesity. For example,
serotoninergic agents like sibutramine are contraindicated
in individuals on monoamine oxidase inhibitors (MAOIs),
and agents that affect intestinal absorption, like Orlistat,
should not be used in patients with digestive conditions
like chronic malabsorption syndrome, cholestasis, Crohn’s
disease or ulcerative colitis15.
Historical Review: Learning from mistakes
Many drugs used for the treatment of obesity over the
years has shown several adverse effects, which were conclusive for their pharmaceutical market withdrawal. This
led to an intensive worldwide research initiative focused
on the design of new and safe anti-obesity drugs, which
resulted in the development of sibutramine16,17.
By the end of the 19th century, clinicians speculated that
the background of obesity was secondary to thyroid dysfunction; thus, thyroid extract administration was actively
prescribed resulting in rapid weight loss, by both, muscle
catabolism and hormone sensible lipase induction. Nevertheless, frequent cardiovascular adverse effects such arrhythmias, coronary angina, high blood pressure, cardiac
failure and sudden death were reported18,19.
Subsequent to these events, in 1933, the uncoupling agent
dinitrophenol was introduced. This drug increases meta-
138
bolic rate by producing energy loss as it increments heat
dissipation20,21. Nevertheless, this drug was no longer used
because of several toxic effects like cataracts, neuropathy
agranulocytosis, dermatitis, hepatitis and death22-24.
139
Amphetamine (alpha-methyl-phenethylamine) was first
synthesized in 1887 by Lazar Edeleanu at the University
of Berlin. Amphetamine and its derivates have important
CNS stimulating effects. As a result of their anorexigenic
properties mediated by norepinephrine and dopamine release, they were extensively used in obesity management25.
The action of amphetamine in treating obesity may result
from mechanisms besides appetite suppression at the lateral hypothalamic feeding center. The anorexigenic effect
is postulated to be secondary to CNS stimulation and a
decrease in the acuity of smell and taste26. Amphetamines
do not seem to alter the basal metabolic rate or nitrogen
excretion. It is unknown if other CNS actions or metabolic
effects may be involved in the promotion of weight loss
with amphetamines. Amphetamine also releases stores of
serotonin from synaptic vesicles when taken in relatively
high doses. Unfortunately, amphetamine long term use
drives to tolerance and dependency seeding doubt about
its extensive clinical use27. In 1967, the combination of
digitalis, amphetamines and diuretics (Rainbow pills) began to be used for body weight reduction but with high
incidence of sudden death by arrhythmias24,28,29. A similar
effect was experienced with the introduction of Aminorex
in 1965, which was an anorexigenic drug with sympathomimetic properties, without the addiction of amphetamines but with pulmonary hypertension risk30. Furthermore, Dexfenfluramine and Fenfluramine-Fentermine
combination were implicated in valvular heart disease development, causing their withdrawal from the market31.
Classification of weight reduction agents
As a rule, obesity treatment drugs are classified according
to their mechanism of action and intervention into the energy balance landscape in three main categories: A) agents
that reduce food intake; B) inhibitors of intestinal fat digestion and C) those that increase energy consumption.
Drugs that reduce food intake
Noradrenergic Agents
Multiple nuclei in the Central Nervous System (mainly in
the hypothalamus) are implied in the regulation of energy balance32-35. The neurons that constitute these nuclei contain noradrenalin, serotonin and dopamine. These
neurotransmitters, synthesized and stored in the proximal
neuron terminal, are released to the synaptic fissure to later couple to receptors present in the distal neuron terminal. This allows the transmission of nervous impulses from
these nuclei towards other nuclei of the CNS and/or the
periphery, altering the ingestion and consumption of energy, as well as the use of fatty substrates or reserves36,37.
Norepinefrine (NE) can increase or reduce food ingestion
depending on the type of receptor and the location38.
Thus, the action of NE on α1-adrenergic receptors located
in neurons of the ventromedial nucleus of the hypothalamus reduces food ingestion39.
The role of this type of receptors and α2-receptors in food
ingestion is revealed when administering α1-receptor antagonists, such as terazozin (used in the treatment of hypertension). These agents produce an increase in weight40,
effect that is also obtained when administering α2-adrenergic receptor agonists41. On the other hand, stimulation
of β2-adrenergic receptors in the perifornical area seems
not only to promote a decrease in caloric ingestion but
also to have a discrete effect on thermogenesis42. In this
way, when agonist drugs of these receptors like terbutaline, clembuterol and salbutamol are administered, the
same effect is shown in the CNS43. β3 adrenergic receptor
agonists also promote the reduction of energy ingestion
not only at the central level but also at the peripheral one,
in the adipocyte, stimulating thermogenesis44. Noradrenergic drugs, with the exception of mazindol, are derived
from β-feniletilamine, which chemical structure is similar
to the neurotransmitters dopamine, epinephrine and norepinefrine. Amphetamine constitutes the prototype drug
of this group (from which all its derivatives can be implicitly tied to addiction development). Chemical modification of β-feniletilamine allows to obtain a wide range
of compounds with diverse pharmacological effects like:
1) NE, and even dopamine, release stimulation from presynaptic vesicles with an increase in their concentration
in the synaptic fissure and, with it, the interaction with
postganglionary receptors (benzfetamine, phendimetrazine, phentermine, and diethylpropion), 2) inhibition NE
reuptake (mazindol), or 3) agonist action on adrenergic
receptors(phenylpropanolamine)45-47.
All these drugs are administered enterally, reaching blood
peak concentration in short time (1 to 2 hours after their
intestinal absorption). Life time is short with an inactivation process by hepatic conjugation before their excretion
through the urine tract48.
In general, adrenergic agents promote the reduction of
corporal weight mainly by decreasing food ingestion or by
generating a satiety feeling48. Some drugs, like mazindol
and dietilpropion, increase oxygen consumption rate and
activity in rodent brown adipose tissue49. Nevertheless,
these effects have not been registered in humans. The efficiency of these agents in body weight reduction ranged
from 3 to 8% compared with placebo50,51; nevertheless,
addiction and tolerance development and collateral effects
like xerostomy, constipation, insomnia, euphoria, throbs,
arrhythmias, arterial hypertension, myocardial ischemia
and valvulopathy, limited their use in a chronic setting52.
Serotoninergics agents
Injection of serotoninergic receptor agonists into the
paraventromedial hypothalamic nucleus (PVM) reduces
food ingestion53. Serotonin receptors (5-HT) are grouped
in seven families with different subtypes within each one.
Most of the receptors are seven membrane-spanning
proteins coupled to G protein with activation or inhibition
of adenylcyclase. Exceptions are 5-HT3 receptors which
activate ion channels54.
The 5-HT1 and 5-HT2 receptors family are mainly involved
in energetic balance regulation. Stimulation of 5-HT1A
subtypes in the dorsal raphe nucleus stimulates food ingestion. On the other hand, when 5-HT1B/2C agonists are
administered, neuropeptide Y (NPY) levels and food ingestion drop55. In the same way as noradrenergic agents,
serotoninergic drugs can act as receptor agonists, promoting the release from presynaptic vesicles and/or inhibiting
its reuptake, but they lack the stimulating effects and addictive properties56. Among these are dexfefluramin and
fenfluramine that, although approved by the FDA, were
retired of the market in 1997 due to their adverse effects,
like heart disease57.
Fenfluramine is a racemic mixture and dexfenfluramine is
a dextroisomer. These drugs reduce corporal weight by 6
to 10 % after 1 year with improvement of obesity associated co-morbidities, such as insulin resistance and glucose
intolerance, which is independent of weight loss58-62. In
the study of Weitraub et al., continuous treatment with
phentermine, fenfluramine or combination fen-phen for 3
months demonstrated that the effect in corporal weight
reduction was more effective with the combination than
with the use of these drugs separately, using a lower dose
and diminishing the appearance of adverse effects63. Nevertheless, the reductive effect was effective during the first
6 months, after which stagnation in weight lost developed
due to tolerance and, therefore, the denominated plateau
effect with the development of adverse effects like memory loss64, pulmonary hypertension65 and valvulopathy66.
Dual agents (noradrenergics/serotoninergics):
Sibutramine
Sibutramine, synthesized in 1980 with the purpose of being used as an antidepressant, reduces food ingestion in
experimental animals increasing thermogenesis67. Sibutramine is a tertiary amine (n [1 [- (4-clorofenil) ciclobutil] - 3metilbutil) - n.n-dimetilamina-monhidrato-hydrochlorate)
that generates 2 pharmacologically active metabolites
(secondary amines), formed after hepatic desmethylation.
The used dose generally oscillates between 10 and 15 mg
administered once in the morning68.
Mechanism of Action
In vivo, sibutramine is a powerful selective inhibitor of
noradrenaline (NE), serotonin (5-HT) and Dopamine (DA)
reuptake. Nevertheless, these effects are indirect because
In vitro sibutramine behaves like a weak inhibitor of monoamines reuptake in human brain and rodents, compared
with other monoamines reuptake inhibitors like desipramine, imipramine, nomifensine and amitriptyline. This
action is mediated in vivo by metabolites 1 and 2 Active
sibutramine and its metabolites do not stimulate NE, 5-HT
or DA release, which distinguishes it from dexfenfluramine
and D-amphetamine. Also, it lacks activity on the Monoaminoxidase enzyme (MAO) and has affinity to a great variety of receptors: alfa1, beta2, beta3 adrenergic, serotonin
5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, dopamine D1
and D2, muscarinic, H1 and benzodiazepine receptors69.
The pharmacological effects of sibutramine are carried
out mainly by agonistic action on serotoninergic receptors
type 5-HT2B and 5-HT2C, which are abundant at the level of
the Arcuate Nucleus in the hypothalamus70,71.These receptors are plasmatic membrane proteins of the post-synaptic
neuronal junctions, which, when activated by serotonin,
trigger signaling cascades characterized by the activation
of G protein attached to the membrane with the consequent increase in cyclical AMP concentrations in the case
of 5-HT2B receptors, or by enzyme activation, like Phospholipase A, with an increase in second messengers like
3 Inositol phosphate (IP3) or Diacylglycerol, in the case of
5-HT2C receptors. Independently of the activated signaling pathway, the main result is the repression of coding
genes and the inhibition of Neuropeptide Y (NPY) release,
which is an important anorexigenic agent that regulates
the energetic balance72. All this results in the reduction of
food ingestion, being this effect dose-dependent 73. It is to
notice that at the level of the Arcuate Nucleus there also
exist serotonergic receptors type 5-HT1A and 5-HT1B,
whose activation implies an increase in Neuropeptide Y
synthesis and release. Nevertheless, the mechanisms of
avidity of these receptors and the diminution of affinity
of sibutramine are not even known. On the other hand, it
is inferred that the actions of this drug imply interactions
with other substances that regulate the energetic balance
which altogether trigger the inhibition of orexigenic signals and the activation of anorexigenic ones, which have
not been explained yet74. To summarize, sibutramine reduces food ingestion due to its capacity to prolong satiety, in contrast to the effects of amphetamine derivatives
which are based on appetite suppression and increasing
locomotive activity73,75.
On the other hand, experimental studies in rodents have
demonstrated that sibutramine increases thermogenesis
in brown fatty tissue, since the central inhibition of serotonin and norepinefrine reuptake increases the sympathetic tone in the adipocyte and, therefore, the stimulation of beta-adrenergic receptors 3 (B3) that positively
modulate energy expenditure76.
Therapeutic effects
The effectiveness and security of the treatment with
sibutramine have been evaluated in short and long term
studies77-79. Therefore, the reduction percentage was 610% with respect to initial corporal weight, with a weight
regain after 18 months but in a smaller percentage when
compared to placebo80. Also, sibutramine reduces the
complications of obesity (in a way proportional to weight
reduction) demonstrating an improvement in the metabolic profile with a reduction in fasting glycemia, C-peptide,
HbA1c, uric acid, triglycerides, VLDLc, without a reduction
in LDLc nor an increase in HDLc81.
Adverse effects
Reported side effects are mild to moderate in intensity and
generally occur in the first 4 weeks of treatment. Sometimes
they are self-limiting. The most frequents are dry mouth,
nausea, dizziness, constipation, insomnia and migraine74.
140
141
Among the adverse effects on the cardiovascular system
are increase of systolic and diastolic arterial blood pressure (+/- 2 mmHg with a dose of 10-15 mg), tachycardia
and palpitations with an increase in cardiac output (6-13
beats per minute), without association to chest pain or
stroke. Thus, arterial pressure and pulse must be carefully
monitored in obese patients with hypertension that initiate pharmacotherapy with sibutramine, because in the
first 8 weeks of treatment they report elevations of these
parameters82. Adverse effects like development of pulmonary hypertension have not been described. Valvular heart
disease, addiction and/or abstinence syndrome are indirect effects scarcely reported that must be further studied,
as well as memory decline and amnesia development83.
Treatment with sibutramine must be suspended in cases in
which the weight reduction is less than 5 kg in 3 months or
when more than 3 kg are recovered after becoming thin or
after a year of continuous treatment74. The use of sibutramine should not be considered in patients with history of
cardiovascular disease, hypertension, stroke, bipolar disorder, renal or hepatic insufficiency, nor in patients in treatment with drugs like MAO inhibitors or drugs that have
hepatic metabolism (enzyme cytochrome p450) like ketoconazol, erythromycin and cimetidine, among others84.
B) Drugs that decrease intestinal absorption
Orlistat
Orlistat is the only inhibitor of intestinal fat absorption approved by the FDA for the treatment of obesity85. It is a hydrogenated derivative (lipstatin) produced by Streptomyces toxytricini. This highly lipophilic compound acts like a
powerful inhibitor of the majority of mammal lipases86,87.
Mechanism of Action:
Orlistat, or tetrahydrolipstatin, acts in the gastric cavity
and the small bowel lumen by the formation of a covalent
bond with the active site of gastric and pancreatic lipases,
inhibiting the splitting of triglycerides into absorbable free
fatty acids and monoglycerides in such a way that 30%
of ingested fats are eliminated with the stools, resulting
in a caloric deficit that promotes weight loss88,89.
Therapeutic effects
In a random, double-blind, placebo controlled study developed during two years, patients treated with orlistat
showed a weight reduction that oscillated between 8.5 and
10.2% with respect to the initial corporal weight during
the first year (placebo group = 5.5 - 6.6%). In the second
year, the weight loss in the patients treated with orlistat,
stayed above to 5% (7.6 and 7%), in contrast to the patients who received placebo (4.5 – 7.6%); demonstrating
that the reduction was gradual and sustained during the
first year and that weight gain with orlistat is slow90. Orlistat has beneficial effects on the metabolic profile. Unlike
sibutramine, it decreased LDLc levels in 4-11%, total cholesterol, triglycerides and arterial blood pressure91,92. Also,
it showed improvements in the levels of fasting and postprandial glycemia, glycosylated hemoglobin and insulin,
contributing to the control of obese diabetic patients93.
Pharmacokinetic
Due to its high liposolubility, Orlistat absorption is minimal (1%), being mainly eliminated via fecal excretion. The
absorbed portion undergoes gastrointestinal metabolism,
which generates 2 pharmacologically inactive metabolites
(M1 and M3) that are excreted in the bile94.
Due to its mechanism of action, absorption of liposoluble
vitamins diminishes (A, D, E, and K); thus, these should be
administrated as dietary supplements, 2 hours before or
after using the drug88.
By virtue of its minimal absorption, orlistat does not
affect the pharmacokinetic properties of digoxin95,
phenytoin96,warfarin97, glyburide98, oral contraceptives99,
alcohol100 nor antihypertensives like furosemide, captopril,
atenolol and nifedipine101. Nevertheless, special care must
be taken when administering orlistat along with cyclosporine, since it interacts with their availability affecting their
pharmacological effects102.
Adverse effects
Its side effects are gastrointestinal and they are prominent
during the first 6 weeks of treatment, after which they
disappear or they are well tolerated. These include borborygmus, abdominal pain, increase in defecations (11%),
flatulence with fecal unloading (24%), oily spots (27%)
fecal urgency (22%) steatorrhea (20%) and fecal incontinence (8%), all which increase with greater lipid consumption in meals103.
The Endocannabinoid system: antagonism in obesity
For centuries the cannabinoids have been used with medical aims and its orexigenic effects are well known104. This
promoted for a long time the search for the molecular
pathways by which these effects occur. The effort gave
its fruits when substances were found in tissue animals
with properties similar to the chemical substances of the
Cannabis sativa plant (marijuana) but with very different
structures105. These compounds are derived from modified
fatty acids, belong to the families of the acylethanolamines
and acylglycerols and include arachidonylethanolamide
(anandamide, AEA), palmitoylethanolamide (PEA), oleamide and the anorexigenic lipid mediator oleylethanolamide
(OEA), which are natural endogenous mediators106. The
central effects of the endocannabinoid agonists on the
CB1 (cannabinoid binding 1) receptors are similar to those
of marijuana. Other functions are fundamentally peripheral and include: 1) regulation of ingestion by interacting with hypothalamic centers directly or through neuropeptides like CCK, CRH, NPY, oxytocin or hormones like
leptin; 2) endocrine control, activating ACTH and glucorticoid secretion and inhibiting gonadotropin, GH, prolactin
and TSH release; 3) regulation of vascular microcirculation
(anandamide has been proposed as the endothelium-derived hyperpolarizing factor); 4) hematopoiesis107.
On the other hand, oleylethanolamide (OEA) acts by activating nuclear receptors PPAR alpha, that are transcription
factor that belong to the nuclear receptors activated by li-
gands superfamily108. Oleylethanolamide decreases appetite, food ingestion and incorporation of glucose and fatty
acids by adipocytes, activating lipid metabolism in the liver
and reducing triglycerides and plasmatic cholesterol109.
Rimonabant (SR141716, Acomplia®): In 1994, the perception of the endocannabinoid system as a target in
obesity treatment changed when the selective antagonist
of receptor CB1 Rimonabant was revealed110. It has a particular greater affinity for CB1 than for CB2. Initially, its
effects as an antagonist of the endogenous cannabinoids
was know, but recently it was discovered that rimonabant
has inverse agonist activity111.
The evidence indicates that the administration of rimonabant
for 7 days reduced alimentary ingestion, hunger sensation
and corporal weight in overweight persons as well as in
obese men112. Nevertheless, in humans the specific effect of
rimonabant in appetite (reducing the hedonic value of food
and its palatability or increasing the sensation of satiety) has
not been completely clarified. The mechanism responsible
for the development of tolerance to the anorexigenic effect
during chronic administration of rimonabant has not been
yet established.
In addition to this, when the effects of rimonabant were
studied in high risk obese patients or patients with overweight and dyslipidemia, it was demonstrated that it significantly increased adiponectin levels111. A recent study
showed that rimonabant is able to inhibit the proliferation and delay the maturation of mice pre-adipocytes in
culture. This could be an additional anti-obesity property
of rimonabant, particularly associated to the corporal adipose tissue reduction effect. Rimonabant seems to have
a direct influence in energy consumption which indicates
that its anti-obesity effect could partly be caused by an
increase in heat production in addition to the other mentioned effects. Recent clinical studies in phase III reveal
that rimonabant can indeed reduce corporal weight and
adiposity in obese individuals, besides significantly increasing HDLs, insulin sensitivity and diminishing plasmatic triglyceride levels113.
Prospectus: New Hopes
Selective thyroid hormone receptor-β activation by
thyromimetic drugs
As it was described previously, thyroid hormone can reduce
body weight and some plasma lipid fractions5. Thus, for
many years, endocrinologists kept in mind this compound
as an anti-obesity and lipid-lowering agent in spite of an
abnormal high rate of side effects, reason why the development of thyromimetics without cardiac stimulating effects
represents an exciting promise in this research area114.
Thyroid hormone (T4 and T3) is a tyrosine derivative specialized product that acts through a classical endocrine
mechanism. It is produced in the thyroid gland and transported in the bloodstream to target tissues, playing important roles in the development and regulation of intermediary metabolism. Thyroid hormone receptors (TRs)
are ligand-activated transcription factors that belong to
the nuclear transcription factors superfamily (48 human
members). This family also includes receptors for steroid
hormones, non-steroid hormones such as 1,25-dihydroxy
vitamin D3 and retinoic acid, and a host of orphan receptors for which no physiologically significant ligands have
been identified115.
TRs are grouped in two main sub-types (α and β) and several isoforms as a result of alternative gene splicing. TR-α1,
TR-β1, and TR-β2 isoforms bind T3, while TR-α2 isoform,
which is prevalent in the pituitary and other parts of the
central nervous system, does not bind thyroid hormones
and acts in many contexts as a transcriptional repressor116.
These isoforms are expressed in dissimilar patterns in different tissues; hence, TR-α1 predominates in the heart
and its activation increases cardiac chronotropism and
inotropism and shortens the duration of diastolic relaxation, while TR-β1 is found in the liver and increases basal
metabolism and plasmatic LDL cholesterol clearances, synthetic compounds that bind with high affinity to TR-β1
avoiding TR-α interaction could have a therapeutic use in
treating obesity and lipid disorders without the deleterious adverse effects on the heart117.
Unlike other nuclear receptor ligands in which important
pharmacological achievements were accomplished (Synthetic estrogens and progestagens, selective estrogen receptor
modulators, PPARs α and γ agonists, antiandrogen drugs,
synthetic glucocorticoids), thyroid receptors agonist belongs
to a relative new era starting between the decades of 1980
and 1990 when much of the regulatory machinery of gene
transcription by nuclear receptors was elucidated118.
Until now, GC-1 is one of the most studied thyromimetics and shows high affinity for the β isoform of the thyroid hormone receptor, demonstrated by in vitro and in
vivo studies. GC-1 was designed as an analogue of the
thyromimetic dimethyl-isopropyl-T3 (DIMIT), a non selective analog with lower affinity for TRs that exhibits ether
oxygen linking in its aromatic rings and an l-alanine polar
side chain. GC-1 structure comprises two aromatic rings
bonded by a methylene group link and a polar side chain
of oxyacetic acid (that confers TR-β selectivity)119.
In one study conducted by Trost et al. GC-1 was administered to hypothyroid mice and hypercholesterolemic rats
and its effects were compared with T3, revealing that GC-1
had better triglyceride-lowering and similar cholesterol-lowering effects than T3, without neither heart rate increase
nor body weight changes. The results in hypercholesterolemic rats (by high-dose cholesterol diet) showed cholesterol
reduction in both T3 and GC-1 treated animals in a dosedependent manner, but the ED50 for cholesterol lowering
was 12-fold lower with T3. Finally, in mice, T3 increased
heart rate whereas GC-1 had a non-significant effect on it.
In another research120, Grover et al. tested GC-1 on cholesterol-fed rats and primates in order to establish a lowering-cholesterol effect and metabolism increase without
causing tachycardia. In rats, GC-1 produced cholesterol-
142
lowering effect 30 times more potent than the tachycardia-inducing one. In Cynomolgus monkeys, GC-1 lowered
cholesterol and lipoprotein (a) without any cardiac effects,
unlike T3. Also, GC-1 treatment causes a reduction in body
weight (4%) after 7 days of treatment, what represents
a key point because Cynomolgus monkeys have a better
weight reduction potential (stable growth phase) as well as
a lipoprotein pattern closer to a human lipid profile121.
143
KB-141 is another TR agonist with a 14-fold higher affinity
for TR-b when compared to TR-a (17). In a study carried
out by Grover et al. to examine KB-141 effects on metabolic and lipid parameters in TR-a null mice vs. wild type
normal mice (WT), cholesterol-fed rats, and cynomolgus
monkeys, T3 administration increased the metabolic rate
in both mice types, but it was greater in WT animals than
in TR-a mice. When compared with T3, KB-141 reduced
plasma cholesterol levels selectively and promoted an increase in HR in all three models. In monkeys, KB-141 decreased body weight after 1 week up to 7% and Lp(a) up
to 56% without tachycardia. These studies suggest that
selective stimulation of TR-β might be exploited as a therapeutically effective means in the management of obesity,
dyslipidemia, and Lp(a) without adverse cardiac effects122.
KB2115 is a selective second generation thyroid hormone
receptor modulator developed by Karo Bio in Sweden, that
has shown satisfactory pharmacokinetic and bioavailability properties through a number of animal studies. These
studies have demonstrated that it increases the body’s
energy consumption, reduces body weight and markedly
decreases blood lipids and glucose (Data not published).
In a two week phase I study, KB2115 induced a significant lowering (up to 40%) of LDL cholesterol. KB2115
has been judged to be safe in this phase and now continues the clinical program with a randomized, double-blind,
placebo-controlled phase study in healthy, but overweight
males/females with elevated blood lipids123.
Selective Melanocortin Receptor 3 and 4 agonists.
With the cloning of five different subtypes of melanocortin receptors (MCR 1-5) during 1992 – 1994, new possibilities have been opened for the development of drugs
with promising application for feeding homeostasis and
body weight control124. Melanocortin receptors belong
to the superfamily of seven transmembrane G proteincoupled receptors (GPCRs). Each of the five subtypes
identified so far couple in a stimulatory fashion to adenylate cyclase. Melanocortin 3 and 4 receptors (MC3R and
MC4R) are widely distributed in the brain, particularly in
regions of the hypothalamus implicated in appetite and
body weight regulation125. Melanocortin 3 and 4 receptors (MC3R and MC4R) agonists are known to take part in
the complex control mechanism of energy balance. MC3/
MC4Rs signaling is modulated by both an endogenous
agonist, melanocyte-stimulating hormone (MSH), which
is a peptide cleaved from proopiomelanocortin (POMC),
and an endogenous antagonist, agouti-related protein
(AGRP)126. Leptin, an adipocyte derived hormone, acts on
POMC and AGRP neurons in the arcuate nucleus of the
hypothalamus, resulting in increased MSH and decreased
AGRP formation Several lines of evidence have indicated
that activation of MC3R and MC4R by MSH or synthetic
peptide agonists reduces food intake, but suppression of
MC4R signaling by AGRP or synthetic-antagonists increases food intake and diminishes the hypophagic response
to leptin127. Targeted disruption of the MC4R gene in
mice causes an obesity-diabetes syndrome characterized
by hyperphagia, hyperinsulinemia and hyperglycemia. In
humans, mutations in the MC4R appear to be the most
common monogenic cause of obesity known today accounting for about 5% of the morbidly obese population.
In the other hand, in rodents the melanocortin system has
been shown to influence not only food intake but also the
reproductive axis128.
Melanotan II (MT-II), Ac-Nle-c[Asp5,DPhe7,Lys10]-alphaMSH(4–10)- NH2, a cyclic heptapeptide analog of α-MSH,
has been discovered in Hruby’s laboratory at Arizona
University to be a highly potent MCR agonist exhibiting
approximately 1,000 times more potency than natural αMSH129. Melanotan is a linear, full length peptide (containing all 13 amino acids). Melanotan II is a shortened, circular version of the same peptide130. Both Melanotan and
Melanotan II have sunless tanning capabilities but because
Melanotan II had libido enhancement and spontaneous
erections as side effects, it is now being developed as a
sexual and erectile dysfunction drug131.
References
1.M. E. J. Lean. Pathophysiology of Obesity. Proceedings of the Nutrition Society. 2000. 59: 331-336
2.Holt R. Obesity– and epidemic of the XI Century. J. of Psychopharmacology. 2005; 19: 6-15.
3.World Health Organization. Obesity: Preventing and Managing the
Global Epidemic. World Health Organization: Geneva 1998.
4.Allison A. Hedley, Cynthia L. Ogden, Clifford L. Johnson, Margaret
D. Carroll, Lester R. Curtin, and Katherine M. Flegal. Prevalence
of Overweight and Obesity Among US Children, Adolescents, and
Adults, 1999-2002. JAMA, June 16, 2004; 291: 2847 – 2850
5.Bray G, Tartaglia L. Medicinal Strategies in the Treatment of Obesity. Nature. 2000. 404; 672-677
6.Kershaw E, Flier J. Adipose Tissue as an Endocrine Organ. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 2004; 89: 2548 – 2556
7.Yamashita S, Nakamura T, Shimomura I, Nishida M, Yoshida S, Kotani K, Kameda-Takemuara K, Tokunaga K, Matsuzawa Y. Insulin resistance and body fat distribution. Diabetes Care. 1996 (3):287-91
8.Andersen T, Stokholm KH, Backer OG, Quaade F. Long term (5 year)
results after either horizontal gastroplasty or very-low-calorie diet
for morbid obesity. Int J Obesity 1988; 12:277-284.
9.Wing RR, Hill JO. Successful weight loss maintenance. Annu Rev
Nutr. 2001;21:323-341.
10.H Buchwald, Y Avidor, E Braunwald, M Jensen, W Pories, K Fahr-
bach, and K Schoelles. Bariatric Surgery: A Systematic Review and
Meta-analysis. JAMA, 2004; 292: 1724 – 1737
30.Gurtner HP Aminorex and pulmonary hypertension. A review. Cor
Vasa 1985; 27:160 –171
11.Guidance for Treatment of Adult Obesity. Bethesda, MD: Shape Up
America and American Obesity Association, 1996.
31.Connolly HM, Crary JL, McGoon MD, Hensrud DD, Edwards BS, Edwards WD, Schaff HV 1997 Valvular heart disease associated with
fenfluramine-phentermine. N Engl J Med 337:581–588.
12.Executive summary of the clinical guidelines on the identification,
evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults.
Arch Intern Med 1998; 158:185567.
32.Roncari DA. Relationships between the hypothalamus and adipose
tissue mass. Adv Exp Med Biol. 1991; 291: 99-105.
13.Screening for obesity. Guide to clinical preventive services: report
of the US Preventive Services Task Force, 2nd ed.Washington: US
Preventive Services. Task Force, 1996: 21929.
33.Williams G, Harrold JA, Cutler DJ. The hypothalamus and the regulation of energy homeostasis: lifting the lid on a black box. Proc
Nutr Soc. 2000 Aug; 59(3):385-396.
14. van der Kooy K, Seidell JC. Techniques for the measurement of visceral fat: a practical guide. Int J Obes Relat Metab Disord. 1993
Apr;17(4):187-96.
15.Atkinson R. Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and
Pharmacologic Treatment of Obesity in Adults. 2003: Chapter 15b
16.Schwartz H Never satisfied. A cultural history of diets, fantasia and
fat. Doubleday, New York. 1986
17.Bray GA Historical framework for the development of ideas about
obesity. In: Bray GA, Bouchard C, James WPT (eds) Handbook of
Obesity. Marcel Dekker, Inc, New York, pp 1–29.1998
18.Rivlin RS. Therapy with Hormones. Nengl J Med 1975; 292:26-29.
19.Bays H, Dujovne C. Pharmacotherapy of Obesity: Currently Marketed and Upcoming Agents. Therapy In Practice. American Journal of
Cardiovascular Drugs. 2(4):245-253, 2002
20.Tainter ML, Stockton AB, Cutting WC. Use of dinitrophenol in obesity and related conditions. JAMA 1933; 101:1472-1475.
21.Simkins S, Dinitrophenol and desiccated thyroid in the treatment of
obesity. JAMA 1937; 108:2210-2119.
22.Council on Pharmacy and hemistry. Dinitrophenol not acceptable
for N.N.R. JAMA 1935; 105:31-33.
23.Colman E. Dinitrophenol and obesity: An early twentieth-century
regulatory dilemma. Regulatory Toxicology and Pharmacology.
2007: 48; 2,115-117.
24.Jelliffe RW, Hill D, Tatter D, Lewis Jr E Death from weight-control
pills. A case report with objective postmortem confirmation. JAMA
1969; 208:1843–1847.
25.Bray G. Use and Abuse of Appetite-suppressant Drugs in the Treatment
of Obesity. Annals of Internal Medicine. 1993. 119; 7: 2, 707-713
26. Rolls. ET. Understanding the Mechanisms of Food Intake and Obesity. Obesity Reviews. 2007. 8; 1, 67-72.
27. Hegadoren KMab , Baker GBb and Bourin M. 3,4-Methylenedioxy
analogues of amphetamine: Defining the risks to humans. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 1999. 23; 4, 539-553.
28. Smith HJ, Roche AHG, Jagusch MF, Herdson PB Cardiomyopathy
associated with amphetamine administration. Am Heart J 1976;
91:792–797.
29. Kattus Jr AA, Biscoe BW, Dashe AM, Davis JH Spurious heart disease induced by digitalis-containing reducing pills. Arch Intern Med
1968; 122:298–304
34.Bray GA. Peptides affect the intake of specific nutrients in the sympathetic nervous system. Am J Clin Nutr 1992; 55:265-271.
144
35.Leibowitz SF. Brain peptides and obesity: pharmacologic treatment.
Obesity Res 3:(Suppl 4)573S-589S, 1995.
36.Berthoud HR. Multiple neural systems controlling food intake and
body weight. Neurosci Biobehav Rev. 2002 Jun;26(4):393-428.
37.Yanovski SZ, Yanovski JA. Obesity. N Engl J Med. 2002 Feb
21;346(8):591-602.
38.Wellman PJ. A review of the physiological bases of the anorexic action of phenylpropanolamine (l-norephedrine). Neurosci B
1990;14:339 – 355.
39.Leibowitz SF. Reciprocal hunger-regulating circuits involving α and β
adrenergic receptors located, respectively, in the ventromedial and
lateral hypothalamus. Proc Natl Acad Sci 1970; 67: 1063–1070.
40.Michelotti Ga, Priceb D, Schwinn D. Alpha 1-adrenergic receptor
regulation: basic science and clinical implications. Pharmacology &
Therapeutics. 2000. 88; 3, 281-309.gth
41.Philipp M, Brede M, Hein L. Physiological significance of B2-adrenergic receptor subtype diversity: one receptor is not enough. Am J
Physiol Regul Integr Comp Physiol 283: R287-R295, 2002Hoeks J,
van Baak M, Hesselink M,
42.
Hul G, Vidal H, Saris W, Schrauwen P. Effect of B1- and B2-adrenergic stimulation on energy expenditure, substrate oxidation, and
UCP3 expression in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003.
285; E775-E782,
43.Mogilnicka E. The effects of acute and repeated treatment with salbutamol, aβ-adrenoceptor agonist, on clonidine-induced hypoactivity in rats. Journal of Neural Transmission. 1982. 53: 2-3, 117-126
44.Goossens GH, Jocken JW, van Baak MA, Jansen EH, Saris WH, Blaak
EE. Short-term β-adrenergic regulation of leptin, adiponectin and
interleukin-6 secretion in vivo in lean and obese subjects. 2008.
Diabetes, Obesity and Metabolism. Pubmed ahead of print.
45.Lemaire d Jacob P, Shulgin AT. Ring-substituted b-methoxyphenethylamines: a new class of psychotomimetic agents active in
man. J Pharm Pharmaco 1985;37:575–577.
46.Dunn WJ, Wold S Structure-activity study of b-adrenergic agents
using the SIMCA method of pattern recognition. J Med Chem
1978; 21:922 – 930.
47.Beregi SL, Duhault J Structure-anorectic activity relationships in substituted phenethylamines. Arzneimittelforschung 1977 ; 27:116–118
48.Bray G. Drug Treatment of Obesity. Bailliéres Clin End and Metabolism. 1999; Vol 13: 131-148.
49.Lupien JR, Bray GA Effect of mazindol, d-amphetamine and diethylpropion on purine nucleotide binding to brown adipose tissue.
Pharmacol Biochem Behav 1986; 25:733–738.
50.Lang SS, Danforth Jr E, Lien. EL Anorectic drugs which stimulate
thermogenesis. Life Sci 1983 33:1269 – 1275.
51.Yoshida T, Umekawa T, Wakabayashi Y, Yoshimoto K, Sakane N,
Kondo M Anti-obesity and anti-diabetic effects of mazindol in yellow KK mice: its activating effect on brown adipose tissue thermogenesis. Clin Exp Pharmacol Physiol 1996; 23:476–482.
52.Mariussen E, Fonnum F. Neurochemical targets and behavioral effects of organohalogen compounds: an update. Crit Rev Toxicol.
2006; 36: 3, 253-89.
145
53.Smith BK, York DA, Bray GA. Activation of hypothalamic serotonin
receptors reduced intake of dietary fat and protein but not carbohydrate. Am J Physiol 1999; 277:802–811.
54.Reeves D; Lummis S. The molecular basis of the structure and function of the 5-HT3 receptor: a model ligand-gated ion channel. Molecular Membrane Biology, 2002.19; 1, 11-26.
55.Dourish CT.Multiple serotonin receptors: opportunities for new
treatments for obesity? Obes Res .1995; (4) :449–462.
56.Dryden S, Wang Q, Frankish HM, Williams G Differential effects
of the 5-HT1B/2C receptor agonist mCPP and the 5-HT1A agonist
flesinoxan on hypothalamic neuropeptide Y in the rat: evidence
that NPY may mediate serotonin’s effects on food intake. Peptides
1996; 17:943–949.
66.Li R, Serdula MK, Williamson DF, Bowman BA, Graham DJ, Green
L. Dose-Effect of Fenfluramine use on the severity of valvular heart
disease among fen-phen patients with valvulopathy. 1999. 23; 9,
926-928.
67.Yutaka T. Sibutramine for Obesity Disease. Cell. 2006. 38; 6, 241-244
68.Richard W. Foltin. Effects of sibutramine on the appetitive and consummatory aspects of feeding in non-human primates. Physiology
& Behavior. 2006. 87; 2, 280-286.
69.
Buckett WR, Thomas PC, Luscombe GP. The pharmacology of sibutramine hydrochloride (BTS 54 524), a new antidepressant which
induces rapid noradrenergix down-regulation . Prog Neuropsychopharmacol Biol Psych 1988; 12: 575-584.
70.Stock Mj,. Sibutramine: a review of the pharmacology of a novel
anti-obesity agent. Int J Obesity. 1997; 21(1): 25-29.
71. Halford JCG, Wanninaye SC, Blundell JE. Behavioral saciety sequence (BSS) for the diagnosis of drug action on food intake. Pharmacol Biochem Behavior 1998; 61:159-168.
72.Lean MEJ. Sibutramine – a review of clinical efficacy. Int J Obesity
1997; 21:30 - 36.
73.Bray GA, Blackbum GL, Fergusson JM, et al. Sibutramine produces
dose-related weight loss. Obes Res 1999; 7: 189-198.
74.Nisoli E, Carruba MO, An assement of the safety and efficacy of
sibutramine, an anti-obesity drug with a novel mechanism of action. Obesity Rew 2000; 1: 127-139.
57.Guy-Grand B, Apfelbaum M, Crepaldi G, Gries A, Lefebvre P, Turner
P. International trial of long-term dexfenfluramine in obesity. Lancet
1989; 2:1142-1145.
75.James WP, Astrup A, Finer N, et al. Effect of sibutramine on weight
maintenance after weight loss: a randomised trial. Lancet . 2000;
356: 2119-2125.
58.Goldstein DJ, Potvin JH. Long-term weight loss: the effect of pharmacologic agents. Am J Clin Nutr 1994;60:647-657.
76.Van Gaal LF, De Wauters MA, Leew IH. Anti- Obesity drugs: what does
sibutramine offer? An analisis of its potential contribution to obesity
treatments. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1998;106: (2): 35-40.
59.Willey KA, Molyneaux LM, Overland JE, Yue DK. The effects of
dexfenfluramine on blood glucose control in patients with type 2
diabetes. Diabet Med 1992; 9:341-343.
60.Hudson KD. The anorectic and hypotensive effect of fenfluramine
in obesity. J R Coll Gen Pract 1977;27:497-501
61.Cheetham SC, Viggers JA, Slater NA, Heal DJ,. [3H] Paroxetine binding in rat frontal cortex strongly correlates with, [3H] 5-HT uptake:
effects of administration of various antidepressant treatments .
Neurophamarcol 1993; 32:737-743.
62.Cheetham SC, Viggers JA, Butler SA, Prow MR, Heal DJ . [ H] Nisoxetine – a radioligand for noradrenaline reuptake sites: correlation
with inhibition of [3H] noradrenaline uptake and effcts of DSP-4
lesioning and antidepressant treatments. Neurophamarcol 1996;
35:63-70
3
63.Weintraub M et al. Long term weight control study: I-VII and conclusión Clin Pharmacol Ther 1992; 51: 581-646.
64.Ioannides-Demos L; Proietto J; Tonkin A; McNeil, J. Safety of Drug
Therapies Used for Weight Loss and Treatment of Obesity. Drug
Safety. 2006. 29; 4, 277-302.
65.Setola V, Ruth B. Screening the receptorome reveals molecular targets
responsible for drug-induced side effects: focus on ‘fen–phen’. Expert
Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2005. 1; 3, 377-387.
77.Jones SP, Smith IG, Kelly F, and Grey GA. Long term weight loss
with sibutramine. Int J Obes 1995; 19 (2): 41.
78.Bellido D, Rosendo JM, Jodar E y Garrido J. Comparación de dos
pautas de tratamiento con sibutramina (continua e intermitente)
en el mantenimiento a largo plazo de la pérdida de peso. 44 Congreso Nacional de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición. Alicante, Mayo 2002.
79.Fanghanel G, Cortinas L , Sanchez Reyes, Barbera A. A clinical trial
of the use of sibutramine for the treatment of patients suffering essential obesity. Int J Obes Relat Metab Disord 2000; 24: 144-150.
80.Smith IG, Goulder MA. Randomized placebo control trial of long
term treatment with sibutramine in mild to moderate obesity. J Fam
Pract 001; 50 (6):505-512.
81.Fujioka K, Seaton TB, Rowe E, et al. Weight loss with sibutramine
improves glicemic control and other metabolic parameters in obese
patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2000;
2:175-187.
82.Mc Mahon FG, Fujioka K, Singh BN, et al. Efficacy and safety of
sibutramine in obese white and African American patients with hypertension: a 1 year double blind, placebo controlled, multicenter
trial. Arch Intern Med 2000; 160: 2185-2191.
83.Faiez Z, Bertrand G, Grentzinger A, Bruntz JF, Mokrane H, Boivin
JM; Hanotin C, Igau B, Drouin P. Effects of sibutramine on ventricular dimensions and heart valves in obese patients during weight
reduction. American Heart Journal. 2002.144;3, 508-515.
84. O’Meara S, Riemsma R, Shirran L, Mather L, ter Riet G. The clinical
effectiveness and cost-effectiveness of Sibutramine in the management of obesity; a technology assessment. Health Technology Assessment. 2002. 6; 6, 1-4.
85.McNeely W, Benfield P. Orlistat. Drugs 1998; Aug;56(2):241-9; discussion 250.
86.Heck AM, Yanovski JA, Calis KA. Orlistat, a new lipase inhibitor for
the management of obesity. Pharmatherapy2000; 20:270-279.
87.Hill JO, Hauptman J, Anderson JW, et al. Orlistat, a lipase inhibitor,
for weight maintenance after conventional dieting: a 1-year study.
Am J Clin Nutr 1999; 69:1108-1116.
88.GuercioliniR. Mode of action of orlistat. Int J Obes Relat Metab
Disord 1997; 21: 12–23.
89.Hadvary P, Lengsfield H, Wolfer H. Inhibition of pancreatic lipase in
vitro by the covalent inhibitor tetrahydrolipstatin. Biochem J 1998;
256:357–361.
90.Davidson MH, Hauptman J, DiGIrolamo M, et al. Weight control
and risk factor reduction in obese subjects treated for 2 years with
orlistat: a randomized controlled trial. JAMA 1999;281:235-242.
91.Karhunen L, Franssila-Kallunki A, Rissanen P, Valve R, Kolehmainen
M, Rissanen A and Uusitupa M. Effect of orlistat treatment on body
composition and resting energy expenditure during a two-year
weight reduction programme in obese Finns. Int J Obesity 2000;
24: 1567-1572.
92. Tonstad S, Pornetta D, Erkelens DW. The effects of gastrointestinal
lipase inhibitor, orlistat, on serum lipids and lipoproteins in patients
with primaty hyperlipidaemia. European Journal of Clinical Pharmacology 1994; 46: 405-410.
93. Hollander PA, Elbein SC, Hirsch IB, Kelley D, McGill J, et al. Role
of orlistat in the treatment of obese patients with type 2 diabetes. A 1-year randomized double-blind study. Diabetes Care 1998;
Aug;21(8):1288-1294.
94.Zhi J, Melia AT, Funk C et al . Metabolic profiles of minimally absorbed orlistat in obese/overweigth volunteers. Journal of Clinics
Pharmacology 1996; 36:1006-1011.
95.Melia AT, Zhi J, Koss-Twardy SG, Min BH, Smith BL, Freundlich NL,
Arora S, Passe SM. The influence of reduced dietary fat absorption
induced by orlistat on the pharmacokinetics of digoxin in healthy
volunteers. J. of Clinical Pharma. 1995. 15. 6, 325-332.
96.Melia AT, Mulligan TE, Zhi J. The effect of orlistat on the pharmacokinetics of phenytoin in healthy volunteers. J. of Clinical Pharma.
1996. 11: 3, 115-121.
97.R. S MacWalter, H. W Fraser, and K. M Armstrong. Orlistat Enhances
Warfarin Effect. Ann. Pharmacother., April 1, 2003; 37(4): 510 – 512
98.Melia AT, Zhi J, Koss-Twardy SG, Min BH, Freundlich NL, Milla G,
Guerciolini R, Patel IH. The influence of reduced dietary fat absorption induced by orlistat on the pharmacokinetics of glyburide in
healthy volunteers. J. of Clinical Pharma. 1995. 15. 11, 471-476.
99.Hartmann D, Güzelhan C, Zuiderwijk PB, Odink J. Lack of interaction between orlistat and oral contraceptives. European Journal of
Clinical Pharmacology, 1996. 50; 5, 421-424.
100.Melia AT, Zhi J, Zelasko R, Hartmann D, Guerciolini R, Odink J. The
influence of reduced dietary fat absorption induced by orlistat on
the pharmacokinetics of ethanol in healthy volunteers. European
Journal of Clinical Pharmacology. 1998. 54, 9-10, 773-777.
101. Valescia ME, Malgor LA, Farias EF, Figueras A, Laporte JR. Interaction between orlistat and antihypertensive drugs. The Annals of
Pharmacotherapy. 2001. 35; 11, 1495-1496.
102. Schnetzler B, Kondo-Oestreicher, M, Vala D, Khatchatourian G,
Faidutti B. Orlistat decreases the plasma level of cyclosporine and
may be responsible for the development of acute rejection episodes. Transplantation. 2000. 70; 10, 1540-1541.
103. Padwal R , Majumdar S. Drug treatments for obesity: orlistat, sibutramine, and rimonabant . The Lancet, 2007. 369; 9555, 71 – 77.
104. Di Marzo V, De Petrocellis L. Plant, Synthetic, and Endogenous Cannabinoids in Medicine. Annual Review of Medicine. 2006. 57; 8,
553-574
105. Di Marzo V, Bifulco M, De Petrocellis L. The endocannabinoid system and its therapeutic exploitation. Nat Rev Drug Discov. 2004. 3:
9, 771-84.
106. Piomelli D, Beltramo M, Giuffrida A, Stella N. Endogenous Cannabinoid Signaling. Neurobiology of Disease. 1998. 5; 6, 462-473.
107. Uberto Pagotto, Giovanni Marsicano, Daniela Cota, Beat Lutz and
Renato Pasquali. The Emerging Role of the Endocannabinoid System in Endocrine Regulation and Energy Balance. Endocrine Reviews. 2006. 27; 1, 73-100.
108. Peraza M, Burdick A, Marin H, Gonzalez F, Peters J. The Toxicology
of Ligands for Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPAR).
Toxicological Sciences. 2006. 90; 2, 269-295.
109. Fride E, Bregman T, Kirkham T. Endocannabinoids and Food Intake:
Newborn Suckling and Appetite Regulation in Adulthood. Experimental Biology and Medicine. 2005. 230; 225-234.
110. Patel P, Pathak R. Rimonabant: A novel selective cannabinoid-1 receptor antagonist for treatment of obesity. American Journal of
Health-System Pharmacy, Vol. 64, Issue 5, 481-489
111. Thornton-Jones Za, Kennett Gb, Benwell Kb, Revell Db, Misra Ab,
Sellwood Db, Vickers1b S, Clifton P. The cannabinoid CB1 receptor
inverse agonist, rimonabant, modifies body weight and adiponectin
function in diet-induced obese rats as a consequence of reduced
food intake. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 2006. 84; 2,
353-359.
112. Van Gaal L, Rissanen A, Scheen A, Ziegler O, Rössner S. Effects of
the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year
experience from the RIO-Europe study . The Lancet , 2005. 365;
9468,1389 – 1397.
113. M. Lafontan, P.V. Piazza, and J. Girard. Effects of CB1 antagonist on
the control of metabolic functions in obese type 2 diabetic patients.
Diabetes & Metabolism. 2007. 33; 2, 85-95
114. M. Grundy. Thyroid mimetic as an option for lowering low-density
lipoprotein PNAS. 2008. 105; 2, 409 – 410.
146
115. Zhang J, Lazar MA. The Mechanisms of Action of Thyroid Hormones. Ann. Rev. of Physiology. 2000. 62; 2, 439-466.
promise in the treatment of lipid metabolism disorders. Inpharma.
2007. 1; 1592, 9-19.
116. JL Leonard, AP Farwell, PM Yen, WW Chin, M Stula. Differential
expression of thyroid hormone receptor isoforms in neurons and
astroglial cells. Endocrinology. 2004.135, 548-555.
124.Gantz I, Konda Y, Tashiro T, Shimoto Y, Miwa H. Molecular cloning
of a novel melanocortin receptor. J. of Biolog Chem. 1993. 268; 20,
15174-15179.
117. Grover1 G, Malm J. Selective Thyroid hormone aginsts: a strategy
for treating Metabolic Syndrome. Drug Discovery Today: Therapeutics Strategies. 2005. 2, 2; 137-142.
125.Adan RA, Gispen WH. Brain melanocortin receptors: from cloning
to function. Peptides. 1997. 18; 8, 1279-87.
118.Ye L, Li Y, Mallstrom K, Mellin CH. Thyroid Receptor Ligands. J.
Med. Chem. 2003. 46; 9, 158-1588.
147
119.Baxter J, Webb P, Grover G, Scanlan T. Selective Activation of thyroid hormone signalling pathways by GC-1: a new approach to
controlling cholesterol and body weight. Trends in Metabolism Human. 2004. 15; 4, 154-157.
120.Trost S, Swanson E, Gloss B, Wang-Iverson D, Zhang H, Volodarsky
T, Grover G. The Thyroid Hormone Receptor-ß-Selective Agonist
GC-1 Differentially Affects Plasma Lipids and Cardiac Activity. Endocrinology. 2000. 141; 9, 3057-3064.
121.Grover G, Egan D, Sleph P. Effects of the Thyroid Hormone Receptor Agonist GC-1 on Metabolic Rate and Cholesterol in Rats and
Primates: Selective Actions Relative to 3,5,3’-Triiodo-L-Thyronine.
Endocrinology. 2004. 145; 4, 1656-1661.
122.Grover G, Mellström K, Lie Y, Malm J, Li YL, Bladh L, Sleph P. Selective Thyroid Hormone Receptor Beta Activation: A Strategy for
Reduction of Weight, Cholesterol and Lp(a) with Reduced Cardiovascular Liability. Pharmacology. 2003. 100; 17, 10067-10072.
123.Grover G, Mellström K, Lie Y, Zhang H, Malm J, Li YL. KB 2115, a
first-in-class liver-selective thyroid hormone receptor agonist, shows
126.Spiegelman B, Flier J. Obesity and the Regulation of Energy Balance. Cell, 2001. 104, 4, 531 - 543
127.Cummings D, Schwartz M. Melanocortins and Body Weight: a tale
of two receptors. Nature Genetics. 2000. 26; 8-9.
128.Watanobe H, Schioth H, Wikberg J, Suda T. The Melanocortin 4
Receptor Mediates Leptin Stimulation of Luteinizing Hormone and
Prolactin Surges in Steroid-Primed Ovariectomized Rats. Biochem
and Biophys. Research Communications. 1999. 257; 3, 860-864
129.Dorr RT, Lines R, Levine N, Brooks C, Li X, Hruby V, Hadley M. Evaluation of Melanotan –II, a superpotent cyclic melanotropic peptide in a
pilot phase-I clinical study. Life Sciences. 1996. 58; 20, 1777-1784.
130.Hadley ME, Hruby VJ, Blanchard J, Dorr RT, Levine N, Dawson BV,
al-Obeidi F, Sawyer TK. Discovery and development of novel melanogenic drugs. Melanotan-I and -II. Pharm Biotechnol. 1998; 11,
575-595.
131.Wessels H, Levine N, Hadley ME, Dorr R, Hruby V. Melanocortin
receptor agonists, penile erection, and sexual motivation: human
studies with Melanotan II. Journal of Sexual Medicine. 2000. 12; 4,
s74-s79.
E
studio exploratorio del comportamiento del perfil
lipídico, malondialdehído y óxido nítrico en individuos
de la etnia Yukpa del estado Zulia, Venezuela
Valmore Bermúdez, MD, MPH, PhD; Jesica Urribarri, BSc; Carlos Colmenares, BSc; Luis Acosta, BSc; Leidy Rincón, MD; Maricarmen Chacín, BSc; Alejandro
Viloria, BSc; Anilsa Amell, MPH; Mariluz Nuñez, MD; Aida Souki, MgSc; Hamid Seyfi, MD; Alexander Perez, MD; Mayerlim Medina, MD; Clímaco Cano, PharmD.
Centro de Investigaciones Endocrino – Metabólicas “Dr. Félix Gómez”. Universidad del Zulia. Facultad de Medicina. Maracaibo, Estado Zulia.
Correspondencia: Dr. Valmore Bermúdez-Pirela
Urbanización Monte Bello, Avenida 11, calle MN, # 11-11. Maracaibo, Venezuela.
Telefax: 58-261-7597279. e-mail: [email protected], [email protected]
Introducción: Un perfil lipídico anormal es un factor
de riesgo para enfermedad cardiovascular por aterosclerosis. Por otro lado, las alteraciones en el balance
oxidación/antioxidación son características de las enfermedades cardiovasculares. La región zuliana al contar
con una gran diversidad étnica, es un sitio ideal para
estudiar el comportamiento de los factores de riesgo
para enfermedad coronaria y el efecto de la transición
alimentaria sobre éstos.
Objetivo: Estudiar el comportamiento del perfil lipídico, Malondialdehído (MDA) y Óxido Nítrico (ON) en
individuos del grupo indígena Yukpa y compararlos con
individuos de raza mezclada.
Materiales y Métodos: Se escogieron al azar 55 adultos sanos de la etnia Yukpa de ambos sexos y 55 de raza
mezclada a quienes previo consentimiento informado
se les realizó toma de muestra sanguínea para la determinación de MDA, NO y el perfil lipídico.
Resultados: Los niveles de HDL-c se encontraron bajos tanto en los individuos Yukpas (37,1 ± 12,4 mg/dL)
como en los de raza mezclada (41,3 ± 11,5 mg/dL), encontrándose el resto de las variables lipídicas dentro de
la normalidad. Por otra parte, se observaron diferencias
significativas en los niveles séricos de ON entre los individuos Yukpas y los de raza mezclada (44,6 ± 27,2 uM
y 35,5 ±12,6 uM, p=0,027). El MDA no presentó diferencias significativas entre ambos grupos (Yukpas:1,4 ±
1,5 uM, Mezclados: 1,0 ±0,9 uM).
Conclusión: Los individuos de la etnia Yukpa presentan
niveles bajos aislados de HDL-c y ON mayor que en los
individuos de raza mezcladas. La diferencia entre ambas
poblaciones en cuanto a las concentraciones séricas de
ON podría deberse a factores relacionados con el estilo
de vida de dichas poblaciones o el fondo genético de
estas poblaciones.
Palabras Clave: Malondialdehído, Óxido nítrico, perfil
lipídico, enfermedades cardiovasculares, HDL.
Abstract
Resumen
Introduction: an abnormal lipidic profile is a risk indicator for cardiovascular diseases associated to atherosclerosis. On the other hand, alterations oxidation/antioxidation
balance are characteristicals of cardiovascular diseases.
Zulian region, with great ethnic diversity, is an ideal place
to study the behaviour of coronary disease’s risks factors
and the effect of alimentary transitions on these.
Objective: To study the behaviour of lipidic variables,
malondyaldehyde (MDA) and Nitric Oxide (ON) in individuals belonging to the Yukpa ethnic group and to compare them with individuals of Venezuelan mixed race.
Materials and Methods: 55 healthy adults of both
sexes belonging to the Yukpa ethnic group and 55 venezuelan mixed race individuals were randomly chosen.
A blood sample was drawn in fasting state from each
patient to be used in the determination of MDA, ON
and lipidic profile
Results: HDL-c Levels were low (37,1 ± 12,4 mg/dl and
41,3 ± 11,5 mg/dl) for both races and the rest of the
lipidic variables were found within the normal range.
On the other hand, significant differences in NO (44,6 ±
27,2 uM and 35,5 ±12,6 uM; p=0,027) were observed
in individuals of yukpa ethnic group vs. Individuals of
mixed race. MDA levels did not show significant between both groups.
Conclusion: Individuals from el Tokuko present Low isolated HDL-c and ON levels, lower than individuals of mixed
race. The difference of ON concentrations between both
populations could be the cause of factors not yet determined that could be related with the life style of each
population, because of this, other epidemiology studies
are necessary in order to solve this behavior.
Key Words: Malondialdehyde, Nitric Oxide, lipidic profile, cardiovascular diseases, HDL.
148
Introducción
REDOX intracelular permitiendo así el funcionamiento
normal de las células10.
149
n perfil lipídico anormal es factor de
riesgo para enfermedad cardiovascular
por ateroesclerosis, siendo ésta la principal causa de muerte en el mundo occidental1. Este perfil
consta de un grupo de variables que consideradas en
conjunto con otros factores de riesgo para las enfermedades cardiovasculares permiten proporcionar un plan
de manejo y seguimiento eficaz2.
La peroxidación de los lípidos es un proceso complejo,
en el cual los ácidos grasos poli-insaturados reaccionan
con los radicales libres provenientes del óxigeno, y forman hidroperóxidos los cuales son degradados a una variedad de productos3 que pueden ser cuantificados por
diferentes técnicas, como es el caso del malondialdehído (MDA), un producto final de la degradación de los
ácidos grasos poli-insaturados, el cual se emplea como
indicador directo del daño celular y de la peroxidación
lipídica4. La peroxidación lipídica puede ser prevenida
por agentes antioxidantes, entre los cuales se encuentran el glutatión reducido (GSH), la vitamina C, y vitamina E, los cuales forman parte del sistema antioxidante
del organismo1. Por otro lado, el NO se sintetiza a partir
de la L-Arginina, por la acción de la enzima NO-sintetasa presente en el endotelio vascular5,6. El NO difunde al
músculo liso produciendo su relajación mediante la estimulación de una enzima citosólica, la guanilato ciclasa,
que produce un incremento del 3’,5’-guanosin monofosfato cíclico (GMPc) 7 y que bloquea los canales de Ca2
intracelulares inhibiendo la contracción muscular8. Estudios in vivo ponen en manifiesto que la inhibición de
la NO— sintetasa causa una disminución drástica en la
producción de NO, observándose una vasoconstricción
en casi todos los lechos vasculares, y en consecuencia,
aumento de la presión arterial sistémica. Así mismo, los
radicales libres provenientes del oxígeno también participan en el control del tono vascular, en particular, el radical anión superóxido (•O2--) que interactúa con el NO
formando peroxinitrito (ONOO -), que carece de efecto
antiagregante, vasodilatador y antiproliferativo9.
Una parte del sistema de defensa antioxidante es capaz
de disminuir los niveles de radicales libres provenientes
del oxígeno, preservando la biodisponibilidad del NO y
manteniendo de esta forma el tono vascular normal. La
enzima superóxido dismutasa es la responsable de degradar el •O2-- reduciendo la formación de peroxinitrito,
potente oxidante y vasoconstrictor. Por otro lado, las
enzimas antioxidantes glutatión peroxidasa y catalasa
degradan los peróxidos evitando los efectos oxidantes
de los mismos. Finalmente, el glutatión junto con la
cisteína son los responsables de mantener el equilibrio
Existe amplia evidencia que el NO juega un papel importante en la regulación de la homeostasis vascular11 y de
que su disponibilidad está disminuida en la enfermedad
aterosclerótica. La disminución de la disponibilidad del
NO puede atribuirse a un incremento del estrés oxidativo
causado por una reducción de las defensas antioxidantes12, a un aumento de la producción de radical anión
superóxido y/o a una acumulación de lipoperóxidos10.
La comprensión de la interrelación de agentes oxidantes y antioxidantes representa un gran avance en el
diagnóstico de afecciones relacionadas con desórdenes
como la diabetes, hipertensión arterial, insuficiencia
cardiaca congestiva, cáncer, entre otros en el punto en
el cual el proceso es reversible13.
En diferentes estudios como el de Keith et al., se ha
demostrado un incremento significativo de MDA en
pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva14. Igualmente según Tanaga et al. en el cual se midió el nivel
sérico de LDL modificada por MDA en un grupo de
pacientes con enfermedad arterial coronaria encontraron que los niveles de LDL/MDA puede ser útiles
para la identificación de pacientes con arterosclerosis
avanzada15. Es por ello recomendable determinar los
valores séricos de MDA, NO, GSH y vitamina C, en ambos sexos, todas las edades y distintas razas a fin de
conocer sus variaciones y relación con estados tanto
fisiológicos como patológicos.
En este sentido, la región Zuliana cuenta con una
gran diversidad étnica entre ellos se encuentra la etnia Yukpa, siendo su principal asentamiento el poblado del Tokuko, localizado en el Municipio Machiques
de Perijá, el cual está ubicado en el piedemonte de la
sierra del mismo nombre, específicamente en la parte
centro noroeste del Estado Zulia y que se encuentra
habitada principalmente por individuos pertenecientes
a la etnias indígenas Yukpa y Barí. El grupo indígena
dominante en esta comunidad, es el de los Yukpas, etnia amerindia de filiación lingüística Caribe, los cuales
se ubican en Piedemonte y Cordillera de Perijá, entre
los ríos Santa Rosa y Lajas asentados en la ribera de
los ríos, caños y en las cumbres de las cordilleras, y
que se caracterizan por su sedentarismo. El Tokuko es
una de las 42 comunidades Yukpas establecidas en la
región Perijanera. La mayoría de los individuos de esta
comunidad conservan en buena medida su cultura originaria, aunque sin embargo, han sido objeto de una
penetración progresiva del estilo de vida occidental en
comparación con otros poblados más alejados ubicados en el interior de la Sierra de Perijá. Debido a esto, el
objetivo de este estudio fue explorar el comportamiento del perfil lipídico, MDA y NO de forma exploratoria
y de esta manera establecer elementos de importancia
como la varianza de estas variables y así diseñar estudios a gran escala en nuestras etnias originarias.
Selección de los individuos:
Fueron escogidos aleatoriamente 55 individuos adultos
clínicamente sanos y de ambos sexos de la etnia Yukpa de
la comunidad del Tokuko y 55 individuos sanos de ambos
sexos de raza mezclada procedentes del Municipio Maracaibo del Estado Zulia, a quienes previo consentimiento
informado se les realizó una historia clínica completa y
se les tomó muestra sanguínea por venipunción para la
cuantificación del perfil lipídico, así como MDA y NO.
Determinación del Malondialdehído
La determinación de MDA se realizó mediante la cuantificación de los derivados del ácido tiobarbitúrico (TBARS),
la cual consta de los siguientes pasos: 1) precipitación
de las proteínas séricas, 2) liberación de MDA unido a
las proteínas, 3) reacción con el ácido triobarbitúrico, 4)
determinación de los complejos MDA-Ácido triobarbitúrico por análisis espectrofotométrico y por último, 5)
eliminación de la interferencia de otros aldehídos como
el furfuraldehído para el posterior cálculo final16.
Determinación del Óxido Nítrico
El ON fue determinado mediante la medición de sus
productos de degradación, los nitritos, por medio del
ensayo de diazotización (reacción de Greiss), previa reducción de los nitratos16. El suero se homogeneizó con
HCL 2N, el cual fue centrifugado a 6.000 RPM por 10
minutos con ácido sulfanílico, añadiendo posteriormente N1-Naftil-etilendiamina e incubándola durante 30
minutos. Luego, la absorbancia fue medida a 548 nm
en un espectrofotómetro Génesis 5 contra estándar. La
sensibilidad del método es de 1µM.
Análisis estadístico
Cuantificación de las fracciones lipídicas
Se determinaron los parámetros del perfil lipídico: colesterol total, Triacilglicéridos y HDL-c por métodos enzimáticos
colorimétricos (HUMAN, Germany). El colesterol de VLDL
y LDL se calcularon mediante la fórmula de Friedewald
siempre y cuando los niveles de Triacilglicéridos no fuesen
mayores de 400 mg/dL. En el caso contrario se determinó
el colesterol de LDL y VLDL por ultracentrifugación.
Resultados
Materiales y métodos
Comportamiento del Perfil Lipídico
Al estudiar los lípidos plasmáticos encontramos los siguientes resultados en cuanto al grupo de raza mezclada: colesterol total 190,2 ± 50,5 mg/dl, triacilglicéridos
128,2 ± 81,4 mg/dl, HDL 37,1 ± 12,4 mg/dl, LDL 127,5
± 41,1 mg/dl, CT/HDL 5,6 ± 2,3 mg/dl, LDL/HDL 3,8 ±
1,9 mg/dl. En cuanto al grupo control tenemos: colesterol total 184,8 ± 36,6 mg/dl, triacilglicéridos 116,9 ±
71,9 mg/dl, HDL 41,3 ± 11,5 mg/dl, LDL 120,1 ± 38,4
mg/dl, CT/HDL 4,8 ± 1,6 mg/dl, LDL/HDL 3,1 ± 1,3 mg/
dl (ver tabla 1). Por lo tanto, tomando en cuenta los
valores referenciales dictados por la International Diabetes Federation (IDF), se observan niveles de HDL-c bajas
aisladas en individuos del Tokuko.
Comportamiento de MDA y el NO
Al momento de ser determinados los niveles de MDA,
los resultados de la población de raza yukpa (1,4 uM
± 1,5 uM) no presentaron un aumento significativo de
las concentraciones de MDA al ser comparados con los
valores obtenidos en los 55 individuos de raza mezclada
(1,0 ±0,9 uM). Por otra parte, al estudiar el comportamiento del NO en la etnia Yukpa (44,6 uM ± 24,2 uM) si
se observa una diferencia significativa (p<0,05) con respecto a los resultados obtenidos en la medición del NO
en la población de raza mezclada (35,5 uM ±12,6 uM).
Gráfico 1
Media aritmética de la concentración sérica de ON y MDA según sexo y población estudiada. Se observan diferencias significativas en la concentración de ON al comparar la
población indígena y la raza mezclada (* = Diferencia significativa con valor de p=0.02)
Gráfico 2
os estadísticos descriptivos para cada grupo
étinico por edad y sexo se muestran en tablas y gráficos. Se examinó la distribución de
las variables cuantitativas mediante la prueba Z de Kolmogorov-Smirnov. Los resultados obtenidos se expresaron como media aritmética ± error estándar. Luego, para
demostrar o no la presencia de diferencias entre medias
fueron utilizadas la prueba “T” Student para la comparación entre dos grupos y la prueba ANOVA para la
comparación de más de dos grupos, considerándose significativas aquellas diferencias con valores de p < 0,05.
Media aritmética de la concentración sérica de ON y MDA según sexo, grupo etario y
población estudiada.
150
Discusión
ser comparados con los resultados obtenidos en el actual
estudio, pueden establecerse semejanzas entre ambos
grupos étnicos donde la población indígena Yukpa de
El Tokuko obtuvo niveles séricos bajos aislados de HDL-c
(pacientes masculinos: 32,450 ±2,24 y pacientes femeninos: 40,145 ±2,23) lo que indicaría que la causa de esta
relación pudiera ser por semejanzas en el estilo de vida u
otro factor asociado para que ambas comunidades tengan similitud en cuanto a los valores de HDL-C.
Distintos estudios con respecto a la ateroesclerosis han
demostrado una relación inversa entre la disponibilidad
de óxido nítrico y aparición de la enfermedad18,19. En
estudios de tipo experimental, la disminución artificial
de la disponibilidad de óxido nítrico a través de un inhibidor de NOS aumenta el riesgo de desarrollar ateroesclerosis20, mientras que el aumento en la disponibilidad
de L-Arginina, disminuye el mismo. Esto puede servir
como un importante indicador del rol del endotelio en
la patogenia de la ateroesclerosis21, 22.
La determinación del MDA en ambos sexos y grupos
etarios reveló que no existe diferencia significativa entre
ellos, lo cual debe ser considerado de gran importancia
al permitir interpretar de forma clara cualquier alteración de los valores normales y poder prever patologías
asociadas en etapas tempranas y aún reversibles. Entre
las patologías relacionadas con concentración anormales de MDA podemos mencionar, la periodontitis23, diabetes24, infarto del miocardio y angina de pecho25.
El MDA es un indicador directo del grado de estrés oxidativo, peroxidación lipídica y por tanto del daño celular, ya que es originado en la etapa final de la peroxidación de los ácidos grasos presentes en las membranas
celulares por acción de los radicales libres de oxígeno.
De tal manera, su determinación en plasma es una herramienta importante en el estudio del balance oxidación/antioxidación en seres humanos26.
El estudio realizado por Case et al basado en una población conformada por individuos de raza indígena
Waraos27, arrojó resultados que evidencian niveles séricos bajos aislados de HDL-c (pacientes masculinos: 32,82
±4,61 y pacientes femeninos: 36,63 ±8,07), los cuales al
Es amplia la investigación y la evidencia de que niveles anormales del perfil oxidativo han sido implicados
en la patogenia de numerosos trastornos tales como:
disfunción endotelial28, enfermedad de Alzheimer29,
Parkinson30. A su vez, niveles anormales del perfil lipídico (dislipidemias) actúan como factores de riesgo para
patologías altamente investigadas tales como Aterosclerosis, Diabetes, entre otras.
Conclusión
151
os resultados obtenidos al determinar el ON
en individuos de diferente origen étnico, indican que el nivel sérico de ON es mayor en
la población indígena de la comunidad del Tokuko en
comparación con la del grupo de raza mezclada, datos
que son compatibles con los resultados arrojados por el
trabajo realizado por Chávez et al, el cual indica que en
un pequeño grupo control de 15 personas sanas naturales del Estado Zulia, arrojó una media de ON de 35,2
±4,8 uM17. Aunque no existen valores de referencias en
cuanto a las concentraciones normales de NO y MDA,
se encontraron diferencias significativas en cuanto a la
concentración de NO según razas, siendo ésta mucho
mayor en la raza indígena lo que sugiere posibles diferencias en cuanto a estilo de vida, antecedentes genéticos, factores geográficos o algún otro factor hasta
ahora desconocido que sea la causa de la diferencia
significativa en los niveles de NO en la población del
Tokuko con respecto a la población de raza mezclada
del Municipio Maracaibo.
as diferencias que hay entre ambas poblaciones en cuanto a las concentraciones séricas
de ON, pueden ser debidas al estilo de vida
que presentan dichas poblaciones, factores geográficos
y sociales o a factores genéticos aún no determinados;
por lo tanto es necesario otros estudios epidemiológicos
con el objeto de corroborar estos hallazgos y comparar
si existen diferencias en individuos de distintos orígenes
étnicos en relación al nivel del MDA y ON.
Referencias
1.
National Heart, Lung and Blood Institute. Morbidity and Mortality
Chartbook on Cardiovascular, Lung, and Blood Diseases. Washington,
US Department of Health and Human Services, 1990.
2.
Ulate G, Fernandez A. Relaciones del perfil lipídico con variables dietéticas, antropométricas, bioquímicas, y otros factores de riesgo cardiovascular en estudiantes universitarios. Acta Méd. Costarric. 2001; 43:
2, 70-76.
3.
Obregón O, Lares M Del C, Castro J Et Al. Potencial de oxidación de las
Lipoproteínas de baja densidad en una población normal y en una población con diabetes mellitus tipo 2. AVFT, 2004, vol.23, no.1, p.25-29.
4.
Esterbauer H and Cheeseman K. Determination of aldehydic lipid peroxidation products: Malonaldehyde and 4-hydroxynonenal. Methods
in Enzymology, Volume 186, 1990, Pages 407-421
5.
Zembowicz A; Hecker M; Macarthur H; Sessa WC; Vane JR. Nitric oxide and another potent vasodilator are formed from NG-hydroxy-Larginine by cultured endothelial cells. Proc Natl Acad Sci USA. 1991;
88:11172–11176
6.
Hibbs J.B. Jr, Taintor R.R., Vavrin Z. Macrophage cytotoxicity: role for
L-arginine deiminase and imino nitrogen oxidation to nitrite. Science.
1987; 235: 473–476.
7.
Moncada S. Adventures in vascular biology: a tale of two mediators
Phil. Trans. Roy. Soc. B. 2005 in press.
8.
Stuehr D, Santolini J, Wang ZQ, Wei CC, and Adak S. Update on
Mechanism and Catalytic Regulation in the NO Synthases. J. Biol.
Chem. 2004; 279:36167-36170.
20. Miyazaki H, Matsuoka H, Cooke JP, Usui M, Ueda S, Okuda S, Imaizumi T. Endogenous Nitric Oxide Synthase Inhibitor A Novel Marker of
Atherosclerosis. Circulation. 1999; 99:1141-1146.
9.
Moncada S, Palmer RMJ, Higgs EA. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol REV. 1991; 43: 109-142.
21. Lerman A, Burnett JC, Higano ST, Mckinley LJ, Holmes DR. Long term
L-arginine supplementation improves small-vessel coronary endothelial
function in humans. Circulation 1998; 97: 2123-28
10. Masnatta L, Fischer P, Domínguez G, Cabrera E, Ramírez A y Sánchez
R. Marcadores de estrés oxidativo. Su valor en la prevención y detección precoz de la enfermedad cardiovascular en el Hospital de Día. Rev
Fed Arg Cardiol 2003; 32: 177-183
11. Semenza G. New insights into nNOS regulation of vascular homeostasis. Clin. Invest. 2005. 115(11): 2976-2978.
12. Vaziri ND, Wang XQ, Oveisi F y col. Induction of oxidative stress by
glutathione depletion causes severe hypertension in normal rats. Hypertension 2000; 36: 142-146.
13. Sies H. Oxidative stress: oxidants and antioxidants. Exp Physiol. 1997;
82: 291-295.
14. Keith M, Gernmayegan A, Sole MJ, Kurian R, Robinson A, Omran A,
Jeejeebhoy KM. Increased Oxidative Stress in Patients with Congestive
Heart Failure. J. Am. Coll. Cardiolo. 1998; 31, 1352-1356
15. Tanaga K, Bujo H, Inoue M, Mikami K, Kotani K, Takahashi K, Komo T,
Saito Y. Increased Circulating Malondialdehyde-Modified LDL Levels in
Patients with Coronary Artery Diseases and their Association with Peak
Sizes of LDL-Particles. Artherosclerosis. Thromb. Vasc. Biol. 2002; 22:
662-666.
16. Bermúdez V, Bracho V, Bermúdez F, Medina M, Pacheco M, Amell A
y Cano Ponce C. Comportamiento del Malondialdehído y del Óxido
Nítrico en pacientes con infarto al miocardio. Rev Esp Cardiol. 2000;
53: 502-506.
17. Chávez J, Cano Ponce C, Souki A, Bermúdez V, Medina M, Ciszek A,
Anell A, Vargas M, Reyna N, Toledo A, Cano R, Suárez G, Contreras F,
Israili Z, Hernández R and Velasco M. Effect of cigarrette smoking on
the oxidant/antioxidant balance in healthy subjects. American Journal
of Therapeutics. 2007; 14, 189 - 193.
18. Anderson T. Nitric Oxide, Atherosclerosis and the Clinical Relevance of Endothelial Dysfunction. Heart Failure Reviews. 2003; Vol 8, 1. 1382-4147.
19. Oemar B, Tschudi M, Godoy N, Brovkovich V, Malinski T, Lüscher T.
Reduced Endothelial Nitric Oxide Synthase Expression and Production
in Human Atherosclerosis. Circulation. 1998; 97: 2494-2498.
22. Tousoulis D, Boger B, Antoniades C, Siasos G, Stefanadi E and Stefanadis C. Mechanisms of Disease: L-arginine in coronary atherosclerosis—a clinical perspective. Nature Clinical Practice Cardiovascular
Medicine. 2007; 4, 274-283.
23. C. C. Tsai, H. S. Chen, S. L. Chen, Y. P. Ho, K. Y. Ho, Y. M. Wu, C. C.
Hung Lipid peroxidation: a possible role in the induction and progression of chronic periodontitis. Journal of Periodontal Research. 2005;
40 (5), 378–384
24. Miranda M, Muriach M, Johnsen S, Bosch-Morell F, Araiz J, Romá J
et al . Estrés oxidativo en un modelo de retinopatía diabética experimental: tratamiento con antioxidantes. Arch Soc Esp Oftalmol. 2004; 79(6): 289-294.
25. Dubois-Randé JL, Artigou JY, Darmon JY, Habbal R, Manuel C, Tayarani
I, Castigne A and Grosgogeat Y. Oxidative stress in patients with unstable angina. European Heart Journal 1994 15(2):179-183
26. Cano Ponce C, Bermúdez V, Sulbarán G, Morales R, Medina M, Amell
A, Souki A, Ambard M, Nuñez M, García D, Restrepo H, Vargas ME,
Seyfi H y Cruz S. Influencia de la Edad y el Sexo en el Balance Oxidación/Antioxidación. AVFT, Vol. 20 - Número 1, 2001 (63-68).
27. Case C, Palma A, Brito S et al. Factores de riesgo asociados a diabetes
mellitus tipo 2 en indios Waraos del Delta Amacuro, Venezuela. INCI,
2006, vol.31, no.4, p.309-311.
28. Irribarra P, Verónica, Germain A, Alfredo, Cuevas M, Ada Et Al. Disfunción endotelial como alteración primaria en las patologías vasculares.
Rev. méd. Chile, 2000, vol.128, no.6, p.659-670.
29. Nunomura A, Castellani RJ, Zhu X, Moreira PI, Perry G, Smith MA. Involvement of oxidative stress in Alzheimer disease. J Neuropathol Exp
Neurol. 2006; 65(7): 631-41.
30. Jenner P. Oxidative stress in Parkinson’s disease. Annals of Neurology.
2003; 53 (S3): S26 – S38.
152
D
isfunción endotelial en adolescentes normotensos
Eglé R. Silva: Dra. en Ciencias Médicas, Especialista en Medicina Interna; Alicex Ch. González: Dra. en Ciencias Médicas, MgSc en Enfermedades
Cardiovasculares; José Joaquín Villasmil: MgSc en Estadística; Mayela Bracho: MgSc en Enfermedades Cardiovasculares; Soledad Briceño: Dra. en Ciencias
Médicas, Especialista en Medicina Interna; Carlos H. Esis: MgSc en Enfermedades Cardiovasculares; Greily A. Bermúdez: Médico Especialista en Medicina
Familiar; Lisbeth Chacín, Médico Especialista en Medicina Interna; José L. Chacón: MgSc en Enfermedades Cardiovasculares
153
INSTITUCIÓN RESPONSABLE: Instituto Regional de Investigación y Estudios de Enfermedades Cardiovasculares. Facultad de Medicina.
Universidad del Zulia. Maracaibo. Venezuela.
AUTOR CORRESPONSAL: Eglé Silva
Avenida Universidad con Prolongación de Calle 67. Edificio del Instituto Regional de Investigación y Estudios de Enfermedades Cardiovasculares. Maracaibo,
Estado Zulia. Venezuela. Código Postal: 4011. Teléfono: 58-261-7521195
Fax: 58-261-7521195. E-mail: [email protected]
FUENTE DE FINANCIAMIENTO:
FONACIT: Proyecto No. S1-2001001098
FUNDAHIPERTENSION
Resumen
Abstract
Objetivo: Determinar la presencia de disfunción endotelial (DE) en adolescentes normotensos. Métodos: Se
estudiaron 200 adolescentes normotensos (95 hombres
y 105 mujeres), entre 13 y 18 años de edad, estudiantes de institutos de educación media de la ciudad de
Maracaibo, Venezuela. La función endotelial se evaluó
por la dilatación dependiente del endotelio (DDE) con la
prueba de hiperemia reactiva. La DE se definió por un
porcentaje de DDE ≤10%. Resultados: La DE estuvo
presente en el 25% (n=50) de los sujetos. En análisis
de regresión logística stepwise la presión arterial sistólica (PAS) y la edad son los factores de mayor influencia
(P<0.05) en la probabilidad de DE [(OR=1.044 (IC95%=
1.003–1.087) para PAS; OR=2.038 (IC95%= 1.024–
4.057) para el grupo de edad]. Conclusiones: Existe
una alta prevalencia de DE en adolescentes aparentemente sanos, esto es una condición extremadamente
importante porque estos sujetos podrían estar en riesgo
cardiovascular a temprana edad.
Palabras Claves: Disfunción endotelial, Adolescentes.
Objective: To determine the presence of the Endothelial
Dysfunction (ED) in normotensive adolescents. Methods: We studied 200 healthy normotensive adolescents
(95 males, 105 females), aged 13 to 18 years, students
of the high school institutions of Maracaibo city, Venezuela. The Endothelial Function was evaluated through
endothelium-dependent vasodilatation with the Reactive Hyperemia Test. The adolescents presenting vasodilatory response percentage ≤ 10 were considered with
ED. Results: The ED prevalence in normotensive adolescents was 25 %(n=50). The stepwise logistic regression
analysis showed that systolic blood pressure (SBP) and
age are the factors with the highest influence (P<0.05)
on the probability of the presence of ED [(OR=1.044 (CI
95%=1.003–1.087) for SBP; OR=2.038 (CI 95%=1.024–
4.057) for age group]. Conclusions: There is a high
prevalence of ED in normotensive adolescents. ED is
present in apparently healthy adolescents; this is a condition extremely important because these subjects could
be in cardiovascular risk from the early age.
Key Words: Endothelial Dysfunction, Adolescents.
l endotelio es una capa simple de células
que cubre la superficie interna de los vasos
sanguíneos, válvulas cardiacas y numerosas
cavidades del cuerpo. La localización estratégica del
endotelio le permite sentir los cambios en las fuerzas
hemodinámicas y responder liberando sustancias vasoactivas. Un balance crítico entre los factores relajantes
derivados del endotelio y constrictores, mantienen la
homeostasis vascular1. Cuando este balance se pierde,
existe la Disfunción Endotelial (DE) predisponiéndose la
vasculatura a vasoconstricción, adherencia leucocitaria, activación plaquetaria, mitogénesis, pro-oxidación,
trombosis, alteraciones en la coagulación, inflamación
vascular y aterosclerosis2.
La DE es uno de los cambios ateroscleróticos más temprano en las arterias. Existe una continua discusión concerniente a la presencia de DE en Hipertensión Arterial
(HT). Muchos estudios han mostrado una alteración
significativa en la vasodilatación dependiente del endotelio, técnica utilizada para el estudio de la función
endotelial3,4, en pacientes con HT comparados con controles normotensos5-7. Los factores de riesgo cardiovascular convencional en los niños y en los adultos se asocian con la DE3,8. En estudios transversales, los niveles
de presión arterial se han correlacionado inversamente
con la vasodilatación dependiente del endotelio, y en
sujetos hipertensos se ha observado una respuesta vasodilatadora disminuida8,9.
Aun es debatido si la alteración en la función endotelial que se observa como característica de la HT es una
consecuencia del incremento de la presión arterial o por
el contrario puede preceder el inicio de la enfermedad
como un defecto primario y que posiblemente participe
en la patogénesis de la hipertensión misma. Sin embargo, algunos reportes en la literatura médica muestran
que la DE puede no afectar a todos los pacientes con
HT en el mismo grado10,11. Estos hallazgos podrían ser
explicados por las amplias diferencias que existen entre
los grupos estudiados en relación al conocimiento de
la duración y severidad de la HT, por lo que la duración
precisa de la enfermedad puede no estar determinada
en muchos pacientes. Otra causa de estos diferentes
resultados podría ser que la discontinuación de la terapia antihipertensiva previo al estudio es diferente en
los distintos grupos de pacientes12,13. Por otro lado, el
impacto de la dieta y el ejercicio en la evaluación de la
función endotelial son difíciles de determinar14-17. Además, es posible que existan defectos tempranos que
envuelvan la función endotelial como la alteración en
la producción de vasodilatación, y pudiera ser que este
efecto podría preceder la elevación de la presión arterial
en algunas personas. Observaciones preliminares18-20 indican que la respuesta vascular braquial a la acetilcolina
esta disminuida en sujetos con historia familiar de HT.
Este hallazgo sugiere la posibilidad que una alteración
de la vasodilatación dependiente del endotelio pueda
preceder el inicio de la HT. Por estas razones se diseño el
presente estudio con el objetivo determinar la presencia
de disfunción endotelial en adolescentes normotensos.
Material y métodos
Introducción
Sujetos y diseño del estudio
Se estudiaron 200 adolescentes (95 del género masculino
y 105 del género femenino), entre 13 y 18 años de edad
(Media 15.2 años, Desviación Estándar: 1.5 años), estudiantes de institutos de educación media de la ciudad de
Maracaibo, Venezuela. Seleccionados al azar simple entre Enero del 2003 a Diciembre 2005. El consentimiento
informado por escrito para la participación en el estudio
fue obtenido de los representantes legales de cada uno
de los adolescentes.
Los adolescentes incluidos en este estudio eran normotensos, no obesos, sin dislipidemia, sin anemia, sin
diabetes mellitus, sin alteración de la función renal, sin
enfermedad cardíaca y no fumadores.
Las evaluaciones antropométricas (peso, estatura y circunferencia de cintura) y mediciones de la presión arterial se realizaron en el instituto educativo. El Índice de
Masa Corporal (IMC) se calculo como la relación peso/
talla2. Un IMC ≥ 25Kg/mt2 se uso como diagnóstico de
Obesidad21. La presión arterial (PA) se midió con el método oscilométrico (Dinamap, marca Critikon 8100) en
el brazo derecho, utilizando brazaletes adecuados según la circunferencia braquial de cada individuo, después de un reposo de 5 min en posición sentado. Esta
se registró en tres ocasiones, con un intervalo de dos
semanas entre cada registro, y la PA utilizada para el
análisis se definió como el promedio de las tres lecturas.
Fueron considerados normotensos a los adolescentes
con valores de PA sistólica y diastólica por debajo del
percentil 95 para su sexo, edad y estatura22.
A todos los individuos incluidos, en horas de la mañana luego de un ayuno de 12 horas, se les tomo una
muestra de sangre venosa para la determinación de lipoproteínas séricas, glicemia y creatinina. El Colesterol
total (CT), Lipoproteína de alta densidad (HDL-colesterol) y Triglicéridos (TG) se midieron utilizando métodos
enzimáticos estándar (Boehringer-Mannhein) con un
analizador automático Dimensión AR. La concentración
de Lipoproteína de Baja Densidad (LDL-colesterol) se
obtuvo aplicando la ecuación de Friedewald23. La glucosa en sangre fue medida mediante la adaptación del
método de la deshidrogenada de hexoquinasa-glucosa6-fosfato; y la creatinina sérica fue medida a través de
una modificación de la Reacción de Jaffe; para ambas
reacciones se utilizó una técnica cinética dicromática, y
fueron procesadas con un equipo automatizado (DUPONT). Se consideraron adolescentes sin dislipidemia,
sin diabetes mellitus y sin enfermedad renal aquellos in-
154
dividuos con valores de colesterol, LDL-colesterol, HDLcolesterol, triglicéridos, glicemia y creatinina en sangre
normales para su edad24.
Prueba de Función Endotelial
La función endotelial fue evaluada a través de la vasodilatación dependiente del endotelio utilizando la Prueba
de Hiperemia Reactiva. Todos los adolescentes incluidos
en el estudio fueron examinados con Ultrasonido bidimensional extravascular de alta resolución (VIVID 7, GE)
para la medición de la respuesta vasodilatadora de la
arteria braquial después de la oclusión arterial. El diámetro de la arteria braquial fue registrado a través de
imágenes ultrasónicas bidimensionales utilizando un
transductor lineal de 10-MHz. La arteria braquial fue
identificada en secciones longitudinales y localizada a
5-10 cm sobre el pliegue del codo. El diámetro del vaso
fue evaluado según las definiciones sonomorfológicas
reportadas por Wendelhag y col.25. Siguiendo los criterios publicados por Celemajer y col.3 las imágenes fueron tomadas en reposo y durante la hiperemia reactiva.
El incremento del flujo fue inducido por inflación de un
torniquete a una presión de 300 mmHg por 5 minutos
colocado alrededor del antebrazo. Tres mediciones del
diámetro arterial fueron tomadas al final de la diástole
en reposo y a los 45 a 60 segundos después de liberar el
brazalete. El diámetro del vaso después de la hiperemia
reactiva fue expresado como el porcentaje relativo del
diámetro obtenido en reposo. El ultrasonografista que
realizó los estudios se mantuvo ciego a la identidad de
los sujetos en estudio. Los adolescentes que presentaron un porcentaje de respuesta vasodilatadora ≤ 10 %
fueron considerados como portadores de DE.
155
Resultados
Análisis Estadístico
Los datos se presentan como media ± desviación estándar para cada uno de los factores incluidos en el estudio. La edad se categorizó en dos grupos, grupo 1:
adolescentes de 13-15 años y grupo 2: adolescentes de
16-18 años. El ANOVA se utilizó para estudiar el efecto
de la historia familiar de hipertensión arterial, el sexo, la
edad, la PA, la circunferencia de cintura, el peso, la talla
y el IMC en la respuesta vasodilatadora. El análisis de
Regresión Logística se aplicó para estimar la probabilidad de la presencia de DE en los adolescentes. La significancia estadística se estableció en un nivel de p<0.05.
Todos los análisis estadísticos fueron realizados con el
software SSPSS para Windows, versión 12 (SPSS Inc).
aracterísticas generales de los adolescentes estudiados.
En la Tabla 1 se muestran las características generales
de todos los adolescentes estudiados y según género.
Los individuos del género masculino presentaron valores significativamente mayores de los diferentes índices
antropométricos tales como peso, talla y circunferencia
de cintura, así como también cifras mayores de PA sistólica, glicemia y creatinina, en comparación con el género femenino (P<0.0001). Contrariamente, las mujeres
se caracterizaron por presentar niveles significativamente mayores de Colesterol Total, HDL-Colesterol, LDL-Colesterol y Triglicéridos que los hombres (P<0.0001).
1. Características generales de los adolescentes
Todos
(n=200)
Masculino
(n=95)
Femenino
(n=105)
P
15,2±2
15,3±2
15,1±2
NS
Peso (Kg)
50,5±9
53,3±10
47,9±8
0,0001
Talla (m)
1,63±0.09
1,67±0.09
1,58±0.07
0,0001
Cintura (cm)
67,2±6
68,9±6
65,6±5
0,0001
IMC (Kgs/m2)
18,9±2
18,3±2
19,1±2
NS
PAS (mmHg)
106,4±9
108,9±8
104,2±8
0,0001
PAD (mmHg)
57,3±6
56,8±6
57,8±7
NS
134,5±25
126,7±26
141,5±21
0,0001
HDL-Colesterol (mg/dL)
40,5±9
38,5±9
42,2±9
0,007
LDL-Colesterol (mg/dL)
80,2±22
75,4±22
84,5±22
0,004
Triglicéridos (mg/dL)
70,1±24
66,5±24
73,5±24
0,039
Glicemia (mg/dL)
88,9±8
90,3±8
87,8±7
0,024
Creatinina (mg/dL)
0,7±0.2
0,8±0.2
0,6±0.2
0,0001
Características
Edad
(años)
Colesterol (mg/dL)
Valores expresados como media ± desviación estándar. IMC= Índice de Masa Corporal. HDL-Colesterol: Lipoproteína de alta densidad. LDL-Colesterol= Lipoproteína de
baja densidad. PAD= Presión arterial diastólica. PAS= Presión arterial sistólica.
Prevalencia de Disfunción Endotelial
La DE se detecto en el 25% (n=50) de los adolescentes
evaluados. Al analizar las características de los adolescentes de acuerdo a la presencia o no de disfunción
endotelial, no se observan diferencias significativas entre estos grupos en relación a edad, género, medidas
antropométricas, valores de PA, perfil lipídico, glicemia,
creatinina ni historia familiar de hipertensión arterial
(Tabla 2, P=NS).
Al evaluarse las características vasculares entre los grupos con y sin DE se observa que el diámetro basal de la
arteria braquial fue mayor en el grupo con DE que en
el grupo con función endotelial normal (P<0.0001), por
el contrario el diámetro posterior al test de hiperemia y
el porcentaje de vasodilatación fue menor en el grupo
con DE que en el grupo con función endotelial normal
(P<0.0001) (Tabla 3).
fue el siguiente: Yi = -3.840 + 0.043 X
donde,
Tabla 2. Características generales de los adolescentes con y sin
disfunción endotelial.
Disfunción
Endotelial
(n=50)
Función
Endotelial
Normal
(n=150)
Edad (años)
15,4±2
Peso (Kg)
Talla (mt)
Características
1
+ 0.712 X2,
X 1 es la presión arterial sistólica
P
X2 es el grupo etário
15,1±1
NS
49,5±10
50,8±9
NS
OR= 1.044 (IC 95%= 1.003 – 1087) para la presión arterial sistólica
1,62±0.1
1,63±0.1
NS
Cintura (cm)
66,1±6
67,6±5
NS
IMC Kgs/mt2)
18,6±2
19,1±2
NS
Variable
Odds Ratio (IC 95%)
P
PAS (mmHg)
104,7±10
106,9±8
NS
Historia familiar de HTA (%)
1,214 (0,626 – 2,354)
NS
PAD (mmHg)
56,6±6
57,5±6
NS
Presión Arterial Sistólica (mmHg)
1,044 (1,003 – 1,087)
0,035
135,8±25
134,1±25
NS
Grupo etario 16-18 años (%)
2,038 (1,024 – 4,057)
0,043
HDL-Colesterol (mg/dL)
41,7±9
40,1±10
NS
LDL-Colesterol (mg/dL)
81,3±20
79,8±23
NS
Género masculino (%)
0,719 (0,361 – 1,433)
0,349
Triglicéridos (mg/dL)
70,2±24
70,1±24
NS
Glicemia (mg/dL)
87,4±6
89,5±8
NS
Creatinina (mg/dL)
0,7±0.2
0,7±0.2
NS
Historia familiar de HTA, n(%)
26(52)
74(49.3)
NS
Valores expresados como media ± desviación estándar. IMC= Índice de Masa Corporal.
HDL-Colesterol: Lipoproteína de alta densidad. LDL-Colesterol= Lipoproteína de baja
densidad. PAD= Presión arterial diastólica. PAS= Presión arterial sistólica. HTA= Hipertensión Arterial. NS= No hay diferencias significativas.
Tabla 3. Medidas funcionales de la Arteria Braquial en los
adolescentes con y sin Disfunción Endotelial
Disfunción
Endotelial
(n=50)
Función
Endotelial
Normal
(n=150)
Diámetro basal
(mm)
3,38±0,6
3,07±0,5
<0,0001
Diámetro post-hiperemia
reactiva (mm)
3,60±0,5
3,86±0,6
<0,001
Reactividad de la arteria
braquial (%)
7,37±10,4
26,84±15,5
<0,0001
Variable
P
Diámetros expresados como media ± desviación estándar.
Factores Predictores de Disfunción Endotelial
en Adolescentes Normotensos
Se realizo un análisis de regresión logística stepwise para
determinar los factores que influencian en la probabilidad de presentar la DE en los adolescentes estudiados.
La variable dependiente fue la presencia de DE, los factores incluidos en el análisis fueron historia familiar de
hipertensión arterial, edad, género y la PA. Este análisis
mostró que la presión arterial sistólica y la edad son los
factores con mayor influencia (P<0.05) en la probabilidad de la presencia de DE (Tabla 4). El modelo obtenido
Tabla 4. Odds Ratios para Disfunción Endotelial de acuerdo a
Análisis de Regresión Logística
IC 95%= Intervalo de Confianza del 95%. HTA= Hipertensión Arterial.
Discusión
Colesterol (mg/dL)
OR= 2.038 (IC 95%= 1.024 – 4.057) para el grupo etário
l presente estudio revela una alta prevalencia (25%) de disfunción endotelial (DE)
en adolescentes normotensos, no obesos,
sin dislipidemia, sin enfermedad renal ni diabetes mellitus. Estos resultados demuestran la presencia de DE
en un grupo de adolescentes aparentemente sanos,
confirmando el hecho de que el proceso aterosclerótico
comienza en la infancia y se desarrolla gradualmente
por décadas antes de que los síntomas clínicos aparezcan26-28. Por esta razón es necesaria la evaluación de la
función endotelial por ultrasonido vascular en adolescentes lo que permite la identificación de individuos en
alto riesgo cardiovascular en el estadio sub-clínico del
proceso aterosclerótico, como lo es la DE.
Las características vasculares de la arteria braquial influyen en la función endotelial evaluada por el test de
hiperemia reactiva, observándose que el diámetro basal
de la arteria braquial fue significativamente mayor en los
adolescentes con DE, lo cual también ha sido observado
en adultos, donde el diámetro basal es un determinante
importante de la vasodilatación mediada por flujo, representando el 15% de la varianza de la vasodilatación29.
Contrario, a lo reportado en niños sanos, de edades de
5-10,5 años, donde la dilatación mediada por flujo no
correlaciona con el diámetro arterial basal15.
En este grupo de adolescentes la edad constituyó uno
de los factores predictores de la presencia de DE. Similar a lo reportado en niños sanos, de edades de 5-10,5
156
años, donde la edad se correlacionó con el porcentaje
de vasodilatación (r=0.30; P=0.048)15. Es conocido que
a medida que avanza la edad ocurre una dilatación progresiva de la arteria braquial y una disminución de la
respuesta vasodilatadora dependiente del endotelio a la
acetilcolina4, tanto en sujetos normotensos como hipertensos30. Esta alteración en la función endotelial relacionada con la edad es un evento temprano que progresivamente reduce la función vascular hasta los 60 años,
cuando el desorden parece detenerse. Los mecanismos
de esta relación son aun desconocidos pero pueden estar relacionados al incremento asociado con la edad en
la producción de especies oxigeno reactivas31.
157
La presión arterial sistólica constituyó el otro factor predictor de DE en adolescentes normotensos. El análisis
de regresión logística confirmó que la presión arterial
sistólica tuvo una influencia negativa en la capacidad de
vasodilatación de la arteria braquial. Datos de estudios
experimentales muestran que la HT, como otros factores
de riesgo para aterosclerosis, causan una disminución
en la biodisponibilidad del oxido nítrico, relacionado a
una disminución en su síntesis o liberación, ó incremento en su consumo probablemente a través del daño de
las células endoteliales, por la presencia simultanea de
un defecto en la vía de la L-arginina-oxido nítrico y la
producción de un factor constrictor derivado del endotelio dependiente de la ciclooxigenasa13,32,33. Asimismo,
el remodelado arterial que incluye la DE ocurren tempranamente en los sujetos antes de la elevación de la
presión arterial. De manera que la DE se inicia a niveles
de presión arterial no hipertensas8, similar a lo visto en
adolescentes y adultos normotensos con historia familiar de HT los cuales presentan una respuesta vasodilatadora al test de hiperemia significativamente menor que
aquellos sin historia familiar de HT9,19,34,35.
Sin embargo, otros factores diferentes a los factores de
riesgo conocidos asociados a DE, tales como hipercolesterolemia, diabetes mellitus, obesidad e insuficiencia
renal deben estar interviniendo en la ocurrencia de DE
en estos adolescentes. Uno de estos podría ser la presencia de un estado infeccioso causado por agentes
bacterianos o virales, que pueden lesionar la superficie
endotelial y favorecer el inicio y progresión del proceso aterosclerótico36,37. Otro factor, es el peso al nacer
porque en 382 niños sanos de 9 a 11 años se encontró
una relación gradual positiva (P=0.02) entre la vasodilatación mediada por flujo y el peso al nacer de edad y
esta relación permanece significativa luego de ajustar
por composición corporal, paridad, factores de riesgo
cardiovascular, clase social y grupo étnico38,39. Estos factores no fueron considerados en el presente estudio al
realizar los análisis.
Asimismo, se debe considerar el rol de la genética, ya
que se han encontrado ciertos polimorfismos genéticos
que pueden influir en la función endotelial40,41. Estimándose que la heredabilidad, la cual representa la proporción de la variabilidad explicada por factores genéticos,
es de 0,12 a 0,14 para la dilatación mediada por flujo,
se sugiere que factores genéticos contribuyen modestamente a la variabilidad en la función endotelial9.
Finalmente, el efecto de la dieta y el nivel de actividad
física en los adolescentes, siendo importante destacar
los cambios experimentados en la alimentación en las
últimas décadas, caracterizados por un aumento del
consumo de alimentos de origen animal, de productos
manufacturados y el aumento del consumo extradoméstico. Asimismo, el papel creciente de la inactividad
física, de la conducta sedentaria en los niños/as y adolescentes caracterizada por la participación en conductas físicas pasivas como ver la televisión, uso del computador, leer, hablar por teléfono o estar sentado, todo
esto en detrimento de la función endotelial desde etapas tempranas de la vida17.
En conclusión, nuestros resultados muestran que la disfunción endotelial está presente en adolescentes normotensos sanos, y que probablemente la DE precede
al aumento de la presión arterial en este grupo de individuos. El estudio y seguimiento cuidadoso de estos
sujetos debe ser realizado para aclarar la patogénesis
de esta enfermedad.
Agradecimiento
Los autores dan las gracias a María Eugenia Coronado
por el manejo de la base de datos, a Estilita Paredes
por contactar a los sujetos y a Freddy Madueño por el
procesamiento de los datos estadísticos.
Este estudio fue financiado por el FONACIT a través del proyecto No. S1-2001001098 y por FUNDAHIPERTENSION.
Referencias
1.
Luscher TF, Vanhoutte PM. The Endothelium: Modulator of Cardiovascular Function. Boca Raton, Fla: CRC Press 1990:1-215.
2.
Subodh V, Anderson TJ. Fundamentals of Endothelial Function for the
Clinical Cardiologist. Circulation 2002; 105:546-549.
3.
Celemajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, Spiegehalter DJ, Miller OI,
Sullivan ID, Lloyd JK, Deanfield JE. Non-invasive detection of endotelial dysfunction in children and adults at risk of aterosclerosis. Lancet
1992; 340:1111-1115.
4.
Corretti MC, Anderson TJ, Benjamin EJ, Celemajer D, Charbonneau F,
Craeger MA, Deanfield J, Drexler H, Gerhard-Herman M, Herrington
D, Vallance P, Vita J, Vogel R. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the
brachial artery. A report of the International Brachial Artery Reactivity
Task Force. J Am Coll Cardiol 2002; 39:257-265.
5.
Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Abnormal endotheliumdependent vascular relaxation in patients with esential hypertension.
N Engl J Med 1990; 323:22-27.
6.
Saka B, Oflaz H, Erten N, Bahat G, Dursun M, Pamukcu B, Mercanoglu F, Meric M, Karan MA. Non-invasive evaluation of endothelial
function in hypertensive elderly patients. Arch Gerontol Geriatr 2005;
40:61-71.
7.
Schmieder RE, Weihprecht H, Schobel H, et al. Is endothelial function
of the radial artery altered in human essential hypertension?. Am J
Hypertens 1997; 10:323-321.
8.
Benjamin EJ, Larson MG, Keyes MJ, Mitchell GF, Vasan RS, Fan S, Osypiuk E, Vita JA. Clinical correlates and heritability of flow-mediated
dilation in the community. Circulation 2004; 109:613-619.
9.
Gokce N, Holbrook M, Duffy SJ, Demissie S, Cupples LA, Biegelsen
E, Keaney JF Jr, Loscalzo J, Vita JA. Effects of race and hypertension
on flow-mediated and nitroglycerin-mediated dilation of the brachial
artery. Hypertension 2001; 38:1349-1354.
10.
Juonola M, Viikari JS, Rönnemaa T, Helenius H, Taittonen, Raitakari
OT. Elevated Blood Pressure in Adolescent Boys Predicts Endothelial
Dsfunction. The Cardiovascular Risk in Young Finns Study. Hypertension 2006; 48:424-430.
11.
Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, Salvetti G, Salvetti A. Endothelial Dysfunction in hypertension. J Nephrol 2000; 13:205-210.
12.
Creager MA, Roddy M-A. Effect of captopril and enalapril on endothelial function in hypertensive ptients. Hypertension 1994;
24:499-505.
13.
14.
15.
Panza JA, Quyyuni AA, Callahan TS, Epstein SE. Effect of antihypertensive treatment on endothelium-dependent vascular relaxation in patients
with essential hipertensión. J Am Coll Cardiol 1993; 21:1145-1151.
Martin WH, Ogawa T, Kohrt WM, Malley MT, Korte E, Kieffer PS,
Schechtman KB. Effect of Aging, Gender, and Physical Training on
peripheral Vascular Function. Circulation 1991; 84:654-664.
Abbott RA, Harkness MA, Davies PS. Correlation of habitual physical
activity levels with flow-mediated dilation of the brachial artery in 510 year old children. Atherosclerosis 2002; 160:233-239.
responses in healthy children and adolescents. Am J Physiol Heart Circ
Physiol 2002; 282:H87-H92.
27.
Järvisalo MJ, Raitakari M, Toikka JO, Putto-Laurila A, Rontu R, Laine
S, Lehtimäki T, Rönnemaa T, Viikari JS, Raitakari OT. Endothelial dysfunction and increased artery intima-media thickness in children with
type 1 diabetes. Circulation 2004; 109:1750-1755.
28.
Raitakari OT, Seale JP, and Celermajer DS. Impaired vascular responses
to nitroglycerin in subjects with coronary atherosclerosis. Am J Cardiol
2001; 87:217-219.
29.
Luscher TF. The endothelium as a target and mediator of cardiovascular disease. Eur J Clin Invest 1993; 23:670-685.
30.
Taddei S, Virdis A, Mattei P, Ghiadoni L, Gennari A, Fasolo CB, Sudano I,
Salvetti A. Aging and endothelial function in normotensive subjects and
patients with essential hypertension. Circulation 1995; 91:1981-1987.
31.
Ames BN, Shigenaga MK, Hagen TM, Oxidants, antioxidants, and
the degenerative disease of aging. Proct Natl Acad Sci USA 1993;
90:7915-7922.
32.
Taddei S, Virdis A, Mettei P, Salvetti A. Vasodilation to acetylcholine in
primary and secondary forms of human hypertension. Hypertension
1993; 21:929-933.
33.
Taddei S, Mattei P, Virdis A, Sudano I, Ghiadoni L, Salvetti A. Effect of
potassium on vasodilation to acetylcholine in essential hypertension.
Hypertension 1994; 23:485-490.
34.
Gaeta G, De Michele M, Cuomo S, Guarini P, Foglia MC, Bond MG,
Trevisan M. Arterial abnormalities in the offspring of patients with
premature myocardial infarction. N Engl J Med 2000; 343:840-846.
35.
Clarkson P, Celermajer DS, Powe AJ, Donald AE, Henry RM, Deanfield
JE. Endothelium-dependent dilatation is impaired in young healthy
subjects with a family history of premature coronary disease. Circulation 1997; 96:3378-3383.
36.
Jarvisallo MJ, Harmoinen A, Hakanen M, Paakkunainen U, Viikari J,
Hartiala J, Lehtimaki T, Simell O, Raitakari OT. Elevaded serum C-reactive protein levels and ealy changes in healthy children. Artherioscler
Thromb Vasc Biol 2002; 22:1323-1328.
16.
Brown AA, Hu FB. Dietary modulation of endothelial function: implications for cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 2001;73:673-686.
17.
Roberts CK, Barnard RJ, Sindhu RK, Jurczak M, Ehdaie A, Vaziri ND.
A high-fat, refined-carbohydrate diet induces endothelial dysfunction and oxidant/antioxidant imbalance and depresses NOS protein
expression. J Appl Physiol 2005; 98:203-210.
18.
Taddei S, Virdis A, Mattei P, Ghiadoni L, Sudano I, Salvetti A. Defectiv
L-Arginine-Nitric Oxide Pathway in Offspring of Essential Hypertensive
Patients. Circulation 1996; 94:1298-1303.
19.
Zizek B, Poredos P, Vedecnik V. Endothelial disfunction in hypertensive
patients and in normotensive offspring of subjects with essential hypertension. Heart 2001;85:215-217.
37.
Marchesi S, Lupattelli G, Sensini A, Lombardini R, Brozzetti M, Roscini AR,
Siepi D, Mannarino E, Vaudo G. Racial difference in endothelial function:
Role of the infective burden. Atherosclerosis 2007; 191:227-234.
20.
Li-Jun L, Shu-Ren G, Cheuk-Man Y. Endothelial Dysfunction in Normotensive Chinese with a Family History of Essential Hypertension.
Clin Exp Hypertens 2005; 27:1-8.
38.
Arcaro G, Zenere BM, Travia D, Zenti MG, Covi G, Lechi A, Muggeo
M. Non-invasive detection of early endothelial dysfunction in hypercholesterolaemic subjects. Atherosclerosis 1995; 114:247-254.
21.
Pi-Sunyer FX. Obesity: criteria and classification. Proc Nutr Soc 2000;
59:505-509.
39.
22.
National High Blood Pressure Education Program Working Group on
High Blood Pressure in Children and Adolescents. The fourth report
on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure
in children and adolescents. Pediatrics 2004; 114(2 Suppl 4th Report):555-576.
Leeson CP, Whincup PH, Cook DG, Donald AE, Papacosta O, Lucas A,
Deanfield JE. Flow-mediated dilatation in 9-to 11 year old children:
the influence of intrauterine and childhood factors. Circulation 1997;
96:2233-2238.
40.
Friedewald WT, Levy RI, FredricksNO DS. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of
the preparative ultracentrifuge. Clin Chem 1972; 18:499-502.
Komatsu M, Kawagishi T, Emoto M, Shoji T, Yamada A, Sato K, Hosoi
M, Nishizawa Y. ecNOS gene polymorphism is associated with endothelium-dependent vasodilation in Type 2 diabetes. Am J Physiol
Heart Circ Physiol 2002; 283:H557-H561.
41.
Arcaro G, Solini A, Monauni T, Cretti A, Brunato B, Lechi A, Fellin
R, Caputo M, Cocco C, Bonora E, Muggeo M, Bonadonna RC. ACE
genotype and endothelium-dependent vasodilation of conduit arteries and forearm microcirculation in humans. Arterioscler Thromb Vasc
Biol 2001; 21:1313-1319.
23.
24.
Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert
Panel on Detection, Evaluation, and Treament of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). National Institutes of
Health. National Heart, Lung and Blood Institute 2001.
25.
Wendelhag I, Gustavsson T, Suurkula M, Bergland G, Wikstrand J.
Ultrasound measurement of wall thickness in the carotid artery: fundamental principles and description of a computerized analyzing system. Clin Physiol 1991; 11: 565-577.
26.
Järvisallo MJ, Rönnemaa T, Volanen I, Kaitosaari T, Kallio K, Hartiala
JJ, Irjala K, Viikari JS, Simell O, Raitakari OT. Braquial artery dilatation
158
I
ngesta de acidos grasos saturados y sensibilidad
a la insulina en adultos jovenes obesos de Maracaibo
▪Souki-Rincón A, ♦Sandoval M, ♦Sánchez G, ♦Andrade U, ♦García-Rondón D, ▪Cano-Ponce C, ▪Medina M, ▪Almarza J, ▪Urdaneta Y, ▪González C.
▪ Centro de Investigaciones Endocrino – Metabólicas “Dr. Félix Gómez”. Facultad de Medicina. Universidad del Zulia (LUZ). Maracaibo, Venezuela.
♦Escuela de Nutrición y Dietética. Facultad de Medicina. Universidad del Zulia (LUZ). Maracaibo, Venezuela.
Souki-Rincón Aida. Universidad del Zulia. Facultad de Medicina. Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez”. Av. 20, Sector Paraíso.
Maracaibo. Estado Zulia. Venezuela. E-mail: [email protected]
159
Objetivo: Las dietas ricas en grasas han sido asociadas
con insulino resistencia, factor de riesgo para la diabetes tipo 2 y para las enfermedades cardiacas, sin embargo el efecto de la grasa dietaria sobre la insulina varía
dependiendo del tipo de grasa ingerida. El objetivo de
este estudio fue comparar la sensibilidad a la insulina y
la ingesta de ácidos grasos saturados en dos grupos de
adultos jóvenes de Maracaibo. Métodos: 40 sujetos del
sexo masculino con edades comprendidas entre 18 y 25
años fueron seleccionados, divididos en dos grupos (20
eutróficos y 20 obesos) y sometidos a evaluación médica
y nutricional (antropométrica y dietética), la cual incluyó
índice de masa corporal, relación cintura cadera, pliegues
cutáneos, recordatorio de 24 horas y frecuencia de consumo de alimentos. Después de 12-14 horas de ayuno,
se les determinaron los niveles séricos de triacilgliceridos
(TAG), colesterol total (CT), colesterol de HDL (HDLc), glucosa e insulina basal y se les calculó el índice HOMAIR
(homeostatic model assessment) como indicador de la
sensibilidad a la insulina así como los niveles de colesterol
de LDL (LDLc), colesterol de VLDL (VLDLc) y las relaciones
CT/HDLc y LDLc/HDLc. Resultados: La concentración CT,
TAG, VLDLc, glucosa e insulina basal, así como el índice
HOMAIR y la relación CT/HDLc fueron significativamente
mayores en los sujetos obesos (p ≤ 0,05) al compararlos
con los eutróficos. El consumo total de carbohidratos fue
55% de la energía ingerida por los obesos (30% complejos y 25% azucares libres) y 60% por los eutróficos (52%
complejos y 8% azucares libres). Se observó una mayor
ingesta de grasa total en el grupo de obesos en los cuales
el consume de grasa correspondió a 31% de la energía
ingerida (13% ácidos grasos saturados, 8% monoinsaturados y 10% poliinsaturados) y a 27% en los eutróficos
(7% ácidos grasos saturados, 10% monoinsaturados y
10% poliinsaturados).Conclusiones: El elevado consumo
de grasa saturada/bajo monoinsaturada, observada en el
grupo de sujetos obesos puede jugar un papel importante en el desarrollo y mantenimiento de la obesidad así
como en la menor sensibilidad a la insulina obtenida en
este mismo grupo.
Palabras clave: Obesidad, HOMAIR, jóvenes, grasa
saturada, dieta
Abstract
Resumen
Objective: High-fat diets have been associated with
insulin resistance, a risk factor for both Type II diabetes and heart disease; however, the effect of dietary fat
on insulin varies depending on the type of fatty acid
consumed. The aim of this work was to compare the
insulin sensitivity and the saturated fatty intake in two
groups of young adults from Maracaibo. Methods: 40
male subjects between 18 to 25 years old were selected
and divided in two groups (20 eutrophic, 20 obese). All
subjects underwent to a medical and nutritional (anthropometric and dietary intake) assessments which
included body mass index, the waist/hip ratio, subcutaneous skinfolds measurements, and 24 hour recalls and
food frequency. After an overnight fast, triacylglycerides
(TAG), total cholesterol (CT), HDL cholesterol, glucose
and insulin levels were determined and the homeostatic
model assessment (HOMAIR) index as an indicator of
insulin sensitivity as well as the levels of LDL cholesterol,
VLDL cholesterol and the and CT/HDLc and the LDLc/
HDLc relations were calculated. Results: CT, TAG, VLDLc,
Glucose, Insulin concentration and HOMAIR index and
CT/HDLc were significantly higher in the obese group
(p ≤ 0.05) when they were compared with eutrophic.
Total carbohydrates consumption was 55% of the energy intake for obese subjects (30% complex and 25%
free sugars) and 60% for eutrophics (52% complex and
8% free sugars). A higher total fat intake was observed
in the obese group in which the fat consumption was
31% of the energy intake (13% saturated fatty acids,
8% monounsaturated and 10% polyunsaturated) and
27% for eutrophics (7% saturated fatty acids, 10%
monounsaturated and 10% polyunsaturated). Conclusions: The higher consumption of saturated fat/low monounsaturated fat, observed in the obese subjects may
play an important role in the development and maintenance of the obesity as well in the less insulin sensitivity
obtained in the same group.
Key words: Obesity, HOMAIR, young, saturated fat, diet
Introducción
2, donde un IMC entre 25 – 26,9 Kg/m2 se asoció con
un riesgo de 8 veces mayor, en comparación con un IMC
menor a 22 Kg/m2. El riesgo aumentó a más de 40 veces
entre las mujeres con un IMC mayor a 31 Kg/m2.6
a insulino-resistencia (IR) es un fenómeno
de prevalencía creciente alrededor del mundo y su desarrollo es progresivo por lo que
si no se evalúa a tiempo, predispone al individuo que
la presenta a padecer enfermedades cardiovasculares y
diabetes tipo 2. La IR es un desorden metabólico donde
la habilidad del tejido para responder a la acción de la
insulina se compromete paulatinamente e involucra la
actividad de varios de los integrantes de la vía de señalización intracelular de la insulina, principalmente en tejidos como el músculo esquelético, adiposo y hepático.
A nivel de las células musculares origina disminución de
la captación de la glucosa y de la glucogénesis, en las
células hepáticas activación de la gluconeogénesis y a
nivel de las células adiposas reducción de la lipogénesis
e incremento de la lipólisis. De estos tres tejidos, es el
tejido muscular esquelético y el tejido adiposo donde
la insulina realiza su mayor estimulo para la captación
de la glucosa. Si se compara con el tejido muscular, el
tejido adiposo juega un papel moderado a ese respecto
pero trascendental en la etiología de la IR1-5.
La IR se ha asociado a la obesidad y numerosos estudios
han demostrado que el 80% de los pacientes obesos
desarrollan esta condición. El problema fundamental
de la coexistencia de estos dos eventos, obesidad e IR,
radica en que la inmensa mayoría de los individuos obesos insulino-resistentes logran mantener la homeostasis
de la glucosa, a expensas de una elevada secreción de
insulina; lo cual se ha señalado como factor desencadenante de dislipidemias, hipertensión arterial, cardiopatía isquemica y diabetes tipo 2. Entidades que ocupan
un lugar protagónico entre las causas de muerte de los
pacientes obesos6-8.
Por otra parte en la génesis de la IR, no solamente es
importante considerar la severidad de la obesidad, sino
también la distribución del tejido adiposo. Con respecto
a lo primero, muchos estudios prospectivos han establecido que en sujetos con un IMC de 28 Kg/m2, el riesgo
relativo de desarrollar diabetes en 10 años es de 5 a 6
veces mayor que en sujetos con un IMC de 22 Kg/m2. En
mujeres, la curva que relaciona el IMC con el riesgo de
diabetes tiene una pendiente mayor; así en aquellas con
IMC de 25 Kg/m2 el riesgo relativo es de 5 a 6 veces mayor que en las que presentan valores de 22 Kg/m2 9. Estos trabajos junto con otros similares, concuerdan en que
existe una estrecha relación entre la obesidad, la diabetes
y las enfermedades cardiovasculares, siendo esta última
la mayor causa de muerte entre los individuos diabéticos
tipo 28-10. Un estudio llevado a cabo en Estados Unidos
con mas de 11.400 mujeres, mostró que el IMC fue la
señal predictora principal del riesgo de la diabetes tipo
En cuanto a la distribución del tejido adiposo, se ha
demostrado que la distribución de la grasa central o
intra-abdominal se relaciona con un riesgo mayor de
IR en el músculo esquelético11 y se ha asociado a enfermedades tales como hipertensión arterial, hipertrofia
del ventrículo izquierdo, hipertriacilgliceridemia, enfermedad coronaria y diabetes tipo 27. Se ha establecido
que los adipocitos intra-abdominales tienen menos receptores insulínicos y más receptores adrenérgicos, lo
que les da una mayor capacidad lipolítica, aumentando
la disponibilidad de ácidos grasos a la circulación portal.
Numerosas investigaciones indican que el sobre flujo de
ácidos grasos (AG) -como consecuencia de la lipólisis
del tejido adiposo o provenientes de la dieta- causa un
aumento excesivo de triacilgliceroles (TAG) en células
no adiposas, ocasionando desde un metabolismo celular alterado hasta el fenómeno de lipotoxicidad. En el
tejido muscular la acumulación de TAG produce IR por
alteración de la captación y utilización de la glucosa,
mientras que en las células β del páncreas causan apoptosis con la consecuente reducción de la secreción de
insulina y por último diabetes12,13.
El desarrollo de la IR ha sido asociado con el incremento
de los niveles de ácidos grasos libres y con la relación
entre las cantidades de ácidos grasos saturados (AGS)
e insaturados (AGI). Esta relación es un reflejo de de
la composición de la grasa de la dieta y de los AG que
se encuentran a nivel plasmático y determina a su vez
la constitución de ácidos grasos de la membrana. La
composición de la membrana ha sido asociada con una
mayor o menor sensibilidad a la insulina; de esta forma
un incremento de AGS en la membrana, la hace rígida y
parece afectar en gran medida su sensibilidad, mientras
que la presencia de los ácidos grasos insaturados sobre
todo los ω-3 y ω-6 (particularmente la proporción entre
ellos) incrementa su fluidez y la hace mas sensible1,14,15.
Por otra parte, el desarrollo y progreso de la IR también ha sido relacionado al tipo de dieta, a la calidad y
cantidad de grasa ingerida. En humanos, la ingesta de
AGS es un predictor independiente y significativo de los
niveles de insulina basal y postprandial en hombres de
mediana edad así como en hombres y mujeres jóvenes.
Las dietas ricas en grasa han mostrado producir relativamente IR en comparación con las dietas ricas en carbohidratos, lo cual debe llamar a la reflexión tomando
en consideración que actualmente debido a los cambios
en los patrones alimentarios, hay preferencia por el consumo de dietas densas en energía, ricas en grasas saturadas y bajas en carbohidratos. En el caso de Estados
Unidos y Europa se observa que la energía proveniente
de la grasa dietaría sobrepasa el máximo del nivel recomendado de 30% y con una tendencia a incrementarse
en todas las regiones15.
160
Entre las grasas de la dieta, algunos ácidos grasos producen efectos más deletéreos sobre la acción de la insulina que otros. Varios estudios señalan que la composición de los lípidos del suero o del músculo (marcadores
de los ácidos grasos dietarios), se correlacionan con la
IR. Folsom y col en su trabajo realizado con individuos
sanos, encontró que las concentraciones de insulina
se correlacionaban positivamente con el porcentaje de
AGS e inversamente con el porcentaje de ácidos grasos
monoinsaturados en los fosfolípidos plasmáticos. Por su
parte, Lovejoy y col reportaron una relación inversa entre la sensibilidad a la insulina y las concentraciones de
ácido mirístico, palmitoleico y γ-linolénico. En cuanto a
los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) especialmente
los de la serie ω-3, estos se han asociado con un incremento en la sensibilidad a la insulina, más aun sus
derivados de cadenas mas larga, se han identificado
como potentes moléculas señalizadoras que regulan la
expresión de proteínas involucradas en el metabolismo
de carbohidratos y lípidos y por ello incrementan la sensibilidad a la insulina16-19.
161
Materiales y métodos
Utilizando como soporte la información antes mencionada, se consideró importante comparar la sensibilidad
a la insulina, así como el consumo de AGS en dos grupos de adultos jóvenes de la ciudad de Maracaibo. Investigar el comportamiento de estos parámetros en ambos grupos permitirá no solo detectar factores de riesgo
para el desarrollo de la diabetes tipo 2, sino el diseño
de estrategias nutricionales que refuercen la necesidad
de mantener hábitos alimentarios y un peso corporal
adecuado, para retardar o impedir la aparición de patologías como la diabetes tipo 2 en aquellos individuos
genéticamente susceptibles.
a investigación fue de tipo comparativa y se
llevó a cabo en el período comprendido entre abril de 2004 y agosto de 2005. El diseño fue de tipo transeccional contemporáneo, de campo
y multivariable20. La población estuvo conformada por
74 estudiantes de la Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia (40 obesos y 34 con índice de masa corporal normal) quienes asistieron de forma voluntaria a
la convocatoria realizada para la presente investigación.
La selección de la muestra se realizó por muestreo no
probabilístico y participaron solo aquellos sujetos que
cumplieron con los siguientes criterios de inclusión: a)
sexo masculino, b) clínicamente sanos, c) no fumadores y d) consumidores de alcohol ocasional; quedando
constituida por 40 individuos, divididos en dos grupos,
uno control o eutróficos (n = 20) y otro de obesos con
un índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m2 (n = 20);
con edades comprendidas entre 18 y 25 años (media ±
EE de 21,3 ± 2,62 años), todos estudiantes universitarios y pertenecientes al Municipio Maracaibo.
Con el objeto de corroborar el estado de salud de los
sujetos estudiados, se realizó una evaluación médica
y nutricional, que incluía examen físico y elaboración
de una historia clínica completa. Esta permitió obtener
información sobre antecedentes de enfermedad crónica, medicación, antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular y diabetes, así como del consumo
de alcohol y hábitos tabaquicos. Dentro del protocolo
para la evaluación bioquímica se realizó previo ayuno
de 12 horas, una extracción de sangre venosa para la
determinación de transaminasas, creatinina y ácido
úrico (pruebas de funcionamiento hepático y renal) así
como de glucosa basal, triacilglicéridos, colesterol total y colesterol de HDL, mediante métodos comerciales colorimétricos (Human Gesellschaft für Biochemica
und Diagnostica mbh) y colesterol de LDL mediante la
fórmula de Friedewald. Para la determinación de la insulina basal se utilizó la Técnica de Radioinmunoensayo
(RIA) y la sensibilidad a la insulina se calculó mediante el
índice HOMAIR (Homeostasis Model Assessment) utilizando los parámetros de insulina y glucosa basal en la
siguiente fórmula21:
IR (HOMAIR) = Insulina en ayuna (uU/mL) x glucosa en ayuno (mmol/L)
22.5
Considerándose como valores ideales los siguientes:
Insulina: ≥ 0,5 ≤ 30 µU/mL
Glucosa: ≥ 70 ≤ 100 mg/dL
HOMAIR: ≥ 1.2 ≤ 3.2
A cada individuo le fueron tomadas mediciones antropométricas, que comprendieron el peso (Kg), la estatura
(cm), pliegues cutáneos (mm) y circunferencias (cm) según las normas y técnicas referidas en el Anthropometric Standardization Reference Manual22. La obtención
de estos datos permitió calcular el índice de Quetelet
(IMC), usando como referencia los valores de FAO/OMS
> 29,9 para obesos. Se calculó el índice cintura/cadera,
empleando como valores de referencia de la OMS la cual
establece riesgo bajo (< 0,90), moderado (0,90 – 0,95) y
alto (> 0,95). Con la circunferencia del brazo y los pliegues cutáneos se procedió a determinar el área grasa y
el área muscular, para la evaluación de los resultados se
utilizaron las tablas de Frisancho23, y para determinar el
porcentaje de grasa se uso la ecuación de Siri basada en
la sumatoria de los pliegues de acuerdo a edad y sexo24.
La evaluación dietética se realizó utilizando las técnicas
de recordatorio de 24 horas y frecuencia de consumo
semanal de alimentos. Se obtuvo información sobre
el tipo y la cantidad de alimentos, utilizando para ello
medidas prácticas (cucharas, tazas, vasos medidores) así
como alimentos modelados. Para el cálculo del aporte
de energía y nutrientes se utilizó un programa computarizado con los datos de la “Tabla de Composición de
Alimentos para uso practico” para Venezuela, del año
200125 y para evaluar la cantidad y calidad de la alimentación consumida se empleó la tabla “Valores de
Referencia de energía y nutrientes para la población
Venezolana” del año 2000, de donde se tomaron los
siguientes valores de referencia, grasas: 20 – 30%; y
carbohidratos: 56 – 69%26.
Previo a su incorporación al estudio, todos los individuos fueron informados de forma oral y por escrito de
los objetivos y fundamentos del proyecto, posterior a lo
cual manifestaron también por escrito su consentimiento para participar en él. Este protocolo cumplió con las
pautas señaladas en la declaración de Helsinki y fue
aprobado por el comité de bioética del Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez” de
La Universidad del Zulia en Maracaibo (Venezuela).
Resultados
Para el procesamiento de los datos obtenidos, se empleo
el programa SPSS para Windows, versión 10 (SPSS Inc.,
Chicago, IL). Para el análisis descriptivo, se utilizaron las
medidas de tendencia central y de dispersión: media y
error estándar. Previa corroboración de la distribución
normal de las variables por medio de la prueba Kolmogorov-Smirnov se utilizó para el análisis estadístico la
prueba “t” de student para muestras independientes,
a un intervalo de confianza del 95%, considerándose
significativo un valor de p inferior a 0,05.
En la tabla 1, se presentan las características de la muestra estudiada.
Tabla 1. Características de los sujetos estudiados
Obesos
(n=20)*
Eutróficos
(n=20)*
Edad (años)
21,9 ± 2,6
20,8 ± 2,6
Peso (Kg)
90,2 ± 2,1 **
71,6 ± 2,0 **
Talla (cm.)
180,4 ± 2,1 **
177,2 ± 1,8 **
IMC (Kg/m )
33,6 ± 0,7 ***
21,8 ± 0,3 ***
A.G (mm)
3731,0 ± 41,5 ***
(>P95)
4552,1 ± 60,4 ***
(P10–25)
1355,0 ± 121,8 ***
(P50–75)
6108,3 ± 151,3 ***
(P50–75)
I C/C
1,0 ± 0,003 ***
0,7 ± 0,006 ***
Grasa corporal (%)
35,9 ± 0,4 ***
16,5 ± 0,5 ***
2
A.M. (mm)
IMC: índice de masa corporal. AG: área grasa. AM: área muscular. IC/C: índice
cintura/cadera.
* Valores expresados como media ± error estándar (EE).
** Indica diferencias significativas entre los grupos (p<0,04).
*** Indica diferencias significativas entre los grupos (p<0,001).
En la Tabla 2 se muestra el consumo promedio día para
grasas y carbohidratos así como su distribución porcentual, de los jóvenes obesos y eutróficos, observándose
que el grupo de obesos tiene un consumo de grasas
del 31% (954 Kcal.) y el grupo de eutróficos 27% (666
Kcal.). Con respecto al tipo de grasas, las saturadas son
consumidas en mayor porcentaje 13% por los obesos
que por el grupo de eutróficos 7%; de la misma forma,
esté último tiene un mayor consumo de grasas mono-
insaturadas 10% con respecto al grupo de obesos 8%.
En cuanto a los carbohidratos complejos el grupo de
eutróficos tiene mayor porcentaje 52% de consumo de
este tipo de nutriente, en relación al 30% consumido
por los obesos; mientras que estos últimos consumieron
mayor porcentaje de carbohidratos simples 25% que el
grupo de eutróficos 8%.
Tabla 2. Consumo promedio día de grasas y carbohidratos y su
distribución porcentual en los jóvenes obesos y eutróficos
Obesos
(n=20)
*(Kcal)
%
Eutróficos
(n=20)
*(Kcal) %
Grasas
(954)
31
(666)
Saturadas
(400)
13
(172)
7
Monoinsuaturadas
(246)
8
(247)
10
Poliinsaturadas
(308)
10
(247)
10
Carbohidratos
Nutriente consumido
27
(1700)
55
(1452)
60
Complejos
(927)
30
(1258)
52
Azucares libres
(773)
25
(194)
8
FI: Encuesta dietética Junio 2004
* Representa consumo promedio día
En los gráficos 1, 2 y 3 se comparan los valores de insulina, glicemia y sensibilidad a la insulina (índice HOMAIR)
respectivamente. En cuanto a la insulina, en el grupo de
obesos se obtuvo como resultado un promedio de 12,64
± 0,37 µU/mL y para el grupo de eutróficos un promedio
de 11,45 ± 0,38 µU/mL. Por otro lado, en las glicemias se
obtuvo un promedio de 85,85 ± 1,83 mg/dL y 80,20 ±
1,36mg/dL para el grupo de obesos y eutróficos respectivamente. Por último, los valores de HOMAIR se obtuvo
un promedio de 2,68 ± 0,10 para el grupo de obesos y
2,26 ± 0,09 en el grupo de eutróficos. Se observa que
todos parámetros mencionados se encontraron dentro
de los limites normales; si embargo se observó una diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos
(p< 0,03, p< 0,01 y p< 0,005 respectivamente).
Gráfico 1: Niveles de insulina basal de los jóvenes obesos
y de eutróficos
162
163
Gráfico 3: Indice HOMAIR de jóvenes obesos y de eutróficos
En la tabla 3 se muestran las concentraciones séricas de
las diferentes fracciones lipidicas de los sujetos estudiados. Como puede observarse se encontró diferencia significativa para los parámetros colesterol total (p< 0,005),
triacilgliceridos (p< 0,02), colesterol de la lipoproteína de
muy baja densidad (p< 0,02) y para la relación colesterol
total/ colesterol de la lipoproteína de alta densidad (p<
0,05) entre ambos grupos, presentando los sujetos del
grupo de obesos siempre los valores mas altos.
Tabla 3. Concentraciones de las diferentes fracciones lipidicas
en jóvenes obesos y eutróficos
Obesos
(n=20) *
Eutróficos
(n=20) *
p
Colesterol total (CT) mg/dL
186,0 ± 4,4
167,7 ± 4,2
p < 0,005
Triacilgliceridos (TAG) mg/dL
153,0 ± 12,1
118,9 ± 6,5
p < 0,02
Colesterol HDL (HDLc) mg/dL
40,7 ± 0,8
38,4 ± 1,0
NS
Colesterol LDL (LDLc) mg/dL
114,7 ± 4,4
105,4 ± 3,0
NS
Colesterol VLDL (VLDLc) mg/dL
30,6 ± 2.4
23,7 ± 1,3
p < 0,02
Relación CT/HDLc
4,6 ± 0,1
4,4 ± 0,01
p < 0,05
Lípidos Séricos
Relación LDLc/HDLc
2,8 ± 0,1
Resultados expresados como media ± error estándar (EE)
NS: Diferencia no significativa
2,7 ± 0,03
NS
Discusión
Gráfico 2: Niveles de glucosa basal de los jóvenes obesos
y de eutróficos
os resultados de la evaluación antropométrica arrojaron diferencias significativas
entre ambos grupos para todos los parámetros evaluados, lo cual es de esperar tomando en
consideración las características de la muestra utilizada.
Sin embargo, de esta evaluación antropométrica es importante indicar que los individuos obesos presentaron
valores de IMC (33,6 ± 0,7 Kg/m2.), IC/C (1,0 ± 0,003),
así como niveles colesterol total, triacilgliceridos, glucosa, insulina y HOMAIR entre otros, mayores a los del
grupo de individuos eutróficos, lo cual sugiere que a pesar de tener ambos grupos los mismos rangos de edad,
en los obesos ya se evidencia un incremento en el riesgo
de desarrollar patologías endocrino-metabólicas a mediano o largo plazo.
En este sentido Willet y col, indican que individuos con
un IMC de ≥ 28 Kg/m2, presentan un riesgo de 5 a 6
veces mayor para el desarrollo de la diabetes en 10 años
y que este riesgo se incrementa de forma exponencial a
valores de IMC superiores10. Con respecto al IC/C; considerado uno de los predictores clínicos de IR; Chan y col
al evaluar 50.000 varones Norteamericanos, observaron
la presencia de un incremento en el porcentaje de grasa determinado por un índice cintura/cadera mayor de
0,85 y esto se acompañó de un aumento de tres veces
y medio en la incidencia de la IR27.
Se sabe que en el desarrollo de la obesidad y por ende
de la IR hay un componente ambiental, situación que se
evidencia en este estudio con los resultados obtenidos
sobre la ingesta dietética de los sujetos obesos, donde
es importante resaltar la alteración en grasas y carbohidratos suministradas para cubrir el gasto energético
de este grupo. El mayor consumo de grasas observado
en los sujetos obesos se caracterizó por una alteración
en cuanto al tipo, estando representada en su mayor
parte por las grasas saturadas y en menor proporción
por las monoinsaturadas, a diferencia de lo establecido
para nuestro país donde se indica que el mayor porcentaje debe ser del tipo monoinsaturadas, seguida de las
poliinsaturadas y saturadas26.
Por otra parte, al analizar el aporte calórico de los carbohidratos se observa que aun cuando estos suministran
el 55% del consumo energético con lo cual se acerca a
el limite inferior de los valores porcentuales recomendados (56%-69%), no son suficientes para cubrir el
exceso energético planteado por estos individuos. Esto
ocasiona una falta de armonía en la relación de proporción energética con las proteínas y grasas los cuales se
encuentran en cantidades elevadas para compensar el
déficit de carbohidratos en la dieta diaria. En cuanto al
tipo de carbohidratos consumidos se observa que existe
una alta ingesta de azucares libres (25%) con la consecuente disminución en el consumo de carbohidratos
complejos y de fibra.
Un consumo excesivo de grasas saturadas juega un papel
importante en el desarrollo y persistencia de la obesidad y
conduce a una disminución de la sensibilidad a la insulina
por parte de los tejidos. Las grasas saturadas provenientes de la dieta han sido relacionadas con un incremento
en los depósitos centrales de grasa, con una disminución
de la tasa de metabolismo basal, con un aumento de la
actividad neuronal en el centro de estimulación del apetito y se ha establecido que a diferencia de los ácidos
grasos poliinsaturados se oxidan más lentamente1.
En cuanto a los ácidos grasos provenientes de la dieta, Andersson y col encontraron que el perfil de ácidos
grasos presentes en los lípidos (triacilgliceroles y fosfolípidos) del músculo esquelético de hombres y mujeres
sanos, difiere en grupos cuya dieta presenta diferente
composición de ácidos grasos. Esto también ha sido
demostrado en recién nacidos a los cuales se les suministró leche materna y fórmula láctea, presentando los
primeros una mayor proporción de PUFAS de la serie
n-3 en los fosfolipidos del músculo esquelético que los
segundos cuyas fórmula no contenía suplemento de
PUFAS de la serie n-328.
Sin embargo, estudios realizados en los años 1997 y
1992 por Srinivasarao y col, Clamp y col y Vajreswari y
col establecieron que el contenido de AGS y moniinsaturados de la membrana, no depende de la composición de AG de la dieta. La discrepancia en los resultados
planteados puede deberse a que en el caso de Clamp
y col se utilizaron animales de experimentación sometidos a 5 semanas de tratamiento. En el caso de los otros
estudios si bien se realizaron por un periodo mayor de
tiempo (16 semanas) los tejidos utilizados fueron diferentes; Vajreswari y col utilizaron sarcolema cardiaco y
Srinivasarao y col células del cerebro29-31.
Andersson y col señalan que el perfil de ácidos grasos
de los diferentes compartimientos corporales refleja la
composición de la dieta en plazos de tiempo diferente. El perfil de AG de la dieta se pueden encontrar formando parte de los triacilgliceroles plasmáticos a pocas
horas de la ingesta de alimentos, mientras que la composición de los fosfolípidos séricos y el colesterol esterificado cambia mas lentamente y refleja la composición
de la dieta de las semanas o meses precedentes. En el
caso del músculo esquelético la cinética de este cambio
no se conoce, pero en este estudio se observó que tres
meses de intervención fueron suficientes para la detección de los cambios inducidos por la dieta28.
El hecho de que la composición de ácidos grasos de la
dieta influya sobre el perfil de ácidos grasos de los fosfolipidos del músculo esquelético podría ser importante
por varias razones: El tipo de ácidos grasos que forman
parte de los fosfolipidos de la membrana se sabe que
afecta la fluidez de la membrana, la incorporación de
proteínas en la membrana, la actividad de las enzimas
y la función de los receptores, así como la función del
músculo esquelético. En humanos la composición de
ácidos grasos de los fosfolipidos del músculo esquelético han sido relacionados con IR y obesidad, sobre todo
si la proporción de ácidos grasos poliinsaturados es
baja, si es alta en AGS y hay una baja relación araquidonico/linoleico. El estudio KANWU, realizado por Vessby
y col, en el año 2001, constituye el primer estudio de
intervención en humanos sanos, en mostrar el efecto
de los cambios en la composición de los AG de la dieta sobre la sensibilidad a la insulina; observándose una
alteración en dicha sensibilidad por el consumo de una
dieta rica en AGS en comparación a la ingesta de una
dieta rica en AG monoinsaturados28,32.
Por otra parte se ha establecido que el tejido adiposo
visceral es menos sensible a la insulina y mas sensible al
estimulo adrenergico, lo cual conduciría a un incremento de los ácidos grasos libres circulantes y su entrada al
músculo esquelético. En estas células se genera un pool
de diacilgliceroles que van a activar a la proteinacinasa
C (PKC), esta es responsable de fosforilar al segundo
mensajero de la insulina (IRS1) en residuos de serina y
treonina; lo fisiológico es que esta fosforilación ocurra
en los residuos de tirosina; afectando toda la cascada de
señalización intracelular de la insulina e impidiendo la
movilización de los transportadores de glucosa 4 (Glut4)
a la membrana celular, lo que en última instancia conduce a la IR1,13,15.
Los resultados mas relevantes de este estudio están referidos a la diferencia significativa en la sensibilidad a
la insulina, observada al comparar el grupo de sujetos
obesos con los individuos con IMC normal, así como un
consumo mayor (casi un 50% mas) de grasas saturadas
en los primeros. La sensibilidad a la insulina es un reflejo
de los valores de glucosa e insulina plasmáticas y como
se mencionó en los párrafos precedentes podría ser una
consecuencia o estar relacionada con el elevado consumo de AGS y con la adiposidad de tipo visceral que
presentaron los pacientes obesos.
Es importante destacar que numerosos estudios revelan que la diabetes tipo 2 es una patología de prevalencia creciente que se presenta en individuos mayores
de 40 años de edad, sin embargo en esta investigación
se observa que los individuos obesos con un promedio
de edad de 21,3 ± 2,6 años, ya evidencian alteraciones
subclínicas: relacionadas con los niveles de lípidos plasmáticos, niveles de insulina basal, sensibilidad a la hormona y con la presencia de obesidad central; las cuales
son considerados como componentes del síndrome metabólico33 y que a largo plazo contribuirían al desarrollo
de diabetes y enfermedad cardiovascular. Sin embargo,
al ser observados estos parámetros metabólicos en forma aislada no revelan la magnitud del problema ya que
se consideran dentro de los rangos normales, pero que
estadísticamente comparados con los individuos de su
misma edad y sexo presentan diferencias significativas.
164
Referencias
1.
Haag M, Dippenaar NG. Dietary fats, fatty acids and insulin resistance: short review of a multifaceted connection. Med Sci Monit,
2005;11(12):RA359-67.
2.
Petersen KF, Shulman GI. Pathogenesis of skeletal muscle insulin resistance in Type 2 Diabetes Mellitus. Am J Cardiol, 2002;90(suppl):11–8G.
3.
Bermúdez V, Cano C, Medina M, Bermúdez F, Lemus M, Núñez M,
Seyfli H, Rojas J, Souki A. Homeostasis Model Assessment (HOMA) en
pacientes diabéticos tipo 2. Archivos Venezolanos de Farmacología y
Terapéutica, 2000;19:53-7.
4.
Tillotson J. America’s obesity: Conflicting public policies, industrial economic development, and unintended human consequences. Annu Rev
Nutr, 2004;24:617–43.
5.
Malaka B, Jackson A, Suzette Y, Osei B, Rexford S, Ahima B. The endocrine role of adipose tissue: focus on adiponectin and resistin. Current
Opinion in Endocrinology and Diabetes, 2005;12:163-70.
6.
Velásquez P, Rolla A. Resistencia insulinica y desordenes asociados. Joslin Diabetes Center and Deaconess Hospital. Harvard Medical School,
2004;2:1–14.
165
7.
Grundy SM. Obesity, Metabolic Syndrome, Cardiovascular Disease. The
Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2004;89(6):2595–600.
8.
Camejo G, Ljung B, Oakes N. Bases de nuevos tratamientos de la insulinoresistencia y la diabetes tipo 2 asociados a la obesidad. Nutrición y
Obesidad, 2004;4(5):252–62.
9.
Abhimanyu G. Insulin resistente in the patogénesis of Dyslipidemia.
Diabetes Care, 1996; 19:387–895.
10. Willet W, Dietz W, Colditz G. Guidelines for healthy weight. New Engl
J Med, 1999;341:427–34.
11. Henrike S, Dietze-Schroeder D and Eckel J. The adipocyte–myocyte
axis in insulin resistance. TRENDS in Endocrinology and Metabolism,
2006;17(10):416-22.
12. Wilcox G. Insulin and Insulin Resistance. Clin Biochem Rev, 2005;26:19-39.
13. McGarry JD. Dysregulation of Fatty Acid Metabolism in the Etiology of
Type 2 Diabetes. Diabetes, 2002;51:7-18.
14. Lovejoy JC, Smith SR, Champagne CM, Most MM, Lefevre M, Delany
JP, Denkins YM, Rood CJ, Veldhuis J, Bray GA. Effects of Diets Enriched
in Saturated (Palmitic), Monounsaturated (Oleic), or trans (Elaidic) Fatty
Acids on Insulin Sensitivity and Substrate Oxidation in Healthy Adults.
Diabetes Care 2002;25:1283–88.
15. Manco M, Calvani M, Mingrone G. Effects of dietary fatty acids on
insulin sensitivity and secretion Diabetes. Obesity and Metabolism,
2004;6(6):402–13.
16. Folsom AR, Ma J, McGovern PG, Eckfeldt H. Relation between plasma
phospholipids saturated fatty acids and hyperinsulinemia. Metabolism,
1996;45:223–28.
17. Lovejoy JC, Champagne CM, Smith SR, DeLany JP, Bray GA, Lefevre M,
Denkins YM, Rood JC. Relationship of dietary fat and serum cholesterol ester and phospholipids fatty acids to markers of insulin resistance
in men and women with a range of glucose tolerance. Metabolism,
2001;50:86–92.
18. Saravanan N, Haseeb A, Ehtesham NZ and Ghafoorunissa. Differential effects of dietary saturated and trans-fatty acids on expression of
genes associated with insulin sensitivity in rat adipose tissue. European
Journal of Endocrinology, 2005;153(1):159-65.
19. Lee JS, Pinnamaneni KS, Eo SJ, Cho IH, Pyo JH, Kim CK, Sinclair AJ,
Febbraio MA, Watt MJ. Saturated, but not n-6 polyunsaturated fatty
acids induce insulin resistance: role of intramuscular accumulation of
lipid metabolites. J Appl Physiol, 2006;100:1467-74.
20. Hurtado de Barrera J. El proyecto de investigación. Metodología de
la Investigación Holística. 2006; Sypal. Ediciones Quirón. Bogota, 4ta
edición, 96-100,122-5,143-6.
21. Fukushima M, Taniguchi A, Sakai M, Doi K, Nagasaka S, Tanaka H,
Tokuyama K, Nakai Y.Homeostasis model assessment as a clinical index of insulin resistance. Comparison with the minimal model analysis.
Diabetes Care, 1999;22(11):1911-2.
22. Hernández Y (1995). Manual para simplificar la evaluación
antropométrica en adultos; 1 era Edición: 1–11.
23. Lohman TG, Roche AF, Martorell R Anthropometric standardization reference manual. En Human Kinetics. Champaign, 1988. Il EEUU. 199 pp
24. Frisancho AR. Anthropometric Standards for the Assessment of
Growth and Nutritional Status. Ann Arbor The University of Michigan
Press 1993:1-189.
25. Instituto Nacional de Nutrición. 2001. Tabla de Composición de Alimentos para Uso Práctico. Publicación No. 54. Serie Cuadernos Azules;
Caracas,Venezuela; 97p.
26. Ministerio de Salud y Desarrollo Social, Instituto Nacional de Nutrición. Valores de referencia de energía y nutrientes para la población venezolana.
No 53, Serie Cuadernos Azules. Caracas: Editorial Texto C.A.; 2000.
27. Chan JM, Stampfer MJ, Rimm EB. Obesity, fat distribution, and
weight gain as risk factors for clinical diabetes in men. Diabetes Care,
1994;17:961-69.
28. Andersson A, Nälsén C, Tengblad S, and Vessby B. Fatty acid composition of skeletal muscle reflects dietary fat composition in humans. Am
J Clin Nutr, 2002; 76:1222–9.
29. Srinivasarao P, Narayanareddy K, Vajreswari A. Influence of dietary fat
on the activities of subcellular membrane-bound enzymes from different regions of rat brain. Neurochemistry Int, 1997; 31:789–94.
30. Clamp AG, Ladha S, Clark DC. The influence of dietary lipids on the
composition and membrane fluidity of the rat hepatocyte plasma
membrane. Lipids, 1997; 32:179–84.
31. Vajreswari A, Narayanareddy K. Effect of dietary fats on some membrane-bound enzyme activities, membrane lipid composition and fatty
acid profiles of rat heart sarcolemma. Lipids, 1992; 27: 339–43.
32. Vessby B, Unsitupa M, Hermansen K. Substituting dietary saturated
for monounsaturated fat impairs insulin sensitivity in healthy men and
women: The KANWU Study. Diabetologia, 2001; 44:312–9.
33. International Diabetes Federation. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. Hallado en http://www.idf.org/webdata/docs/IDF_Metasyndrome_definition.pdf. Acceso el 16 de febrero
de 2007.
Sin Type
tress and Antioxidant Vitamins
2 Diabetic Patients
Maribel Sánchez1, MD; Rubén Rodríguez¹,MD; Verónica Martín1,MD; Liliana Sepúlveda1, MD; Rosalía Sutil4, MD; Freddy Contreras5, MD; Mary Lares6, PhD;
Eukaris Maurera7. MD Joselyn Rojas8, MD; Dalia Rodriguez8, BSc; Valmore Bermudez8, MD, PhD, MPH; Manuel Velasco9, MD, PhD, FRCP Edin
1
General Hospital “Dr. Victorino Santaella”
4
Health Sciences Faculty, Carabobo University – Valencia.
5
Physiopathology Department at FM-UCV.
6
Nutrition School at Universidad Central de Venezuela
7
Rural Physician.
8
Centro de Investigaciones Endocrino – Metabólicas “Dr. Félix Gómez”. Universidad del Zulia. Facultad de Medicina. Maracaibo, Estado Zulia.
9
Clinical Pharmacology Program, Vargas Medical School. Caracas- Venezuela
166
yperglicemia increases free radicals generation, surpassing the antioxidant defense capacity. Objective: to assess the
oxidative stress, antioxidant defense, and consumption
of food rich in vitamins A and E, in 24 patients aged
35-55 years with recent diagnosis of type 2 diabetes,
attending to the HUAL Diabetes Unit Care in 2004 and
the HVS Diabetes Unit Care in 2005. Methodology: The
malondialdehyde (MDA) concentration was assessed
to evaluate the oxidative stress using the tio-barbituric
acid-reactive substances (TBARS) method. The antioxidant defense was assessed by the serum concentration
of vitamins A and E through high-performance liquid
chromatography; total cholesterol (CT) and triglycerides
(TG) were assessed by the colorimetric enzymatic method and the consumption of food rich in antioxidants,
using a food-consumption questionnaire. Outcomes:
MDA was within normal limits (1.617±1.520mm/l);
antioxidant vitamins A, E, and lipids-standardized vitamin E, were below the cut-off point for antioxidants
(44.372±25.411µg/dl, 1051.704±499.805 µg/dl and
1090.041±665.89 µg/dl respectively); the vitamin E consumption was 16432.02 ±22552.55 µg, and the vitamin
A consumption reached values of 1863.325±1559.677
µg. Conclusions: An oxidative stress in early stages of
Diabetes was not observed, except for a decrease in serum levels of vitamins A and E, which can be due to
the decrease in the consumption of vitamin E, as the
vitamin A was above the antioxidant levels.
Key Words: Diabetes mellitus - Oxidative stress - antioxidant vitamins.
Introduction
Abstract
iabetes is defined as a “metabolism
disorder characterized by the rise of
glycemia levels, due to a diminished
availability of insulin, caused by a peripheral resistance
to the hormone, secretion dysfunction or both. Since it
has a long latent phase in it´s natural history, it´s considered a chronic disease, of genetic basis, which affects
the majority of the population over 40 years old1.
To this date, it represents a health problem with high
world prevalence. In Venezuela, more than a million
people suffer from diabetes, half of which are without
diagnosis. Of the diagnosed cases, 78% are type 2 diabetic patients, 17,9% are type 1 diabetic patients, and
4,1% belong to another category of diabetes2. In the
state of Carabobo, there is a high number of patients
with this disease; by the second semester of 2001, 360
new subjects were diagnosed with diabetes: of which,
23 (6,38%) were type 1 diabetics, 324 (90%) type 2
diabetics, and 13 (3,61%) of another type diabetes3.
The elevated levels of glycemia activate defense mechanisms: muscle proteolysis, gluconeogenesis, using aminoacids and Kreb´s cycle intermediaries in the liver, faty
acid oxidation and formation of ketonic bodies. This
alterations lead to biochemical markers modifications
which suggest a oxidative stress state4. It has been proposed that the way which hyperglycemia generates
oxidative stress it´s thru the polyol pathway and the
enhancement of glucose auto-oxidation, both of them
generators of free radicals, who in turn damage proteins thru fragmentation and lipid oxidation5,6.
The importance of this study lays in the analysis the
oxidant/antioxidant system and its behavior in a group
of patients with recent diabetes diagnosis (less than 5
years); with the purpose of detecting early stage modifications that could reflect oxidative stress, and it that
way, shed a new light in the treatment of this pathology,
which in turn, would lesser the complications associated
with it. Oxidative stress was measured by the following biochemical markers: tiobarbituric acid substances
(TBARS), serum levels of vitamin A (retinol), vitamin E (alphatocopherol), with a cipher correction on the last one
using total values of cholesterol and triacylglycerides. As
well, the frequency of anticoxidant-rich foods were described, as its relationship with oxidative stress, vitamins
Am E, standardized vitamin E, and the relation between
levels of vitamin A and E and vitamin consumption.
Patients, materials and methods
This investigation is a descriptive, in situ, transversal
type of study. It was done using type 2 diabetic patients
previously diagnosed based on the American Diabetes
Association parameters, which were established in the
National Diabetes Consensus – Venezuela in 20037. The
subjects were male and female, because there has been
no concrete relation between sex and diabetes; expecting that this consideration has no effect whatsoever
on the results obtained. Their ages were between 35
– 55 years old, because this is the window of time for
most diabetes diagnosis. They all have less that 5 years
of diagnosis and in the moment of enrolment had no
vitamin supplementation therapy nor had any chronic
or acute complication of the disease. Its important to
point out that they were all selected from the group of
patients that attend the Diabetes Consult in the “Dr.
Angel Sarralde” University Hospital (HUAL) and the “Dr.
Victorino Santaella Ruiz” Hospital (HVS).
A medical history was made for each patient to evaluate parameters that could have an effect in oxidative
stress and the management of glucose intolerance
(addendum 1). In the same way, the consumption of
antioxidants was established using a questionnaire of
antioxidant-rich foods frequency validated and standardized by Yépez et al8 (addendum 2). After this, a
blood sample was taken from each patient after a 12Hr
fasting period, with the purpose of measuring all the
substances need it for the study.
Determination of Malondyaldehyde (MDA): it was
done according to Cano et al9 procedure, modified in
the Dyslipidemiae clinic, department of PharmacologyMedicine in Valencia. The lipid peroxidation, which has
profound impact of the cell membrane, generates decomposition products like MDA, which in turn is used
as an indirect indicator of cellular damage and lipid peroxidation. For its determination, a colorimetric method
is applied with the TBRARS technique, which is based
in the basis of protein precipitation, during which tiobarbituric acid is added, generating a direct reaction to
the fragments of MDA in the serum. This fraction was
separated from the original mixture using butanol. The
MDA products were obtained by colorimetric analysis at
a 532nm wave length in a spectrophotometer9,10.
Determination of Alpha-Tocopherol and Retinol: they
were determined using a high efficiency liquid chroma-
tography, which is known as reverse phase liquid chromatography (RPLC), according to the method developed by the International Vitamin A Consultive Group
(IVACG)11, and standardized for vitamin A and Vitamine
E by Marquez et al12. This method consists in the division
of the serum sample in a hydrophobic stationary phase
(usually c18 chains joint covalently with silica particles),
and a mobile polar phase. The time these components
flow depend on their polarity. The detection of the components separated by RPLC it’s analyzed by spectrophotometer (UV rage for retinol and retinyl acetate). The
quantification of the substances was made in comparison of the high picks with the standard curves (analytic
and internal standard). The addition of an internal standard (all trans retinyl acetate) helps with the rectification
of losses during the extraction and analysis12.
Determination of total serum cholesterol, triacylglycerides and standardization of vitamin E: with the serum
obtained from the patients, total cholesterol and triacylglycerides were measured using a colorimetric enzymatic method. This determination of lipids is used to
prevent an error when vitamin E deficiencies are classified in patients with lipid alterations, not only because
there an statistical relationship with the lipids, but also
because the degree of clinical deficiency of this cofactor
generates damage to the cellular membrane. Likewise,
the indicators of lipid peroxidation in vivo correlate with
tocopherol only after the absolute values of the vitamin
are standardized or are adjusted to serum lipids12,13,14.
Consumption of sources of antioxidant-rich foods: the
frequency of ingestion of vitamin A and E rich foods was
made thru a semiquantitative methodology (frequency
questionnaire) validated and standardized by the nutritionist team of Yepez et al8, where the average of daily,
weekly and monthly portions of food are logged. Each
portion was set as standard size.
The questionnaire contains a list of 40 foods, which were
selected as major sources of vitamin A and E in their antioxidant function. The calculation to determined the
amounts of antioxidant vitamins comes from each food
was made taking in account the tables of food composition published in the National Nutrition Institute15.
As for vitamin E, no data existed in such tables, so data
from Mahan and Arlin16 were used as reference.
Statistical analysis
Frequency and percentage were calculated in the case
of nominal variables (table 1), and in the case of continued variables median and standard deviation was calculated (table 2).
The Kolmogorov-Smirnoff test was used to corroborate
that the distribution was Normal or not, done one sample. For the bivariable correlations of the TBARS with
respect of the dependent variables, the Spearman non
parametric coefficient was applied (table 3).
A model for linear multiple regression was built, and in it,
the dependant variable was the TBARS, the independent
variables or explanatory ones were vitamin A (VitA), vita-
167
min E (VitE), standardized vitamin E (VitEs), consumption
of vitamin A (ConsVitA), and consumption of vitamin E
(ConsVitE). Previous of this analysis, the coefficients o
the rho correlation of Spearman were calculated.
The procedure used was backwards elimination; of the
total of variables introduced in the regression model,
only 3 were statistically significant and they were: vitamin A, vitamin E and vitamin A constant. The percentage variation explained in these 3 variables was 83,2%
(this indicates at 82,3% variation of the TBARS was
due to explanatory variables or independent ones). The
value considered significant was p <0,05, and highly
significant p <0,01. The model turned out to be statistically significant and trustworthy. F=6,003 (p=0,019).
168
It was shown a decrease in 0,030 units of TBARS for
each unit in increment in vitamin A (t= 3,278; p=0,011).
Also an increase in 0,0016 units of TBARS for each increment in vitamin E units (t=3,698; p=0,006). And
last, there was an increment in TBARS in 0,00033 units
for each elevation of the vitamin A constant (t=3,250;
p=0,012). The variables excluded were vitamin E and
standardized vitamin E.
A previous study of colineity demonstrated that the tolerance doesn’t exceeds the minimal value, being the
vitamin A the most contributive of them all (0,734), followed by vitamin E (0,659), and last vitamin A constant
(0,603). The inflation factor of variability was optimums
in that way (FIV >1) which indicates absence of colineity
between the independent variables.
So, the final linear multiple regression model was like this:
TBARS = -0,0146 - 0,0306 VitA + 0,0016 VitE + 0,00033 ConsVitA
sented. The mean value of TBARS was 1,617 ± 1520 µM
for MDA. The serum levels of vitamin A were 44,372 ±
25,411 µg/dl; meanwhile the levels of vitamin E were
1051,740 ± 499,805 µg/dl. The total cholesterol value
was 185,616 ± 35,063 mg/dl and the triacylglycerides
had levels of 175,608 ± 90,170 mg/dl. With the lipids,
the standardization of vitamin E was done, having values of 1090,041 ± 665,789 µg /dl. Glycemia showed
values of 180,791 ± 59,945 mg/dl. Body mass index
was 30,682 ± 7,219 Kg/m2. The level of consumption of
antioxidant vitamins was 1863,325 ± 1559,677 µg for
vitamin A, and 16432,02 ± 22552,55 µg for vitamin E.
Table 1. Absolute distribution and percentage of the diabetic patients studied according to their socio-demographic characteristics.
Diabetes Consult in HUAL, 2004 and HVS, 2005.
Characteristics
Representative Value
Age (years)
MEDIA ± SD
AMPLITUDE (years)
Sex
Diabetic history
Exercise
Diet
Oral treatment
Smoking habit
Arterial hypertenson
48,63
± 6,586
35-55
Female
Male
Yes
21
03
16
87,5%
12,5%
66,7%
No
08
33,3%
Yes
10
41,7%
No
14
58,3%
Yes
18
75%
No
06
25%
Yes
22
91,7%
No
02
8,3%
Yes
No
Yes
No
11
13
12
12
45,8%
54,2%
50%
50%
Results
Source: Data from the study
TablE 2. Serum levels of TBARS, antioxidant vitamins (A and E),
serum lipids and glycemia, body mass index, consumption of antioxidant vitamins. Diabetes Consult in HUAL, 2004 and HVS, 2005.
he age of the patients was between 35 –
55 years old, with an mean age of 48,63
years. The time of diabetes diagnosis was
less than 5 years. The major percentage of diabetic patients was in the female sector, with 87,5%, contrary to
the males, with 12,5%. Of the total population sample,
66,7% had a family history of diabetes.
As for exercise, 41,7% of the patients worked out,
meanwhile, the remaining 58,3% didn´t do any kind
of physical activity. Seventy-five percent of the sample
was doing an adequate diet for this pathology, as part
of the treatment, contrary to 25>% who didn´t. Ninety-one point seven percentage of the population had
oral treatment and 8,3% didn´t. As for smoking habit,
45,8% smoke while 54,2 don´t. Half of the patients
also has arterial hypertension (AHT), and the other had
didn´t had any comorbility (table 1).
On table 2, mean values and standard deviations of
quantitative variables of the diabetic patients are pre-
VARIABLES
MEAN
TBARS (µm)
1,617
STANDARD DEVIATION
1,520
Vitamin a (µg/dl)
44,372
25,411
Vitamin e (µg/dl)
1051,740
499,805
Total cholesterol (mg/dl)
185,616
35,063
Triacylglycerides (mg/dl)
175,608
90,170
Standarized vitamin e (µg/dl)
1090,041
665,789
Glycemia (mg/dl)
180,791
59,945
BMI (kg/m2)
30,682
7,219
Consumption of vitamin a (µg)
1863,325
1559,677
Consumption of viamin e (µg)
16432,02
22552,55
On the other hand, a cut-off point for the antioxidant
levels in serum was applied to all the vitamins analyzed,
and it was found that vitamin A (80 µg/dl) was lower in
87,50% of these patients, compared to the desirable levels, with a mean of 39,47 ± 20,42 µg/, and only 12,50%
of the patients had desirable levels, with a mean value
of 92,68 ± 5,33 µg/dl. The finding was also seen with
vitamin E, where 66,67% of patients were below 1300
µg/dl of alpha-tocopherol, with a mean value of 701,15
± 304,19 µg/dl, while 33,33% of patients had desirable
levels, with a mean value of 1.646,32 ± 218,66 µg/dl.
When vitamin E is standardized according to lipids (cholesterol and triacylglycerides), a 33,33% of the population sample had a mean value of 1.718,08 ± 291,92 µg/
dl, and 66,66% of the patients were below the cut-off
point with 616,38 ± 281,48µg/dl (Figures 1, 2 and 3).
The consumption of antioxidant vitamins was equally
represented in Figures, so in graphic 4 it was can be
observed that 45,8% of the population had a vitamin
A consumption below 1.500 µg and 54,2% remaining
were above this value (Figure 4); the latter group had
mean values of 2.948,34 ± 2.097,21 µg.
The consumption of vitamin E was also analyzed; it was
found that all the subjects (100%) had levels below the
known cut-off point (40.000 µg), with a mean level of
12.907,95 ± 9.207,76 µg (Figure 5).
There was a direct correlation between vitamin A and vitamin E, and a highly significant one as well with 0,610
(p <0,01). Likewise, there is a direct and significant correlation between vitamin A and standardized vitamin
E, with 0,656 (p <0,05). Another significant correlation
was found between vitamin E and standardized vitamin
E, with a value of 0,765 (p <0,01). At last, there was a
moderate correlation between the consumption of vitamin E and serum values of vitamin A, E and standardized E (Table 3).
Figure 1.Serum levels of vitamin A.
Diabetes Consult in HUAL, 2004 and HVS, 2005
Source: Data from the study.
Figure 2. Serum levels of vitamin E.
Figure 3. Serum levels of standardized vitamin E.
Figure 4.Consumption of vitamin A.
Figure 5. Consumption of vitamin E.
Diabetes Consult in HUAL, Valencia. January – July 2004
Table 3. Correlation between the variables of the study.
TBARS
Vitamin
A
Vitamin
E
Standarized
Vitamin E
Vitamin A
constant
Vitamin E
constant
-
-
-
-
-
-
Vitamin A
-0,013
-
-
-
-
-
Vitamin E
0,331
0,610**
-
-
-
-
Standarized
Vitamin E
0,173
0,656*
0,765**
-
-
-
Vitamin A
constant
-0,160
0,215
-0,143
-0,098
-
-
Vitamin E
constant
-0,42
0,414*
0,478*
0,415
-0,048
-
TBARS
169
(*) Significant correlation, p < 0,05.
(**) Highly significant correlation, p < 0,01.
Discusion
170
he subjects of the study were within the
age group of 35 – 55 years old, with an
average of 48,63 years old, being this in
agreement with what´s established in the Type 2 National
Consensus7, where it reports that the age range of 45
– 64 years old is responsible for most of diabetes prevalence in the world (44%); 35% in the developed countries, and 49% of the developing countries. In the matter
of sex gender, these same authors make reference to a
higher prevalence of diabetes in the female group compared to the male group, which concurs with the results
in the present study, with 83,3% of female subjects.
As for the family history, diabetes has a genetic basis1
fact that it also appeared in the investigation, where
66,7% of the subjects had a family history of this disease. Another considered parameter in the clinical history was physical activity, where 41,7% of the patients
made some sort of physical activity. Besides, some other
specifics aspects of the diet in diabetes were considered.
The diet treatment pursues basically 2 objectives: normalize the weight (usually excessive in diabetes), and
contributing to the obtainment of normoglycemia17; in
the population sample, 75% had metabolic control using an adequate diet.
Another studied characteristic, was the presence of
smoking habits, which are capable of inducing directly
oxidative stress, and in that way, provokes the apparition of complications in the diabetic patient17; nonetheless, it was fund that less than half of the patients
(45,8%) at some point in their life had smoked.
Not only is smoking an important cause for cardiac complications in diabetic patients, it has also been found a
strong relation between this disease and hypertension,
due to the physiopathological pathways involved in the
2 of them, being on the most interesting the possible
effect in the CNS between glucose intolerance and hypertension. Another mechanism included in this situation is the role of insulin in the reabsorption of sodium
in the renal tubuli, finding that small increases of insulin
levels in plasma, that cause major reabsorption of sodium and hence hypertension; fact that is seen in all
type 2 diabetic patients. In the same way, alterations in
the renin-angiotensin system cause increase sensibility
of the endothelium to the catecholamines, and in that
way enhances vasoconstriction18. So, in this light 50%
of the subjects already had hypertension, even thou
they had a good medical control.
About body mass index, it sows that the individuals in
the study had a clear tendency to developing obesity;
different studies19,20, concur with this results, shedding
light in the tight relation between diabetes and obesity.
The glycemia values (180,791 ± 59,945 mg/dl) reflect a
bad metabolic control, either due to dietetic transgressions, sedentarism, and failure to stick to the treatment or
inadequacy it itself, fact that is demonstrated by the developing of oxidative stress in thus pathology, which is in
agreement with what Kimoto et al have published21,22.
The determination of MDA allows us to establish in a direct manner the cellular damage produced by lipid peroxidation, which is evidenced by the TBARS measurement. Elejalde, et al.23 used MDA values as oxidative
stress marker in diseases like diabtes, stroke, Alzheimer´s
disease, renal insufficiency, myocardial infarction, ulcerous colitis, pancreatitis, cancer, and other diseases. Clapes et al24 evaluated oxidative stress in 30 diabetics patients with more that 8 years of disease diagnosis, and
an adequate control represented by the control group.
They determined MDA also using TBARS, finding significant higher values in diabetic patients (8,33 ± 2,90nm/
ml), in comparison with the healthy subjects (4,51 ±
1,40nm/ml). They also measured reduced glutathione
(endogenous antioxidant) which showed lower levels in
the diabetic group (4,75 ± 2,31nm/ml) compared to the
control group (8,30 ± 1,52 nmol/ml). In the same way,
they reported a significant decrease of the catalase enzyme, with values of 16,21 ± 18,25 Vs. 65,78 ± 24,78
U/ml. Superoxide dismutase was also measured, with a
non significant decrease in its values. They concluded
that the biochemical alterations seen in the study was
profoundly related to the manifestation of chronic complications of diabetes.
In the present study, some different findings were obtained when oxidative stress was evaluated according
to the measurement of MDA. The normal values result
(1,617 ± 1,520µM) in some patients can be attributed to the scarce time they have had with the disease
and most of them were on pharmacological therapy;
so to say the least, oxidative stress had yet to me fully
manifested in this phase of diabetes. The same findings can be analized in the paper by Dierckx et al22,
where MDA levels were low in diabetic patients (0,687
± 0,212 µM), besides, compared to the healthy subjects
(0,545 ± -0,101 µM), the MDA levels were a lot lower.
But, Chugh et al reports25 are completely different from
ours, finding significant higher levels of MDA in diabetics of recent diagnosis.
In the matter of serum levels of antioxidant vitamins,
vitamin A and E showed levels lower (44,372 ± 25,411
µg/dl and 1051,740 ± 499,805µg/dl respectively) than
what´s considered normal (80µg/dl for vitamin A and
1300µg/dl for vitamin E). This talks in favor of cellular
damage which affects the inner function of organs and
tissues like endothelium, myocardium, kidney, CNS and
others, as a consequence of elevated levels of free radicals, whom are just a mere reflection of the lipid and
protein peroxidation below the surface, that ultimately
has a roll on the antioxidant system in this patients14.
Torres et al26 did a study in 10 diabetic Winstar rats and
10 healthy control rats, reporting tat the diabetic rats
had below the control levels of vitamin A and E, which
demonstrates that in diabetes there is an alteration in
the antioxidant status; and even thou this results can be
extrapolated to humans, this study shows values below
the international cut-off point. In the same way, West et
al27 after conducting an investigation in type 1 and type
2 diabetic patients, they evidenced oxidative damage
in these patientsm and a diminishing amount of antioxidant vitamins. The author concludes that the cellular
redux state and the antioxidant defense could play an
important role diabetes and the metabolic syndrome.
Another study under the direction of Maxwell et al28,
determined the antioxidant activity and the generation
of free radicals in serum samples from insulin dependent diabetic patients and insulin independent diabetic
patients, both without complications, and were compared to non diabetic subjects. Both groups of diabetes
showed very low levels of vitamin C and E, while the
control subjects had normal levels. The authors concluded that a significant defect was observed in the antioxidant defense and this could make the patient more
vulnerable to oxidative damage and the developing of
diabetes´ complications.
In the subjects involved in this investigation, the cholesterol values were within normal range (185,616 ±
35,063 mg/dl), according to the parameters established
in the Lipids Venezuelan Consensus 200229. Nonetheless, the serum levels of triacylglycerides were a bit
higher that normal (175,608 ± 90,170 mg/dl). This concurs with that Sandoval et al30 and Cuneo et al31 have
published, where they found that diabetic patients tend
to have normal serum levels of cholesterol but with a
mild to moderate hypertriacylglyceridemiae.
The consumption of vitamin A in these patients was below 1.500µg in 50% of the sample, with a mean value
of 1.023,81 ± 307,09µg; the remaining 50% had a
mean value of 2.948,34 ± 2.097,21µg. Analyzing the
sample as a whole, the mean value found was 1986,07
± 1,75µg. As for vitamin E, all the subjects (100%) had
low consumption of this antioxidant (below 40.000µg),
with a mean value of 12.907,95 ± 9.207,76µg.
Some authors have concluded that diet is in no relation
to the serum levels of antioxidant vitamins22; which is in
agreement with our findings, where the mean value of
consumption for vitamin A was over the levels required,
but the serum levels of such were below normal. As for
vitamin E, both the consumption and serum levels were
below normal.
Blanco et al19 studied the consumption of antioxidant
vitamins (A and E), zinc, and copper, observing a low
ingestion of vitamin A, contrary to the results in this
study. As for vitamin E, they authors show an increase in
this one, but this also doesn’t concur with our results.
One important piece of information found in this research was the direct relation between the serum levels of vitamin A ad E; that is, that while vitamin A had
lower levels, vitamin E and standardized vitamin E were
low as well. On the other hand, TBARS showed no correlation with the vitamins. This fact if paradoxical if we
compared it with other studies like the one from Blanco
et al19, who point out that antioxidants generate a lowering of oxidative stress markers, statement that is also
supported by Chugh et al25. They determined the levels
of oxidative stress in patients with insulin dependent
and insulin independent diabetes, both groups of recent diagnosis. This team obtained significally higher
levels of MDA and lower of glutathione and vitamin E
during the non-controlled phase of the diabetes, indicating that the production of free radicals, induced by
lipid peroxidation. After 4 weeks of vitamin A supplementation, the MDA had dropped and the glutathione
levels had risen, suggesting a beneficial effect of this
vitamin. The authors demonstrated that supplementation of vitamin E diminished oxidative stress.
Based on the obtained data, we conclude that the marker for oxidative stress (MDA) showed a serum level that
is considered normal, in a way that, oxidative stress in
the early stages of diabetes in not important enough nor
significant as to manifest in these group of patients.
As for the antioxidant defense levels in these subjects,
vitamins A and E are diminished, just as lipid standardized vitamin E. The low serum levels of vitamin E can be
attributed to low consumption of vitamin E rich food.
So, even thou, the sample population is small (and can
be a limitation), the results suggest an antioxidant supplementation in this kind of patients, with the purpose
of slowing the oxidative stress manifestations and the
chronic complications of type 2 diabetes. Nonetheless,
more studies are needed to corroborate this account.
References
1. Fauci A, Braunwald E, Isselbacher K, Wilson J, Martin J, Kasper D,
Hauser S, Longo D. Harrison principios de medicina interna. Vol. 2.
14a ed. Madrid: España. Editorial McGraw-Hill interamericana; 1998.
2. Chacín L. (1999, Abril). Diabetes en Venezuela. Diabetes al día. http://
www.diabetesaldia.com/diabetes_en_venezuela.htm#scene_1. [Cónsulta: 2002, Mayo 27].
3. Fundación Instituto Carabobeño para la Salud. División de
enfermedades crónicas y programa de diabetes Segundo informe
semestral de morbilidad. Valencia: INSALUD; 2001.
4. Mathews C y Van Holde K. Bioquímica. 2ª ed. Madrid: Editorial
McGraw-Hill interamericana, 1996.
5. Walts G y Playford I. Dislipoproteinaemia and hiperoxidant stress in the
pathogenesis of endothelial dysfunction in non-insulin-dependent. En:
Use of antioxidant nutrients in the prevention and treatment of type 2
diabetes. American College of Nutrition, 2000;20(5):336s-338s.
171
6. Ruhe R y McDonalds R. Use of antioxidant nutrients in prevention
and treatment of type 2 diabetes. American College of Nutrition
2001;20(5): 363s-369s.
7. Sociedad Venezolana de Endocrinología y Metabolismo. Consenso Nacional de Diabetes Tipo 2, Venezuela 2003. Caracas: Sociedad Venezolana de Endocrinología, 2003.
8. Yépez RD, Yépez CE, Márquez M y Sutil de Naranjo R. Consumo
de fármacos, enfermedades crónicas y hábito personales como factor de riesgo de cataratas seniles. Revista oftalmológica venezolana
2001;57(2):74-82.
172
9. Cano C, Bermúdez V, Sulbaran G, Morales R, Medina M, Amell A,
Souki A, Ambard M, Núñez N, García D, Restrepo H, Vargas ME, Seyli
H y Cruz A. Influencia de la edad y el sexo en el balance oxidación
antioxidación. AVFT 2001;20(1): 63-68.
10. Márquez N, Parra M, Mendoza F y Ramírez Y. Estrés oxidativo en pacientes con diagnostico de síndrome coronario agudo que ingresan a
la unidad de cuidados coronarios de la Ciudad Hospitalaria Dr Enrique
Tejera, en el periodo Enero-Mayo del 2003: TEG-UCV.
11. International vitamin A: contemporary group. Biochemical methodology for the assessment of vitamin A status IVAAG editors, 1982.
12. Márquez M, Yépez CE, Sutil-Naranjo R, Rincón M. Aspectos básicos
de determinación de las vitaminas antioxidantes E y A. Investigación
clínica, 2002; 43(3): 191-204.
13. Traber MG y Jialal I. Measurement of lipid soluble vitamins further adjustment needed? Lancet 2000; 355: 2013-2014.
14. Márquez M, Yépez CE, Sútil R, Rincón M. Vitaminas A y E aspectos
básicos y su importancia en la aterosclerosis, 2003 Publicaciones
CDCH-UC. Deposito Legal lf55320036102480, ISBN 980-233-361-1.
15. Ministerio de Sanidad y Asistencia Social Instituto Nacional de Nutrición. Tabla de composición de alimentos para uso practico. CaracasVenezuela: Dirección Técnica. División de Investigación en alimentos;
1994. Publicación N° 50. Serie cuadernos azules.
16. Mahan K. y Arlin M. Krause, Nutrición y Dietoterapia. México. Editorial
Mc Graw-Hill; 1995.
17. Figuerola D y Reynals E. Diabetes Mellitus. En Farreras/Rozman Medicina Interna. Vol. 2. 13a ed. Barcelona España: Ediciones Doyma SA
y Mosby-Doyma Libros SA; 1996. p. 1933-1969.
18. Hernández M y Cortez A. Diabetes mellitus y enfermedades cardiovasculares. En Cortéz Alfredo Diabetes Mellitus. Caracas Venezuela:
D´Vinni; 1999. p. 267-283.
19. Blanco J, Socarrás M, González D y Licea M. Algunos indicadores de la
dieta en un grupo de pacientes diabéticos tipo 2 de Centro Habana.
Revista Cubana Aliment Nutr 2002;16(1):23-30 URL. http//bvs.sld.cu/
revistas/ali/vol16102/ali04102.htm
20. Espinosa A, Parra A y Caraveo V. En Nutriología Médica. México: Editorial Médica Panamericana, 1995; p.291-307.
21. Kimoto K, Suzuki K, Kizaki T, Hitomi Y, Ishida H, et al. Glicazida protege
a las células β pancreáticas del daño por peróxido de hidrógeno. FENA
Diabetes 2003; 1:1-6.
22. Dierckx N, Horvath G, van Gils C, Vertommen J, van de Vliet J, De Lee
M y Keenoy B. Oxidative stress status in patients with diabetes mellitus: relation to diet. Eur J Clin Nutr 2003; 57 (8): 999-1008.
23. Elejalde J. Estrés oxidativo, enfermedades y tratamientos antioxidantes.
An Med Interna (Madrid), 2001; 18(6): 326-335.
24. Clapés S, Torres O, Companioni M, Villariño U, Broche F y Céspedes E.
Peroxidación lipídica y otros indicadores de estrés oxidativo en pacientes diabéticos. Rev Cubana Invest Biomed 2001; 20(2): 93-98.
25. Chugh S, Kakkar R, Karla S y Sharma A. An evaluation of oxidative
stress in diabetes mellitus during uncontrolled and controlled state and
after vitamin E supplementation. Journal Association Physicians India
1999;47(4): 380-383.
26. Torres M, Canal J y Pérez C. Oxidative stress in normal and diabetic
rats. Physiological Research, 1999; 48: 203-208.
27. West I. Radicals and oxidative stress in diabetes. Diabet Med.
2000;17(3): 171-180
28. Maxwell SRJ, Thomason H, Sandler D, et al. Antioxidant status in patients with uncomplicated insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes mellitus. Eur J Clin Invest 1997; 27: 484-490.
29. Obregón O, Consenso Venezolano de Lípidos. Internacional Lipid Information Bureau. Capitulo Venezuela
30. Sandoval K, Scovino M, Yunez M, González J, González D y González
N. Niveles séricos de la proteína transportadora de esteres de colesterol
(CETP) y perfil lipídico de los pacientes diabéticos tipo 2. Unidad de
diabetes Dr. Enrique Tejera. Salus. Revista de la Facultad de Ciencias de
la Salud-Universidad de Carabobo, 2003; 7(1): 13-20.
31. Cuneo C. Lipoproteínas de alta densidad (HDL) y enfermedad coronaria. Rev Fed Arg Cardiol 2001; 30: 103-111.

Editorial - Prevención Sin Límites

Transcripción

Documentos relacionados

Junio es el Mes del la Salud del Hombre

artículos de prensa