Terapia celular

Transcripción

Terapia celular

Simposio 9
Terapia celular
Moderadora: Pilar Ortiz. Banc de Sang i Teixits, Barcelona
S9-1
Desarrollo de la hemopoyesis en
humanos: del embrión al adulto
A. Bigas.
S9-2
Cellular immunotherapy against
infectious agents
P. Comoli.
S9-3
Optimización de sistemas de producción
celular con calidad GMP
JJ. Cairó, J. Garcia.
Simposio
S9-1
Desarrollo de la hemopoyesis en humanos: del embrión al adulto
Desarrollo de la hemopoyesis en humanos: del
embrión al adulto
S9-1
A. Bigas.
Grupo de investigación en Células Madre y Cáncer. Programa de investigación en Cancer. IMIM-Hospital del
Mar. Parc de Recerca Biomédica de Barcelona (PRBB).
Introducción
Las células madre hematopoyéticas son las responsables de
la formación de células sanguíneas especializadas durante
toda la vida. Para ello, estas células deben tener la capacidad de auto-renovación, así como de diferenciación hacia
los distintos tipos celulares. La capacidad de autorenovación indefinida es la que diferencia a estas células de los
progenitores multipotentes. Históricamente se han desarrollado diversas técnicas para caracterizar y distinguir las
células madre de otros precursores hematológicos indiferenciados. Actualmente, se considera que una célula madre
hematopoyética es aquella que es capaz de reconstitutir la
hematopoyesis al ser transplantada a un organismo inmunodeprimido1. Estas células residen en la médula ósea de
una persona adulta y se perpetúan mediante auto-replicación. Sin embargo, en algún momento debe existir un precursor a partir del cual las células madre del adulto se
generan. Actualmente hay evidencias de que esta célula
precursora existe, al menos, durante la vida embrionaria,
ya que se ha demostrado que las células hematopoyéticas
de un ratón adulto provienen de un precursor con características endoteliales (VE-cad+ aunque también Runx+) que
se formó durante el desarrollo embrionario y que muy probablemente coincide con el denominado hemangioblasto25. Estas investigaciones son muy importantes para demostrar que el proceso de la hematopoyesis embrionaria esconde las claves para saber generar células madre hematopoyéticas con capacidad de formar todos los tipos de células
hematológicas a largo plazo.
Hematopoyesis primitiva en el saco vitelino
¿Qué sabemos sobre la hematopoyesis en el embrión
humano? Al igual que en el ratón, hay una primera
etapa embrionaria que se caracteriza por la formación de
algunos tipos de células sanguíneas, mayoritariamente
eritrocitos y macrófagos. Este proceso tiene lugar durante un corto periodo de tiempo y se conoce como hematopoyesis primitiva. Estas células sanguíneas primitivas
se originan en el saco vitelino que es la estructura más
externa de origen embrionario, probablemente para facilitar el acceso del oxígeno a los eritrocitos. Estas células
serán las encargadas de distribuir oxígeno al embrión
cuando éste haya crecido suficiente como para que no
pueda conseguirlo por difusión celular. Esto ocurre a
partir de los 21 días de desarrollo en el embrión humano (día 8.5 en ratón) que es cuando se establece la circulación entre el embrión y el saco vitelino mediante las
arterias y venas vitelinas, y al mismo tiempo se observa
la conexión entre el embrión y la placenta (mediante las
arterias y venas umbilicales). Cuando estas conexiones
se han establecido, las células hematopoyéticas primitivas originadas previamente en el saco embrionario están
disponibles para circular hasta el embrión y cubrir las
Figura 1 : La gráfica muestra el porcentaje de células hematopoyéticas b-galactosidasa+ en un ratón adulto que provienen de unos precursores marcados a distintos días de desarrollo embrionario (eje X, E6.5 a E10.5). Estos estudios demuestran que células Runx1+ marcadas genéticamente en un embrión de día 9.5
(aproximadamente) son precursoras del 100% de las células sanguíneas que se
encuentran en el ratón adulto). Publicado por Samokhvalov et al, Nature 2007
necesidades iniciales de oxígeno y nutrientes.
El proceso de la hematopoyesis primitiva, aunque
muy importante durante el desarrollo, es un proceso
transitorio e independiente del que formará las células
hematopoyéticas que mantendrán al organismo adulto.
Más adelante, sin embargo, el saco embrionario puede
tener capacidad para formar otras células que sean precursores de las células madre adultas. Esta posibilidad
está todavía en discusión5,6.
Hematopoyesis definitiva durante el desarrollo embrionario
A partir de día 19 de desarrollo embrionario humano
(día 10 en el ratón), en la región caudal de la aorta dorsal , donde se localiza la gónada y el mesonefros (AGM),
se observan células hematopoyéticas indiferenciadas
que, a diferencia de las células hematopoyeticas primitivas, tienen la capacidad de regenerar la hematopoyesis de forma permanente al ser transplantadas a un
ratón SCID irradiado7. Esta característica es la que identifica a las células madre hematopoyéticas y las primeras células de este tipo que se detectan en el embrión,
se generan en esta región de la AGM, asociadas al endo-
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A. Bigas.
Figura 2: Representación de las distintas fases y nichos hematopoyéticos durante el desarrollo hematopoyético en el embrión de ratón y humano. (a partir de
Mikkola et al,(12))
telio de la aorta8. Últimamente se ha descrito que
simultáneamente se originan células de las mismas
características en la placenta y en las arterias vitelinas
y umbilicales, indicando que muy probablemente las
condiciones para generar células madre hematopoyéticas se consiguen en diversas estructuras arteriales del
embrión9,11.
El proceso de formación de estas células se ha caracterizado en los últimos años gracias en parte al estudio
de ratones mutantes que presentan alteraciones en las
primeras etapas de la hematopoyesis. Así mismo, los
embriones mutantes para genes como AML1/Runx1 o
GATA2 entre otros, carecen de células hematopoyéticas
capaces de reconstituir un organismo adulto (13, 14). Se
considera que la expresión de estos genes es parcialmente los responsable de la ejecución del programa hematopoyético.
Vías de señalización molecular que regulan
la formación de células madre hematopoyéticas en el embrión
Nuestro laboratorio está investigando el papel que algunas vías de señalización como Notch y Wnt tienen en el
proceso de formación de las células madre hematopoyéticas. Como es lógico, los experimentos funcionales
deben hacerse en ratón para después buscar las comparaciones en el caso de células humanas. En estudios
publicados recientemente hemos demostrado que la vía
de Notch debe activarse para que las células hematopoyéticas de la aorta puedan formarse.
Notch es una proteína que se encuentra en la membrana de muchas células y que interacciona con otras proteínas que se encuentran en células adyacentes (ligandos).
Estas interacciones célula-célula tienen como resultado el
procesamiento de Notch y su internacilización al núcleo de
Figure 3: A) Embriones de ratón a día 9.5-10 de desarrollo incluidos dentro del saco vitelino (izquierda) o sin el saco vitelino (izquierda). El recuadro
señala la región donde se encuentra la AGM. B) sección transversal de una aorta murina donde se observan células que expresan el transgen GFP
bajo el promotor Ly6/sca que funciona en HSC (15) C) tinción CD34 en una sección de aorta de un embrión humano. Se observa un cluster de células emergentes que son CD34+16.
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Desarrollo de la hemopoyesis en humanos: del embrión al adulto
Figura 4: Protocolo experimental para analizar las células hematopoyéticas que se originan en la aorta de un embrión de ratón. Estas células una vez obtenidos se disgregan mediante incubación en collagenasa y se pueden transplantar a ratones irradiados para estudiar las HSC.
la célula dónde funciona como factor de la transcripción.
En el caso de la hematopoyesis embrionaria en la aorta,
sabemos que Notch tiene que interaccionar con Jagged1
para que se pueda formar hematopoyesis17.
Otra línea de investigación importante en el laboratorio consiste en identificar la función de la vía de señalización de Wnt que és importante en el este proceso.
sible pensar en su utilización terapéutica. En resumen,
no se ha conseguido generar células madre hematopoyéticas de forma reproducible a partir de células madre
embrionarias. Gran parte de este fracaso es debido a que
no conocemos cómo se generan estas células y para ello
debemos estudiar cómo se hace en el embrión e intentar
seguir los mismos pasos en el laboratorio.
Aplicaciones de la investigación embrionaria
en la generación de tejido sanguíneo
Problemas asociados a la hematopoyesis
embrionaria: dónde se generan las leucemias?
Existen células preleucémicas en el embrión?
La disponibilidad de células madre hematopoyéticas es
actualmente el punto limitante para el transplante
hematológico de muchos enfermos sin donantes compatibles. En los últimos años y gracias al desarrollo de los
bancos de células de cordón umbilical, se ha aumentado
ligeramente el número de donantes para ciertos tipos
transplantes. Sin embargo, para mejorar esta situación
de forma permanente, necesitamos investigar sobre nuevas fuentes de células madre. En este sentido, las células derivadas de células madre embrionarias (células ES,
del inglés Embryonic Stem) representan una nueva
expectativa a la solución de este problema.
Hoy en día podemos generar muchos tipos celulares
a partir de células madre embrionarias. Se han generado
todos los tipos celulares hematopoyéticos, e incluso se
han generado células que son capaces de reconstituir
ratones inmunodeprimidos (SCID), indicando que el proceso de generar células madre hematopoyéticas a partir
de estas células es posible18. Sin embargo, la reproducibilidad y eficiencia de este proceso hace que sea impo-
Investigaciones recientes demuestran que existen algunas
aberraciones cromosómicas asociadas a leucemias que se
originan durante la fase fetal o embrionaria. Se ha observado que si un gemelo monoplacental desarrolla leucemia
a una edad temprana (antes de los 4 años), el otro tiene
más posibilidades de padecer ese mismo tipo de leucemia
comparado con el resto de la población19. Además alteraciones genéticas asociadas a leucemias en pacientes que
han desarrollado leucemias, se han encontrado en muestras
de sangre obtenidas al nacer, indicando que estas alteraciones se han originado durante el periodo embrionario o
fetal. Estos descubrimientos ponen de manifiesto la necesidad de controlar la seguridad de muestras de sangre de cordón umbilical al ser utilizadas para transplante, muy especialmente en posibles casos de transplantes autólogos para
pacientes que han desarrollado leucemias.
Conclusiones
Las células madre hematopoyéticas se generan a partir
de precursores endoteliales durante el periodo de desarrollo embrionario.
Durante la etapa embrionaria distintos tejidos vasculares/arteriales tienen la capacidad de generar células
madre hematopoyéticas incluida la arteria umbilical,
vitelina, placenta y sobretodo la aorta dorsal.
Investigar y conocer los mecanismos moleculares
que utiliza el embrión para formar las células hematopoyéticas es un paso imprescindible para generar estas
células en el laboratorio a partir de precursores o células embrionarias.
Agradecimientos
Figura 5: Diferentes procesos biológicos a los que pueden optar las células madre:
Autorreplicación, Diferenciación, Muerte celular o apoptosis, proliferación o
migración.
Este grupo de investigación posee financiación del
Ministerio de Innovación y Ciencia (SAF2007-60080) y
Red de Cancer (RETIC RD06/0020/0098). 20 Congreso Nacional de la SETS
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A. Bigas.
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Simposio
S9-2
Cellular immunotherapy against infectious agents
Cellular immunotherapy against infectious agents
S9-2
P. Comoli.
Associate Member, Laboratory of Pediatric Hematology /Oncology & Hematopoietic Stem Cell
Transplantation, Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia, Italy.
Progress in hematopoietic stem cell (HSCT) and solid
organ (SOT) transplantation, with significant optimisation
of immunoablative and immunosuppressive strategies to
control graft-versus-host disease and graft rejection, has
resulted in the definitive treatment of otherwise incurable
organ diseases. Despite these advances, the profound
immunosuppression necessary for graft survival exposes
transplant recipients to an increased risk of developing primary infection or reactivation of viruses, such as cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV), and adenovirus1,3. Primary infection or reactivation of EBV may progress to onset of a post-transplant lymphoproliferative
disorder (PTLD), a complication mostly associated with the
proliferation of EBV-infected B cells, while replication of
cytomegalovirus (CMV) and adenovirus (ADV) may cause
development of systemic infections, with pneumonia and
hepatitis being the most severe manifestations. Since outcome of these virus-related diseases in these high risk
cohorts is poor, the best management option is prevention
of disease development by means of frequent monitoring
of viral DNA in the peripheral blood by quantitative PCR
to identify the pre-clinical phase of the disease, and preemptive therapy with low toxicity agents. However, pharmacological treatment of these complications after transplantation is yet unsatisfactory. Thus, reconstitution of
virus-specific immunity through adoptive transfer of virusspecific T cells may reveal a crucial strategy to ameliorate
the outcome of allo-transplantation.
The use of cellular immunotherapy to prevent and/or
treat virus-related complications is particularly attractive
in the post-transplantation setting, as the primary defect
contributing to the pathogenesis of progressive disease
appears to be the inability to mount adequate virus-specific T cell responses2,6, and there is ample evidence, derived
from animal studies, and, more recently, from the first
trials in humans, that adoptive transfer of the relevant
antigen-specific T cells can restore protective immunity
and control established infection7,10.
To date, the advances in both the understanding of
mechanisms underlying the activation, targeting and function of the cellular populations involved in the protective
immune response to these viruses, and in the acquisition of
the expertise for cellular manipulation, have led to significant achievements in cell-based virus-specific immunotherapy11,12.
The first attempt at EBV-directed adoptive immunotherapy in humans demonstrated that remission of PTLD could
be obtained through the administration of unselected
donor leukocyte infusions (DLI)13. However, the treatment
was associated with the development of clinically relevant
graft-versus-host disease (GVHD). A cornerstone in this
field was achieved by adoptive immunotherapy with EBVspecific CTL reactivated from the peripheral blood of HSCT
donors and infused as prophylaxis against EBV-PTLD in
patients given T-cell depleted HSCT8. The infusion of these
polyclonal CTLs proved to be safe and effective in the pre-
vention of EBV-related PTLD8,14,15. Moreover, patients
with aggressive disease showed a complete remission after
CTL therapy, with selective accumulation of gene-marked
cells in tumor lesions14,15. This experience showed that
cellular immunotherapy with a limited number (h1#106
cells/Kg body weight) of specific polyclonal CTLs containing both CD4+ and CD8+ lymphocytes was effective in
restoring antigen-specific long-term immunological
memory.
Although the early clinical experiences of T-cell therapy for PTLD were conducted in the HSCT setting, it was
subsequently demonstrated that EBV-specific CTLs could
also be employed successfully to prevent or treat PTLD arising after SOT. In this case, as the tumour mainly origins
from recipients B-cells, EBV-specific CTL preparations may
either be derived from the patients10,16,17, or selected on
the basis of the best HLA-class-I-antigen match from a
bank of previously cryopreserved EBV-specific CTLs obtained from healthy allogeneic donors18.
Modifications to the standard method have been suggested, in order to optimize it for the activation of EBVspecific CTL from seronegative individuals. Stimulation by
dendritic cells pulsed with EBV-LCL19, or stimulation with
EBV-LCL, either with subsequent selection of CD25-positive T-cells20, or in the presence of cytokines, such as IL-7
and/or IL-1221, have all been described. The latter approach was demonstrated effective when employed to generate EBV-CTL that were successfully infused in vivo to treat
a disseminated PTLD, unresponsive to multiple courses of
rituximab and chemotherapy, in a pediatric recipient of
unrelated HSCT from a EBV-seronegative donor22.
CMV is the most common viral infection in SOT recipients, and in spite of improved surveillance protocols and
prophylactic/preemptive antiviral therapy, can still be
associated with significant morbidity, including tissueinvasive disease, but also indirect allograft injury and global suppressive effect on host defenses23. Relapsing disease, particularly in patients with primary infection, antiviral
drug toxicity, and development of ganciclovir-resistant
infection, are emerging problems. Thus, selective restoration of anti-CMV cellular immunity is an attractive alternative approach to overcome the limitations of antiviral
pharmacotherapy.
Pioneering work in HSCT recipients has shown that
adoptive transfer of CMV-specific CD8+ T cell clones into
patients at risk of CMV disease lacked discernible side
effects, induced CMV-specific immunity and protected the
patients from CMV-related complications7. The need to
minimize the risk of alloreactivity prompted the choice of
generating clones instead of CTL lines, with a procedure
that is logistically difficult and time consuming24. These
practical difficulties limited the wide application of T cell
therapy for reconstitution of CMV immune surveillance. A
particularly rapid, efficient and widely applicable production method has been described25, that succeeded in reactivating CMV-specific T cell lines that were successfully
145
P. Comoli, MD.
employed after HSCT to prevent/treat CMV infection unresponsive to anti-viral drugs. Recently, a faster identification
of immunodominant peptides from the pp65 matrix glicoprotein, which is targeted by the majority of CMV-specific
CTL, and an increased use of innovative biotechnology,
such as cytokine-capture assays26 or peptide-HLA-tetramer
staining27, has allowed to simplify the production process
and reduce the time needed for CTL expansion.
So far, the feasibility of T-cell therapy for ADV has
been suggested by two recently published clinical trials
conducted in HSCT recipients, in whom polyclonal ADV specific T-lymphocytes, obtained after magnetic selection9
or after repeated in vitro stimulation with adenovirus vector-transfected antigen-presenting cells28, were administered as treatment or prevention of ADV-related disease.
Recently, we and others directed our efforts to the implementation of a protocol that, by allowing GMP production
of virus-specific T-cell lines without requiring manipulation of viral vectors, could be carried out in most European
centers with cell factories dedicated to preparation of products for therapeutic use29,30.
Finally, a very elegant approach to CTL therapy of viral
infections in the immunocompromised host is the generation of multispecific CTL lines24. Referencias
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Optimización de sistemas de producción celular con calidad GMP
Optimización de sistemas de producción celular
con calidad GMP
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JJ. Cairó, A. Pla, J. Garcia.
Banc de Sang i Teixits de Catalunya y Universitat Autònoma de Barcelona.
Objetivos
La ponencia se centra en los elementos operacionales de los
sistemas productivos y se ejemplificará mediante dos casos
representativos de las dos modalidades celulares que se utilizan de manera habitual en medicina regenerativa: células
que para su crecimiento necesitan adherirse a una superficie y células que pueden crecer en suspensión. El primero
de los ejemplos corresponde a la obtención de células
mesenquimales (MSC) de médula ósea, para su aplicación
en inmunomodulación y terapia en el aparato locomotor y
en el segundo, al aislamiento y expansión de precursores
hematopoyéticos de sangre de cordón umbilical, para su
aplicación en transplante hematopoyético.
Se procederá a la descripción de las diferentes etapas
y elementos que inciden en el proceso de obtención de las
fuentes celulares y manufactura del producto. Estos contemplan los espacios destinados a tal fin, los elementos de
aislamiento y obtención de las células (troncales, precursoras o diferenciadas según su utilización final), los sistemas
de expansión y todos los elementos auxiliares para el procesado de las mismas (lavado, recuperación, acondicionado final). Los aspectos más relevantes que se abordan
hacen referencia al origen de las células, el sistema de aislamiento y expansión celular que se emplea, los materiales,
reactivos, excipientes y el origen de los mismos (fisico-químico, humano o animal) y la complejidad del producto
obtenido. Todo ello persigue la transferencia a un sistema
de producción capaz de operar en condiciones GMP, paso
absolutamente necesario para poder plantear pruebas de
concepto reales de terapias celulares en los correspondientes ensayos clínicos. Para ello se debe proceder a:
a) Escalado a dimensión de utilidad clínica de los productos y procesos desarrollados. Elaboración de los
Protocolos de Medicamento en Fase de Investigación.
b) Definición e implementación de normas GMP en el proceso productivo. Adecuación de sistemas, equipos, materiales y espacios a la normativa de la Agencia Española de
Medicamentos y de la Agencia Europea del Medicamento.
c) Validación final de los productos, reactivos, equipos y
sala blanca de producción. Realización de al menos tres
experimentos “blancos” válidos por reactivos, proceso y
producto desarrollado.
Como se ha comentado, todas las manipulaciones se
deben realizar en una sala clasificada. Esta es la zona estéril para la manipulación, procesamiento y cultivo ex vivo
de células para uso clínico. Es la zona donde se manufacturarán (laboratorio farmacéutico) los productos celulares
que hayan sido definidos como medicamentos. En la
ponencia se abordará la clasificación requerida para la
obtención del medicamento celular, el cual exige exige la
utilización de zonas clasificadas (A, en un entorno B).
Los procesos que tienen lugar en su interior, el aislamiento, la expansión, la purificación y acondicionamiento
del producto final se intentan definir, siempre que sea posible, mediante el uso de sistemas cerrados, donde se limita
el contacto del operador con el material en todo el ciclo
productivo.
Respecto del elemento central del proceso que permite
la obtención de cantidades suficientes de células para su
utilización directa así como para la elaboración del tejido,
el entorno controlado en el que debe llevarse a cabo el proceso implica el uso de sistemas de expansión que varían en
su sofisticación en función del producto final que se pretende obtener y del tipo celular a expandir. Estos sistemas
proveen de un ambiente para expandir y proliferar las
células, para promover la colonización de los materiales en
los que no se han de co-polimerizar y para hacer el crecimiento-diferenciación y estimulación fisicoquímica (mecánica o eléctrica según el tejido) de los tejidos de nueva
construcción.
El reactor se elije en función de las necesidades de cada
célula-tejido para que no exista limitación en la transferencia de materia o energía en los procesos de manufactura. Por otra parte, al tratarse de sistemas totalmente cerrados, garantizan la esterilidad y calidad durante todo el proceso de producción del medicamento celular.
Normalmente en ellos se monitorizan y/o controlan
directa o indirectamente la temperatura, el pH, la concentración de oxígeno y CO2 y en algunos casos variables
nutricionales. Los reactores pueden ser discontinuos,
donde se realiza una carga de células-tejido y medio de
cultivo al inicio del proceso, semicontinuos, donde hay
entrada continua de nutrientes pero no salida y perfundidos, donde hay una entrada y salida constante de nutrientes del sistema.
La agitación también determina el tipo de biorreactor,
pudiéndose distinguir los que son estáticos de los agitados.
Los agitados utilizan sistemas mecánicos, sistemas pendulares, ejes de agitación acoplados a turbinas o bien rotación
del reactor o elementos externos que producen un efecto
similar al oleaje.
Tanto el sistema de reacción como las estrategias de
cultivo se adaptan a cada tipo celular. Las estrategias pueden ser variadas, como por ejemplo:
a) ajustar la velocidad de adición de nutrientes en un cultivo en discontinuo alimentado para mantener una concentración óptima de nutrientes o una concentración
celular óptima en el interior del sistema de cultivo,
b) ajustar dicha velocidad de adición de nutrientes en función de la concentración y la actividad metabólica de las
células,
c) ajustar la velocidad de circulación de medio en un sistema en perfusión en función de la concentración celular
así como la actividad metabólica.
Concretando: en los sistemas propuestos como ejemplo,
la primera etapa es el aislamiento celular.
En el caso de células mesenquimales, la médula ósea es
la fuente de células más estudiada, aunque pueden obtenerse de diversos tejidos, como el graso y el del tejido del
aparato locomotor. La capacidad inmunomoduladora y la
147
JJ. Cairó, A. Pla, J. Garcia.
de diferenciación a todo el linaje mesodérmico es el que
hace tan valuosa la expansión de estas células para su aplicación en terapias celulares y medicina regenerativa.
El proceso se inicia con la selección de una médula
ósea autóloga. Esta unidad se obtiene en el Hospital del
paciente por punción de cresta ilíaca hasta la obtención de
un mínimo de 50 ml de médula. Posteriormente se realiza
un lavado y selección de la fracción de células mononucleares, con un equipo cerrado, donde se obtiene la fracción
mononuclear en un gradiente de Ficoll.
El paso siguiente es la siembra de la fracción mononuclear en los sistemas de alta superficie (3200 cm2). La adherencia al plástico es el método utilizado para el aislamiento de las MSC. A continuación se procede a la expansión
celular según una metodología de alimentación discontinua o feedbatch. El recambio de medio se efectúa periodicamente durante el proceso expansivo. El suplemento del
medio a utilizar en los cultivos es suero humano, que ha
demostrado su eficacia frente al suero fetal bovino. Este
último presenta dos graves inconvenientes: su origen animal y las problemáticas que en salud humana se derivan y
su menor eficiencia en promover el crecimiento de las MSC
comparado con el suero humano.
La caracterización del producto final se basa fundamentalmente en la coexpresión de algunas proteínas de membrana (coexpresión de CD105, CD73, CD90) y falta de expresión
de marcadores hematopoyéticos y endoteliales (CD45). Este
perfil fenotípico no es exclusivo de estas células y se suele
acompañar de un ensayo de diferenciación de la población
expandida a tres linajes mesodérmicos; tejido adiposo, cartílago y hueso, para su identificación final como MSC.
En la ponencia se mostrará la metodología para la
expansión a escala clínica de MSCs (5-8E7 células) a partir
de la fracción mononuclear (CMN) obtenida de extracción
de médula ósea en un periodo no superior a 21 días.
En el caso de los progenitores hemopoyéticos humanos,
estos se han obtenido de sangre de cordón umbilical. El
proceso se inicia con la selección de una unidad de sangre
de cordón umbilical compatible con el receptor del transplante. Esta unidad está congelada en un servicio de Banco
de Cordón y se procede a su descongelación controlada en
sistemas cerrados. Posteriormente se realiza un lavado y
selección de la fracción de células mononucleares con un
equipo cerrado en el que se obtiene la fracción mononuclear en un gradiente de Ficoll
A continuación se recupera la fracción mononuclear y
se procede a la incubación con anticuerpos monoclonales
antiCD34 conjugados a partículas paramagnéticas para su
posterior purificación en un sistema de cromatografía de
afinidad, absolutamente cerrado.
Las células obtenidas son lavadas y incubadas en sistemas de reacción cerrados en bolsas durante un periodo variable de unos 20 días, en un sistema de cultivo en
suspensión (mediante agitación mecánica), en un incubador de CO2 con bolsas de un solo uso, al que se va alimentando un medio de cultivo comercial suplementado
con los factores de crecimiento preestablecidos. En este
proceso de expansión hasta dosis terapéutica se ha podido observar la eficiencia en la expansión de hasta 180
veces si el periodo se prolonga a 20 días. En la ponencia se mostrará la robustez de la misma dada la repetibilidad obtenida y el mantenimiento del fenotipo de la
población stem / progenitora al finalizar el proceso de
expansión.
El control de calidad del proceso y del producto se
abordará en menor profundidad, pero es uno de los requisitos más importantes en el proceso productivo.
La caracterización del proceso y producto se refiere a la
identidad de los componentes celulares (fenotipo, genotipo,
cariotipo), a las características de los componentes no celulares que acompañan el producto. Se debe caracterizar la
pureza y por tanto las impurezas, la esterilidad del producto (serología, microbiologia, virus y patógenos), la potencia, la tumorogenicidad, la estabilidad y los criterios de
entrega y liberación del producto. Todo ello permitirá la
perfecta trazabilidad del proceso y la garantía de reproducibilidad, seguridad y calidad del proceso y producto
manufacturado.
Todas estas precauciones en la manufactura del medicamento celular son la antesala de los estudios clínicos en
humanos para establecer la dosificación, farmacodinámica,
farmacocinética, toxicología, eficacia clínica y seguridad
clínica que debe garantizar el medicamento basado en
células humanas. Referencias
–
–
–
148
Isolation and Production of Cells Suitable for Human Therapy:
Challenges Ahead. Lars Ährlund-Richter,Michele De Luca,Daniel R.
Marshak,Megan Munsie,Anna VeigaandMahendra Rao. Cell Stem Cell,
Volume 4, Issue 1, 20-26, 2008
Stem Cell Clinics Online: The Direct-to-Consumer Portrayal of Stem
Cell Medicine. Darren Lau,Ubaka Ogbogu,Benjamin Taylor,Tania
Stafinski,Devidas MenonandTimothy Caulfield. Cell Stem Cell, Volume
3, Issue 6, 591-594, 2008
The Long Journey from Stem Cells to Medical Product. Ann Parson.
Cell, Vol. 125, Nº. 1, 9-11, 2006.
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Stem cell processing: a new regulated Business. Paul Dyer. The
Biomedical Scientist. 1172-1174. 2003.
Clinical grade production of mesenchymal stem cells. Luc Sensebé.
Biomedical Materials and Engineering, Volume 18, S3-S10, 2008.
Directive 2001/83/EC, Part IV, annex I, of the European Parliament and
the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to
medicinal products for human use.
Normas de Correcta Fabricación. Medicamentos de uso humano y
animal. Tercera edición, 2008. Web del Ministerio de Sanidad y
Consumo. Agencia española de medicamentos y Productos sanitarios.
Simposio 10
Gestión de calidad
Moderador: José Manuel Cárdenas. Centro Vasco de Transfusión y
Tejidos Humanos, Donostia
S10-1
Papel de enfermería en la gestión de
calidad en los servicios hospitalarios
de transfusión
JA. Joga.
S10-2
¿Qué ha significado la implantación de
sistemas de gestión de calidad (SGC)
en los Centros de Transfusión?
Un balance retrospectivo
JM. Cárdenas.
S10-3
Acreditación en Centros y Servicios
hospitalarios de transfusión: el futuro
del CAT
J. Rodriguez-Villanueva.
Simposio
S10-1
Papel de enfermería en la gestión de calidad en los servicios hospitalarios de transfusión
Papel de enfermería en la gestión de calidad en
los servicios hospitalarios de transfusión
S10-1
JA. Joga
Banco de Sangre del Hospital Ramón y Cajal, Madrid. Departamento de Enfermería de EUE, Universidad de
Alcalá de Henares, Madrid.
Introducción
Una atención sanitaria de alta calidad y su mejora continua suponen objetivos obligados para los actuales sistemas de salud y preocupación constante de todos los actores que intervienen en el proceso asistencial, siendo vital
la existencia de organizaciones seguras y de alto nivel,
alejadas de desarrollos asistenciales arbitrarios o sometidos al azar. Cualquier organización moderna debe dirigirse y controlarse de forma sistemática y transparente, desarrollando sistemas de gestión que, abarcando diferentes
vertientes, mejoren de forma continua su desempeño. No
debemos olvidar, por tanto, que la gestión de la organización debe incluir, entre otras disciplinas, la gestión de la
calidad.
Los profesionales suponen un elemento básico y determinante en cualquier estructura organizativa, con una
repercusión en los resultados de primerísimo nivel, por lo
que es lógico deducir que también constituyen una pieza
principal en la gestión de la calidad de cualquier organización.
Las instituciones encargadas de la transfusión se
hallan en este contexto y en él es donde se mueven las
diferentes categorías profesionales. Personas que desarrollan su labor dentro de organizaciones donde se están
implantando nuevas formas de gestionar la calidad. Esta
gestión de la calidad debe producir alguna evolución de la
estructura firmemente matricial, donde tradicionalmente
estamos anclados, hacia modelos con dinámicas donde,
sin perder cierta verticalidad, aparezcan desarrollos horizontales como por ejemplo la gestión por procesos. Esto
obliga a que todos los profesionales tengan su parte de
responsabilidad en la gestión de la calidad de la organización a la que pertenecen.
Servicios Hospitalarios de Transfusión y la gestión de la calidad
Es cierto que, como todos sabemos, los Bancos de sangre, tienen amplia tradición en la aplicación de mecanismos de control y mejora, además tanto los Centros como los Servicios de
Transfusión son organizaciones que, en el ámbito sanitario,
destacan por su interés en la incorporación de aspectos o
herramientas que estructuren y consoliden sus sistemas de
calidad. Recientemente ha habido un punto de inflexión para
nuestras organizaciones, se trata de la aparición del Real
Decreto 1080/2005 donde, incorporando Directivas Europeas,
se recogen una serie de aspectos fundamentales, con claras
directrices, y el objetivo de garantizar un elevado nivel de
calidad y seguridad de la sangre y sus componentes. En él
encontramos, además de una definición de Servicio de
Transfusión, la correspondiente obligatoriedad de contar con
sistemas de calidad. Es posteriormente, en el Real Decreto
1343/2007 donde se establecen normas y especificaciones
básicas relativas a dichos sistemas. Estas normas son el
soporte de un desarrollo obligado que los profesionales de la
transfusión tienen que asumir. Parece necesario, y así se está
haciendo evidente, una transformación de nuestras organizaciones. Aparecen perspectivas con interesantes desarrollos, se
incorporan nuevas tareas, otras formas de entender y abordar
nuestro trabajo, y seguramente un cambio de filosofía.
Desde hace algunos años, con anterioridad a la aparición
de estas normativas legales, hemos ido incorporando modelos y/o normas (modelo europeo de excelencia EFQM, las
normas ISO 9001:2000 / ISO 9001:2008), ya utilizados en
otro tipo de organizaciones, que nos han ido indicando el
camino a seguir para conseguir el desarrollo de una estructura organizativa, procesos, procedimientos y los recursos
necesarios para implantar y mantener la gestión de la calidad. También es reseñable el esfuerzo del propio Comité de
Acreditación en Transfusión en sus Estándares de
Acreditación en Transfusión Sanguínea, donde incorporan y
desarrollan de manera clara los requisitos de un Sistema de
Gestión de la Calidad.
Los Servicios de Transfusión suponen una unidad asistencial, de un centro hospitalario, a la que se ha asignado la competencia de la práctica transfusional. Es evidente que el estar
incluidos en una unidad superior les confiere poca independencia en su gestión, siendo el equipo directivo del hospital
quien, generalmente desde una perspectiva lejana, determina
de forma sustancial muchos aspectos fundamentales para su
desarrollo y devenir. Pero al mismo tiempo la normativa existente exige a estas organizaciones desarrollar aspectos muy
concretos. Además de contar con sistemas de calidad, deben
garantizar la trazabilidad, instaurar procedimientos de
Hemovigilancia y desarrollar los Comités hospitalarios de
transfusión y sus funciones; es decir deben convertirse en
agentes fundamentales en la planificación de la hemoterapia
de los centros donde estén ubicados, y esmerarse en la atención y cuidado de la correcta utilización de los componentes
sanguíneos. Todo esto nos obliga a salir de las paredes del
Banco de sangre y supone, más que nunca, entender y conocer el largo proceso de la transfusión, ser permeables entre los
diferentes eslabones de la cadena y llegar al conjunto de unidades y personas relacionadas con la transfusión.
Principios de la gestión de la calidad y
enfermería
Se ha hablado mucho de la implantación de los Sistemas de
Gestión de Calidad en las instituciones sanitarias y de manera insistente en Centros y Servicios de Transfusión, pero se ha
hablado mucho menos del mantenimiento del sistema. Son
fases claramente diferenciables, con connotaciones organizativas propias, donde un análisis sosegado muestra diferencias
sustanciales en cuanto a la implicación y el papel de los profesionales.
151
JA. Joga.
Soy de la opinión de que implantar un Sistema de
Gestión de la Calidad únicamente para cumplir una norma,
satisfacer a los auditores externos y conseguir una certificación, debe llegar a su fin. Estos sistemas tienen que ser concebidos como herramientas capacitadoras que los usuarios
deben entender y utilizar responsablemente. De aquí la
importancia de analizar la gestión de la calidad desde una
perspectiva alejada de la etapa inicial de implantación,
situándonos en periodos de consolidación y mantenimiento
del sistema. Estaríamos en el camino adecuado si se ha conseguido instaurar y mantener cierta cultura de la calidad en
la mayoría de sus profesionales, es decir que todos y cada
uno, independientemente del lugar que ocupen en la organización, entiendan y se responsabilicen del papel que tienen
en la gestión de la calidad de su organización.
Una manera de estructurar y desarrollar el papel que el
personal de enfermería debe y está obligado a cumplir, en la
gestión de la calidad de los Servicios Hospitalarios de
Transfusión, es haciendo un recorrido, desde una perspectiva
centrada en este colectivo profesional, a través de los principios de gestión de la calidad en los que se fundamentan las
normas de Sistemas de Gestión de la Calidad de la familia de
Normas ISO 9000 y, en lo fundamental, asumibles por el
modelo EFQM. Estos principios están definidos en la norma
ISO 9000:2005 - Sistemas de Gestión de la Calidad –
Fundamentos y Vocabulario.
1.- Enfermería en el enfoque al cliente
Los clientes de los Centros Hospitalarios de Transfusión son
fundamentalmente los pacientes y los servicios donde estos
están ingresados, los médicos que prescriben la transfusión y
el personal transfusor, formado por anestesistas y, en gran
proporción, por enfermeros/as. La satisfacción del cliente es
el elemento central del concepto de calidad y debe articularse en toda organización que pretenda gestionar la calidad
total. Pero el enfoque al cliente no es simplemente medir su
satisfacción con respecto al servicio prestado. Estamos obligados a mucho más, debemos tener presente el tipo de institución y la actividad tan regulada en que nos movemos, así
como las características peculiares de nuestros servicios, productos y usuarios.
Los Servicios de Transfusión son unidades con atención
continuada, y además gran parte de las actividades realizadas
por sus profesionales exigen estar en contacto o cercanos al
cliente. Esta condición de permanente proximidad supone,
con frecuencia, ser el primer referente de la organización, lo
que obliga a estar capacitados para la resolución de cualquier
desacuerdo, incidencia o problema que surja de esta relación.
Aquí un personal de enfermería, bien formado, con conocimiento global de la cadena transfusional y desde su cualificación acreditada para el puesto que ocupa en el Servicio de
Transfusión, debe ser capaz de resolver, o manejar adecuadamente, los problemas surgidos con los clientes. Una actuación
exitosa en este apartado es seguramente el elemento esencial
para la consecución de satisfacción en los mismos.
Debemos investigar y comprender lo que los clientes buscan y necesitan, utilizaremos no solo encuestas de satisfacción (en muchas ocasiones frías encuestas de satisfacción),
sino que realizaremos el análisis de la quejas, reclamaciones
y sugerencias recibidas en cualquier momento y sobre cualquier eslabón de la cadena transfusional. Es fundamental el
tratamiento correcto de estas reclamaciones dando una respuesta adecuada e individualizada, teniendo presente las
características del cliente involucrado. En muchos casos es
152
personal de enfermería con responsabilidad en el Banco de
sangre, como puede ser el supervisor/a, solo o en compañía
de otros profesionales, el agente idóneo para este tipo de
actuación, sobre todo si el usuario implicado es, así mismo,
enfermería de las unidades de hospitalización.
El enfoque al cliente nos obliga, y ahí tiene una labor
indiscutible el colectivo de enfermería de los Servicios de
Transfusión, a formar en medicina transfusional al personal
de enfermería del hospital, como colectivo ampliamente
implicado en el acto final de la transfusión. No menos
importante es la creación de foros donde intercambiar opiniones y conocimiento con otros profesionales del hospital.
El órgano principal y referente en la práctica transfusional
del hospital es el Comité de transfusión hospitalario, donde
por supuesto deben estar representados todos los profesionales y todos los servicios implicados en la transfusión.
También se muestra como un ejercicio muy interesante,
organizar reuniones o contactos más o menos formales, más
o menos sistemáticos, con diferentes profesionales, en diferentes áreas del hospital, donde es posible recoger información generalmente valiosa como elemento para la mejora,
siendo además una herramienta excelente para la adecuada
gestión de las relaciones con los clientes. En estas reuniones,
la perspectiva del enfermero/a del Servicio de Transfusión,
sobre todo en unidades de hospitalización donde la presencia del personal de enfermería y auxiliar es mayoritaria, proporciona el clima adecuado y permite cierta permeabilidad
en ambas direcciones.
2.- Enfermería y liderazgo
Es la Dirección del hospital quien, mediante un compromiso
explícito, debe liderar tanto el proceso de implantación de
los Sistemas de Gestión de la Calidad como su consolidación
y mantenimiento. La Dirección decide, tiene que liderar y
apoyar los cambios, pero además tiene una serie de responsabilidades que no puede delegar, como es proporcionar
recursos humanos y materiales acordes a los objetivos de la
organización.
Pero la situación en la práctica real casi nunca se corresponde con lo ideal. Los equipos directivos de los hospitales,
compuestos por Dirección de gestión, Dirección médica y
Dirección de enfermería, con demasiada frecuencia están alejados del Servicio de Transfusión, mostrando empuje únicamente en momentos puntuales de la implantación, coincidiendo generalmente con el objetivo de la certificación; además existen mandos intermedios que en numerosas ocasiones estrangulan el flujo vertical de compromiso. Estas actuaciones generan, en el personal de la organización, una intensa percepción de una Dirección que valora excesivamente el
componente estético de la calidad (la certificación) y mucho
menos la calidad como decisión estratégica para mejorar.
Ante esta situación, lo mas frecuente es que el liderazgo,
con las limitaciones propias de que muchas decisiones fundamentales son tomadas fuera de la unidad por la Dirección
del hospital, sea ejercido por los responsables del Servicio y
el Responsable de Calidad, generalmente incluidos en el
Comité de Calidad. Esto supone que el empuje e implicación
de los líderes de la unidad son determinantes, aunque generalmente insuficientes. El Supervisor/a de enfermería tiene
relevancia, es el representante de la Dirección de enfermería
en el Servicio de Transfusión, tiene a su cargo en torno al
80% del personal, por lo que gestiona profesionales que realizan un parte muy amplia de las actividades de la unidad y,
asumiendo su responsabilidad, está obligado a tener forma-
Simposio
S10-1
ción en calidad y ejercer una máxima implicación y dedicación, incluyendo en el ejercicio de sus funciones los elementos necesarios de gestión de la calidad.
El objetivo de los líderes debe ser crear las condiciones
esenciales para que el personal comprenda y se motive con
las metas de la organización, se desarrollen hábitos de actuación libre, con responsabilidad y autoridad, promover comunicación abierta y sin prejuicios, y dar respuesta a los cambios del entorno.
3.- Participación de las personas. Participación del personal de enfermería
Es recurrente afirmar que el personal es el principal valor de
la organización, y que lograr una participación activa en
todos los niveles supone un difícil reto. Un personal motivado y comprometido hace posible que sus habilidades se maximicen en beneficio de la organización. La participación de los
profesionales supone también que comprendan su contribución y función, asumir la responsabilidad sobre la labor realizada, resolver problemas, buscar la mejora de su formación
y competencia, y ser capaces de tener una visión de equipo
en la discusión de los asuntos de la organización.
En conjunto el personal de los Bancos de sangre es muy
consciente del servicio que proporciona a sus clientes y de las
características extremadamente delicadas que tiene. Es conocedor del riesgo de error que existe y asume actividades encaminadas a asegurar la calidad del servicio. Pero la implantación y el mantenimiento de los Sistemas de Gestión de la
Calidad significa algo más, exige la participación activa de
todos los profesionales, de todas las categorías. La calidad no
es de unos pocos, cada profesional tiene la parte de responsabilidad que le corresponde en el sistema de calidad de la
organización, y enfermería, como el resto de profesionales,
debe incorporar esta responsabilidad a las actividades propias
de su ámbito laboral. Un Sistema de Gestión de la Calidad
implica la aparición de una nueva filosofía, surge un arsenal
de documentación que produce cierta resistencia a ser utilizado, debemos dejar evidencias de lo que se hace y, en ocasiones, hay que realizar nuevas actividades que pueden parecer, desde una visión simplista, que no tienen mucho que ver
con lo que tradicionalmente veníamos realizando. Todo esto
impacta de forma horizontal en el servicio, a todos los trabajadores de todas las categorías profesionales, pero también
impregna, de manera vertical, a los diferentes niveles jerárquicos, tanto los de dentro de la unidad (Jefe de Sección y
Supervisión), como los de fuera de ella (Jefe de Servicio y
diferentes Direcciones). En todos los niveles se deben asumir
las nuevas actividades y sus nuevas responsabilidades. Un
sistema estará consolidado, y será posible su mantenimiento
a lo largo del tiempo, cuando todo esto quede integrado en la
actividad rutinaria de la organización, y en las actitudes y
participación de todas las personas que trabajan en ella.
4.- Enfoque de sistema para la gestión y enfoque basado
en procesos
Enfoques distintos proporcionan visiones diferentes de una
misma realidad, unos facilitan ver con claridad aspectos que
otros no muestran. El enfoque a procesos permite orientar las
actividades que realizan las personas hacia otras personas de
la organización o hacia los clientes, lo que significa una evolución de la organización hacia una visión más horizontal de
la misma. En ella el análisis de los flujos de trabajo y la coordinación de las diferentes actuaciones son primordiales,
estando siempre presente la perspectiva de la mejora conti-
nua. Esta visión supone una impacto con la realidad presente en nuestro entorno, en concreto en el medio hospitalario
donde se encuentran los Servicios de Transfusión, y donde la
inamovible estructura piramidal en que aparecen los típicos
islotes organizativos, propicia que en una organización puedan darse interpretaciones muy diferentes de una misma realidad, según el departamento o área de actuación, dependiendo de las diversas categorías profesionales e incluso de las
diferentes personas que intervienen.
La gestión y mejora de los procesos supone otro de los
principios estructurales básicos donde se apoya la Gestión de
la Calidad Total. Un enfoque a procesos para gestionar actividades y recursos proporciona resultados eficientes y satisfactorios tanto para los clientes como para el resto de agentes que intervienen. Gestionar por procesos incluye todo tipo
de actividades encaminadas a identificar, diseñar, documentar, controlar y mejorar de manera continua los procesos que
fluyen en nuestra organización.
Pero una organización no es una simple suma de procesos individuales, debe ser entendida desde una perspectiva
sistémica, es decir dando vital importancia a la identificación
y gestión de las interrelaciones entre los procesos que aparecen en la organización. Todo enfoque de sistema, permite una
visión clara de las metas de la organización, facilita orientar
los esfuerzos hacia la consecución de los objetivos de la
misma y no de las diferentes áreas o departamentos, utilizando adecuadamente los recursos, tanto humanos como materiales, con el consiguiente aumento de la eficiencia.
Las características de la asistencia sanitaria en general y
en concreto la relacionada con la transfusión, donde no tiene
cabida el mínimo error, nos obliga a planificar e instaurar
procesos bien definidos y controlados donde queden garantizados, entre otros aspectos, una alta calidad técnica y el cumplimiento de los requisitos legales. Un conocimiento profundo de la organización, su misión y las actividades que se realizan se hace imprescindible para poder definir los procesos
clave de la misma. La identificación y diseño de procesos, su
desarrollo y la elaboración de toda la documentación asociada debe ser abordada por equipos multidisciplinarios, multidepartamentales, que incluyan a los responsables, gestores y
por supuesto al personal que participa en las actividades de
los diferentes procesos. En nuestro caso estarían hematólogos
responsables de la unidad y de las diferentes áreas, la supervisión como elemento gestor de gran número de personas y,
entre otros, el personal de enfermería como profesionales
participantes en numerosísimas actividades de los procesos.
El nivel de conocimiento de los profesionales de los
Servicios de Transfusión, tanto de las actividades realizadas
como del objetivo final de la organización, es alto en general
y se puede afirmar que la posición estratégica del personal de
enfermería, con importante presencia en las actividades del
servicio y en prácticamente todos los eslabones de la cadena
transfusional, junto con su formación y potencial de capacitación, no solo le permite, sino que le obliga a estar muy
implicado en el desarrollo, ejecución, control y seguimiento
de los procesos y de la documentación relacionada con ellos;
en la identificación de áreas de mejora y en la participación
en grupos de trabajo para el desarrollo y puesta en macha de
medidas encaminadas a optimizar los procesos.
Pero el enfoque a procesos en la gestión de la calidad y
la perspectiva sistémica exige un cambio actitudinal
importante en las personas que componen la organización
y no solo en los líderes. Todos los integrantes de la organización, sea cual sea su participación en las actividades de
153
JA. Joga.
los procesos, y por supuesto enfermería, deben evolucionar
desde esa perceptiva centrada únicamente en el cómo lo
hacemos, a enfoques que incluyen también el por qué y
para quién lo hacemos, con comportamientos de participación, apoyo, coordinación y capacidad para la resolución
de problemas.
Se demuestra imprescindible la capacitación de personas, así como el desarrollo y mantenimiento de actitudes
propias de una cultura más acorde con la gestión de la calidad. En este sentido es importante que los líderes y los
“capacitadores” promuevan el desarrollo, para todo el personal, de acciones formativas adecuadas. Pero, si bien los
lideres tienen su obligación en proponer y motivar, no
debemos olvidarnos de que todos los profesionales deben
asumir su propia responsabilidad con actitudes proactivas
para mejorar su formación.
5.- Mejora continua y enfoque basado en hechos hacia la
toma de decisiones
No se puede entender la gestión de la calidad sin el principio
de mejora continua, es decir aceptando la perspectiva de que
nada es perfecto y siempre queda camino por recorrer, de
modo que mejorar debe ser un propósito permanente de la
organización y de todas las personas que trabajan en ella.
Estas deben desarrollar una filosofía, basada en la prevención
y en una actitud de búsqueda activa, que permita reacciones
rápidas ante oportunidades de mejora para el desempeño de
la organización. Un principio básico de la mejora continua
supone una toma de decisiones lo más cerca posible del lugar
donde se sitúan los hechos, desarrollándose el principio de
co-responsabilización (empowerment), obligando a cambios
profundos tanto en el compromiso, participación y reconocimiento por parte de los líderes de la organización, como en
perspectiva de sistema, implicación, responsabilidad, formación y capacitación del resto del personal.
El desarrollo de un espíritu crítico en todos los profesionales, de todos los niveles, que intervienen el proceso de la
transfusión, junto con el establecimiento de metas y medidas
que guíen las acciones de mejora, se antojan esenciales para
hacer evidente el camino a seguir. El personal de enfermería
inmerso en el corazón de los procesos, de numerosas actividades de los mismos, con una exigible amplía visión de sistema y ejerciendo su responsabilidad, que no debe eludir, se
encuentra en una posición clave para poder identificar carencias o dificultades puntuales que aparecen en la actividad
diaria. Esto, unido a la formación y preparación de este colectivo, le confiere amplias posibilidades que deben ser explotadas en beneficio del resto de los profesionales y de la organización en general. Estas condiciones otorgan a enfermería
cierta potencialidad, pero insuficiente por sí misma, siendo
imprescindible complementarlas con formación metodológica adecuada sobre mejora continua. Los líderes deben estimular y facilitar activamente la llegada, a todos los profesionales, de los fundamentos básicos de la mejora continua, promoviendo la integración de las estrategias que han de llevarse a cabo dentro de la organización. Pero es todo el personal
quien, de manera implícita, debe integrar esta visión en todas
sus intervenciones y en su perspectiva institucional.
Todas las decisiones, tanto de la organización como de
sus profesionales, a todos los niveles y, como no puede ser de
otra manera, también en la planificación y aplicación adecuada de acciones de mejora, deben sustentarse en el análisis
objetivo de la información y los datos proporcionados por el
Sistema de Gestión de la Calidad. La totalidad de los profe-
154
sionales de la organización, y no solamente algunos, son responsables de la recogida de datos e información, asegurando
su fiabilidad y exactitud. No todos los datos sirven y no toda
la información se recoge correctamente. Nuestro objetivo es
hacer seguimiento y medición de nuestros procesos, productos y servicios, y esta perspectiva no debe ser abandonada en
ningún momento.
Hechos y evidencias donde apoyar nuestras decisiones se
obtienen de las auditorías y la monitorización de indicadores
adecuados, proporcionando fotografías más o menos generales de nuestra situación. Pero también se demuestra muy
importante la recogida, por parte de cualquier profesional de
la organización, de las reclamaciones de los clientes, incidencias, o no conformidades relacionadas con el servicio, el producto o con alguna fase de los procesos.
Los Servicios de Transfusión estamos obligados a desarrollar los sistemas de Hemovigilancia y aquí nos encontramos con la exigencia de controlar los componentes transfundidos y los incidentes relacionados con la transfusión. La
recogida de información en este campo, y el amplio camino
que queda por recorrer, donde la colaboración de nuestros
clientes (servicios y profesionales responsables de los enfermos) es decisiva, hacen necesarias propuestas activas para
gestionar la Hemovigilancia en los centros hospitalarios. El
personal de enfermería de los Servicios de Transfusión parece un elemento cuya implicación directa en estas tareas,
puede proporcionar resultados adecuados en la obtención de
información útil.
Pero la información hay que tratarla adecuadamente,
sacar conclusiones, planificar medidas y ejecutarlas. Si en
algún punto se interrumpe el flujo, hemos fracasado. Un
elemento motivador para todo el personal de la organización, que facilita el mantenimiento de la implicación del
personal en la mejora continua, es la percepción de que los
datos obtenidos son utilizados adecuadamente. Es cierto
que a organizaciones como nuestros Servicios de
Transfusión, muy dependientes de las direcciones de los
hospitales, les resulta difícil aplicar acciones de mejora,
sobre todo, aunque no exclusivamente, cuando afectan a
aspectos externos a los propios procesos de la organización. Esto es percibido por el personal de la unidad creando una desconfianza en el sistema difícil de manejar. La
única opción que les queda a responsables y líderes del
Banco de sangre es mantener una comunicación fluida,
explicando la situación y proponiendo alternativas que
limiten aquel impacto negativo.
6.- Relaciones mutuamente beneficiosas con el
proveedor
Todos los profesionales que utilizan los productos y servicios
suministrados por proveedores tienen la responsabilidad de
evaluarlos. Por supuesto que deben recoger, de la manera que
esté establecida, las incidencias con proveedores y con sus
productos/servicios, pero no solamente eso, el espíritu que
debe prevalecer es el de dar opiniones, mostrar sugerencias
sobre cómo mejorar, incluso proporcionar alternativas.
El proveedor más importante del Servicio de Transfusión,
por supuesto, es el Centro de Transfusión al que está vinculado. La coordinación y colaboración entre ellos es un elemento prioritario que siempre ha de estar presente. Un personal de enfermería bien formado y capacitado, con su presencia continua a lo largo del día, es un elemento determinante
en el control del stock de componentes sanguíneos. Su visión
en cuanto a cómo puede variar el stock, y sobre la capacidad
de respuesta del Centro de Transfusión y de otros agentes que
Simposio
S10-1
intervienen en el suministro de componentes, debe explicitarse y ser tenida en cuenta en las tomas de decisión sobre distribución de componentes sanguíneos y coordinación
Servicio - Centro de transfusión.
Una vez más los responsables y líderes del Banco de sangre son quienes deben motivar y fomentar esta cultura; y los
propios profesionales, por supuesto incluida enfermería,
quienes asumiendo su responsabilidad, alejándose de cómodas inhibiciones, tienen que interiorizarla y asumir, en la
práctica habitual de su trabajo, las obligaciones que de ella
deriven.
Conclusiones
La implantación de Sistemas de Gestión de la Calidad en
Servicios de Transfusión se especifica obligatorio en el
Real Decreto 1080/2005, y los profesionales de la transfusión debemos asumir su desarrollo. Estos sistemas han
impactado en nuestras organizaciones y en los profesionales de las mismas, exigiendo adaptaciones importantes,
nuevas tareas, una cultura de la calidad y seguramente
una nueva filosofía.
La participación del personal de enfermería de los
Servicios de Transfusión en los procesos de la organización,
su visión de sistema en la cadena transfusional, la atención
continuada y proximidad al cliente; junto a su formación,
cualificación y amplias posibilidades de capacitación, le proporcionan ciertas condiciones que le obligan a cumplir un
papel importante en el desarrollo y mantenimiento de los
Sistemas de Gestión de la Calidad de los Servicios de
Transfusión, participando activamente y asumiendo, desde su
responsabilidad, los cambios que se producen:
Su permanencia y cercanía a los clientes supone, en numerosas ocasiones, ser la primera referencia de la organiza-
ción, estando obligado a manejar adecuadamente cualquier
situación extraordinaria o conflictiva que aparezca.
Constituye un vector básico de información y de formación
hacia otros profesionales, especialmente hacia el personal
de enfermería de las unidades de hospitalización.
Como partícipe en numerosas actividades de los procesos,
debe estar incluido, junto con otros profesionales, en los
quipos encargados de la identificación y diseño de los procesos, desarrollo y elaboración de la documentación; y muy
implicado en la ejecución, control y seguimiento de los mismos.
Estar inmerso en el corazón de los procesos, junto con una
actitud de búsqueda activa, le permite identificar carencias
o dificultades puntuales de la actividad, posibilitando reacciones rápidas ante oportunidades de mejora, desarrollando
el principio de co-responsabilización (empowerment) en las
decisiones
Enfermería puede ser un elemento importante, en el desarrollo de la Hemovigilancia de los centros hospitalarios,
mejorando la recogida de datos y evidencias para el control
de los componentes sanguíneos transfundidos e incidentes
relacionados.
Tiene un papel destacado en un continuo control y mantenimiento del stock de componentes sanguíneos, con una
visión clara sobre la evolución del mismo y la capacidad de
respuesta del proveedor.
La supervisión de enfermería, en el ejercicio de su responsabilidad y liderazgo, está obligada a alcanzar una máxima
implicación, incluyendo en la aplicación de sus funciones los
elementos necesarios para la gestión de la calidad.
Pero la gestión de la calidad en una organización es responsabilidad de todas las personas que la componen con
independencia de la situación que ocupan. Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
Pérez Fernández de Velasco, JA. Gestión por procesos, cómo utilizar
ISO 9001:2000 para mejorar la gestión de la organización. ESIC 2004
Ledesma, L; Franco, L. Implantación del Sistema de Gestión de la
Calidad ISO 9001:2000 en Centros y Servicios de Transfusión. Grupo
Acción Médica 2007
Estándares de Acreditación en Transfusión Sanguínea. 3ª ed. Comité
de Acreditación en Transfusión. Asociación Española de Hematología
y Hemoterápia, Sociedad Española de Transfusión Sanguínea. 2006
Cronin, M. The contributión of nurses to the haemovigilance programme en Irland. Congreso S. congreso SETS Cádiz 2008
Real Decreto 1088/2005, de 16 de septiembre de 2005, por el que se
establecen los requisitos técnicos y condiciones mínimas de la hemodonación y de los centros y servicios de transfusión
6. Real Decreto 1343/2007, de 11 de octubre , por el que se establecen
normas y especificaciones relativas al sistema de calidad de los centros y servicios de transfusión
7. Decreto 298/2006, de 18 de julio, por el que se regula la Red de
Hemoterápia y se crea el Sistema de Hemovigilancia en Cataluña
8. Sistemas de gestión de la calidad. Requisitos. ISO 9001:2008
9. Sistemas de gestión de la calidad. Fundamentos y vocabulario. ISO
9000:2005
10. www.efqm.org
155
JM. Cárdenas.
S10-2
¿Qué ha significado la implantación de sistemas
de gestión de calidad (SGC) en los centros de
Transfusión? Un balance retrospectivo
JM. Cárdenas.
Centro Vasco de Transfusión y Tejidos Humanos, Donostia.
Introducción
Sistema de calidad del banco de sangre es el conjunto de elementos, personal, material, locales, operaciones, ensamblados
de modo que se aseguren unos buenos resultados (eficacia).
Cuanto mejor concebido y aplicado sea el sistema, los mismos
recursos darán mejores resultados (eficiencia). Además, si se
estudian los resultados, si se consulta a los que reciben el servicio, si el personal aporta ideas, y si lo más adecuado de todo
esto se pone en práctica, se asegurará el progreso (mejora continua). Por lo tanto un sistema de calidad no sólo ayuda a que
las cosas salgan bien, sino también a que se hagan con menos
esfuerzo y a que se ajusten a lo que realmente se necesita. Hoy
día los bancos de sangre tanto los centros como los servicios
de transfusión, tienen que funcionar sujetos a un sistema de
calidad homologado. Se trata de un requisito legal1. En esta
conferencia del XX Congreso de la SETS examinaremos el origen y evolución de los sistemas de calidad de los bancos de
sangre en España, cómo han repercutido y funcionado, cual
es la situación actual y qué podríamos prever que suceda en
los años diez del presente siglo.
Desde muy pronto en España los bancos de sangre han
estado dotados de sistemas de calidad avant la lettre: técnicas
escritas, materiales y reactivos controlados, personal formado,
evaluación de la calidad de los productos… A modo de ejemplo, es notable la calidad de los registros comprándola con
otros ámbitos del hospital. ¡Cuántas veces se encuentran datos
de transfusión mucho más fiables en el banco de sangre que
en las historias clínicas! Sin duda el Programa de Acreditación
de Bancos de Sangre PABAS, patrocinado por la Asociación
Española de Hematología y Hemoterapia AEHH desde 1971,
ha sido el principal revulsivo de la calidad en los bancos de
sangre junto con el Decreto1574/75 que regula la hemodonación y los bancos de sangre en 19752. No es difícil detectar en
estas normativas (científica y legal respectivamente) la
influencia norteamericana, tanto en España como en el resto
de Europa. Esta influencia ha continuado en el tiempo, muy
intensa hasta mediados de los noventa y más matizada luego,
cuando Europa toma un rumbo propio. Para comprender la
evolución de los sistemas de calidad de los bancos de sangre
merece la pena analizar primero su trayectoria en
Norteamérica porque en ella están muchas claves de la situación en España.
Sistemas de calidad de bancos de sangre en EEUU
hasta 1997
En 1958 la Asociación Americana de Bancos de Sangre
AABB, publicó la primera edición de los estándares de acreditación con la intención declarada de que el uso de estos
estándares “…ayudarán materialmente en el desarrollo y
mantenimiento de técnicas y procedimientos para que los
enfermos reciban unas transfusiones de sangre eficaces y
seguras”3. Los estándares enumeraban las normas a cumplir
156
en la selección del donante, extracción, procesamiento, almacenamiento, transfusión, reacciones transfusionales y registros. Es interesante resaltar que esta iniciativa procedía de
una sociedad científica y que la Administración Pública ejercía un control sobre los bancos de sangre superficial e indirecto sólo a través de los Institutos Nacionales de Salud NIH.
En el año anterior los NIH habían elaborado una “lista de
mínimos” para bancos de sangre, enfocada como un tema de
salud pública y no como requisitos de carácter legal. Quince
años más tarde, en 1973 y como consecuencia de varias
reclamaciones judiciales a bancos de sangre con repercusión
en la opinión pública, las autoridades sanitarias decidieron
un control más riguroso de los bancos de sangre, haciéndose
cargo del mismo la FDA, Food and Drug Administration,
digamos “Sanidad”. La FDA optó por un enfoque similar al
de la actividad farmacéutica, estableció una normativa específica para componentes sanguíneos como productos biológicos, la serie 21-CFR-606 (CFR: Code of Federal Regulations),
e inició un programa de inspecciones anuales. Todo esto
generó mucho debate y polvareda: ¿La sangre un producto
farmacéutico? Fue una época movida. De hecho los propios
bancos de sangre se estaban transformando. También en
1973 se puso en marcha la National Blood Policy desde el
sector público y se fundó como entidad privada la American
Blood Comisión (ABC). En muchos lugares del país se
emprendió una política de creación de centros regionales
territoriales: organizar la donación en un territorio y cubrir
las necesidades de ese territorio, con grandes centros bien
organizados y equipados, trabajando estrechamente con buenas base de donantes voluntarios (la donación retribuida de
sangre total prácticamente desapareció cuando la FDA obligó al famoso etiquetado especial de la sangre que procediera
de donante pagado, maniobra empezada en Illinois en 1971,
seguida luego en California, Georgia y Florida, y desde 1978
en todo el país). Aunque la implantación de los centros territoriales fue muy desigual, todos los bancos de sangre se desarrollaron considerablemente en este periodo. Mejoró mucho
la tecnología. Fue el arranque de la aféresis, las plaquetas y
el CPD-A. Ya estaba asumida la aplicación del 21-CFR-606,
incluso más relajada pues pasaron a hacerse inspecciones
bienales en lugar de anuales. En paralelo con todos estos
acontecimientos, el programa de acreditación de la AABB
continuaba con su propio rumbo. La estructura del programa
siguió invariable, pero los contenidos y los detalles habían
crecido y se habían perfeccionado notablemente. La novena
edición de los estándares publicada en 1978 veinte años después de la primera tenía 51 páginas en lugar de catorce, con
los mismos apartados aunque naturalmente y de acuerdo con
los tiempos, se habían añadido más: dos de aféresis y uno de
transfusión autóloga4. Para los bancos de sangre el verdadero terror eran las inspecciones de la AABB porque eran muy
rigurosas y detalladas, mientras que las oficiales de la FDA se
consideraban casi un trámite.
Simposio
S10-2
¿Qué ha significado la implantación de sistemas de gestión de calidad (SGC) en los centros de transfusión? Un balance retrospectivo
Dentro de este panorama tranquilo irrumpió la catástrofe del sida y su terrible y dolorosa difusión a través de
la transfusión de sangre y productos plasmáticos. En 1983
se demostró que el agente infeccioso podía transmitirse vía
transfusión y se pidió a las personas que hubieran recibido
alguna vez droga parenteral y a los hombres que hubieran
tenido relaciones homosexuales que se abstuvieran de
donar. Más tarde se vio que esta medida redujo en un 90%
la transmisión del virus por la sangre, e indirectamente lo
importante que era la responsabilidad del donante en su
propia selección5. A partir de 1985 con el cribado universal gracias al test específico se pudo controlar el sida transfusional. También en 1983-84 emergió la realidad de la
hepatitis no-A no-B, una hepatitis anictérica y silente con
frecuente evolución hacia formas crónicas, y en algunos
casos la producción de un hepatoma. Todo esto produjo
una gran impresión en la opinión pública. Ya en 1984 se
reemprendieron las inspecciones anuales. En la segunda
mitad de los ochenta se fue elaborando progresivamente la
idea de que los componentes sanguíneos deberían tener la
consideración de productos (farmacéuticos) y estar sujetos
a su mismo reglamento. En 1991 tuvo lugar un gran debate en el Congreso de EEUU exigiendo medidas rigurosas de
control de los bancos de sangre. De acuerdo con esta política, la FDA empezó a aplicar además del 21-CFR-606 los
apartados 21-CFR-210 y 211 que hacen referencia las
Buenas Prácticas de Fabricación, current Good
Manufacturing Practices, cGMP seguidas en la industria
farmacéutica desde años atrás. Las cGMP tienen como eje
fundamental el Control de Procesos: Personal formado,
siguiendo al pie de la letra unas técnicas escritas validadas,
utilizando un equipo calibrado y un material verificado,
producirán unos resultados cuya calidad será idónea e
invariable, comprobada a través de controles de calidad
rigurosos. Tienen que identificarse una serie de Puntos
Críticos de Control con medidas específicas de seguimiento. Además existe la figura del Aseguramiento de la
Calidad, que puede ser una persona o todo un departamento, cuya misión es comprobar que todo funciona como está
previsto y sin desviaciones. El aseguramiento de la calidad
tiene que ser independiente de la producción y además
tiene que disponer de la autoridad necesaria para parar las
operaciones si comprueba que están descontroladas. Ya
desde el primer momento se puso en duda si era o no procedente aplicar directamente esta legislación6,7; evidentemente era una ley, había que cumplirla y punto. Pero ¿por
ejemplo, cómo aplicar el concepto de lote, que es fundamental en la cGMP? Es un buen ejemplo. Un lote en
Transfusión es una unidad y los componentes procedentes
de esa unidad. Detectar un error en la producción de un
lote de trescientas mil pastillas iguales puede suponer desechar todo el lote producido con su coste económico y
repercusión en la empresa; Sanidad tendrá que asegurarse
que la empresa no hará trampas y que eliminará el lote si
es que debe de hacerlo. Detectar un error en la preparación
de un componente, por ejemplo la sospecha de que se haya
producido un poro al hacer un sellado obliga a desechar la
bolsa pero sólo esa bolsa, una contrariedad, pero exenta de
dramatismo. Hay ejemplos adicionales como son las reglas
de etiquetado, el control de los equipos, los productos iniciales (cada unidad de sangre extraída es distinta en términos de calidad y cantidad), etc. ¿Cómo se puede parar la
producción de un servicio público? También hubo un debate sobre el enfoque profesional. Muchos especialistas de
banco de sangre pensaron que si lo importante es la producción, ¿dónde estaba el sentido clínico del especialista
en transfusión?8 Claro que es eso precisamente lo que el
legislador buscaba, que no hubiera “sentido clínico” a la
hora de producir. También había otras preguntas, en realidad al margen del cGMP ¿los servicios de consultor en
casos clínicos? ¿la investigación clínica y de laboratorio?
… Inmediatamente los inspectores de la FDA, especializados en inspecciones de farmacia entraron en los bancos de
sangre detectando múltiples errores dentro de las premisas
del cGMP: las aplicaciones informáticas no estaban validadas y además constantemente se hacían modificaciones
adicionales insuficientemente comprobadas (desde el punto
de vista de la cGMP), la selección del donante estaba poco
estandarizada (también para el gusto de la cGMP), las técnicas de laboratorio con aparatos insuficientemente validados, y sobre todo unas técnicas escritas no controladas y a
menudo inencontrables en los puestos de trabajo. Las inspecciones se empezaron a llevar con rigor extremo, ahora
más temibles que las de la AABB. Los inspectores no estaban muy familiarizados con la dinámica de trabajo de un
banco de sangre pero a cambio eran expertos en sistemas
de calidad. Una consecuencia que tendría gran repercusión
es que las inspecciones de trataban de auditorías de sistema, en contraste con las inspecciones de la AABB que eran
auditorías de producto. En un momento en el que emergía
la clínica de los casos de sida transfusional contraídos en
la primera mitad de los ochenta, crecía la desconfianza en
los especialistas en transfusión y en las inspecciones llevadas a cabo por ellos mismos a través de su Asociación la
AABB, y por lo tanto entre las autoridades y los medios
políticos se daba más importancia y eran más de fiar las de
la FDA, aunque los profesionales seguían dando mayor credibilidad a las inspecciones de la AABB. La primera mitad
de los noventa estuvo dominada por el furor por los sistemas de calidad, sobre todo los basados en la cGMP. Los
propios estándares de la AABB empezaron a cambiar. La
decimoquinta edición, de 1993, se adelantó casi un año
para incluir nuevas normas de sistema: A2.100: hay que
designar un responsable de calidad, A2.200: control de la
documentación y revisión anual, A2.300: control del material, reactivos y equipo, A2.400: auditorías internas,
A2.500: control de proveedores subcontratados, etc.9 y en
1994 salió la decimosexta, también adelantada, esta vez
con el añadido de normas relativas al personal10. Todo esto
afectó considerablemente a la moral de trabajo. Había que
ocuparse de asuntos de forma, documentación, y poco contenido científico. El prestigio de los bancos de sangre estaba muy deteriorado. Nadie se atrevía a cambiar nada, ni los
sistemas informáticos, ni los robots y aparatos de laboratorio, ni técnicas nuevas, todo ello sujeto como estaba a unas
necesidades de validación que nadie sabía bien cómo hacer.
Dejemos esto en este punto y regresemos a Europa
Repercusión en los sistemas de calidad en los bancos de sangre de España
En la introducción se mencionaba cual era la situación de los
sistemas de calidad de banco de sangre en España a mediados
de los setenta. El PABAS fue el elemento principal impulsor de
los sistemas de calidad tal como se entendían entonces, es
decir centrados en los requisitos técnicos de las operaciones,
de los reactivos y de los productos. Desde luego el Programa
también exigía elementos importantes de un sistema de cali-
157
JM. Cárdenas.
dad: técnicas escritas, formación de personal, registros, etiquetado, y recogida de datos, aunque sin entrar en detalles. Había
un paralelismo entre las sucesivas ediciones de los estándares
de la AABB y su adaptación a la situación española. En ese
momento toda Europa hacía lo mismo.
La irrupción del sida transfusional en España a primeros
de los ochenta fue catastrófica en cuanto a los derivados
plasmáticos, pues casi todo el plasma para fraccionar o ya
fraccionado procedía de EEUU. Muchos enfermos sufrieron
las consecuencias. Sin embargo su repercusión en los productos lábiles, aun siendo real fue incomparablemente menor.
Cuando el virus empezó a difundirse en España ya se sabía
que se trataba de un virus, ya se conocía la existencia de ciertos grupos de riesgo (ahora no los llamaríamos así) y por lo
tanto se pudieron introducir medidas preventivas como por
ejemplo la autoexclusión, y además enseguida hubo un test
disponible. La alarma social afectó poco a los bancos de sangre. Por presiones dentro de la propia AEHH se retiró la exigencia de tener el banco de sangre homologado para poder
impartir docencia y tener residentes, con lo cual la influencia
del PABAS descendió. Sin embargo el vendaval de EEUU
estaba llegando a toda Europa. En 1985 salió el R.D.
1945/1985 que optaba por una organización territorial de la
transfusión, aunque permitiendo la continuidad de la extracción y procesamiento de la sangre en el hospital para el hospital. La clave de este RD era que atribuía a las CCAA las
decisiones sobre organización, gestión e inspección de los
bancos de sangre cada cual dentro de su Comunidad11.
Aunque había un modelo común descrito en el RD en la práctica se podía aplicar de muchas formas. La Orden de 4-121985 desarrollaba los aspectos técnicos del RD con el esquema tradicional: requisitos del donante, tests obligatorios,
registros, etc12. Un elemento muy negativo de esta época era
que apenas se inspeccionaban los bancos de sangre; algunos
inspectores de Sanidad hicieron algunas visitas, limitadas a
ver qué medidas se estaban tomando para prevenir la difusión del virus del sida, y por otra parte el número de bancos
acreditados por el PABAS se estaba reduciendo. La principal
novedad en España fue la creación de centros regionales en
la mayoría de las comunidades autónomas al amparo de la
nueva ley. Estos centros, nuevos, bien dotados, con personal
fuertemente incentivado desde el punto de vista profesional
representó un cambio fundamental en la transfusión española, incluso aunque la reforma se retrasara en algunas regiones. Los nuevos centros estaban en una buena posición para
adoptar los nuevos vientos de la cGMP y los sistemas de calidad. La contrapartida, importante, era la separación de la
actividad transfusional hospitalaria en la mayoría de los
casos (pero no en todos).
En la segunda mitad de los ochenta las cosas empezaron a
cambiar en Europa. La Unión Europea (UE) publicó en 1988
una Directiva por la cual, cuando un componente sanguíneo
ocasionara un perjuicio al receptor o le transmitiera una enfermedad, habría una responsabilidad objetiva del banco de sangre. El concepto procede de la normativa farmacéutica y en la
práctica viene a significar que un banco de sangre debe de
indemnizar al perjudicado incluso sin que exista negligencia o
mala praxis. Esta Directiva, unida a las noticias procedentes de
EEUU originaron un interés creciente por el enfoque farmacéutico. Ya en 1986 el Consejo de Europa publicó oficialmente el
libro “Control de Calidad en los servicios de transfusión sanguínea”, precursor de la famosa Guía13. Todavía está escrito de
modo tradicional aunque con añadidos interesantes: hay un
capítulo sobre el control del equipo, y entre las referencias
158
figura la Farmacopea Europea. En 1990 se publica la primera
edición de la Guía para los Servicios de Transfusión del Reino
Unido, Red Book, con un contenido intermedio14. En 1992 la
Cruz Roja Holandesa aprueba el documento “GMP para bancos de sangre” en cuya introducción declara sin ambages que
se basa en el Reglamento de los productos medicinales de la
Comunidad Europea, volumen IV: Guía para las buenas prácticas de fabricación para los productos medicinales15.
Efectivamente este documento contiene todos los elementos de
la cGMP. Al año siguiente se celebró en Groninga un simposio
internacional monográfico sobre GMP en bancos de sangre.
Los textos del simposio se publicaron como libro16 y se difundieron por toda Europa, España incluida. Muchos empezamos
a trabajar sobre estos textos. Nosotros en el País Vasco incluso
hicimos una traducción adaptada de las GMP holandesas, pero
el lenguaje era tan árido los conceptos tan difíciles de poner en
práctica, que al final sólo utilizamos las partes que nos parecieron más apropiadas y útiles. Hay que reconocer que si
alguien nos hubiera obligado a cumplir las normas al pie de la
letra, quizás hubiéramos entrado en su totalidad. En Francia,
entre 1993 y 1995 se publicaron cuatro largas Órdenes
Ministeriales (extracción – fraccionamiento – distribución –
cribaje de laboratorio)17,18,19,20, más de cien páginas de letra
pequeña haciendo obligatorio el reglamento GMP en los bancos de sangre. Era tal la minuciosidad del reglamento que
incluso decía que los tubos se centrifugan taponados y con los
pesos equilibrados dentro de la centrífuga… ¡incluso ese tipo de
detalles figuraba en el propio B.O.E. francés!
Influencia de la serie ISO 9000 en los bancos de
sangre
Hacia 1995 se empezó a difundir la recién publicada norma
ISO-9002:1994 como un documento de referencia muy interesante para bancos de sangre. Se describía un sistema de
calidad homologado, aplicable en cualquier tipo de actividad, utilizando un formato de normativa. El peso principal
estaba en el control de procesos, igual que la cGMP quizás
menos detallado, pero además se describían otros muchos
aspectos del sistema relativos a los objetivos, la política de
calidad, el personal, el seguimiento de no conformidades, las
acciones correctoras, etc. El lenguaje era horroroso pero una
vez perforada esta barrera era un placer observar que el sistema estaba concebido con lógica y con mucha inteligencia.
La ISO 9000 fue recibida en los bancos de sangre europeos
bastante bien aunque con algunas reticencias iniciales. En
toda Europa surgieron bancos de sangre y centros de transfusión certificados por la ISO-9002. Conforme aumentaban
las certificaciones se incrementaba el número de nuevos
aspirantes. En España un precioso libro de la Dra. Blanco
daba muchas claves sobre cómo adoptar la norma al funcionamiento de un banco de sangre21. Estaba claro que la certificación ISO-9002 sólo hacía referencia al sistema pero no
específicamente al producto. Por lo tanto era insuficiente por
sí sola. Curiosamente y dada la escasa actividad inspectora
que seguía habiendo en España, los centros de transfusión
estaban siendo inspeccionados a fondo en cuanto a su sistema de calidad pero no propiamente en cuanto a actividad
generadora de componentes sanguíneos. La AABB definió en
1997 los diez elementos esenciales del sistema de calidad,
Quality System Essentials, QSEs22, que venían a ser los veinte puntos de la ISO-9001 agrupados y adaptados a la realidad de un banco de sangre. Finalmente ocurrió lo que era de
esperar: los diez QSEs se incorporaron formalmente a los
Simposio
S10-2
¿Qué ha significado la implantación de sistemas de gestión de calidad (SGC) en los centros de transfusión? Un balance retrospectivo
estándares de acreditación en su decimonovena edición,
199923. Lo mismo sucedió en otro documento europeo fundamental que apenas he mencionado, la Guía para la preparación uso y control de calidad de los componentes sanguíneos editada por el Consejo de Europa, excelente documento muy influyente en Europa y del que han ido saliendo ediciones sucesivas. En los primeros noventa se añadió al principio un apartado A sobre GMP que más tarde cambió de
nombre y se amplió como Sistema de Calidad para Centros
de Transfusión, muy influido por la ISO 900024. El
Programa de Acreditación Nacional también se reestructuró
de arriba abajo. Ahora estaba patrocinado tanto por la AEHH
como por la SETS y pasó a denominarse Comité de
Acreditación para la Transfusión, CAT, y unos nuevos estándares, excelentes, que ahora seguían más la Guía del Consejo
de Europa que los de la AABB. También es elocuente la progresiva incorporación de los requisitos de un sistema de calidad, simplemente enumerados en la primera edición del año
2000, más desarrollados en la segunda edición de 2002, y ya
extensamente en la tercera edición de 2006. En definitiva se
trata de combinar la auditoría de sistema con la auditoría de
producto en un mismo proceso de verificación, de lo cual
sólo hay ventajas. En esta misma sesión del Congreso la Dra.
Julia Rodríguez Villanueva hará una exposición más detallada de todo esto
Limitaciones de la ISO 9000:1994. EFQM
Como se ha expuesto más arriba, el núcleo central de la serie
ISO 9000:1994 era el control de procesos. Como la base de la
GMP era también el control de procesos no fue nada difícil
que los bancos de sangre utilizaran la ISO como modelo de
sistema de calidad que incluía los requisitos de la GMP y que
además los articulaba con otros elementos que abrían el rígido sistema de la GMP. El problema era que la propia ISO
9000:1994 era a pesar de todo demasiado rígida. Era perfectamente posible estar haciendo las cosas muy bien pero para
nada, completamente inútiles. La introducción de cualquier
cambio era un dolor de muelas, por no hablar de la documentación. El funcionamiento piramidal daba como resultado
unos procedimientos validados desde arriba que prácticamente no se podían modificar. Se primaba la estructura en departamentos en la cual cada responsable organizaba el trabajo de
modo que todo estuviera previsto y nada se dejara al azar. En
estas condiciones la única vía de progresar era la acción preventiva, que estaba bien pero en el fondo era más de lo
mismo. La Fundación Europea para la Gestión de la Calidad,
European Foundation for Quality Management, EFQM, ideó
un sistema de calidad con otro planteamiento. El control de
procesos era un elemento necesario y muy importante, pero
no lo más importante. El Modelo EFQM de Excelencia describía unos criterios en cinco ámbitos: 1) Liderazgo, 2) Política y
Estrategia, 3) Personas, 4) Alianzas y Recursos, 5) Procesos, y
en cuatro resultados: 6) Resultados en los clientes, 7)
Resultados en las personas, 8) Resultados en la Sociedad, y 10)
Resultados clave (beneficios). No podemos entrar en el detalle,
pero ya se ve que se trata de un sistema de calidad fluido y
abierto a lo que está pasando en cada momento dentro y fuera
de la empresa. En España algunos Servicios Públicos de Salud
y algunos bancos de sangre han estado interesados en el
modelo EFQM, y siguen estándolo. Como también la ISO 9000
ha evolucionado en el mismo sentido, vamos a detenernos un
poco en ver cómo se ha intentado resolver los problemas de
la edición de 1994.
ISO 9000:2000. ISO 9000:2008. ISO
15189:2007
Lo primero que hay que resaltar es que el control de procesos
sigue siendo lo principal de la ISO 9000:2000. Sin embargo se
desarrollan varios elementos del sistema de calidad que permiten abrirlo y adaptarlo a la realidad. Hay más, pero citaré
cuatro
Enfoque como proceso, process approach. Las operaciones del
banco de sangre están interrelacionadas y por lo tanto no son
autónomas, no pertenecen a un departamento aunque sea verdad que mayoritariamente estén teniendo lugar en un departamento. Por lo tanto deben de estudiarse como un todo: ver
qué procedimientos hacen falta, qué personal, materiales,
informaciones, resultados. Qué variables se pueden introducir
para acelerar, retrasar o modificar el proceso sin que se descontrole. Qué indicadores de calidad permiten saber si está
funcionando bien
Enfoque al cliente. Ojo: la palabra cliente no tiene un sentido comercial, sino uno muy específico de calidad. Para un
servicio de catering en un hospital ¿quién es el cliente? ¿el
gerente, que es quien decide la empresa a contratar? ¿el
administrador, que es quien lleva el día a día, paga y echa
las broncas? ¿el enfermo que se toma la sopa? La respuesta es el enfermo que toma la sopa; es él quien puede opinar si la sopa está buena o está mala, sin duda una información importante para la empresa de catering. Los demás
reciben el nombre de partes interesadas. Cliente es quien va
a recibir el servicio del banco de sangre, puede ser el
donante pero sobre todo serán los servicios de transfusión
(para los centros) o las unidades de clínica y cirugía (para
los servicios). El cliente ocupa una excelente posición para
opinar sobre el servicio que recibe y por lo tanto es del
mayor interés saber lo que piensa. Obsérvese el interés que
tiene para un banco de sangre el saber si en clínica se están
pidiendo nuevos servicios, componentes especiales, aféresis selectivas, terapia celular…. Es fuente de progreso y
movimiento en la dirección adecuada. Nos puede obligar a
cambiar los requisitos de calidad, es decir, todo.
Participación del personal. Se trata de que las personas opinen sobre las tareas que realizan porque este contacto diario
con los problemas les proporciona una fuente de información
esencial, riesgos, posibilidades de cambio, optimización de
recursos, etc.
Mejora continua. Se trata de generar ciclos consistentes en
obtener información real de la situación (datos, hechos, indicadores) seguido de su análisis, propuestas de mejora, selección de las más adecuadas, comprobación de la eficacia con
nueva información real de la situación, etc.
La SETS y la AEHH han editado recientemente un excelente trabajo de Luis Ledesma y Elena Franco sobre la aplicación efectiva de la Norma en centros y servicios de transfusión25. Dentro de la serie de ISO 9000:2000 hay un documento que es la ISO 9004:2000 que en realidad viene a ser una
aplicación del modelo EFQM, muy interesante porque proporciona muchas claves para la gestión del sistema de calidad del banco de sangre. La nueva norma ISO 9001:2008 es
prácticamente igual a la edición de 2004 con algunas aclaraciones de concepto. También tiene interés la norma ISO
15189:2007 con requisitos particulares de calidad y competencia para laboratorios médicos. El capítulo cinco trata de
los requisitos técnicos del laboratorio, parte de ellos no son
aplicables al banco de sangre, pero hay otros que están francamente bien (5.1. personal, 5.2. instalaciones, 5.3. equipo) y
parte de los demás.
159
JM. Cárdenas.
Legislación europea y española
Según el artículo 152 del Tratado de Ámsterdam de la UE
(entrada en vigor en 1999), se encomienda a las Autoridades
Europeas que legislen para determinar qué requisitos deben de
reunir la sangre y componentes sanguíneos para asegurar un
alto grado de calidad26. La idea del tratado es proteger a los
ciudadanos frente a la sangre inadecuada que esté circulando
por la Unión. Expresamente se dice en el artículo que las
Autoridades Europeas no tienen permiso para legislar sobre el
modo de transfundir, pues este tipo de legislación está reservado a las Autoridades de cada Estado Miembro. Por lo tanto
la legislación europea sólo puede entrar en los hospitales para
temas relacionados con el componente: asegurar su trazabilidad y comprobar que hay un sistema de hemovigilancia que
detecta fallos en los componentes sanguíneos, pero no si hay
un error de transfusión. De acuerdo con este mandato el
Parlamento y el Consejo aprobaron la Directiva 2002/98/CE,
cuyo artículo 11.1 dice … que cada centro de transfusión (art.
6: y servicio de transfusión) cree y mantenga un sistema de
calidad para centros de transfusión sanguínea acorde con los
principios de las buenas prácticas…, posteriormente desarrollado en la Directiva 2005/62/CE de la Comisión Europea. En
la transposición de estas Directivas, la legislación española sí
que ha hecho uso de su prerrogativa, y además de la obligatoriedad legal de que cada centro de transfusión cuente con
un sistema de calidad homologado, también los servicios de
transfusión tienen que tenerlo (R.D. 1343/2007). Los requisitos
enumerados en el RD son superponibles a los descritos en el
CAT y en la ISO 9002:200827. El propio Ministerio de Sanidad
ha editado en 2008 un manual con listas de comprobación de
los sistemas de calidad de centros y servicios de transfusión28,
y al menos en nuestra Comunidad (País Vasco) los inspectores
de Sanidad lo están utilizando en 2009 como documento de
trabajo. Para terminar, sólo recomendar dos revisiones recientes, sencillas y claras sobre GMP y sobre sistemas de gestión
de la calidad presentados en el Congreso de la ISBT en el
Cairo29,30.
Conclusión
En resumen, los bancos de sangre en España han contado
desde hace cuarenta años con la posibilidad de utilizar sistemas de calidad homologados. Hasta 1990 los sistemas de
calidad se centraron bastante más en el producto que en la
organización, pero posteriormente hubo una fuerte aportación de la normativa farmacéutica y buenas prácticas de
fabricación, cGMP, de modo que se puso un énfasis mayor en
la organización y en el sistema de calidad per se. La aplicación de la serie ISO 9000 en los bancos de sangre amplió considerablemente el horizonte. A partir de 2000 la tendencia
clara es el diseño de sistemas de calidad en el que se tengan
en cuenta tanto los elementos de organización como los de
producto y que los programas de inspección y acreditación
sigan un único proceso. De cara a los próximos años es vital
que los centros y servicios de transfusión se abran lo más
posible, que se comuniquen entre sí, con los donantes, y
sobre todo con las unidades clínicas y quirúrgicas, y que de
puertas adentro se consulte con el personal, que se sustituya
el enfoque por departamentos por otro enfoque por procesos,
que se recojan y analicen datos objetivos y que se apliquen
mejoras. Un buen sistema de calidad debería de ser capaz de
impulsar todo esto. Referencias
1.
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160
Se establecen los requisitos técnicos y condiciones mínimas de la hemodonación y de los centros y servicios de transfusión. Real Decreto 1988/2005. BOE
del 20 de septiembre de 2005
Regula la hemodonación y los bancos de sangre, Decreto de 26 de junio de
1975. BOE del 17 de julio de 1975
Strumia MM, ed. Standards for a Blood Transfusion Service. 1st ed. Chicago, Ill:
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Menitove JE. Controversies in transfusion medicine: the recent emphasis on
good manufacturing practices and the pharmaceutical manufacturing approach damages blood banking and transfusion medicine as medical care activities: con. Transfusion. 1993;33:439-442
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Widmann FK, ed. Standards for Blood Banks and Transfusion Services. 15th ed.
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Regula la hemodonación y los bancos de sangre, Real Decreto de 9 de octubre
de 1985, BOE del 24 de octubre de 1985
Determinación con carácter general requisitos técnicos y condiciones mínimas
en la materia, Orden de 4 de diciembre de de 1985. BOE del 16 de diciembre de
1985
Conseil de l’Europe. Contrôle de Qualité dans les services de transfusion sanguine. Strasbourg 1986
National Blood Transfusion Service. Guidelines for Blood Transfusion Services in
the United Kingdom. 1st ed. The Stationery Office. London 1990
15. Blood Council of the Netherlands Red Cross. GMP for blood banks. Red Cross.
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16. Smit Sibinga C Th, Heiniger HJ. Eds. Good Manufacturing Practice in Transfusion
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17. Bonnes pratiques de prélèvement, arrête ministériel du 22 septembre 1993.
Journal Officiel du 8 octobre 1992
18. Bonnes pratiques de préparation des produits sanguins labiles, arrête ministériel du 7 février 1994. Journal Officiel du 23 février 1994
19. Bonnes pratiques de distribution des produits sanguins, arrête ministériel du 4
août 1994. Journal Officiel du 26 août 1994
20. Bonnes pratiques de qualification biologique du don, arrête ministériel du 4
janvier 1995. Journal Officiel du 31 janvier 1995
21. Blanco L. Sistemas de calidad en banco de sangre. Ene ediciones. Madrid 1996
22. Quality program implementation. American Association of Blood Banks
Association bulletin. August 1, 1997: # 97-4.
23. Menitove JE, ed. Standards for Blood Banks and Transfusion Services. 19th ed.
24. Council of Europe. Guide to the preparation, use and quality assurance of blood
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25. Ledesma L, Franco E. Implantación del sistema de gestión de la calidad ISO 9001:2000
en Centros y Servicios de Transfusión. Grupo Acción Médica. Madrid 2007
26. European Communities. EU Treaty of Amsterdam. Article 152 (formerly art.
129). 1997. disponible en http://europa.eu.int
27. Se establecen normas y especificaciones relativas al sistema de calidad de los
centros y servicios de transfusión. Real Decreto 1343/2007. BOE del 1 de
noviembre de 2007
28. Arrieta R. (coordinadora). Calidad & transfusión. Requisitos de evaluación de la
calidad. Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid 2008
29. Ahmed A. Good Manufacturing Practices. Vox Sang ISBT Science Series (2009)
4, 6-10
30. Vuk T. Quality management systems in blood establishments. Vox Sang ISBT
Science Series (2009) 4, 45-51
Simposio
S10-3
Acreditación en Centros y Servicios hospitalarios de transfusión: el futuro del CAT
Acreditación en Centros y Servicios hospitalarios
de transfusión: el futuro del CAT
S10-3
J. Rodríguez-Villanueva.
Complexo Hospitalario de Pontevedra.
La certificación es un indicador, establecido internacionalmente, con objeto de generar confianza en la
Sociedad (usuarios, profesionales, Autoridades..). La certificación establece que los productos y servicios puestos a
disposición de los agentes sociales cumplen los requisitos
de calidad y técnicos establecidos en las normas legales y
en las normas especificas de la Certificación.
Para poder generar esa confianza es necesario que el
organismo certificador garantice la independencia, la
transparencia, el rigor y la competencia técnica, y en ello
consiste la solidez de la Certificación CAT.
El CAT mediante la comprobación del cumplimiento
por parte de los centros de los requisitos concretos a su
sistema de gestión de la calidad -estructura, proceso documental, personal, equipamiento, mejora continua-, sistemas de información, requisitos técnicos y normas legales,
establecidos en los estándares CAT, evalúa la competencia
del centro así como la calidad del producto y servicio que
suministra.
Historia
En los años 70 la situación del los bancos de sangre en
España era muy deficiente. Los donantes eran remunerados, los criterios de exclusión no eran muy rigurosos ni
muy seguros y la responsabilidad de la transfusión de sangre en muchos de los hospitales no estaba en manos de
hematólogos sino de anestesistas, cirujanos o analistas.
Esta situación quedó reflejada mediante una encuesta que
la Asociación Española de Hematología y Hemoterapia
(AEHH) realizó a los bancos de sangre. Consciente de esta
precaria situación y de la necesidad de garantizar la calidad en la obtención y en la transfusión de la sangre la
AEHH bajo la presidencia del Dr Antonio Raich, junto con
un grupo de hematólogos de renombrado prestigio, entre
otros los Drs. R. Castillo, J. Serrano, J. Triginer y M.
Fernández, desarrollan el primer Programa de
Acreditación de Bancos de Sangre (PABAS), aprobado en
la asamblea anual de la AEHH de 1972, con la finalidad de
estimular el control de la calidad de la “hemoterapia” en
la sanidad española.
La aprobación de esta iniciativa permitió que desde
1973 existiera en el seno de la AEHH un Comité, el
PABAS, para el desarrollo de dicho programa de acreditación de los bancos de sangre. La principal tarea del PABAS
fue elaborar unas normas de calidad, en base a las que se
realizarían las inspecciones de los bancos de sangre que
solicitasen la acreditación. Estas normas fueron recogidas
y publicadas en el “libro verde”: La AEHH concederá el
certificado de acreditación a todos los Bancos de Sangre a
los que mediante verificación efectuada por su Comisión
de acreditación, se compruebe que funcionan de acuerdo
con los requerimientos mínimos que se reseñan en la presente normativa, concerniente a aspectos técnicos, deontológico, docentes y económicos. El PABAS había sido un
instrumento decisivo para garantizar la calidad tal como
se entendía en esos momentos.
En el año 1996, la Sociedad Española de Transfusión
(SETS) y la AEHH acuerdan compartir la responsabilidad
económica y funcional del comité de acreditación PABAS
y se decide el cambio de nombre que pasa a denominarse
CAT (Comité de Acreditación en Transfusión).
El CAT se fue desarrollando y adaptando a los cambios
de la medicina transfusional y al avance en terapia celular, cambios organizativos y nuevos requisitos de la calidad y técnicos exigidos.
Proyección hacia el futuro
A partir del 2004 el CAT inicia una nueva etapa con cambios profundos en su organización y en su gestión. Se propone transformar el CAT para que la Entidad Nacional de
Acreditación (ENAC) otorgue toda la autoridad formal
sobre las actividades que realiza y el reconocimiento legal
del rigor de dichas actividades. Para alcanzar la acreditación de ENAC de acuerdo con la Norma UNE-EN 4501 ha
sido necesario implantar un Sistema de Gestión de la
Calidad para el desarrollo de sus procesos y cambios profundos en la estructura organizativa del CAT, acorde con
el objetivo.
Se ha desarrollado un sistema documental conforme
con las actividades específicas del CAT, en relación con la
actividad de acreditación de centros y servicios de transfusión, unidades de trasplante de progenitores hematopoyéticos, bancos de sangre de cordón umbilical y banco de
tejidos, y la información necesaria a facilitar al centro que
solicita a la acreditación.
Se completa la documentación con todos aquellos
requisitos necesarios para el cumplimiento de la Norma
UNE-EN 4501. Se identificaron los procesos operativos,
lo que ha permitido conocer sus puntos débiles y fuertes en el desarrollo de la actividad del CAT, y se establecieron indicadores de calidad para mejorar nuestro
servicio. También se procedió a establecer los perfiles
para los distintos puestos en el conjunto de la organización CAT, así como el nivel de competencias correspondiente.
Se considera que los auditores del CAT deben ser profesionales cualificados y para ello se realizan con carácter
anual o bianual jornadas formativas para que los miembros del CAT adquieran los conocimientos y las habilidades necesarios para la realización de auditorias.
Se implanta el manual de calidad y el proyecto ha
ido avanzando, desarrollándose e implantándose para
culminar con la materialización de su objetivo:
Solicitud Formal de la acreditación de ENAC en mayo
2009, con el objetivo de que ENAC reconozca formalmente de que el CAT se trata de un organismo técnicamente competente para desarrollar tareas específicas de
certificación
161
J. Rodríguez Villanueva.
Estructura del CAT
El CAT en diciembre de 2008 se constituye por tiempo
indefinido en Fundación del Comité de Acreditación en
Transfusión, Terapia Celular y Tisular, una organización con entidad jurídica propia y sin ánimo de lucro,
para desarrollar su actividad preferentemente a nivel de
España pero también puede realizarla a nivel internacional.
La Fundación CAT se financia con los recursos provenientes de las aportaciones de las acreditaciones, pudiendo recibir aportaciones de la Fundación Española de
Hematología Hemoterapia y de la Sociedad Española de
Transfusión Sanguínea, o de cualquier ente público o privado en España o en el extranjero.
Los fines que persigue la Fundación CAT son los
siguientes: La mejora continua de la Calidad en medicina
transfusional y en trasplante de tejidos y células progenitoras hematopoyéticas, mediante la actualización y edición periódica de las normas de calidad y técnicas para
Centros de Transfusión, Servicios de Transfusión, Bancos
de Tejidos, Bancos de Sangre de Cordón Umbilical y
Unidades de Transplante de Células Progenitoras
Hematopoyéticas; la certificación de los Centros de
Transfusión, Servicios de Transfusión, Bancos de Tejidos,
Bancos de Sangre de Cordón Umbilical y Unidades de
Trasplante de Células Progenitoras Hematopoyéticas; y la
promoción del programa de certificación.
Los Estatutos de la Fundación CAT contienen la estructura organizativa de la misma en la que se describen las
funciones de cada uno de los miembros de sus órganos.
Dichos Estatutos establecen las condiciones de composición del Patronato y el tiempo durante el que sus miembros pueden ejecutar sus funciones. Las decisiones, registradas de forma escrita, se adoptan por mayoría y deben
contar con el visto bueno de su Presidente.
1. Órganos de gobierno y representación:
El Patronato: El Patronato es el órgano de gobierno y de
representación de la Fundación CAT para el cumplimiento
de los fines fundacionales. El patronato está constituido
por:
Presidente: Ostenta la plena representación del Patronato,
convocará o mandará convocar las reuniones del
Patronato, velará por el cumplimiento de sus acuerdos y
los fines de la Fundación.
Será el que ostenta la presidencia de la Asociación
Española de Hematología y Hemoterapia y, alternativamente cada dos años, el de la Sociedad Española de
Transfusión Sanguínea y Terapia Celular.
Vicepresidente: Será el que ostenta la presidencia de
Sociedad Española de Transfusión Sanguínea y Terapia
Celular y, alternativamente cada dos años, el de la
Asociación Española de Hematología y Hemoterapia.
Secretario General: es el Coordinador del Comité de
Acreditación de la Fundación CAT.
Tesorero: un miembro del Comité de Acreditación de la
Fundación CAT. Vocales: un total de 5, un miembro del
Comité de Acreditación de la Fundación CAT; dos miembro de la Asociación Española de Hematología y Hemoterapia; dos miembros de la Sociedad Española de
Transfusión Sanguínea.
Los miembros del patronato son miembros de las
Juntas Directivas AEHH y STS o socios de ambas sociedades nombrados por la respectiva Junta directiva, o miem-
162
bros del Comité de Acreditación de la Fundación CAT, que
son socios tanto de la AEHH como de la SETS.
El cargo de patrono tiene una duración de 4 años y
pueden ser reelegidos tantas veces como considere el
patronato.
Funciones del Patronato:
a) Aprobar la Memoria anual de Actividades.
b) Elaborar y aprobar la memoria económica anual.
c) Revisar y aprobar anualmente las tarifas de certificación.
d) Elaborar y aprobar los planes de actuación y el estudio
económico para su realización.
e) Designar al coordinador del Comité de Acreditación de
la Fundación CAT.
f) Refrendar los nuevos miembros seleccionados del
Comité de Acreditación de la Fundación CAT.
g) La elaboración, actualización y difusión de los
Estándares de Acreditación
i) La promoción de la Certificación CAT de los centros de
transfusión, servicios de transfusión, bancos de tejidos
y unidades de trasplante de productos celulares hematopoyéticos.
2. Órganos Técnicos
El Comité Técnico de Acreditación, está constituido por
especialistas en Hematología-Hemoterapia, pertenecientes
a la Asociación Española de Hematología y Hemoterapia y
a la Sociedad Española de Transfusión Sanguínea, con
amplia experiencia profesional y que desarrollen su actividad profesional en medicina transfusional y/o terapia
celular en un centro con la acreditación del CAT vigente.
Los miembros son seleccionados en base a los criterios
establecidos y aprobados por el Patronato.
Son funciones del Comité Técnico de Acreditación:
a) La concesión, mantenimiento, suspensión o retirada de
la Certificación de los Centros de Transfusión, Servicios
de Transfusión, Bancos de Tejidos en base a los estándares de Acreditación CAT y las Unidades de Trasplante
de Células Progenitoras Hematopoyéticas en base a los
estándares de Acreditación del CAT -JACIE
b) La realización de las auditorias de Certificación.
c) La actualización y elaboración de todos los documentos
necesarios o de mejora en el proceso de acreditación.
d) La formación de los miembros en auditorias y en sistemas de gestión de calidad y cualquier otra herramienta
necesaria para el desarrollo de su actividad.
e) La elaboración de normas de funcionamiento interno y
asegurar su cumplimiento.
f) La elaboración de la memoria anual de actividades.
g) La revisión y actualización de los tiempos de presencia
de auditor.
h) La participación en comités de acreditación de otras
entidades con los mismos fines.
Los Auditores: Son profesionales voluntarios Licenciados
en Medicina, especialistas en Hematología-Hemoterapia.
Deben tener experiencia en sistemas de implantación y
desarrollo de la Calidad de, al menos, 2 años y contar con
una experiencia mínima de 4 años en actividades de medicina transfusional en un Centro de Transfusión, Servicio
de Transfusión, Unidades de Trasplante de Productos
Celulares Hematopoyéticas, Banco de Cordón o Banco de
Tejidos. Conocimientos de ingles y de informática nivel de
usuario. Ser miembro de la AEHH y SETS y estar desarro-
Simposio
S10-3
llando su actividad en un centro con la acreditación CAT
vigente
Para su ingreso habrán de superar un proceso de selección tras la presentación de su currículum.
A los nuevos auditores se le imparte una formación en
auditorias técnicas y una formación especifica antes de
realizar sus funciones: Realizar las auditorias de acuerdo
al procedimiento establecido y cumpliendo las responsabilidades establecidas en el manual del auditor; Proponer a
la Comisión de Acreditación la certificación o suspensión
de la misma de los Centros auditados.
La formación del auditor es tutelada y supervisada
periódicamente.
La Comisión de Acreditación: Se constituye con miembros del Comité Técnico de Acreditación con independencia del equipo auditor.
Son sus funciones:
La concesión, mantenimiento, suspensión o retirada de la
Certificación de los Centros de Transfusión, Servicios de
Transfusión, Bancos de Tejidos en base a los estándares de
Acreditación CAT y las Unidades de Trasplante de Células
Progenitoras Hematopoyéticas en base a los estándares de
Acreditación del CAT -JACIE
La decisión de acreditación, suspensión o denegación
de la Acreditación es adoptada por esta comisión con
independencia del equipo auditor que realiza las auditorias de los Centros.
Coordinador del CAT, son funciones y responsabilidades:
Garantizar el funcionamiento del Sistema de Gestión de
la Calidad del CAT y el nivel de servicio prestado a nuestros clientes.
Colaborar con el Patronato de la Fundación del Comité
de Acreditación en Transfusión, Terapia Celular y Tisular
según lo establecido en los correspondientes estatutos.
Elaborar la memoria anual y económica del Comité
Técnico de Acreditación.
Organizar las reuniones del Comité Técnico de
Acreditación
Designar a los auditores para la visita a los centros a
acreditar
Garantizar el cumplimiento del procedimiento específico de certificación CAT.
Supervisar y dar conformidad a los informes de
Certificación
Disponer los mecanismos que aseguren la imparcialidad
y la objetividad de las Certificaciones.
Promover la adecuada formación técnica de los auditores.
En la documentación del CAT están definidas y documentadas bajo Perfiles Profesionales las obligaciones y
responsabilidades de cada uno de los puestos de los Órganos Técnicos. En ellos se recogen, entre otros aspectos, los
referidos a su independencia respecto de intereses externos de cualquier tipo.
El CAT tiene establecido un código de conducta por lo
que todos sus miembros tienen firmados documentos en
los que se comprometen al máximo respecto y confidencialidad en relación a cualquier información obtenida por
ser miembros del CAT.
Estándares de acreditación
Desde las primeras normas establecidas en el año 1973 las
sucesivas ediciones han supuesto una mejora transcendental sobre las anteriores versiones.
En 1998, tras el acuerdo de la Asociación Española de
Hematología y Hemoterapia de r con la SETS de compartir la responsabilidad económica y funcional del PABAS
que se transforma en CAT, se publica la versión 0 de los
Estándares. La primera y segunda edición son publicadas
en los años 2000 y 2003, respectivamente. En ellas se
introducen nuevos conceptos de “garantía de la calidad”
y se amplían los requisitos técnicos en los distintos campos a los que alcanzaban los estándares para adaptarse a
los cambios técnicos y organizativos que estaban ocurriendo en los centros de transfusión y bancos de sangre.
También se incorporan nuevos capítulos referentes a la
obtención y procesamiento de progenitores hematopoyéticos y tejidos.
En el año 2006, con la nueva legislación resultado de
la trasposición de directivas europeas, se realizan nuevas
incorporaciones técnicas con objeto de garantizar la calidad y seguridad transfusional, y un mayor desarrollo de
la aplicación de los productos celulares y tisulares.
Evolucionando desde los criterios de calidad tradicionales
en la transfusión, hacia un concepto de centros y servicios de transfusión con sistema de gestión de la calidad,
incorporando los conceptos de clientes, proveedores, y el
principio de mejora continua. Profundizando en los
requisitos técnicos y en el sistema de registros.
Incorporando nuevos requisitos en Hemovigilancia y
Biovigilancia para adaptarse a las nuevas exigencias
legales. Todo ello se publica en la 3ª edición de los
“Estándares de Acreditación en Transfusión”, un libro
rojo que incorpora requisitos para un Sistema de Gestión
de la Calidad a los requisitos técnicos de calidad para un
producto/o servicio.
En el año 2007 se publican la 3ª edición de dos publicaciones:“Estándares de Acreditación de Unidades de
Obtención y/o Procesamiento de Células Progenitoras
Hematopoyéticas” ( libro azul) y “Estándares de
Acreditación de Bancos de Cordón” (libro amarillo). Esta
nueva edición supone la actualización de las normas técnicas y de gestión de la calidad, la adecuación a la legislación vigente, que junto con los nuevos requisitos de
Biovigilancia permitirán garantizar la calidad y seguridad
en el trasplante de productos celulares, obtenidos a partir
de sangre periférica, medula ósea y sangre de cordón
umbilical.
Las primeras ediciones han sido elaboradas por los
miembros del PABAS/CAT y en la 3ª edición además de los
miembros del CAT, han participado -con gran generosidad- profesionales de reconocido prestigio y experiencia
en medicina transfusional y terapia celular.
¿Cómo es la certificación?
El proceso se inicia con la Solicitud de certificación por
parte del centro/servicio de transfusión, banco de tejidos,
banco desangre de cordón umbilical o unidad de trasplante de progenitores hematopoyéticos en el formulario específico disponible en la Web del CAT. www.catransfusion.es,
en la que el centro definirá el alcance de la certificación,
aportará información de la actividad anual y la documentación solicitada en el formulario de la solicitud. En la propia Web del CAT el solicitante dispone del procedimiento
específico de certificación y las tarifas vigentes, así como
de los Estándares de Acreditación CAT y el Manual de evaluación que emplearán los auditores en la inspección.
163
J. Rodríguez Villanueva.
Revisada la documentación y la solicitud por el personal técnico del CAT, se tramita el presupuesto elaborado
en base al número de presencias necesarias de auditor para
llevar a cabo el proceso, para ser aceptado por el centro
previo a al visita de auditoria. Presupuesto que incluye:
apertura de expediente, visita de auditoria, certificado de
acreditación y auditorias de seguimiento.
Designación de auditores, entre los miembros del CAT se
designa al equipo auditor, cuyo número de auditores,
expertos cualificados e imparciales, estará en función del
alcance de la auditoria, que pueden ser recusados por el
responsable del centro en caso de conflicto de intereses El
equipo auditor, una vez evaluada la documentación si se
encuentra satisfactoria, programa el plan de auditoria.
La auditoria realizada por el equipo auditor para verificar el cumplimiento de los requisitos especificados en los
estándares del CAT, asegurar el cumplimiento de la legislación e identificar los puntos de mejora, utilizando el
manual de evaluación del CAT que es marco referencial
para la auditoria
El resultado de la evaluación se recoge en un informe
preliminar, resumen de las no conformidades observadas
que se hace entrega el día de la visita, y en el informe definitivo de auditoria, que se envía al centro auditado en el
plazo máximo de 5 semanas, en el que se detallan todas
las desviaciones detectadas y para las que el centro debe
establecer una plan de acción correctoras y de mejora.
La certificación de un centro es concedida, demorada
o denegada por la Comisión de Acreditación una vez estudiado el informe del equipo auditor y su propuesta. La
comisión de Acreditación del Comité Técnico del CAT
valorará el tratamiento dado a las desviaciones para decidir la concesión de la Certificación y, para ello debe tener
constancia de que las desviaciones han recibido un tratamiento adecuado y han sido corregidas, en caso contrario
se aplaza la decisión hasta que se verifique la resolución
de las desviaciones.
En caso de que la evaluación sea positiva se emite el
certificado que se envía al centro, para que lo hagan
público y puedan hacer uso de la marca CAT. En él se
expresa de forma explícita el nombre del centro, el alcance de la acreditación y su plazo de validez.
Para verificar que el centro continúa cumpliendo los
requisitos de certificación se realizarán auditorias de
seguimiento anualmente y cada 3 años el centro realizará
una nueva solicitud para renovar la certificación.
Acuerdos con otras organizaciones de
acreditación
El entendimiento, la colaboración y un objetivo común
han permitido que el Presidente de JACIE y la
Coordinadora del CAT el 27 de Octubre de 2005 alcancen
un acuerdo CAT-JACIE de acreditación conjunta en
España de las unidades de obtención, procesamiento, criopreservación e implante de CPH, en el que se efectúa una
distribución de responsabilidades y actividades a realizar
por cada uno de los Comités de Acreditación en el proceso de acreditación. Así el CAT sería responsable de las unidades de obtención-procesamiento- criopreservación y el
JACIE de las unidades de implante de Progenitores
Hematopoyéticos. Este acuerdo era compatible con los
programas de la Organización Nacional de Trasplantes
(ONT) lo que ha permitido que en Junio del año 2006 la
164
Asociación Española de Hematología y Hemoterapia
(AEHH) y la Sociedad Española de Transfusión Sanguínea
(SETS) estableciesen un acuerdo de colaboración con el
Ministerio de Sanidad para desarrollar e implantar un sistema de acreditación de los centros que realizan obtención, procesamiento e implante de progenitores hematopoyéticos. Esta acreditación se realizará por el Comité
Conjunto de Acreditación constituido por la ONT, el JACIE
y el CAT utilizando los estándares CAT y JACIE.
El día 31 de Octubre, en la sede del Ministerio de
Sanidad y Consumo, se firma el acuerdo de colaboración
entre el Comité de Acreditación en Transfusión (CAT), la
Joint Accreditation Committee of the European Bone
Marrow Transplant Group and International Society of
Cell Therapy (JACIE) y la Organización Nacional de
Transplante (ONT) para el desarrollo de un sistema de
Acreditación de las unidades de transplante de Células
Progenitoras Hematopoyéticas. .
El 29 de Noviembre de 2006 se constituye el Comité
Conjunto de Acreditación (CCA) que se compone de 9
miembros, tres por cada organización que lo integra CATJACIE-ONT. La presidencia ha recaído en el Dr Matesanz.
El certificado de Acreditación es expedido por el CCA
(CAT-JACIE-ONT) y con la participación de la Comunidad
Autónoma en la que se encuentre el centro acreditado.
El Comité Conjunto de Acreditación (CCA) en
Diciembre 2007 realiza las primeras auditorias a las unidades de obtención y procesamiento del Banc de Sang i
Teixits de Cataluña, siendo el primer centro que consigue
la acreditación CCA.
En mayo del 2009 se editan los primeros estándares
conjuntos JACIE-CAT, unos estándares de carácter internacional que se han enriquecido con la incorporación de
los requisitos CAT en lo relativo a las normas de gestión
de la calidad, requisitos legales en materia de protección
de datos de carácter personal (LOPD) y biovigilancia.
En la línea de establecer acuerdos con otros organismos de acreditación para desarrollar e impulsar programas
de acreditación conjuntos, la Fundación CAT ha iniciado
conversaciones con NETCORD para alcanzar un acuerdo
de acreditación CAT-NETCORD en el seno del CCA, pues
ambas organizaciones tienen unos estándares y un proceso de acreditación similar.
Actividad del CAT
El primer banco de sangre acreditado por el PABAS fue el
del Hospital Clínico de Barcelona en el año 1974, y seis
años después eran ya 19 los bancos de sangre acreditados
en España. El PABAS recibía nuevas solicitudes de acreditación y actualizaba sus normas de acuerdo a los avances
científicos-técnicos en transfusión sanguínea. En las
siguientes décadas las solicitudes de acreditación se fueron
incrementando, alcanzando un total de 94 acreditaciones.
En el 2000 el numero de centros acreditados alcanzaba a
42, de los que 11 correspondían a los nuevos centros de
transfusión creados a partir del año 1988. También se les
denegó la acreditación a 9 bancos de sangre y a 1 centro
de transfusión.
A partir del 2003 la actividad de acreditación se ha
incrementado y diversificado: 75 Centros y Servicios de
Transfusión; 35 Unidades de Trasplante de Progenitores
Hematopoyéticos; 5 Bancos de Sangre Cordón Umbilical;
6 Bancos de Tejidos.
Simposio
S10-3
El 69 % de las unidades de sangre extraídas y transfundidas en todo el país proceden de centros que tienen la
certificación CAT.
En el año 2005 la red transfusional de Málaga, en la
que se incluyen centros públicos y privados, un total de
11 Servicios de Transfusión y 1 Centro Regional de
Transfusión, cuyo director Isidro Prat promovió este proyecto, consiguieron el Certificado de Calidad del CAT. La
consecución de la Certificación de Calidad CAT para toda
la red transfusional de Málaga ha sido un referente para
otras redes transfusionales. En el 2006 de una provincia
pasamos a una Comunidad Autónoma “Illes Balears” en
que todos sus servicios de transfusión (10) y el centro de
transfusión consiguen el Certificado de calidad CAT. Dos
actos públicos institucionales de reconocimiento de la
Calidad de donación y transfusión de sangre que ha contado con la ayuda de las autoridades sanitarias.
En el 2008 Comité Conjunto de Acreditación (CCA)
concede la primera acreditación que se corresponde con
las 7 unidades de obtención y 1 unidad de procesamiento
de progenitores hematopoyéticos del Banc de San i Teixits
de Cataluña.
Qué aporta la certificación CAT
El CAT presta servicios dirigidos a promover y certificar la
calidad de los de los servicios y /o productos sanguíneos y
celulares con la finalidad de garantizar la de los pacientes
y donantes.
Los centros de transfusión certificados por el CAT son
los responsables de la obtención y producción de de la casi
totalidad de los componentes sanguíneos obtenidos y
transfundidos.
El programa de acreditación CAT promueve el mayor
estándar para la seguridad del donante y del paciente en
todos los aspectos desde la donación hasta el trasplante de
productos celulares.
La Certificación CAT aporta: Confianza a la sociedad ante
la demanda de calidad sanitaria que solicita. Confianza a las
autoridades sanitarias de la prestación de un servicio eficiente
y una seguridad transfusional Cumplimiento de la legislación
vigente y recomendaciones de la UE. Educación y Formación,
la auditoria de calidad realizada para valorar el grado de cumplimento de los estándares CAT y la realización de los procesos operativos realizada por auditores cualificados supone una
experiencia formativa para el personal del centro auditado. 20 Congreso Nacional de la SETS
165
Simposio 11
Enfermedades transmisibles por
transfusión (ETT)
Moderador: Salvador Oyonarte. Centro Regional de Transfusión
Sanguínea de Granada-Almería
S11-1
Approach to evaluation of kits for
detecting infectious agents
J. Barbara.
S11-2
Enfermedades infecciosas de transmisión
parenteral emergentes en España
S. Sauleda, N. Casamitjana, M. Piron.
S11-3
Actualización del riesgo residual de
transmisión de enfermedades infecciosas
en la era de las técnicas NAT
M. Alvarez.
Simposio
S11-1
Approach to evaluation of kits for detecting infectious agents
Approach to evaluation of kits for detecting
infectious agents
S11-1
J. Barbara.
Emeritus microbiology consultant, NHSBT, Colindale, London UK.
The transfusion of blood and its components offers an
ideal portal of entry for blood-borne microbial agents. One
important way of combatting the risk from transfusiontransmissible infections (TTI) is to test each blood donation
for evidence of the presence of such infections. It is vital therefore that the test-kits used for screening the blood are optimal with regard to sensitivity, specificity and technical suitability within the context of a particular laboratory system.
The English National Blood Service approach to Kit
Evaluation1 is typical of systems used in several developed
countries and will be used as an example. Kit Evaluation is
an important component of a Quality Framework of transfusion microbiology and is a prerequisite for the efficient
management of scientific selection of optimal microbiological testing kits, tendering by commercial companies, confirmatory testing, donor re-admission and lot control of new
batches of test kits.
A workable kit evaluation programme requires a national, coordinated commitment because only then can one
achieve a ‘critical mass’ in terms of funding, consistency,
reliable access to routine testing in a country and sufficient
scientific and technical expertise. In England, a Kit
Evaluation Group (KEG) was commissioned to provide data
on kit suitability for the whole Blood Service.
Although all test kits available for sale in the European
Union have to be ‘CE marked’, it is still necessary to evaluate potential kits to ensure their suitability for the particular
testing systems in use in Blood Centres. KEG analyses all
candidate assays offered by manufacturers to assess sensitivity (including detection range), specificity and technical
compatibility with the extant testing platforms. It assesses
serological, genomic and bacterial detection systems. If
such systems require a specific automated testing platform
(as, for example, the PRISM system from Abbott Diagnostic
Laboratories) then the evaluation is also of the automated
platform. Serological testing will be discussed, as an example, in further detail.
Sensitivity
To assess sensitivity and detection range, the first step is to
test candidate assays on a panel of several hundred isolates
of the particular agent, reflecting a range of different geographical subtypes (and genotypes). The next step is to test
the assays on commercially purchased standard ‘seroconversion panels’. These panels contain a sequential series of
serum/plasma samples obtained from individuals who are
undergoing current infection (and hence seroconversion)
with a given agent. The more sensitive assays detect infection earlier in the series. However, because of biological
variation in the agents and the host response to them, the
average results of approximately 20 seroconversion panels
need to be analyzed. This is one reason why kit evaluation
requires national centralization as seroconversion panels
(and their testing) is expensive. In addition, collaboration
with other institutions (such as the Health Protection
Agency (HPA), London, in the case of KEG) is an important
mechanism for providing a workable system. In collaboration with HPA, the NBS can then publish the results of kit
assessments2, in addition to the regular reports on evaluations produced by the HPA.
An example of a seroconversion panel sensitivity
assessment of HIV test kits is show in the figure.
Courtesy of Dr K. Perry
and Prof. J. Parry
169
J. Barbara.
Specificity and technical suitability
Specificity is assessed by testing two batches, each of 1000
samples, from routine blood donations, if necessary on ‘linked’ platforms (e.g. in the case of Abbott PRISM). Two different routine production batches are tested. As with sensitivity assessments, it is important to ensure that manufacturers do not have the opportunity to provide ‘optimal’ batches selected for atypically good performance. Technical
performance (e.g. total test time, ease of use etc) is also
assessed.
Using the KEG data
After the analyses have been performed, the results are discussed by a formally appointed national committee formed
from members of the National Blood Service and the Health
Protection Agency. Test kits assessed as suitable are maintained on a regularly updated register for each of the agents
for which testing is performed and this register is available
for use by senior management in the NBS. Only kits evaluated as suitable by KEG can go into the national tendering
rounds to commercial companies. The KEG evaluation is
also important for mechanisms of microbial marker confirmatory testing of reactive samples from routine blood
donor screening. The KEG evaluations also inform the
mechanism for assessment of new lots of kits prior to their
release to the testing laboratories and are also crucial for the
NBS system of re-admission of donors reacting falsely-positive, provided they are confirmed as negative, and are negative on an alternative assay of equivalent sensitivity. Referencias
1.
170
Barbara J, Ramskill S, Perry K, Parry J, Nightingale M (2007) The National
Blood Service (England) approach to evaluation of kits for detecting
infectious agents. Transfusion Medicine Reviews, 21, 147-158.
2.
Perry KR, Ramskill S, Eglin RP, Barbara JAJ, Parry JV. (2008)
Improvement in the performance of HIV screening kits. Transfusion
Medicine, 18, 228-240.
Simposio
S11-2
Enfermedades infecciosas de transmisión parenteral emergentes en España
Enfermedades infecciosas de transmisión
parenteral emergentes en España
S11-2
Laboratorio de Seguridad Transfusional, Banc de Sang i Teixits de Catalunya.
Tras la implementación de las técnicas de amplificación de
ácidos nucleicos (NAT) en el cribado de las donaciones, parecía que la seguridad de la sangre respecto a las enfermedades
transmisibles por transfusión (ETTs) había llegado al final del
recorrido. Sin embargo, con los cambios demográficos producidos por la inmigración masiva, los viajes a zonas tropicales
y los brotes epidémicos de enfermedades infecciosas en áreas
endémicas y no endémicas, los bancos de sangre españoles se
han visto forzados a replantear los algoritmos de cribado tradicionales. Actualmente el cribado universal (hepatitis B y C,
VIH y sífilis) coexiste con el cribado selectivo para patógenos
emergentes (Chagas, malaria, HTLV). Cómo obtener el mejor
rendimiento de estos cribados, desde la identificación del riesgo en los donantes a la confirmación y manejo de los donantes positivos, supone un reto para el Banco de Sangre.
Chagas en una zona no endémica
Según datos del año 2007, la población de origen extranjero censada en España era de 4,5 millones de personas1 de
un total de 45,2 millones (10 % del total). Por CCAA,
Cataluña y la Comunidad de Madrid cuentan con el mayor
número de inmigrantes (923156 y 882293, respectivamente). Aunque la inmigración se ha distribuido desigualmente por CCAA, el grupo más numeroso, después de los europeos comunitarios, lo forma la inmigración latinoamericana, seguida de los norteafricanos y los europeos del Este.
El principal impacto de inmigración y seguridad transfusional lo ha producido el cribado para enfermedad de
Chagas, causada por el parásito protozoario Trypanosoma
cruzi. En America Latina, se estima el número de portadores en 8 millones, cada año se diagnostican 50000 nuevos
casos y mueren 14000 personas por causa directa de la
enfermedad. Desde la publicación del real decreto sobre
hemodonación (Septiembre 2005, Real decreto 1088/2005),
los donantes que se encuentren en riesgo de padecer la
enfermedad sólo se pueden aceptar como donantes si se les
realiza la prueba de cribado, es decir la detección de anticuerpos anti-T.cruzi. El Real Decreto define el riesgo como
“donantes nacidos, o hijos de madres nacidas, o que han
sido transfundidos en países donde la enfermedad es endémica”. En nuestro Centro (Banc de Sang i Teixits de
Catalunya), se lleva a cabo la detección de anticuerpos
frente a T. cruzi en los donantes que cumplen la definición
de riesgo, extendido también a los donantes que han residido más de un mes en zona endémica. Siguiendo estos criterios, hemos encontrado una prevalencia de anti-T. cruzi
del 0,62 %2. El número total de donantes positivos entre
Septiembre de 2005 y Febrero 2009 ha sido de 76 (ver figura 1). Aunque la mayoría de individuos positivos procedían de Bolivia (47/76; 62 %), cabe destacar dos ciudadanos
españoles residentes en Argentina y Venezuela, y una
donante española hija de boliviana que nunca había visitado el país.
Figura 1. Estudio familar de los donantes de sangre HTLV-I positivos identificados durante el cribado (Febrero 2008-Febrero 2009; Banc de Sang i Teixits de Catalunya).
Los casos índices van numerados (D-1 a D-8) y se indica su nacionalidad; en gris se representan los donantes y familiares positivos para HTLV-I; el interrogante representa serología no realizada; en blanco sin interrogante los casos negativos para HTLV-I. Las parejas de los casos 1 y 2 eran ciudadanos españoles.
171
La detección de Chagas ha puesto de manifiesto varios
puntos críticos en la realización de cribados selectivos para
enfermedades importadas. En primer lugar, es fundamental
la explícita definición de los criterios de riesgo (“nacidos”
frente a “residentes”, o como ejemplo extremo “hijos” frente “descendientes por línea materna”). Por otro lado, el cribado se basa en una correcta identificación del riesgo en el
momento de la entrevista predonación y ya se han descrito casos de transmisión transfusional de Chagas por fallo
en la identificación del donante3. Igualmente, las pruebas
de confirmación de los resultados positivos no suelen existir como tales, sino que la confirmación se realiza con una
batería de pruebas de principios distintos. Por último, la
recomprobación y derivación del donante positivo a una
unidad clínica especializada no está siempre asegurada ya
que, por las características sociales de estos donantes, a
menudo no tienen domicilio fijo o son simplemente reticentes a entrar en el sistema sanitario español.
Malaria
El agente responsable de la Malaria (o paludismo) es un
parásito protozoario del género Plasmodium. El parasito
infecta primero el hígado y en una segunda fase invade el
flujo sanguíneo infectando los eritrocitos. Cuatro especies
de Plasmodium infectan al ser humano: P. falciparum, P.
vivax, P. malariae y P. ovale. Una quinta especie, P. knowlesi, infecta preferentemente a primates pero puede también causar malaria en humanos. Las dos especies más
comunes son P. falciparum y P. vivax. P. falciparum tiene
una distribución mundial, aunque sea más común en
África, y es la más agresiva: es la única especie que puede
llegar a provocar una malaria cerebral. P. vivax también
tiene una distribución mundial, es menos agresiva que P.
falciparum pero puede quedarse de forma latente en el
hígado de la persona infectada (hipnozoítos) y provocar
brotes de forma cíclica (los hipnozoítos también existen
en P. ovale). El parásito se transmite al ser humano por la
picadura del mosquito del género Anopheles (sólo la hembra del mosquito se alimenta de sangre). Los síntomas de
la Malaria incluyen un estado gripal entre 8 y 30 días
después de la infección, fiebre, escalofríos y anemia.
Pueden ocurrir de forma cíclica (P. vivax y ovale) y se
asocian a la multiplicación del parásito y a la destrucción
de los eritrocitos. En caso de infección por P. falciparum,
los eritrocitos parasitados pierden su capacidad de deformación y pueden bloquear el flujo sanguíneo en los capi-
lares del cerebro (malaria cerebral) y provocar la muerte
en 24 horas.
En países no endémicos, los casos de Malaria son casos
importados de personas que han estado expuestas a la picadura del mosquito durante una estancia en una zona endémica (nacidos o viajeros). Para evitar cualquier riesgo de
transmisión del parásito por transfusión, los donantes que
presentan el riesgo de ser infectados se excluyen, de forma
temporal o definitiva, de la donación de sangre. La legislación europea (y española) actual define dos tipos de actuación dependiendo de la existencia o no de una prueba diagnóstica (inmunológica o genómica molecular) de la infección
por Plasmodium sp. Sin embargo, hay que tener en cuenta
que los criterios del Comité de Acreditación de la
Transfusión (CAT) son más restrictivos que el Real Decreto.
Aún con una prueba “validada” de cribado (exclusivamente
serológica según el CAT), la legislación sólo permite acortar
el periodo a 4 meses de exclusión. La dificultad consiste en
identificar la prueba serológica validada y, sobre todo, a que
donantes se va a aplicar. Por nuestra experiencia, aplicar la
detección de anticuerpos a viajeros o a residentes en área de
baja incidencia de malaria para acortar la exclusión es factible, aunque el beneficio sea relativo especialmente para los
viajeros. Sin embargo, aplicarla a zonas de elevada prevalencia, como Africa Subsahariana o países del Sudeste asiático, puede suponer la exclusión en un porcentaje elevadísimo (>50 %) de los potenciales donantes. Hemos constatado
que la serología en los individuos semi-inmunes se puede
mantener positiva décadas después de la exposición.
Hay que tener en cuenta también la dificultad, como en
el caso de Chagas, de confirmar los resultados reactivos en
el cribado. El método confirmatorio más usado es una
inmunofluorescencia indirecta (IFI) que está basada exclusivamente en antígenos de P. falciparum y, a diferencia del
diagnóstico de la malaria, el examen de gota gruesa o la
PCR tienen poco valor confirmatorio en donantes asintomáticos.
HTLV-I/II
Los virus limfotrópicos humanos T tipo I (HTLV-I) y tipo II
(HTLV-II) fueron los primeros retrovirus humanos en ser
identificados, en 1980 y 1982, respectivamente. Aunque la
mayoría de sujetos infectados no manifestarán nunca síntomas, la infección por HTLV-I se asocia con un riesgo del
1 al 5 % de desarrollar a lo largo de la vida una
leucemia/linfoma de células T y un riesgo del 3 % de des-
Tabla I: Resumen por nacionalidades de casos positivos para Chagas (Septiembre 2005-Febrero 2009)
y distribución porcentual de las donaciones durante el cribado selectivo para riesgo de Chagas (nacidos o residentes, hijos de madre nacida en Centro/Suramérica) (Banc de Sang i Teixits de Catalunya)
País de origen
Bolivia
Argentina
Ecuador
Colombia
Perú
Paraguay
Chile
España
Sin información
Total positivos
172
Donantes cribados
4%
20 %
11 %
18 %
8%
<1%
7%
-
Casos de Chagas (%)
47 (62%)
9 (12 %)
2 (3 %)
1 (1 %)
1 (1 %)
1 (1 %)
3 (4 %)
11 (14 %)
76
Simposio
S11-2
Enfermedades infecciosas de transmisión parenteral emergentes en España
Tabla 2. Resumen de vectores y brotes causados por arbovirus (o virus transmitidos por artrópodos)
Mosquito vector
WNV
Chikungunya
Dengue
Culex sp.
Aedes sp.
Aedes sp.
Presencia del vector
en España
SI
SI
SI
Transmisión por
transfusión
Demostrada
Probable
Demostrada
arrollar un desorden neurológico, la denominada paraparesia espática tropical o mielopatia associada a HTLV-I
(PET/MAH). La infección por HTLV-II no se ha asociado
claramente con enfermedad, pero podria estar asociado a
PET/MAH y otros cuadros degenerativos crónicos4.
En algunas regiones, como Japón, y ciertas partes de
África y de Sudamérica, la prevalencia de infección por
HTLV es muy elevada. El HTLV se transmite por vía parenteral (intercambio de jeringas durante la inyección de drogas), por vía sexual, durante la lactancia y por transfusión
de sangre y trasplante de órganos/tejidos. El HTLV se criba
en numerosos países europeos (como países vecinos
Francia y Portugal), Estados Unidos y Canadá. En España,
se ha estudiado la prevalencia en donantes de sangre y en
determinados grupos de riesgo (ligados a drogadicción,
prostitución). Los estudios se realizaron antes de la llegada
masiva de población inmigrante por lo que la conclusión
fue que la infección por HTLV no representaba un problema relevante en España5. Este hecho junto con la teórica
localización geográfica del HTLV en el mundo, justifican
que la exclusión de donantes por zona endémica haya sido
la única barrera para la donación de sangre. Una segunda
barrera de seguridad es la leucoreducción universal de los
productos lábiles, que minimiza el riesgo de transmisión ya
que el HTLV-I/II, como el citomegalovirus, va ligado a células.6
En nuestro Centro y tras un año de cribado para HTLV
en los mismos donantes de riesgo de Chagas, hemos identificado 8 donantes HTLV-I positivos7. Las nacionalidades
están señaladas en la Figura 1. El estudio familiar de estos
casos ha identificado otros 5 casos HTLV-I positivos y,
como dato preocupante, señalar que dos de las parejas
sexuales eran españolas y una resultó también positiva
para HTLV-I. Igualmente, tres de los ocho casos eran
donantes habituales. El rendimiento del cribado de HTLV
en Cataluña, aunque en donantes seleccionados y durante
un corto periodo de tiempo, ha sido elevado ya que correspondieron a la mitad de casos de HTLV-I diagnosticados en
España durante el mismo periodo. Ante estos datos preliminares, es necesario reflexionar si se debe reevaluar el
riesgo de infección por HTLV en nuestro pool de donantes
y valorar la implementación del cribado universal.
Virus transmitidos por mosquitos (Dengue,
WNV, Chikungunya)
Los mosquitos son una vía eficiente de propagación de
enfermedades infecciosas. Quizás la epidemia más conocida y con mayor repercusión en los bancos de sangre ha
sido la que se inició en Estados Unidos en el año 1999 a
raíz de la introducción del Virus del Nilo Occidental
(WNV). La evidencia de que el WNV se transmite por transfusión y por transplante de órganos, movilizó el sistema
Brotes epidémicos recientes
Estados Unidos, estacional desde 1999 (miles de afectados)
Italia, 2008 (docientos afectados)
Mauricio y Reunion, 2005 (miles de afectados)
Italia, 2008 (centenares de afectados)
Bolivia, Brasil, Argentina, 2009 (miles de afectados)
sanitario estadounidense y a las compañías farmacéuticas.
En un tiempo récord se dispuso del método de detección
molecular y de algoritmos de cribado selectivo (por brotes
estacionales, por tamaño de pool de donaciones) para minimizar el riesgo de transmisión por transfusiones.8
El virus Chikungunya (CHIKV) causa epidemias frecuentes en zonas de África Oriental y del Índico.
Probablemente, estas epidemias han pasado tradicionalmente desapercibidas para nosotros. Sin embargo, en el
año 2005 una epidemia con miles de afectados se produjo
en las islas Mauricio y Reunión, territorio francés. Aunque
no hay documentado ningún caso de Chikungunya postransfusional, el riesgo de transmisión por vía parenteral es
posible, por lo que se procedió a enviar concentrados de
hematíes desde la Francia continental y a inactivar las plaquetas9. En Agosto de 2007 se detecto un brote de CHIKV
en la Emilia Romana (Norte de Italia), que paró la recogida
de donaciones de sangre y tejidos en esa zona hasta otoño.
Para complicar más la situación en cuanto la donación de
sangre, en la misma área y en el mismo periodo pero un
año después (Agosto 2008), se han detectado dos centenares de casos de WNV (dos de ellos mortales).
Por último, el virus del Dengue causa brotes recurrentes en las zonas tropicales de América Latina, en los últimos años estos brotes parecen más frecuentes y afectan a
más individuos. Este año, un brote de Dengue ha afectado
a zonas de Bolivia, Brasil y Norte de Argentina, con decenas de miles de afectados y el colapso total de la infraestructura sanitaria.
Los tres virus se transmiten a través de mosquitos que
ya se encuentran instalados en nuestro país (ver tabla 2).
Por el momento, una alerta epidemiológica continuada y la
exclusión temporal de los donantes procedentes de áreas
afectadas deberían ser suficientes de cara a la seguridad de
las donaciones. Sin embargo, también es razonable pensar
que un brote similar puede ocurrir en el futuro en nuestro
país. Dado para los tres virus, la aproximación al cribado
se debe hacer mediante detección directa del RNA, es decir,
mediante técnicas de amplificación de ácidos nucleicos,
que está disponible comercialmente sólo para WNV.
En conclusión, el panorama de las ETTs se complica
constantemente desde hace unos años. A finales del siglo
XX, las ETTs en donantes de sangre tenían un interés relativo, básicamente restringido a los estudios de riesgo residual para la transfusión, pero no eran un indicador válido
de la población general. La población de donantes de sangre, tras años de cribado, se había sesgado hacia la prevalencia “cero”. En estos momentos, cuando aún no ha finalizado la primera década del siglo XXI, los bancos de sangre se han reciclado en faro epidemiológico de ETTs emergentes y, como en el caso del Chagas, han alertado sobre la
presencia de éstas en la población general. 20 Congreso Nacional de la SETS
173
Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
174
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Simposio
S11-3
Actualización del riesgo residual de transmisión de enfermedades infecciosas en la era de las técnicas NAT
Actualización del riesgo residual de transmisión
de enfermedades infecciosas en la era de las
técnicas NAT
S11-3
M. Alvarez.
Centro de Transfusión de Alicante.
Introducción
El riesgo de transmisión de enfermedades infecciosas por
transfusión depende principalmente de la incidencia de la
enfermedad en los donantes de sangre y de la duración del
periodo ventana de las pruebas utilizadas en el cribado de
las donaciones. En los últimos diez años, la incidencia de
las infecciones más importantes ha variado poco, pero la
duración de los periodos ventana ha disminuido entre un
50 y un 90 %, debido a la utilización de pruebas de detección de ácidos nucleicos (NAT), resultando una importante
disminución del riesgo residual, especialmente del riesgo de
infección por virus de la hepatitis C. Los modelos para estimar el riesgo y el rendimiento de las pruebas NAT muestran una concordancia aceptable al comparar resultados
del riesgo obtenidos con modelos distintos y también al
comparar los rendimientos teóricos con los realmente
observados.
El riesgo antes de las técnicas NAT
A finales de 1982, el riesgo de transmisión de SIDA por
transfusión en el área de San Francisco alcanzó su valor
máximo: 1.1 %, es decir, 11 receptores infectados por cada
1.000 unidades transfundidas.1
Inmediatamente antes de la introducción del cribado de
las donaciones para anticuerpos frente al virus de la hepatitis C (VHC) en 1990, la incidencia de hepatitis asociada a
transfusión era de 9.6 % en Barcelona2 (prácticamente, uno
de cada diez receptores de transfusión era infectado por
VHC).
Al introducir las pruebas de cribado para anticuerpos
contra los virus de la inmunodeficiencia humana 1 y 2
(anti-VIH1/VIH2) en 1985 y de la hepatitis C (anti-VHC) en
1990, la incidencia de estas infecciones en receptores de
transfusiones empezó a disminuir de forma tan drástica
que ya no fue posible medirla directamente. Para disponer
de datos que permitan evaluar el riesgo de transmisión de
estas enfermedades por transfusión se hizo necesario recurrir a modelos matemáticos, de los que el basado en la incidencia en donantes de sangre y la duración del periodo
ventana de las infecciones ha sido el más utilizado.3
Según este modelo, el riesgo de transmisión de una
infección por transfusión es igual al producto de la tasa de
incidencia de esa infección en donantes de sangre (expre-
sada como donantes que han seroconvertido #100.000
donante/años) por el intervalo de tiempo que transcurre
entre el momento en que el donante puede transmitir la
infección y el momento en que ésta es detectada por la
prueba de cribado en uso (periodo ventana, expresado
como fracción de año), refiriendo el resultado a un millón
de donaciones.3
De los tres valores necesarios para estimar el riesgo
según este modelo, el número de donantes que seroconvierten está constantemente disponible en los centros de
donación, la duración de los periodos ventana se puede
obtener de la bibliografía y el más difícil de conseguir es el
denominador de la tasa de incidencia, que corresponde a la
suma de todos los periodos de tiempo transcurridos entre la
primera y la última donación de los donantes repetidores
durante el periodo de estudio considerado (generalmente
tres años).3
En nuestro país fue posible estimar el riesgo residual de
transmisión de VIH, VHC y virus de la hepatitis B (VHB) a
partir de los datos de incidencia del trienio 1997-1999,
obtenidos en 22 centros de donación de 12 regiones diferentes sobre 1.222.583 donantes que realizaron más de tres
millones de donaciones.4 Tres años más tarde, se obtuvieron los mismos datos en 7 centros de donación sobre
509.380 donantes que realizaron 1.221.185 donaciones5
durante el trienio 2000-2002. Las pruebas utilizadas en
ambos periodos fueron antígeno de superficie del virus de
la hepatitis B (HBsAg), anti-VIH1/VIH2 y anti-VHC, todas
ellas de las consideradas como de tercera generación. Estos
resultados se exponen en la tabla 1.
Lo más destacable de estos resultados es el
aumento del riesgo de transmisión de VIH y el descenso del
riesgo de transmisión de los virus de las hepatitis B y C,
especialmente de este último.
El modelo de la incidencia-periodo ventana presenta
tres limitaciones, que en conjunto tienden a subestimar el
riesgo: 1) no tiene en cuenta la contribución de los donantes que hacen una sola donación durante el periodo de
estudio; 2) la exactitud de la duración de los periodos ventana; 3) cuando sólo se usan pruebas de serología, los
datos obtenidos pueden no reflejar el riesgo debido a
donantes infectados crónicamente pero sin seropositividad
detectable.3
Tabla 1. Estimaciones del riesgo residual de transmisión de VHB, VIH y VHC en España, entre 1997-1999 y 2000-2002. En las columnas del riesgo
figura como denominador el número de donaciones necesarias para que se produzca un caso de infección postransfusional.
VIRUS (Periodo ventana)
VHB (59 días)
VIH (22 días)
VHC (66 días)
Riesgo por millón, 1997-1999
13.51 (1 / 74000)
1.95 (1 / 513000)
6.69 (1 / 149000)
Riesgo por millón, 2000-2002
9.78 (1 / 102000)
2.48 (1 / 403000)
3.94 (1 / 254000)
175
M. Alvarez.
A pesar de estas limitaciones, el modelo constituye una
herramienta válida para tener una idea aproximada de la
magnitud del problema que representan las infecciones
postransfusionales y pudo ser aplicado en diferentes países
al principio de la década actual.6 En la tabla 2 constan los
riesgos de transmisión de VHB, VIH y VHC en diferentes
países y según la incidencia de periodos distintos.
La obtención de resultados en diferentes países permitió constatar que dichos resultados son homogéneos, equiparables y con diferencias que resultan coherentes con la
prevalencia de las infecciones consideradas.
Por otra parte, entre las ventajas que presenta este
modelo se encuentra la de permitir realizar una estimación
del rendimiento que se obtendría con la introducción de
pruebas de cribado con un periodo ventana más corto. Este
rendimiento se calcula multiplicando la tasa de incidencia
de cada infección por la disminución del periodo ventana,
expresada como fracción de año, que se obtiene con la
nueva prueba de cribado.3 Como consta en la tabla 4, la
comparación entre el rendimiento teórico así estimado con
el rendimiento realmente obtenido al utilizar la prueba en
cuestión, nos permite apreciar la validez del modelo.
El riesgo en la actualidad
A partir del 1 de Julio de 1999, cinco centros de transfusión
de nuestro país iniciaron el cribado de las donaciones de
sangre para ARN de VHC mediante Retrotranscripción /
Reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR), en mezclas
de plasma de entre 22 y 48 donaciones.7 Casi diez años después, todos los centros de España criban las donaciones para
VHC y VIH y dos de cada tres lo hacen también para VHB.
Con las tasas de incidencia obtenidas en el periodo
2000-2002, sobre un 27 % del total de las donaciones de
nuestro país en ese tiempo5 y los periodos ventana considerados con la utilización sólo de pruebas de serología o de
éstas más pruebas NAT,6 se han estimado los riesgos residuales (tabla 3) y los rendimientos de las pruebas NAT, que,
en la tabla 4, se comparan con los rendimientos obtenidos.
(Grupo de estudio de enfermedades transmisibles de la
SETS y responsables de serología de los centros de donación. Pendiente de publicación).
Lo más destacable de estos resultados es el descenso
espectacular del riesgo estimado de transmisión de VHC,
que ha pasado de 1 / 149.000 donaciones con datos de
incidencia de 1997-1999 y pruebas de serología sólo, a uno
por casi dos millones cuatrocientas mil donaciones, con
datos de incidencia de 2000-2002 y pruebas de serología +
NAT. El riesgo de transmisión de VIH es casi tres veces
superior al de VHC, debido fundamentalmente a una tasa
de incidencia mayor. El riesgo de VHB es, con diferencia,
el más alto.
Siendo inesperadamente alto el riesgo estimado de
transmisión de VHB, llama la atención la coincidencia
casi exacta entre el rendimiento observado y el esperado
con las pruebas NAT para detectar este virus. Esto es llamativo porque para calcular la tasa de incidencia de esta
infección en donantes hemos multiplicado el número de
seroconversiones por un factor que oscila entre 3 y 4,
para tener en cuenta las características especiales del
HBsAg cuando es el único marcador de infección por VHB
utilizado en el cribado de donaciones.3 Por otra parte, la
duración del periodo ventana asignada a la determinación
de ADN de VHB mediante NAT (34 días) puede ser superior a la que proporcionan las técnicas actualmente en
uso. Por lo que respecta a los otros dos virus, el rendimiento observado para VIH es superior al estimado, lo
cual quiere decir que el riesgo podría ser mayor de lo que
creemos, mientras que para VHC el rendimiento que
hemos obtenido es menor que el estimado. Por último,
también es destacable el elevado número de hepatitis B
ocultas.
Tabla 2. Riesgo de transmisión por millón de donaciones en países en los que se pudo aplicar el modelo de la incidencia / periodo ventana.6
País (periodo)
Australia (2000-2001)
Francia (1998-2000)
Italia (1996-2000)
España (1997-2000)
USA (1996-2000)
Riesgo VHB
1.9
2.1
No disponible
13.5
9.7
Riesgo VIH
0.3
0.7
2.3
1.9
1.0
Riesgo VHC
8.5
1.2
7.9
6.7
5.6
Tabla 3. Riesgo residual con pruebas de serología únicamente y con éstas más pruebas NAT.
VIRUS
VHB
VIH
VHC
Incidencia (x 100000)
6.05
4.11
2.18
P. ventana (serología)
59
22
66
Riesgo (serología)
1 / 102000
1/ 403000
1 / 254000
P. ventana (Sero + NAT)
34
11
7
Riesgo (Sero+ NAT)
1 / 177000
1 / 806000
1 / 2381000
Tabla 4. Rendimientos estimados (teóricos) y rendimientos observados con las pruebas NAT.
VIRUS
VHB
VIH
VHC
Rend. Estimado (1997-1999) Rend. Estimado (2000-2002)
1 / 175000
1 / 242000
1 / 1031000
1 / 806000
1 / 167000
1 / 284000
(*): Más 99 casos (1 / 28403) de hepatitis B oculta.
176
R. Observado (31/12/2006)
1 / 182000
1 / 538000
1 / 462000
R. Observado (31/12/2007)
1 / 165000*
1 / 525000
1 / 442000
Simposio
S11-3
Actualización del riesgo residual de transmisión de enfermedades infecciosas en la era de las técnicas NAT
Nuevo modelo para estimar el riesgo.
El conocimiento más exacto de la duración de los periodos
ventana ha permitido desarrollar un modelo para la estimación del riesgo basado en el rendimiento de las pruebas
NAT, es decir, en el número de casos de donantes infectados que tienen pruebas de serología negativas y pruebas
NAT positivas. Este modelo presenta la ventaja de tener en
cuenta el riesgo debido a los donantes nuevos.8
En la tabla 5 se exponen la denominación y la duración de los periodos ventana de las pruebas para VIH y
VHC utilizadas en el cribado de donaciones, según Busch
et al8.
De esta tabla, llama la atención que en la publicación
original8 está establecida la duración de un intervalo de
tiempo entre la detección por Ag p24 y Western Blot, pero
no entre Ag p24 y EIA anti-VIH1/VIH2 de 3ª generación,
debido a que las pruebas utilizadas en USA y en España
son diferentes. Sobre la base de publicaciones previas3,6
consideramos un periodo de 7 días entre la detección de Ag
p24 y de anti-VIH por EIA, con lo que la duración del
periodo ventana de este último marcador queda en los 22
días habitualmente considerados. La duración total del
periodo ventana para anti-VHC es de 58.3 días y los correspondientes a MP-NAT para VIH y VHC son de 9 y 7.4 días,
respectivamente.
Según este modelo,8 las donaciones con resultados
positivos en las pruebas NAT y negativos en las pruebas de
serología, las que constituyen el rendimiento de las pruebas NAT, representan infecciones recién detectadas o casos
incidentes (“genoconversiones”). La magnitud personaaños puede ser estimada como la suma de todos los periodos durante los cuales las donaciones estuvieron en riesgo
de ser “genoconversiones”, es decir, multiplicando el
número total de donaciones cribadas por la duración del
periodo T-III para VHC (50.9 días, expresados en años) y
por la duración de los periodos T-IIIa más T-IIIb para VIH
(13 días, expresados en años, con las pruebas que se hacen
en España, frente a los 6 días del periodo T-IIIa únicamente, en USA). Para expresar en años estos periodos, su duración se divide por 365.25 (los días reales de un año natural).9
En nuestro país, desde que en 1999 empezaron a realizarse pruebas NAT, se han cribado casi ocho millones
y medio de donaciones (8400195) para ARN de VHC y
casi seis millones (5770832) para ARN de VIH-1. El rendimiento obtenido ha sido de 19 casos para VHC y 11
para VIH-1, según datos a 31/12/2007. Aunque en los
últimos años ha ido en aumento el número de centros
que hacen el cribado NAT en donaciones individuales
(ID-NAT), hemos realizado los cálculos asumiendo que el
cribado de todas las donaciones se ha hecho por MPNAT.
La aplicación de unas sencillas operaciones matemáticas
permite concluir que se puede calcular el riesgo8 multiplicando el cociente (número de casos detectados por NAT / total
donaciones cribadas) por el cociente entre los dos periodos de
interés, que en el caso del riesgo asociado con el cribado por
MP-NAT es el cociente (T-I + T-II) / T-III (7.4 / 50.9) para VHC
y el cociente (T-I + T-II) / T-IIIa para VIH-1 (9 / 13 en el caso
de las pruebas utilizadas en España).
En la tabla 6 constan los cálculos realizados para estimar el riesgo de VIH y VHC, según este modelo, a partir de
la incidencia estimada.
En la tabla 7 se comparan los valores de riesgo de
transmisión de VIH y VHC obtenidos por el método tradicional de la Incidencia / Periodo Ventana, que sólo tiene en
cuenta las donaciones de donantes repetidores, y el método nuevo, que tiene en cuenta todas las donaciones.
Se aprecia que, en general los valores de riesgo calculados por los dos métodos son bastante concordantes, más
para VIH que para VHC. El riesgo para VIH por el método
nuevo es ligeramente superior, como cabría esperar al
tener en cuenta este último las donaciones de donantes
repetidores.
Tabla 5. Duración de los periodos ventana de VIH y VHC.8
PERIODO
T-I: De 1 copia/20 mL hasta detección por ID-NAT
T-II: De detección por ID-NAT a detección por MP-NAT
T-IIIa: De MP-NAT a Antígeno p24 VIH-1
T-IIIb: De Ag p24 a Western Blot
T-III: De MP-NAT a EIA 3ª generación
VIH
5.6 días
3.4 días
6 días
5.3 días
x
VHC
4.9 días
2.5 días
x
x
50.9 días
(ID-NAT: análisis de ácidos nucleicos en donación individual; MP-NAT: análisis de ácidos nucleicos en minipool; EIA: enzimoinmunoanálisis).
Tabla 6. Estimación del riesgo de transmisión de VIH y VHC por transfusión a partir de las tasas de detección en donantes infectados
recientemente.
Virus (casos)
VIH (11)
VHC (19)
Donaciones
5770832
8400195
Perido ventana
13 / 365.25
50.9 / 365.25
Persona-años
205396
1170623
Incidencia (·10-5)
5.36
1.62
Riesgo (·10-6)
1.32
0.33
(El riesgo se calcula multiplicando la incidencia de VIH por (9/365.25) x 10 y la incidencia de VHC por (7.4/365.25) x 10.
Tabla 7. Comparación de los valores de riesgo de VIH y VHC obtenidos por métodos distintos.
VIRUS
VIH
VHC
Riesgo, por millón y de una infección (modelo tradicional)
1.24. (1 / 806 000)
0.42. (1 / 2 381 000)
Riesgo, por millón y de una infección(modelo nuevo)
1.32. (1 / 758 000)
0.33. ( 1 / 3 000 000)
177
M. Alvarez.
Conclusiones
En los últimos veinte años el riesgo de transmisión de
VHC por transfusión en España ha pasado de una realidad de un receptor de cada diez infectado, a una estimación de menos de un caso por cada dos millones de unidades obtenidas.
El riesgo de transmisión de VIH es actualmente unas tres
veces superior al riesgo de VHC, con un número de casos
observados superior al de casos esperados.
De los tres virus principales, el VHB es el que presenta
mayor riesgo de transmisión de VHB, incluso si no se
tiene en cuenta el problema que pueden presentar las
hepatitis B ocultas.
Reducir más el riesgo de VHC a base de mejorar las pruebas de cribado es difícil. Para reducir el riesgo de VIH es
probable que haya que actuar también sobre el proceso
de selección de donantes. Se necesita más experiencia
con las pruebas NAT de VHB.
No se debe renunciar a la posibilidad de sustituir la utilización simultánea de pruebas NAT y de serología por
pruebas NAT únicamente, en especial si se introduce el
cribado para nuevos agentes, ya que, con el tipo de tecnología disponible, no es aconsejable utilizar muchas
pruebas.
Las estimaciones del riesgo de transmisión de un mismo
virus obtenidas con modelos diferentes presentan una
concordancia aceptable, al igual que la comparación
entre los rendimientos esperados y los que se obtienen
con las pruebas NAT.
Agradecimientos
El autor desea manifestar su gratitud a los responsables de
serología y enfermedades transmisibles de todos los centros
de transfusión españoles, gracias a cuyo esfuerzo es posible reunir los datos de incidencia en donantes y de rendimiento de las pruebas NAT. Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
6.
178
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Simposio 12
Simposio AEHH
Alternativas a la transfusión de sangre
homóloga
Moderador: Enric Contreras. Banc de Sang i Teixits, Tarragona
S12-1
Update documento “Sevilla” de consenso
sobre alternativas a las transfusiones
sanguíneas
SR. Leal.
S12-2
Fármacos que pueden reducir
las necesidades transfusionales:
expectativas versus realidades
JA. Páramo.
S12-3
Adverse effects of blood alternatives:
a worthless reality
AP. Correia Henriques de Sousa.
Simposio
S12-1
Update documento “Sevilla” de consenso sobre alternativas a las transfusiones sanguíneas
Update documento “Sevilla” de consenso sobre
alternativas a las transfusiones sanguíneas
S12-1
SR. Leal
Hospital Virgen del Rocio, Sevilla.
Grupo de trabajo: I. Alberca, M. Soledad Asuero, JL. Bóveda, N. Carpio, E. Contreras, E. Fernández-Mondéjar, A.
Forteza, JA. García-Erce, A. García de Lorenzo, C. Gomar, A. Gómez, JV. Llau, MF. López-Fernández, V. Moral, M.
Muñoz, JA. Páramo, P. Torrabadella, M. Quintana, C. Sánchez
Las transfusiones de sangre alogénica (TSA), procedentes de donantes altruistas, se han usado desde hace más de
100 años como parte del tratamiento de la anemia.
Actualmente, sólo debería ser aceptable administrar una
TSA para aumentar el transporte de oxígeno en pacientes
con débito tisular de oxígeno. Este uso restrictivo de la TSA
obedece a varias razones, como son la escasez de sangre, la
imposibilidad de lograr un riesgo cero para este producto
biológico, la falta de evidencia de que la TSA pueda incrementar el consumo ó disminuir el débito tisular de oxígeno en pacientes seleccionados y, sobre todo, la existencia
de una asociación entre la administración de TSA y el
incremento de la morbimortalidad. Por ello, diversas sociedades científicas han auspiciado el desarrollo de guías de
practica clínica y recomendaciones, basadas en la mejor
evidencia disponible, sobre las indicaciones de la TSA,
cuyo objetivo último es el de racionalizar el uso de la TSA.
Sin embargo, el uso racional de la sangre no es la única
medida para reducir el número y frecuencia de las TSA. Las
alternativas a la TSA (ATSA) pueden definirse como todas
aquellas medidas encaminadas a disminuir los requerimientos transfusionales y, por tanto, la transfusión de
hemoderivados. En las últimas décadas se ha asistido a una
proliferación en el número y frecuencia de uso de las
ATSA, a veces sin la suficiente evidencia científica que justifique su uso generalizado. La falta de guías de práctica
clínica en la implantación de las ATSA puede conducir a
una variabilidad inter-centros y, consecuentemente, a la
infra o sobre-utilización de las mismas.
El denominado Documento Sevilla de Consenso Sobre
Alternativas a la Transfusión de Sangre Alogénica surgió
de la necesidad de generar recomendaciones, basadas en la
mejor evidencia disponible, sobre las indicaciones de las
ATSA. El objetivo de este documento fue el de asesorar a
todos aquellos profesionales involucrados en el manejo de
las transfusiones sanguíneas y sus alternativas.
Panel de expertos
Participaron un total de cinco sociedades científicas:
SEDAR (Sociedad Española de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor), SEMICYUC (Sociedad
Española de Medicina Intensiva, Crítica y Unidades
Coronarias), AEHH (Asociación Española de Hematología y
Hemoterapia), SETS (Sociedad Española de Transfusión
Sanguínea) y SETH (Sociedad Española de Trombosis y
Hemostasia). Las tres últimas sociedades participan conjuntamente con 6 miembros.
La elección de expertos se realizó por las propias sociedades, atendiendo a su cualificación y pericia en el campo
de las transfusiones de sangre y sus alternativas, y todas
ellas avalan las conclusiones del documento. Documento
Sevilla de Consenso Sobre Alternativas a la Transfusión de
Sangre Alogénica se publicó con el patrocinio de las cinco
sociedades.
Metodologicamente, las recomendaciones se graduaron
acorde a la metodología Delphi, clasificando los estudios
desde controlados, aleatorizados, con muestras muy
amplias de pacientes, a estudios no-controlados y opiniones de expertos (Tabla 1). El panel de expertos clasificó las
ATSA en dos grupos: ATSA farmacológicas y ATSA no farmacológicas. Posteriormente, a fin de conseguir una división más funcional de las ATSA, se han subclasificado en
un total de 4 módulos y 12 temas (Tabla 2). Cada uno de
los temas fue inicialmente desarrollado por, al menos, dos
miembros de cada especialidad y, posteriormente, sus conclusiones fueron discutidas y criticadas por el resto del
panel de expertos. En todos los casos hubo consenso en las
selección de artículos y en las recomendaciones finales. La
disminución de las transfusiones de sangre alogénica y/o el
número de pacientes transfundidos fue la principal variable
objetivo. Cada experto participante completó un formulario relativo a conflicto de intereses y el listado total de
todos los potenciales conflictos se incluye en el documento. Ningún miembro de la industria farmaceútica participó,
financió ni auspició el documento de consenso.
Necesidad del “puesta al día” (update) del
documento
Desde su publicación en 2006, importantes acontecimientos han acaecido en el campo de las alternativas a la transfusión. Por ejemplo, la aprotinina ha sido retirada como
alternativa a la transfusión. El Complejo protrombínico se
ha establecido como una alternativa válida al plasma fresco, en los sangrados relacionados con tratamiento anticoagulante por dicumarínicos. La terapia restrictiva transfusional se ha consolidado como segura y eficaz en grupos
amplios de pacientes. Fármacos que convencionalmente se
han usado como alternativas a la transfusión, han ampliado ó disminuido sus indicaciones. Las Sociedades
Científicas y sus expertos, sensibles a estos cambios, creen
oportuno y necesario llevar a cabo un update del
Documento Sevilla de Consenso Sobre Alternativas a la
Transfusión de Sangre Alogénica.
UPDATE del Documento Sevilla de Consenso Sobre
Alternativas a la Transfusión de Sangre Alogénica
Inicialmente, la logística de elaboración del update del
Documento Sevilla de Consenso Sobre Alternativas a la
Transfusión de Sangre Alogénica ha sido realizada por el
panel de expertos del anterior documento, que ha consensuado los siguiente:
1. Las Sociedades Científicas referenciadas anteriormente
nombrarán los expertos que llevarán a cabo el nuevo
documento. Del mismo modo, una vez finalizado el
181
SR. Leal
update, se les remitirá a las sociedades Científicas para
que lo patrocinen, si así lo creen oportuno. Las
Sociedades Científicas constarán como patrocinadoras
en el nuevo documento. Todos los experto firmarán un
documento de conflicto de intereses
2. Nuevas Sociedades Científicas, además de las referenciadas, serán invitadas en la elaboración del nuevo documento. La forma de participación de estas nuevas sociedades está aún por determinar.
3. No se aceptará ningún soporte de cualquier tipo, para la
consecución de este documento.
4. Los grados de evidencia se basarán en la metodología
GRADE, por considerarla más clara, eficaz y actual que
la anterior metodología DELPHI.
5. La publicación del documento se realizará preferentemente en inglés, aunque la revista donde se pretende
publicar no está aún elegida. Los autores pretenden
publicar una versión en castellano, en una revista de
prestigio, tras la publicación en inglés.
6. En el nuevo documento se incluyen 3 nuevos ítems
como alternativas a la transfusión de sangre alogénica:
1. Complejo protrombínico. 2. transfusión restrictiva y 3.
aceptación de la anemia normovolémica. Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
6.
182
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Simposio
S12-2
Fármacos que pueden reducir las necesidades transfusionales: expectativas versus realidades
Fármacos que pueden reducir las necesidades
transfusionales: expectativas versus realidades
S12-2
JA. Páramo.
Servicio de Hematología Clínica Universidad de Navarra, Pamplona.
Introducción
Las tasas de mortalidad por transfusión masiva en pacientes médicos y quirúrgicos con hemorragia grave oscilan
entre 20 y 50 %, ya que la pérdida de un 40 % del volumen sanguíneo provoca un shock severo. El riesgo de
mortalidad se relaciona con la “triada letal” o “círculo
vicioso sanguíneo” caracterizado por hipotermia, acidosis
metabólica y coagulopatía, que es de carácter multifactorial: traumatismo vascular directo, consumo y dilución de
factores de coagulación1. El desarrollo de estrategias
capaces de reducir los requerimientos transfusionales
puede ser de gran importancia para reducir la morbi-mortalidad transfusional.
Además de las técnicas de resucitación y el control de
la hipotermia y la acidosis, el reconocimiento y tratamiento precoz de la coagulopatía serán de crucial importancia, porque un porcentaje importante de pacientes que
requieren transfusión masiva fallecen en las 6 primeras
horas. La coagulopatía en este contexto es, sin embargo,
difícil de revertir y requiere el uso juicioso de hemoderivados (proporción adecuada de concentrado de hematíes,
plasma y plaquetas) y medidas correctoras de la hemostasia. El tratamiento óptimo de la coagulopatía asociada
con hemorragia masiva exige una estrategia individualizada, teniendo en cuenta la diversidad de presentaciones
en un paciente concreto. Las principales reglas en el
manejo de estas situaciones serían: a) reconocimiento
precoz, b) identificación del mecanismo responsable, c)
establecer el umbral para la administración juiciosa de
hemoderivados y d) terapia con factores hemostáticos,
preferentemente guiada por las pruebas analíticas2.
Fármacos hemostáticos para reducir la transfusión de sangre
Diversos estudios sugieren el empleo de fármacos hemostáticos en el tratamiento de hemorragia mayor, fundamentalmente en el contexto de cirugía electiva traumática y cardiaca, pero también en otros procesos médicos y
quirúrgicos que cursan con hemorragia masiva3,4.
Antifibrinolíticos
Se han empleado tradicionalmente antifibrinolíticos sintéticos (ácido ε-aminocaproico, EACA y ácido tranexámico, AMCHA) o naturales (aprotinina) en cirugía cardiaca u ortopédica, así como en hemorragia masiva postrumática.
Antifibrinolíticos sintéticos. EACA y AMCHA se
unen a los lugares de lisina del plasminógeno, inhibiendo la formación de plasmina, siendo AMCHA 7 veces
más potente que EACA. La eficacia de los antifibrinolíticos sintéticos ha sido demostrada en estudios randomizados en cirugía cardiaca5. También en prótesis de cade-
ra se ha demostrado que la administración de AMCHA
(10-15 mg/kg) reduce el sangrado postquirúrgico y la
necesidad de transfusión cuando se administra preoperatoriamente6. Asimismo, en cirugía de columna EACA
redujo significativamente la pérdida de sangre y los
requerimientos transfusionales, sin un incremento de los
eventos trombóticos. En todo caso, se suspenderán los
antifibrinolíticos una vez haya cesado la hemorragia. El
estudio CRASH (Clinical Randomisation of an
Antifibrinolytic in Significant Hemorrhage) pretende
evaluar el empleo de AMCHA en 20.000 pacientes con
traumatismos5,6.
Parece existir un riesgo aumentado de trombosis
venosa y arterial con el empleo de antifibrinolíticos, si
bien en una revisión Cochrane en 8000 pacientes no se
constató un a mayor prevalencia de trombosis7.
Finalmente, todos los antifibrinolíticos se excretan a nivel
renal, por lo que la dosis debe ajustarse con el aclaramiento de creatinina.
Aprotinina: La controversia. La aprotinina es un
inhibidor natural de proteasas plasmáticas como tripsina, kalicreina, plasmina y elastasa, obtenido de pulmón
bovino; su actividad se expresa como unidades inhibidoras de kalicreina (KIU) y además de un efecto antifibrinolítico posee acciones antiinflamatorias. En un
metaanálisis sobre 15 estudios publicados en cirugía
mayor ortopédica se demostró que dosis similares a las
empleadas en cirugía cardiaca (2000.000 KIU+500.000
KIU/h) son efectivas en cirugía prolongada con grandes
pérdidas de sangre (columna, cadera)8. Sin embargo, en
un estudio multicéntrico en 4374 pacientes sometidos a
cirugía cardiaca, la aprotinina se asoció con un aumento del riesgo de insuficiencia renal (OR=2,59), así como
de infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca
(OR=1,42)9. Los resultados de otro estudio reciente
(BART Study) también objetivaron que el grupo tratado
con aprotinina presentaba un aumento de la mortalidad
(OR=1,5)10. Este dato fue determinante para que la FDA
solicitara la suspensión cautelar de la aprotinina. A esta
decisión se ha sumado la Agencia Española del
Medicamento que ha emitido una nota informativa
sobre la suspensión cautelar del fármaco (nota informativa del 19 de noviembre de 2007). Dicha decisión es
vinculante para todos los miembros de la CEE, por lo
que la aprotinina sólo podría ser administrada siguiendo el procedimiento de uso compasivo.
Además, como la aprotinina es una proteína bovina,
puede asociarse con reacciones anafilácticas, lo que
requiere una prueba de tolerancia previa. Finalmente, en
hasta 50% de los pacientes se desarrollan anticuerpos
antiaprotinina, lo que puede condicionar reacciones
inmunológicas en 6-9% tras la reexposición al fármaco.
En resumen, sobre la base de los estudios randomizados y metaanálisis, y la suspensión cautelar de la aproti-
183
JA. Páramo.
nina en cirugía, son los antifibrinolíticos sintéticos los de
elección en pacientes de alto riesgo hemorrágico.
Factor VII activado recombinante (rFVIIa)
El factor VII activo recombinante (rFVIIa, Novoseven®)
está aporbado para el control de hemorragias severas o
hemorragia postoperatoria en pacientes con hemofilia A o
B, déficit congénito de VII y trombastenia de Glanzmann.
Sin embargo, en los últimos años se h empleado fuera de
ficha técnica para en el manejo de otras situaciones clínicas adquiridas que cursan con hemorragia. Se han realizado estudios randomizados en pacientes con hepatopaía y varices esofágicas, transplante hepático, cirugía
odontológica, prostatectomía retropúbica, cirugía pélvica,
cirugía cardiaca e injertos en quemados (Tabla 1)11,13. A
pesar del entusiasmo inicial de los clínicos ninguno de
estos estudio demostró mayor supervivencia y 10 de ellos
no mostraron beneficio en la reducción de los requerimientos transfusionales. El único estudio randomizado en
trauma incluyó 277 pacientes (143 con traumatismo
cerrado y 134 con traumatismo penetrante) a lo que se
administró 3 dosis de rFVII a (200, 100 y 100 µg/kg) o
placebo, ha demostrado una reducción significativa de los
requerimientos transfusionales en los pacientes con traumatismo cerrado, pero no en traumatismo penetrante14.
Sin embargo, las series publicadas son heterogéneas respecto a la dosis (intervalo 60-120 µg/kg), seguimiento del
tratamiento y tiempo transcurrido hasta el cese de la
hemorragia. Algunos estudios retrospectivos, han demostrado la utilidad de rFVIIa, fundamentalmente en situaciones que cursan con sangrado incoercible, que no responden a las medidas quirúrgicas y médicas convencionales15.
Uno de los problemas asociado al empleo de rFVIIa es
el desarrollo de complicaciones tromboembólicas, habién-
Tabla 1. Uso de rFVIIa fuera de ficha técnica
- Traumatismos
- Hemorragia gastrointestinal
- Varices esofágicas
- Hemorragia intracraneal
- Hemorragia obstétrica masiva
- Reversión anticoagulación
- Hemostasia perioperatoria (urológica, cardiaca, hepática, etc)
dose descrito hasta en 9,4 % de los casos, tanto venosas
como arteriales, por lo que su uso estaría contraindicado
en pacientes con historia trombótica previa16.
En conclusión, el rFVIIa no se puede considerar
una primera línea de tratamiento para reducir la hemorragia, pudiendo ser de utilidad para favorecer la coagulación en áreas de hemorragia difusa con pequeños
vasos no susceptibles de hemostasia quirúrgica, y
siempre debe ir precedido de una adecuada reposición
de hemoderivados (proporción adecuada de concentrao
de hematíes, plasma y plaquetas) para mantener
Hto>24%, plaquetas >50.000/mm3 y fibrinógeno >0,51 g/L. Las series analizadas son pequeñas, lo estudios
randomizados escasos y la dosis óptima no se ha establecido. Su administración será, en todo caso, individualizada considerando el riesgo trombo/hemorrágico
del paciente.
Desmopresina.
La desmopresina (DDAVP) es un análogo sintético de la
vasopresina que aumenta los niveles de factor VIII y factor von Willebrand, favoreciendo la hemostasia primaria.
Su uso está especialmente indicado en pacientes quirúrgicos con Hemofilia A y enfermedad de von Willebrand
leve/moderada y disminuye el sangrado en pacientes urémicos y cirróticos. Sin embargo, su efecto sobre la hemorragia postoperatoria es modesto, no consiguiendo una
reducción significativa de los requerimientos transfusionales, por lo que no habría un beneficio con la utilización
de desmopresina para reducir las transfusiones perioperatorias2.
Conclusión
El empleo apropiado de hemoderivados constituye un
pilar básico de la medicina transfusional moderna para
minimizar la exposición del paciente a transfusión de
sangre alogénica, pero, en ocasiones, se precisa la administración de agentes farmacológicos para restaurar la
hemostasia (Tabla 2). El tratamiento óptimo de estas
situaciones es complejo y requiere programas multidisciplinares activos, involucrando especialistas de diferentes
campos (cirujano ortopédico, hematólogo, anestesista),
empleando estrategias que combinan una adecuada técnica quirúrgica y estrategias farmacológicas individualizadas. Las guías clínicas de consenso nacionales e internacionales ofrecen una aproximación basada en la evidencia científica para el uso racional de estos agentes17,18. Tabla 2. Guía para empleo de agentes hemostáticos en hemorragia
1) Antifibrinolíticos
- AMCHA ó EACA en hemorragias asociadas a cirugía cardiaca u ortopédica
- AMCHA: 10-15 mg/kg bolus, seguido de 1-5mg/kg /h
- EACA: 100-150 mg/kg bolus, seguido de 15mg/kg/h
2) rFVIIa
- Puede considerarse en hemorragia masiva de diferente origen, tras hemostasia quirúrgica y empleo apropiado de hemoderivados
- Conviene monitorización de posibles complicaciones trombóticas
- No se ha establecido la dosis óptima (60-120 μg/kg)
3) Desmopresina
No beneficio en la reducción de transfusiones en cirugía en pacientes sin coagulopatía
184
Simposio
S12-2
Fármacos que pueden reducir las necesidades transfusionales: expectativas versus realidades
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185
S12-3
Adverse effects of blood alternatives:
a worthless reality
IPS, IP – Centro Regional de Sangue de Lisboa.
Allogeneic transfusions are associated with well known
undesirable effects, such as infectious risks (viral, bacterial,
parasitic and prionic proteins), non-infectious risks (febrile, allergic and hemolytic reactions), Transfusion Related
Acute Lung Injury (TRALI), and Transfusion Associated
Circulatory Overload (TACO), which lead to higher morbidity and mortality. Immunomodulation and cell storage
lesion are probably the underlying mechanisms.
A number of blood alternatives and conservation strategies have been developed to reduce the need for blood
transfusion. However, biotechnological and chemical drugs
may prove to be beneficial in terms of effectiveness, after
their safety has been proven.
Blood transfusion is applicable if absolutely necessary,
as it possess hypothetical or emerging threats to patients.
As a universal life-saving therapy and in accordance with
the “precautionary principle” collaborative networks between scientific, medical and technological communities
have been implemented to ensure that patients receive
transfusions with the requirements of state-of-the-art
scientific knowledge and continuous transfusion safety
improvements.
The search of increasingly strict safety standards has
implicated innovations in screening and processing technologies (universal leukocyte reduction, automated component collection systems, nucleic acid tests, cryopreservation and pathogenic inactivation), along with regular surveillance of blood establishments. These implicit attitudes
and inherent know-how have continuously strengthened
the quality approach and take part in broadening the scope
of this medical science.
Despite these efforts, the awareness amongst patients
and citizens about transfusion as a risky medical procedure, and it’s escalating costs (economic impact on health
system) have resulted in an increase for the demand of
blood conservative strategies and “blood alternatives” instead of transfusions.
The reduction in the European fertility rate supports the
continual concern for the decreasing number of active
donors, the restrictive eligibility criteria for blood donation
(affecting blood supply), the increasing complexity in surgical procedures and the predictable increase of highly
disabling chronic diseases in an elderly population (affecting the blood demand), are good reasons for search of
alternatives.
Historically, the need to find an alternative or a blood
substitute proceeded the scientific period of transfusion. At
1870, transfusion experiments were conducted using human,
cow and goat milk. Later, during the first half of the 20th century, World Wars carnages renewed the interest, as the blood
supply was insufficient to cover the necessities. The spread
of infectious diseases (HIV, 1980) and the related implementation of security policies lead to increase the urgent need of
186
blood alternatives. Organizations devoted to promoting
alternatives to transfusion, and the optimal use of blood
components, such as NATA (Network for Advancement of
Transfusion Alternatives, 1998) and SABM (Society for the
Advancement of Blood Management, 2001), have developed
a number of initiatives to boost public awareness about their
mission and goals. International conferences, collaborative
studies with blood bank groups, universities, health systems
and specialized surgical institutions, informative web sites
and exhibits are some examples.
These endlessly efforts in the search of blood alternatives
bring us to the important task of carefully reviewing their
potential risks as an important aspect of the patient safety.
“Blood substitute”
Today, science reveals more of this irreducible complex
blood system: the blood cell’s density (highly differentiated, short half-life and without proliferative capability), the
several essential functions of this life-maintaining fluid
that circulates through the body (immunity, nutrition, gas
transport, hemostase, wasting, thermal and pH regulation,
[…]) strengthens the idea of the impossibility, to find a
“blood substitute” .
In this context we can analyze this issue in terms of:
“Alternatives” as synonym of “instead of”
Critically ill condition that can’t be controlled without
blood transfusion OR administration of an “artificial” biological product with the same vital function (in real time),
such as oxygen carriers instead of red blood cell (RBC)
transfusion.
“Blood conservation strategies” as synonym of “quantitative reduction”
Clinical condition that implies a coordinated multidisciplinary approach and its objective is the improvement of
patient outcome, without blood transfusions, such as
recombinant FVII activated (rFVIIa) in bleeding trauma
patients.
For each of the blood components we will analyze
some risks of “alternatives” and “blood conservation strategies”.
Biotechnology research in terms of innovative medical
therapies, whether in the molecular or cellular bio-engineering, open up new possibilities in medical transfusion
practice. Biotechnology has always had a large impact in
the development of this science: blood processing, determination of the blood group phenotype, detection of bloodborne viruses, HLA polymorphisms diagnosis and the
recombinant DNA technology have begun to have an
impact on laboratory routine. Both sciences will also play
a major role in terms of research and development in the
emerging field of cell-based therapies.
Blood alternatives and blood conservation strategies
highlight some of the developments in biotechnology.
Simposio
S12-3
Alternatives and conservation strategies for
red blood cells
Blood Alternatives: Oxygen Carriers
The research in this field developed into two different ways
of delivering oxygen to the tissues:
Biomimetic approach: based on chemically modified
products of Hemoglobin (Hb): Hb-based Oxygen Carriers
(HBOC)
Abiotic approach: using totally synthetic chemicals
such as perfluorochemicals (PFCs): PFC-based Substitute.
Hb-based Oxygen Carriers (HBOC):
The purified hemoglobin solutions (1st generation) had
been the first oxygen carriers tested, but the harmful side
effects ordered their suspension, such as very high affinity
for oxygen, high oncotic pressures, met hemoglobin
(MetHb) formation, renal and neurotoxicity, hypertension
and smooth muscle effects and finally short intravascular
half-lives.
The toxicities were addressed through chemical modifications of Hb, termed Modified Hemoglobin Solutions:
Polymerization (2nd generation) - HemolinkTM,
HemopureTM and PolyhemeTM
Cross-linking tetramer (3rd generation) – αα -Hb and
HemAssist,
Conjugation (4th generation) - Hemospan.
Encapsulated Hb (HbV) is an alternative step to chemical modification, and can be achieved using liposome-type
vectors or by biodegradable polymer nanocapsules.
HBOC can be used to augment the oxygen delivery
(DO2) in anemic patients. The main problem has been the
Hb vulnerability with loss of it’s integrity caused by oxidative reactions: cell-free Hb is inherently toxic due to its
uncontrolled oxidative side reactions (redox cycling iron),
the chemical modifications increase the ability of Hb to
undergo spontaneous and chemical oxidation and the
Adverse effects of blood alternatives: a worthless reality
interaction between these Hb and the nitric oxide (NO)
cause a change in vascular tonus and may result in the
establishment of an oxidative environment. The modulation of redox-sensitive cell-signaling pathways that link
extracellular stimuli to gene regulation, such as mitogen
activated protein (MAP) kinases, nuclear factor Kappa B
(NF-kB), hypoxia-inducible factor (HIF) and also other
important physiological mediators might interfere with
normal homeostasis.
New generations of modified hemoglobin based on
structural and molecular genetics approaches have been
developed to solve oxidative harms, but will be the production of recombinant hemoglobin safe and competitive in
price to replace the transfusion of red blood cells?
Perfluorocarbon Emulsions
Perfluorocarbons are synthetically inert materials, capable
of carrying and releasing gas, in very large quantities, such
as oxygen and carbon anhydride, in a directly proportional
way, to the partial pressure applied. They must be emulsified with lipophilic material for clinical use because of its
inert property. The basic characteristic of injectable fluorocarbon emulsions such as Fluosol-DA, Oxygen and
OxyFluor (for each there are differences in the emulsifier)
are related to their particulate nature: small sizes, numerous particles, adjustable viscosity, mechanical resistance
and large-scale manufacturing.
During storage, the particles tend to grow in size, and
as “foreign” particles they can activate macrophages (flulike symptoms) and be engulfed, with consequences such
as the release of cytokines, decreasing the platelet counts
and reduced intravascular persistence.
Final note
To demonstrate O2 carriers superiority as an alternative to
RBC transfusion the phase III clinical trials will have to
Figure1 – Summary of alternatives and conservation strategies for red blood cells (RBC)
187
have very large human samples (which would be hard to
monitor) as the adverse effects associated with RBC transfusion have had a low incidence.
It also raises an ethical question of refusing a blood
component to patients with tissue hypoxia and given the
new one when the pharmacokinetic and path physiology
profiles are not completely known and understood.
Blood Conservative Strategies
Blood Conservation strategies consists of the selection of
the “best” techniques that are most appropriate to a specific situation, and vary in efficacy, timing, action mechanism, risks and costs. The combined blood conservation
techniques work mutually if a multidisciplinary team, as a
transfusion committee, is present.
Increment of RBC mass
These strategies could be subdivided into two lines, such as
incrementing the RBC mass with hematinics (iron, vitamin
B12 and folic acid) or with cytokines (recombinant erythropoietin (EPO)), and minimizing the blood loss with haemostatic agents, autologous transfusion and with surgical
and anesthetic techniques (pre-operative planning, minimally invasive surgery, hypertensive anesthesia, maintenance of normothermia, meticulous homeostasis,…).
Cytokines: recombinant human EPO
These recombinant proteins (also named as Biopharmaceuticals) are biological protein drugs, much bigger than traditional drugs (each of the amino acid residues in the EPO is
comparable to an aspirin molecule in size) and are manufactured using a detailed production process: recombinant DNA
technology.
The highly structural sensitivity and production complexity create problems as proteins do not always assume the
required tertiary structure (correct overall shape) as happens
in the body cells, where a series of enzymes ensure a correct
“protein folding”. The process involves the cloning and
expression of specific gene (rDNA), followed by large scale
production of the purified protein for therapeutic use. To
obtain products that are identical to their human equivalents,
the proper human genes must be put into the cultured cells
of standard organisms. The choice of cell line or expression
system is important in terms of degree of glycosylation and
may determine what impurities are introduced into the product given that host’s cell proteins are also released into the
culture media along with the target recombinant molecule.
Cell lines such as the E.coli or the Chinese Hamster Ovary
(CHO) are used because they are well researched and, to a
degree that is possible, with living organisms, are willing to
be standardized which allows global reproducible results.
Despite the biological standardization, control of therapeutic products and an elaborate system of licensing and
regulation, troubles still occur because of the complex process: cell culture, fermentation, purification and formulation. Changes in each phase of the production process can
alter the tertiary dimensional conformation of protein,
changing its function and alerting the immune system to
its presence state. Although the biopharmaceuticals have
revolutionized treatment options for several diseases, clearly demonstrated in patients with anemia due to chronic
kidney disease, they carry the risk of stimulating the
immune system to develop antibodies.
188
The small changes in biopharmaceutical production of
recombinant human EPO (rHuEPO) have resulted in disastrous consequences in 1998, when human serum albumin
(HAS) was removed and replaced with polysorbate (Tween
80), a detergent and emulsifier used to maintain proteins in
solution. In some patients, the immune system recognized
EprexTM as a foreign invader and produced antibodies to
neutralize the drug. The antibodies not only make the therapy ineffective but also attack the endogenous protein
inducing Pure Red Cell Aplasia (PRCA). It has taken years
to determine just what went wrong with Eprex.
A study evaluating epoietins, produced by different
manufactures, reckoned wide variability in bioactivity
which matches to a high level of heterogeneity in the
molecular isoforms of epoietin found in each preparation.
As explained, these differences translate variations in
immunogenicity, efficacy and also in safety.
The patents for many first generation biopharmaceuticals are approaching expiration and new generations of
follow-on molecules are in development – termed
Biosimilars. Biosimilars, biogenetics, biocomparable or
generic biopharmaceutical are all expressions associated
with the controversial area of approving generic biological
as alternative to the first licensed product. Apprehension has
been raised about the comparability of biosimilars with
endogenous cytokine in light of the complex manufacturing
process. However, the high costs of drugs in general and the
particularly high costs of biotech drugs have begun to move
toward making these drugs more inexpensive to the citizen.
Final note
Recent studies suggest a link between the use of ESAs and
a decreased survival rate (but mainly when used outside
approved purposes).
There are references to the presence of EPO receptors in
cancer cells which could cause disease progression, and
some concerns rose with the risk of venous thromboembolic episodes with elevated hemoglobin values. The underline mechanism of these episodes have been questioned: is
hemoglobin the causal agent or it is otherwise caused by
interactions of ESAs with endothelial cells or platelets?
Minimize operative blood loss
Autologous transfusion
Preoperative autologous blood donation (PAD) requires a
complex organization involving multiple staff and an adequate bone marrow response to be effective. The main risks
are associated with collection (highly risk population) and
the risk of administrative error.
The Acute Normovolaemic Hem dilution (ANH) raises
question of how much the hematocrit can be reduced, as it
depends on the initial hematocrit, the cardiac and pulmonary
patient’s function, and the threat factors for coronary ischemia.
The concept that the reduced blood viscosity is advantageous
may not apply at extreme hemodilution, where local shear forces are necessary to maintain the release of nitric oxide.
The Perioperative cell salvage (CS) used extensively in
the surgical setting also has potential drawbacks including
the risks of induced coagulopathy, infection and hemolyses.
Haemostatic Agents
Meta analyses of studies in cardiac surgery patients
demonstrated no effects of DDAVP during routine cardiac
surgery; however, there was a significant reduction in
Simposio
S12-3
blood loss in patients with a history of therapeutic use of
antithrombotic drugs such as aspirin and ticlopidine.
DDAVP is the treatment of preference in patients with mild
hemophilia A and von Willebrand disease.
Untoward effects of DDAVP include decreased free
water clearance (water retention) and hyponatremia from
antidiuretic effect. The hypotension results from endothelial cell release of prostacyclin when DDAVP is quickly
administered.
Epsilon-amino caproic acid and tranexamic acid
The major concern with any agent that inhibits the fibrinolitic system is the potential to increase the incidence of pos
operative thrombotic events such as deep venous thrombosis, stroke or myocardial infarction. Since these agents are
cleared by the kidneys, thrombosis of the kidneys, ureters or
lower urinary tract may occur if urologic bleeding is present.
Aprotinin
Some clinical trials raised concerns about the safety of this
drug, aim to limit the blood loss. The aprotinin’s properties
(inhibition of soluble serine proteases (kallikrein, plasmin
and trypsin), inhibition of activated protein C, preservation
of platelet adhesive and aggregatory properties and impairment of endothelium –derived relaxation by-dose dependent inhibition of nitric oxide synthesis and release) and
the observed association between aprotinin and serious
end-organ damage (renal dysfunction, myocardial infarction or heart failure, stroke and encephalopathy) were indicatives that continued use was not prudent.
Recombinant factor VIIa
As rFVIIa has been used in a number of “off-label” clinical
situations, major worries have arisen about its dose (not
standardized), safety and efficacy. The risks of thrombosis
may be increased in patients who are at increased risk for
thrombotic complications, such as those who have a history of thrombosis or thrombotic disorders (Factor V
Leiden, congenital or acquired ATIII deficiency, anti-phospholipids syndrome), or advanced atherosclerosis (coronary
artery disease with cerebrovascular disease, stroke or peripheral vascular disease).
Alternative and conservation strategies for
Platelets
The high increase in the use of platelet components in the
last decades and the short shelf life have brought on many
developments in this field, such as improvements in the preparation of platelet concentrates, platelet derived products
(frozen platelets, photochemical treated platelets, lyophilized platelets, platelet-derived microparticles and culture
derived platelets) and platelet substitutes. At present, there
aren’t alternative available therapies, other than platelet
components, for the treatment of thrombocytopenia.
Alternative Strategies
Non-platelet-derived substitutes
The red cells on which a fibrinogen or RGD peptidic
sequence is grafted has demonstrated proaggregatting platelet properties (in vitro), but without haemostatic efficacy
in vivo. The other techniques consist of using microcapsules (SynthocytesTM) or microspheres (ThrombospheresTM)
covered with fibrinogen but this research seemed to be discontinued.
The liposome based agents have been studied using two
Figure2 – Summary of alternatives and conservation strategies for platelets.
189
different approaches:
The “platelet some” as liposome’s with platelet glycoprotein’s on their surface, and procoagulant liposomes with
activated X factor, have demonstrated haemostatic efficacy
in vitro and in some thrombocytopenic animal models but
they have shown high toxicity.
Although liposomes resemble biomembranes, they still
are foreign objects for the host. Therefore, liposomes are
recognized by the mononuclear phagocytic system (MPS)
after interaction with plasma proteins. As a result, liposomes are cleared from the blood stream (short half life). They
have other disadvantages as the high cost of production,
phospholipids oxidation, low solubility and less stability.
Conservative strategy
Thrombopoietin (TPO) is the major physiologic regulator of
the megakaryocyte line (stimulates megakaryocytic colony
forming and megakaryocytic maturation) and then platelet
production.
Thrombopoietic agents, stimulators of platelet production, included the interleukins (IL), fusion proteins (Flt-3
ligand with G-CSF) and mpl-ligands (recombinant human
TPO, PEGylated Megakaryocytic Growth and Development
Factor and TPO peptide mimetics).
Regarding IL, both IL-3 and IL-6 were limited by significant toxicities, and IL-11 remains the only approved
thrombopoietic agent for clinical use.
Contrary to IL, the mpl-ligands are very important as
they exert relatively specific action on megakaryocytic
lines, stimulating the cells to undergrowth endomitosis and
subsequent platelet release.
Two recombinant human thrombopoietins molecules
have undergone clinical testing in patients with thrombocytopenia:
Glycosylated molecule identical in amino acid sequence to native thrombopoietin (rHuTPO)
Pegylated recombinant Megakaryocytic Growth and
Development Factor (PEG – rHuTPO MGDF) which is a non
glycosylated molecule sharing the first 163 amino acid of
the native protein sequence.
In clinical studies, patients treated with PEG-ruHTPO
MGDF, (aglycosylated), developed persistent thrombocytopenia due to the development of antibodies against endogenous TPO. While the way of administration may have
contributed to the immunogenicity of PEG – rHuTPO
MGDF, which was administered subcutaneously, the associated antibody answer was targeted towards epitopes in
the first 163 amino acid of TPO. Known that this sequence
is also found in rHuTPO and this product is not immunogenic, it is likely that the immunogenicity of PEG – rHuTPO
MGDF was connected either to the absence of glycosylation or an inability of PEG to protect the therapeutic protein against conformational instability. Pegylation is intended to stabilize proteins, providing improved stability,
rising in vivo circulation and reducing immunogenicity,
however it could have undesirable effects.
There are many factors interfering in the host tolerance following the administration of recombinant protein:
the treatment related factors (impaired immune system in
cancer) and/or processing factors associated with manufacture, storage and handling.
Final note
Many of the alternatives are only in the preclinical phase
190
trial, which make more difficult the assessment of its in
vivo haemostatic efficacy. Toxicity is another concern and
special attention must be given to the thrombogenic
effects, consumption coagulopathy, immunogenicity and
the Reticulo-Endothelial System blockade.
Alternatives and conservation strategies for
Plasma
The ability to bioengineer recombinant plasma proteins
started in the 1980, with the cloning and subsequent
expression of Factors VIII and IX. The sudden development
and wide acceptance of recombinant therapy was determined by the tragic impact of viral contamination of plasmaderived clotting factors. The ongoing expansion of this
technology is providing alternatives for patients with
acquired or inherited bleeding diseases (rFVIIa for hemophilic patients with inhibitors).
All exogenous therapeutic proteins have the potential
to origin neutralizing (causes loss of efficacy) and non
neutralizing antibodies formation. Its incidence varies
widely between products and studies, and the immunogenicity can be influenced by many factors, including the
patient-specific factors (genetic background, type of disease, immune status and medications), the extrinsic factors
(impurities) and the intrinsic ones (3-dimensional structure). Monitoring for antibodies during clinical trials
remains an important issue for all therapeutic proteins.
Conclusion
Blood transfusion is an universal life-saving treatment,
and the development of chemical and biotherapeutics
drugs constitute an important advance in terms of blood
preservation. The administration of these drugs to a human
being is never without risk, though knowledge about risks
increases during the development process, they are still
present even when a drug is marketed. Particular care is
necessary when a new drug is given to healthy volunteers
without previous human testing.
Transfusion medicine will have to consider the significant advances achieved over the last few years on innovating therapies, and then find its place in this field. Simposio
S12-3
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