Envejecimiento Cutáneo - Archivos Argentinos de Dermatología

Transcripción

Envejecimiento Cutáneo
¡La expectativa de vida no deja de aumentar...
el envejecimiento cutáneo tampoco!
Adaptación y actualización de Femando M. Stengel
Basada en el artículo original "Envejecimiento Cutáneo"^
publicado en Arch Argent Dermatol 56:1-15, 2006
Lorena Consalvo, Myriam Dabhar, María Marta Santiesteban, Fernando M. Stengel
El envejecimiento cutáneo es un proceso biológico complejo, progresivo e irreversible. Está condicionado por determinantes genéticos individuales, factores nutricionales y
el acumulo de diversas agresiones ambientales, muchas de
ellas influenciadas por la actividad laboral y/o diferentes estilos de vida. Comprende dos procesos clínico-biológicos
interdependientes que se desarrollan simultáneamente^.
Se consideran dos tipos: envejecimiento cronológico (intrínseco) y fotoenvejecimiento (extrínseco). En la práctica el
fenotipo es mixto y comprende signos independientes y comunes a ambos tipos, inducidos por mecanismos moleculares compartidos o propios. La terapéutica actual del envejecimiento cutáneo no distingue claramente entre los dos tipos.
1) Envejecimiento intrínseco o c r o n o l ó g i c o : determinado genéticamente, afecta la piel y a todos los demás órganos, a través de un deterioro tisular lento e irreversible.
Representa el conjunto de alteraciones anatómicas y fisiológicas cutáneas que se producen como consecuencia del
paso del tiempo. Se trata de un proceso celular individual
que altera los tejidos progresivamente, induciendo un fenotipo caracterizado por: pérdida gradual de la pigmentación
intrínseca; desecamiento; atrofia de la epidermis y alteraciones del tejido conectivo dérmico; disminución importante
del tejido celular subcutáneo; arrugas finas que tienden a
mejorar al estirar la piel; pérdida de la elasticidad cutánea,
particularmente en el período post menopausia en la mujer;
pliegues de expresión más marcados con caída gravitacional de los tejidos; una reducción significativa del tamaño de
los capilares de la dermis superficial; algunas neoformaciones benignas como queratosis seborreicas y angiomas rubí;
finalmente reabsorción ósea gradual de los huesos de la
cara en edades avanzadas, lo que acentúa la pérdida del
óvalo facial juvenil.
2) Fotoenvejecimiento: es la fotodermatosis más frecuente y representa la demostración clínica que el daño por
radiación ultravioleta (UVB y UVA) es acumulativo e irreversible. Se manifiesta por modificaciones funcionales y estructurales en zonas expuestas como la cara, cuello, orejas, escote, antebrazos, dorso de manos y piernas (cuero cabelludo en calvos). El grado de fotoenvejecimiento depende de
la calidad y cantidad de radiación ultravioleta absorbida, de
la acción concomitante de diversos factores climáticos, de
factores genéticos del sujeto, de su fototipo y la calidad de
sus mecanismos de reparación de ADN.
Aparecen discromías blancuzcas, amarillentas y pardas,
desecamiento progresivo, pérdida de la tersura cutánea, laxitud, atrofia epidérmica y dérmica variable, asociadas a cambios cuali-cuantitativos de la dermis. También cicatrices estelares, arrugas más profundas que no desaparecen al estirar la piel, alteraciones vasculares más importantes que en
el envejecimiento cronológico y diversas neoformaciones
benignas o malignas. Deben incluirse aquí también a diversas reacciones de fototoxicidad por medicamentos y a las
parcialmente definidas acciones deletéreas de las radiaciones infrarrojas, ambas inductoras de secuelas de fotoenvejecimiento.
Desde el punto de vista molecular, el fotoenvejecimiento
difiere del envejecimiento intrínseco por dos razones principales: 1) la acumulación de mayor número de mutaciones
genéticas que aumenta la posibilidad de malignidad, 2) por
la señal celular inducida por la radiación ultravioleta que
posee una acción pro-inflamatoria, que estimula la degradación de la matriz de colágeno^.
Este trabajo actualiza los mecanismos biológicos, bioquímicos y moleculares, la clínica, las pautas de diagnóstico y los fundamentos del conjunto de tratamientos posibles
para el envejecimiento cutáneo. Se agregan comentarios basados en la opinión y experiencia terapéutica de los autores.
INTRODUCCION
La mayoría de las personas desean "morir viejas luciendo jóvenes", y no ahorran sacrificios para lograrlo. Desean
"comprar muchos años más de vida" (con calidad de vida,
conste), sin pagar el precio del paso de tiempo extra que
ello conlleva. Para "rejuvenecer" su piel, las personas intentan prevenir, aplazar o revertir los signos y síntomas del envejecimiento cutáneo, consumiendo "sueños envasados en
envases de ensueño". Literalmente, según investigaciones
recientes^.
La búsqueda de la lozanía juvenil sigue siendo una promesa no satisfecha, patentizada por la promoción desenfre-
1
Fernando M. Stengel y colaboradores
nada de productos y procedimientos para paliar y/o reparar
los estragos visibles del envejecimiento cutáneo. Esta área
de la dermatología, de rápido desarrollo en las últimas décadas, promueve investigaciones básicas y propone nuevos y parcialmente eficaces tratamientos. El fotoenvejecimiento cutáneo ha sido extensamente estudiado. En contraste, los mecanismos del envejecimiento cutáneo intrínseco, que reflejan procesos de involución comunes a muchos
órganos y sistemas, son sólo parcialmente conocidos. Los
procesos de senescencia celular, la disminución de la capacidad proliferativa, la aparición de alteraciones cromosómicas, las mutaciones puntuales en el ADN mitocondrial, la
capacidad de reparación del ADN, la pérdida de telómeros y
las alteraciones por estrés oxidativo son algunas de las áreas
de investigación más promisorias. En este sentido, el futuro
del fotoenvejecimiento es literalmente, ¡radiante!. Agentes
basados en procesos reactivos para antagonizar, modular o
revertir los cambios químicos del envejecimiento prometen
una eficacia sin precedentes. A diferencia de los modelos
actuales basados en la terapéutica de los cambios estructurales ya establecidos, las nuevas drogas actuarán contra
diferentes especies químicas reactivas involucradas en los
procesos foto-oxidativos, antes que se produzca el daño".
El envejecimiento es también una industria millonaria "la industria del rejuvenecimiento"-, plagada de charlatanes
en todas las especialidades, incluida la dermatología. En
ocasiones, la "medicina basada en la evidencia científica",
le ha dado paso a la "medicina basada en la novedad". "Novedad" muchas veces con poca o ninguna evidencia científica y mucha motivación económica. Recordemos a los primeros equipos de "depilación definitiva"...lo único definitivo
resultó ser el recrecimiento piloso! ¿Y las cremas antiarrugas con "agentes activos" de un tamaño tal que su penetración es imposible a través de la barrera cutánea?. Aun se
promueven erróneamente cremas "pantalla total", que aseguran un "bronceado seguro." Las aseveraciones sobre eficacia y satisfacción del cliente brillan en los folletos de promoción. Brillan por su ausencia las evidencias basadas en
trabajos científicos relevantes que fundamenten esos anuncios.
Los profundos cambios demográficos, los avances en la
medicina general y las modificaciones en los hábitos y las
conductas de la población mayor en los últimos 50 años han
producido profundos cambios en nuestra especialidad^. Millones de personas de ambos sexos en todo el mundo requieren atención dermatológica por dermatosis diversas y
por consultas predominantemente estéticas o de prevención.
La dermatología debate su rol y responsabilidades, se plantea los requerimientos de educación dermatológica para los
futuros especialistas e incurre en nuevos campos de la medicina, la cirugía y la cosmecéutica. Actualmente, las consultas por la presencia de signos de envejecimiento cutáneo y fotodaño son cada vez más frecuentes. En un futuro
próximo, ¿superarán a las de acné y otras dermatosis comunes?. En sociedades con bajo crecimiento vegetativo,
seguro.
Es importante aprender a diagnosticar y a tratar el envejecimiento, y en particular al fotoenvejecimiento porque:
1) es una demanda creciente por parte de nuestros pa2
cientes. En ese sentido, debemos asumir un cambio de concepción respecto a nuestro accionar asistencial: la consulta
por "piel sana" para mejorar su aspecto o prevenir futuras
alteraciones es cada vez más frecuente. La exigencia aumenta con la globalización, que nos expone a distintos grupos raciales y étnicos, con diferencias sustanciales en su
fenotipo de envejecimiento. La problemática y el enfoque
terapéutico serán distintos si tratamos envejecimiento en una
piel asiática del este - japonesa - respecto a una piel europea occidental'^.
2) el aumento de la longevidad conlleva una mayor incidencia de daño actínico cutáneo y sus consecuencias indeseables. Pero es el estilo de vida actual, que valoriza las
actividades al aire libre y el "bronceado saludable", el factor
de mayor importancia que condiciona la sobre-exposición
solar. A ello se agregan hábitos y costumbres que comprometen los mecanismos antioxidantes naturales, como el tabaquismo, la ingestión de comidas hipergrasas y dietas no
balanceadas, la falta de ejercicio físico y la ingesta excesiva
de alcohol. Todo ello se superpone a la acción del envejecimiento cronológico, de gran variabilidad interpersonal.
3) el fotodaño es la causa principal del envejecimiento
prematuro de un sinnúmero de personas, evidente en la cara,
el cuello y escote, antebrazos, dorso de manos y piernas.
Se repite que el 8 0 % del fotodaño ocurre antes de los 18
años de edad. Esa cifra merece rectificarse. Si consideramos la prolongación de la vida y los cambios ocurridos en
las últimas décadas en las actividades recreativas de las
personas mayores, debe ser mucho menor.
4) es la causa conocida más importante del aumento de
la incidencia de carcinoma espinocelular y, posiblemente,
del carcinoma basocelular y el melanoma (a estos últimos
se los relaciona con quemaduras solares en la infancia y/o
episodios repetidos de quemadura solar a lo largo de la vida).
¿Cuan comprometidos estamos con la prevención primaria?.
FOTOENVEJECIMIENTO - SU IMPORTANCIA
A N G E L H. ROFFO, 75 A Ñ O S DESPUES
A fines del siglo XIX los dermatólogos reconocieron con
claridad las consecuencias de la exposición prolongada a la
luz del sol, comparando la piel de granjeros y marineros con
la de los trabajadores de intehores. Entre los precursores, el
investigador argentino Dr. Angel H. Roffo señaló en 1933 la
vinculación entre las radiaciones ultravioletas y el cáncer
cutáneo en el hombre y los animales de experimentación.
En la actualidad no existen dudas sobre el peligro de la sobre-exposición solar. Para quienes tienen la piel sensible,
las quemaduras solares son episodios frecuentes durante
las temporadas primavera-verano. Paradójicamente, el bronceado forma parte del "estilo de vida" moderno y es considerado como "saludable".
Al hablar de fotoenvejecimiento nos referimos a los cambios macroscópicos, microscópicos, celulares y moleculares cutáneos que son consecuencia de la irradiación solar
crónica y acumulativa. Existen evidencias convincentes que
no es sólo una aceleración de las alteraciones dependientes de la edad, sino que tiene características distintivas que
Arch. Argent. Dermatol.
Envejecimiento cutáneo
lo diferencian del envejecimiento cronológico. Se afirma que
el tabaquismo y ciertos factores ambientales (rayos infrarrojos, viento, frío, sequedad ambiental) exacerban este daño.
La severidad del daño varía entre individuos. Afecta principalmente, aunque no en forma exclusiva, a individuos de
piel blanca (fototipo I a III) con antecedentes de exposición
excesiva al sol en el pasado. Ocurre también en personas
de piel morena y aún negra, aunque en forma mucho menos severa. Esto es debido a un mayor contenido de melanina y un patrón de dispersión de melanosomas diferente
en la epidermis, que generan una barrera más eficaz para la
irradiación UV^ Se demostró un aumento de ARNm de la
metaloproteinasa-1 (MMP-1) y la formación de dímeros de
timidina en personas de pieles blancas, a diferencia de las
personas de piel negra que presentaban una menor inducción del ARNm de MMP-1 y daño al ADN luego de la exposición a rayos UVB / UVA. Se comprueba que la pigmentación
propia de la piel negra atenúa la penetración de la irradiación UV dentro de la pieP.
EFECTOS DE LA RADIACION ELECTROMAGNETICA,
RUV Y RAYOS INFRARROJOS (RIR) SOBRE LA PIEL
a) Naturaleza de la radiación UV:
El sol es una fuente muy estable de radiación electromagnética. Las rayos de interés en fotobiología son los rayos ultravioleta (UV), la luz visible y los rayos infrarrojos (IR).
Dentro del rango UV y para su mejor análisis se consideran
tres grandes divisiones según la longitud de onda: UVC UVB - UVA.
La división entre UVC y UVB en el campo biológico se
estableció en 290 nm porque las longitudes de onda menores son absorbidas en la atmósfera y prácticamente no llegan a la superficie terrestre. Se deja constancia que muchos autores utilizan el límite de 280 nm. La división entre
UVB y UVA se estableció en 320 nm, longitud de onda que
marca el límite superior de la radiación fuertemente eritematógena.
El porcentaje de cada región del espectro que llega a la
superficie terrestre es variable: los rayos de mayor energía
(UVB) constituyen sólo entre el 0,5 y el 1 % del total, los
rayos UVA el 9%, visible el 5 0 % e infrarrojo el 4 0 % del totaP.
b) Radiación UVA y UVB: sus efectos sobre la piel:
Siempre se consideró a los rayos UVB como responsables de la quemadura solar, los cambios dérmicos y la carcinogénesis. Estudios en animales confirman la formación de
ligaduras cruzadas de ADN e inducción de tumores por UVB.
En la actualidad reconocemos que los rayos UVA (320-400
nm) potencian el efecto de la quemadura solar por los rayos
UVB en los seres humanos y la carcinogénesis en animales
de experimentación y humanos. La radiación UV (UVAy UVB)
activa mecanismos inmunosupresores, a través de ciertas
citoquinas, contribuyendo al fotodaño y eventualmente a la
fotocarcinogénesis^'". La acción de las RUV sobre la regulación de la angiogénesis también merece destacarse por
su complejidad y sus implicancias clínico-terapéuticas. Los
estudios" revelan una disociación entre los efectos agudos
y crónicos de los RUV sobre la red vascular cutánea. La
Tomo 57 Suplemento 1, 2007
injuria aguda produce un marcado aumento de la angiogénesis vía inducción del Factor de Crecimiento Endotelial
Vascular (VEGF) y la supresión de la trombospondina-1
(TSP-1), un potente inhibidor endógeno de la angiogénesis.
Paradójicamente, la exposición crónica reduce el número
de capilares cutáneos dérmicos, discrepancia aun no clarificada. Se postulan diferentes hipótesis: el colágeno dérmico
muy dañado por la inducción de metaloproteínas de la matriz alteraría el medio ambiente para el desarrollo vascular,
quitándole a los capilares un sostén adecuado (ej.: púrpura
ante mínimos traumas); capilares neoformados inmaduros
permitirían la extravasación de sustancias y células inflamatorias, lo que podría explicar muchas de las alteraciones
dérmicas.
En el fotoenvejecimiento, los RUVA tienen un rol protagonice, basado en su capacidad de penetrar los estratos
profundos de la piel (donde se producen los principales cambios de fotoenvejecimiento)^^. Las mal llamadas "camas solares" (que no son camas ni emiten energía solar) son equipos emisores de rayos UV que se acumulan en la piel y la
dañan en forma irreversible. Las radiaciones ultravioletas
que emiten pueden causar quemaduras y envejecimiento
precoz de la piel. Pueden aumentar el riesgo de padecer
cáncer de piel. Su uso con fines cosméticos es injustificable
y desaconsejable: son camillas de radiaciones'^.
El espectro UV no es el responsable exclusivo del fotoenvejecimiento: la luz solar es policromática, comprende también las ondas de luz visible que puede producir efectos
perjudiciales: reacciones fototóxicas y urticaria solar en personas susceptibles.
c)
Rayos infrarrojos:
El rol de los RIR no está bien dilucidado aún, pero sin
duda son capaces de inducir cambios significativos en la
piel: ej. eritema ab igne. Comprende el espectro electromagnético entre 760 nm y 4.000 nm de longitud de onda (k) y se
dividen en: IR-A (760 a 1.440 nm); IR-B (1.440 a 3.000 nm);
IR-C (3.000 nm a 4.000 nm) La fuente principal es el sol,
pero se agregan nuevos emisores IR constantemente, entre
ellos, paradójicamente, equipos de rejuvenecimiento facial.
La RIR constituye alrededor del 5 0 % de las radiaciones solares; los RIR-A penetran profundamente en los tejidos cutáneos. Investigaciones recientes confirman que las RIR-A
estimularían la secreción de metaloproteinasas de la matriz
dérmica, degradando el colágeno con gran eficiencia. Ello
estaría mediado por la activación de la vía de señalización
de las MAP quinasas, específicamente ERK1/2, lo que permite suponer que otros genes aun desconocidos podrían
intervenir también en la degradación tisular por R I R " .
Los siguiente hallazgos fundamentan el rol deletéreo de
las RIR en la piel humana in v i v o " :
1. Estimula las M M P - 1 ; MMP-3 y MMP-12, que degradan colágeno y fibras elásticas.
2. El calor co-afecta la síntesis de elastina y fibrilina. Explica las alteraciones de elastosis solar y la reducción de
fibras elásticas.
3. El calor co-regula la producción de muchas citoquinas
(TGF-B; IL-6 e IL-12), lo que podría influir sobre las proteínas de la matriz extracelular.
3
4. El calor es un Importante estímulo físico, induciendo, como
los RUV, angiogénesis cutánea vía VEGF y la inhibición de
la trombospondina-2.
Paradójicamente, se promueven distintos tipos de equipos de fototerapia para fotorrejuvenecimiento con espectro
infrarrojo'^ Uno se pregunta: ¿conocemos y evaluamos los
efectos a largo plazo de estas nuevas modalidades terapéuticas, sobre todo si su uso es repetido a lo largo de muchos años?.
d) Mecanismos de acción'^"*
Para que exista acción fotobiológica se requiere que la
energía electromagnética sea absorbida por los tejidos. El
fotodaño de la piel es causado por los efectos acumulativos
de la radiación UV que proviene principalmente, pero no en
forma exclusiva, del sol. El colágeno de la dermis superior
se altera y disminuye en cantidad, aumentan los glicosaminoglicanos de la matriz y se producen importantes alteraciones de las fibras elásticas.
La RUV inicia los cambios moleculares en la piel a través de la generación de especies reactivas de oxígeno (ERO)
que actúan directamente con los lípidos (peroxidación) de la
membrana celular. Además, producen la oxidación de otros
constituyentes celulares como proteínas y ADN.
Hay fotodaño UV directo e indirecto. Los RUVB y los UVA
dañan directamente al ADN induciendo múltiples alteraciones,
como las mutaciones genéticas al formar dímeros de pirimidina en el ADN. Los RUVA dañan más indirectamente a través
de ERO, pero también contribuyen al daño directo.
Las ERO tienen un rol central tanto en el fotoenvejecimiento como en el envejecimiento cronológico.
El fotoenvejecimiento y el envejecimiento cronológico
comparten algunos patrones moleculares importantes. La
radiación ultravioleta desencadena cambios moleculares responsables del daño al tejido conectivo cutáneo. Causa la
activación de receptores de factores de crecimiento, citoquinas pro-inflamatoñas (IL-1, T N F - a , IL-6, IL-8) y moléculas
de adhesión como ICAM-1 en la superficie de los queratinocitos y fibroblastos. Los receptores extracelulares activados
estimulan la transcripción del factor Proteico de Activación 1 (AP-1), compuesto de proteínas c-jun y c-fos, vías de señalización intracelular. La activación del complejo AP-1 estimula la transcripción de genes de metaloproteinasas (Cuadro 1) e interfiere en la síntesis del colágeno I y III dérmico.
Las metaloproteinasas son enzimas secretadas por los fibroblastos y queratinocitos que degradan el colágeno y las
proteínas de la matriz extracelular dérmica.
El AP-1 también es activado por las ERO. En los fibroblastos, el AP-1 inhibe la expresión de genes de pro-colágeno tipo 1 y 2, disminuyendo así la síntesis de colágeno. Además existe una disminución del receptor del factor transformante beta que contribuye a disminuir la expresión del gen
CUADRO 1
M e t a l o p r o t e i n a s a 1 ( MMP-1)
M e t a l o p r o t e i n a s a 3 y 10 (MMP-3 y l O )
M e t a l o p r o t e i n a s a 2 y 9 ( MMP-2 y 9)
El envejecimiento cronológico resulta de la acumulación
de daño celular por exceso de ERO que son generadas por
el metabolismo oxidativo. El daño asociado con la edad incluye la oxidación del ADN, proteínas y membranas lipídicas, con la consecuente producción de mutaciones y disminución de la eficiencia en el transporte y pasaje trans-membrana. La principal causa del exceso de ERO en el envejecimiento intrínseco es la generación de energía oxidativa mitocondrial. Con el daño acumulativo, la célula disminuye su
capacidad antioxidante, exacerbando el daño mediado por
las ERO y el envejecimiento.
Colagenasa
Estromelisinas
Gelatinasa A y B
CUADRO 2
Radiación
ultravioleta
Citoquinas,
f a c t o r e s de c r e c i m i e n t o
y
m o l é c u l a s de a d h e s i ó n
*AP-1 f o r m a d o
por m i e m b r o s de
la f a m i l i a J u n y
fos.
*ER0 especies
r e a c t i v a s de
oxígeno
4
*ER0
D i s m i n u c i ó n del
r e c e p t o r del f a c t o r
t r a n s f o r m a n t e beta
Factor n u c l e a r
de t r a s c r i p c i ó n
*AP-1
Metaloproteinasas
D i s m i n u y e la
s í n t e s i s de
pro-colágeno y T
d e g r a d a c i ó n de
colágeno y elastina
Tabaquismo
Aich. Argent. Dermatol.
de pro-colágeno (mediado por AP-1). La degradación del
colágeno lleva a una acumulación de moléculas de colágeno parcialmente degradadas en la dermis que alteran la integridad estructural de la piel (Cuadro 2). En individuos de
edad avanzada también se observó una mayor actividad de
AP-1 que regula la expresión de MMPs. El colágeno degradado aumenta 4 veces en personas mayores y en pieles
fotodañadas, en comparación con pieles no dañadas y jóvenes. El estrés oxidativo aumenta los niveles de ARNm de
elastina en los fibroblastos dérmicos, contribuyendo a los
cambios elastóticos de la piel fotodañada. Existen varios
estudios publicados sobre el rol de las IVIMPs en el proceso
de formación de arrugas inducidas por la radiación UVB. La
aplicación tópica de inhibidores de MMPs podría ser efectiva para prevenir la formación de arrugas causadas por radiación UVB'*'-'».
Teoría m i t o c o n d r i a l del e n v e j e c i m i e n t o :
Las mitocondrias contienen su propio ADN que codifica
su funcionamiento. Aún cuando en el tejido normal se reconoce la presencia de mutaciones en el ADN mitocondrial, en
la piel fotodañada el número de mutaciones estaría significativamente aumentado, afectando severamente la producción de energía con la consiguiente reducción del consumo
de oxígeno, la fosforilación oxidativa y la formación de especies reactivas de oxígeno. La senescencia de las células
eucarióticas está ligada a mutaciones (delaciones comunes)
de su genoma mitocondrial (ADN mitocondrial).
Las delaciones o mutaciones del ADN mitocondrial pueden ser útiles como marcadores del fotoenvejecimiento por
exposición a RUV acumulada (no así del envejecimiento cronológico)"'. Fueron observadas hasta 16 meses post-exposición a UVA, no sólo en los fibroblastos sino también en los
queratinocitos^".
METALOPROTEINASAS (MMPS)
Las MMPs son endopeptidasas dependientes del zinc,
activadas por las radiaciones ultravioletas, que intervienen
en la homeostasis del tejido conectivo de la dermis. Esta
familia de enzimas de degradación está constituida al menos por 14 proteasas diferentes, con especificidad de sustrato. Por ejemplo, algunas de ellas pueden degradar fibras colágenas nativas, colágeno desnaturalizado (gelatina), fibras elásticas, proteoglicanos y fibronectina, además
de otros componentes de la matriz extracelular dérmica.
Se han reconocido 5 familias de MMPs; colagenasas, estromelisinas, matrilisinas, gelatinasas y MMPs de tipo membrana (Cuadros 1 y 2). Se ha demostrado que la exposición a radiación UV aumenta la activación de metaloproteinasas, asociado con la degradación de fibras de colágeno
tipo 1, el colágeno más importante en la piel humana. Este
daño acumulativo del colágeno es el phncipal factor que
contribuye al fotoenvejecimento (y también al envejecimiento cutáneo y prematuro).
Los extractos de tabaco son capaces de inducir, en fibroblastos de piel humana "in vitro", ARNm para las MPPs
de la matriz 1 y 3 (MMP-1 y MMP-3). No inducen a los inhiTomo 57 Suplemento 1, 2007
bidores tisulares de las MMPs, conocidos por las siglas TIMP
1 y 3, que frenan la actividad proteolítica de las MMPs. Los
autores postulan que el cigarrillo podría inducir un desequilibrio entre la actividad de las MMPs y sus inhibidores TIMP,
favoreciendo la acción de las MMP-1 en los fibroblastos de
la dermis. Ello contribuiría a degradar el colágeno y producir
los signos de envejecimiento cutáneo asociados al cigarrillo^'.
En los fumadores existe una correlación entre paquetes
de cigarrillos consumidos y la severidad de los cambios cutáneos tales como decoloración de la piel y aumento de las
arrugas. Las fibras elásticas se fragmentan. El cigarrillo conduce también a un daño tisular oxidativo extenso a través
de la producción de ERO^^.
La RUV puede afectar directamente a los fibroblastos
dérmicos y activar a las metaloproteinasas de la matriz: hay
un incremento de la degradación de la matriz sin un aumento compensatorio de la síntesis de proteínas. Además, no
sólo induce a las MMP-1 sino también a los inhibidores titulares de las MMPs, los cuales regulan a esta proteína^^"^^.
TELOMEROS Y TELOMERASAS
Telómeros^^^"
- Son la parte terminal de los cromosomas.
- Son repeticiones de pequeños fragmentos de ADN (secuencia de nucleótidos TTAGGG).
- Protegen a los cromosomas contra los fenómenos de degradación o de fusión.
- Es la secuencia genética que determina el número de divisiones celulares antes de la senectud.
- Se acortan con cada división celular.
- Trabajan como un reloj biológico, determinando la duración funcional de las células.
- En los queratinocitos y fibroblastos de la dermis de las personas ancianas, las regiones teloméricas son más cortas
que en las jóvenes.
- La generación de ERO por RUV contribuye al acortamiento de los telómeros.
- La señal fisiológica que determina el comienzo del envejecimiento de una célula luego de la lesión aguda del ADN o
de un acortamiento de los telómeros es probablemente el
acceso a la secuencia de nucleótidos TTAGGG.
- La RUV utilizaría la vía de la proteína p53 (gen supresor de
tumor).
Telomerasa^"
- Es una enzima transcriptasa reversa (complejo de ribonucleoproteínas) responsable del mantenimiento del final del
ADN telomérico de los cromosomas.
- Sintetiza secuencias repetidas teloméricas TTTAGGG usando su ARN como guía para adicionar esta secuencia al final
de los cromosomas.
- En la epidermis humana sólo los queratinocitos básales
expresan telomerasa, mientras que los fibroblastos y queratinocitos suprabasales son telomerasa negativos.
Los telómeros están formados por 150-200 bases en el
5
CUADRO 3
-Cigarrillo.
-ERO
-Cisplatino
-Otras d r o g a s
UVA
UVB
Proteína
P53
8-hidrox¡guanina
Dímeros
de t i m i n a s
Telómeros
( s e c u e n c i a TTAGGG)
NER
Envejecimiento
Cáncer
extremo 3' con repeticiones de secuencia TTAGGG formando un anclaje que se inserta en la parte proximal de la doble
fiélice.
La exposición a RUV de los ácidos nucleicos produce
dímeros de pirimidinas y 8 HO-guanina. Ambos ocasionan
alteraciones del DNA (de la doble fiélice). También originan
disfunción del último paso del sistema de reparación de escisión de nucleótidos (NER) por disminución de la expresión
de los factores responsables de la síntesis de DNA, la aparición de mutaciones, alteraciones de la función celular, fotoenvejecimiento y carcinogénesis cutánea^". Se inicia así
el período de envejecimiento y apoptosis de la célula. En la
piel severamente fotodañada fiay degradación y fragmentación de las fibrillas de colágeno (tipo I y III). También se observa una alteración de la síntesis de procolágeno tipo I, lo
que ocasiona una disminución de la tensión mecánica de
las mismas para alcanzar su óptima actividad de síntesis de
colágeno. Estos fiallazgos también se observan en el envejecimiento cronológico, aunque el daño del tejido conectivo
suele ser menos severo que en la piel fotodañada^".
Como ya fiemos referido anteriormente, se piensa que
las MMPs de la matriz que se originan en los fibroblastos y
queratinocitos juegan un rol importante en la fisiopatología
del fotoenvejecimiento. En algunos estudios se ha descripto
la presencia de sustancias proteolíticas producidas por los
neutrófilos que infiltran la piel fotoenvejecida. Se sugiere que
los neutrófilos participan en el proceso de fotoenvejecimiento, infiltrando la piel fotoexpuesta y liberando elastasas enzimáticamente activas (elastasa neutrofílica), colagenasa
(MMP 1) y gelatinasa (MMP 9)^'. Se trataría de un proceso
de "fotoviolación" aguda, frecuentemente olvidado en la fisiopatología del fotoenvejecimiento, y que no se trata habi-
6
tualmente. ¿Cabría la indicación de drogas antiinflamatorias para neutralizar esos efectos en quemaduras por RUV
agudas?. Recordemos la mejoría sintomática post-corticoides en la quemadura solar severa.
Además de las radiaciones ultravioletas, las ERO, el cigarrillo y drogas como el cisplatino son otras causas que
con más frecuencia producen lesión del DNA, activando en
forma protagónica la vía de la proteína P532(Cuadro3).
El envejecimiento intrínseco y extrínseco depende de la
ruptura telomérica situada en el extremo de los cromosomas. La parte terminal se mantiene por 150-200 bases situadas en el extremo 3' (donde la secuencia consiste en
TTAGGG). Esta repetición de bases se llaman T-oligos y
forman un bloque que se inserta en la parte proximal de la
doble hélice. Cuando, en forma experimental, se rompen
los telómeros y se liberan T-oligos que ingresan a la célula,
ocasionan daño al A D N . Estos resultados sugieren que la
señal fisiológica que determina el comienzo del envejecimiento de una célula luego de la lesión aguda del ADN o de
un acortamiento de los telómeros, es probablemente el acceso a la secuencia TTAGGG del bloque de nucleótidos (Toligos)^. B. Gilchrest trabaja sobre la hipótesis experimental
de que bloqueando la liberación de T-oligos se podría evitar
el daño al ADN.
Alteraciones genéticas:
Tanto el envejecimiento cronológico como el fotoenvejecimiento alteran la expresión de genes, que producen en la
epidermis crecimiento, diferenciación e inmunomodulación.
El envejecimiento cronológico aumenta el gen SPR2 en queratinocitos humanos y del receptor antagonista de interleu-
CUADRO 4
EPIDERMIS
CRONOENVEJECIMIENTO
FOTOENVEJECIMIENTO
•
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A d e l g a z a m i e n t o c o n a p l a n a m i e n t o de la u n i ó n
dermo-epidérmica.
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•
Atipía n u c l e a r o c a s i o n a l .
"Tumores" queratosis seborreicas.
•
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Menos melanocitos.
M e n o s c é l u l a s de L a n g e r h a n s .
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•
•
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DERMIS
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•
•
Engrosada - acantosis.
A t i p í a s , i r r e g u l a r i d a d e n el t a m a ñ o
de las c é l u l a s , p é r d i d a d e p o l a r i d a d .
A u m e n t o de melanocitos.
D i s m i n u c i ó n de c é l u l a s de Langerfians.
Lentigos - Queratosis actínicas
tempranas.
L e n t i g o m a l i g n o de H u t c h i n s o n .
Atrofia (pérdida de volumen dérmico).
F i b r a s e l á s t i c a s : p u e d e n estar a u m e n t a d a s cierto deterioro.
•
Elastina aumentada
Elastosis
Glicosaminoglicanos disminuidos.
•
Glicosaminoglicanos aumentados.
Celularidad disminuida: fibroblastos y mastocitos
disminuidos.
•
•
Colágeno más estable y resistente.
D i s m i n u c i ó n de p e q u e ñ o s v a s o s , a f e c t a c i ó n de
asas capilares subepidérmicas.
•
Mastocitos abundantes y parcialmente
degranulados.
Fibroblastos numerosos e
h i p e r p l á s i c o s , hiistiocitos y
mononucleares aumentados
Colágeno disminuido.
Obliteración vascular, algunos vasos
dilatados.
CIRCULACIÓN
•
P l e x o s de c o n f i g u r a c i ó n c o n s e r v a d a .
quina 1. En contraste, el fotoenvejecimiento aumenta los
protooncogenes c-fos y disminuye el gen de expresión SRP2
en queratinocitos humanos y el receptor antagonista de la
interleuquina 1. Esto puede explicar en parte la predisposición a fotocarcinogénesis en individuos con exposición solar crónica^^.
DIFERENCIAS ENTRE ENVEJECIIVIIENTO
INTRINSECO Y FOTOENVEJECIMIENTO
Los cambios en la piel de un adulto que son interpretados como envejecimiento intrínseco se deben en gran medida al fotodaño. Los cambios propios del envejecimiento
cronológico pueden ser observados con más claridad en las
áreas no expuestas: hay adelgazamiento epidérmico y dérmico, xerosis y arrugas finas "en papel de cigarillo". Además, aparecen alteraciones funcionales como la piel laxa
en zona de mandíbula y cuello, fragilidad capilar, líneas de
expresión y gravitacionales aumentadas.
En el Cuadro 4 se detallan las principales diferencias
histológicas entre el crono-envejecimiento y el fotoenvejecimiento. En la práctica diaria, no siempre es posible diferenciar uno de otro, dado que las características descriptas suelen superponerse.
•
D e s a p a r i c i ó n de l o s p l e x o s n o r m a l e s .
SIGNOS CLINICOS DEL FOTODAÑO Y DIAGNOSTICO
Es muy importante reconocer los signos clínicos del fotodaño. Cuánto más alerta se esté, se reconocerá la dimensión del problema en su concepción de prevención primaria.
La observación cuidadosa de la piel nos permite evaluar la
extensión del fotodaño. Para ello deben buscarse los siguientes signos (Cuadro 5)^^.
FOTOENVEJECIMIENTO: CLASIFICACION
PROPUESTA POR R.G. GOGLAU,1990
Se la utiliza en clínica dermatológica y en ensayos clínicos. No es la única, y no hay consenso respecto a una clasificación universal
TRATAMIENTO DEL ENVEJECIMIENTO CUTANEO
Existen muchos tratamientos para el envejecimiento cutáneo, desde técnicas no invasivas hasta procedimientos invasivos. Se debe elegir el o el conjunto de ellos más idóneo
para las alteraciones que se desean corregir en el paciente.
Debe considerarse un enfoque integral de terapéuticas complementarias que modifiquen la superficie de la piel (aspee-
7
to) y sus tejidos profundos (formas/ volúmenes/ pliegues). Tra-
fiábitos y costumbres en nuestra relación con el sol. Contri-
tar el envejecimiento cutáneo sin enfatizar medidas de pre-
buye a preservar la salud de la piel y el bienestar generaP".
vención de daños ulteriores es un pasaporte al fracaso. Ade-
Promueve una relación armónica con el sol, enfatizando los
más, las diferentes opciones terapéuticas deberán elegirse y
efectos beneficiosos y dañinos de las RUV.
La fotoeducación debe abarcar a la comunidad toda. Para
adaptarse a las características personales de cada caso.
crear o modificar hiábitos y conductas, fiay que explicar porqué, cuándo, cuánto y cómo se debe actuar frente al sol.
Rol de la f o t o e d u c a c i ó n
Son varios los mensajes que propone enfatizar:
Se trata de un concepto que integra los conocimientos y
1) El daño solar es acumulativo e irreversible. Comienza a
pautas necesarias para ayudarnos a modificar conductas.
temprana edad y afecta a todos los tipos de piel, incluso las
CUADRO 5
Arrugas
La piel e n v e j e c i d a p r o t e g i d a d e l s o l p r e s e n t a a r r u g a s f i n a s y s u p e r f i c i a l e s q u e d e s a p a r e c e n al
e s t i r a r la piel, las líneas d e e x p r e s i ó n f a c i a l e s t á n m u y m a r c a d a s ( a r r u g a s d i n á m i c a s ) y la l a x i t u d
de l o s t e j i d o s lleva a la f o r m a c i ó n d e a r r u g a s p o r f l a c c i d e z ( a r r u g a s p o r g r a v e d a d ) .
Cambios vasculares
L o s p e q u e ñ o s v a s o s d e la d e r m i s s u p e r i o r p i e r d e n s u t r a m a d e s o p o r t e : se p r o d u c e ectasia v a s c u l a r
c o n a t r o f i a d e las p a r e d e s . Es c o m ú n el e r i t e m a d i f u s o p e r s i s t e n t e y la p r e s e n c i a d e n u m e r o s a s
telangiectasias y en ocasiones, lagos v e n o s o s o poíquilodermia de Civatte.
Atrofia o afinamientotransparencia-laxitud
Xerosis
Se m a n i f i e s t a c l í n i c a m e n t e c o m o :
- Piel a d e l g a z a d a c o n u n a r e d v e n o s a f á c i l m e n t e v i s i b l e .
- L a x i t u d ( a l t e r a c i ó n d e las f i b r a s e l á s t i c a s ) : la piel " n o v u e l v e a s u l u g a r " l u e g o d e ser e s t i r a d a .
- Piel s e c a , r u g o s a , d e s c a m a d a y a v e c e s a g r i e t a d a .
Discromías: pigmentarias Melanocíticas:
E f é l i d e s : Se d e s a r r o l l a n l u e g o d e la e x p o s i c i ó n a la r a d i a c i ó n UV, e s p e c i a l m e n t e e n pieles c o n
f o t o t i p o l-ll.
L e n t i g o s a c t í n i c o s : Se d e s a r r o l l a n e n áreas e x p u e s t a s y se c o n s i d e r a q u e e s t á n d i r e c t a m e n t e
r e l a c i o n a d a s c o n la r a d i a c i ó n UVA.
No m e l a n o c í t i c a s :
E s t á n r e l a c i o n a d a s e n g e n e r a l c o n l o s c a m b i o s v a s c u l a r e s d e s c r i p t o s e n b.
No p i g m e n t a r i a s
Elastoidosis
Hiperplasia s e b á c e a comedones solarescicatrices estrelladas
H i p e r p l a s i a s e b á c e a : afecta la cara, p r e d o m i n a n t e m e n t e la f r e n t e .
C o m e d o n e s s o l a r e s : a p a r e c e n e n el área p e r i o r b i t a r i a , e n p e r s o n a s d e e d a d a v a n z a d a e n piel
e x p u e s t a al s o l .
C i c a t r i c e s e s t r e l l a d a s : e s el r e s u l t a d o d e l d e s g a r r o d e la piel f o t o d a ñ a d a ( a n t e b r a z o s ) .
Queratosis
E s t á n a s o c i a d a s c o n el r i e s g o d e c a r c i n o m a e s p i n o c e l u l a r . C o n c e p t u a l m e n t e c o n s t i t u y e n el
f e n ó m e n o de " c a r c i n o g é n e s i s d e c a m p o " .
Neoplasias
L o s f a c t o r e s d e r i e s g o s o n piel b l a n c a , c a b e l l o s p e l i r r o j o s , e f é l i d e s , d i f i c u l t a d para b r o n c e a r s e ,
e d a d a v a n z a d a , f a c i l i d a d para q u e m a r s e y q u e m a d u r a s a n t e s d e l o s 20 a ñ o s .
F O T O E N V E J E C I M I E N T O : C l a s i f i c a c i ó n p r o p u e s t a p o r R.G. G l o g a u , 1990
GRUPO
EDAD
QUERATOSIS
ARRUGAS
DISCROMIAS
COSMETICOS
1-Leve
25-35
No
Sin / e s c a s a s
Sin/ mínimas
Si 0 n o
II- M o d e r a d o
35-45
Queratosis actínicas
tempranas
Tempranas- sonrisa
A m a r i l l e n t a / p a r d a leve
No c u b r i t i v o s
III -Avanzado
45-60
Queratosis
A r r u g a s -t- e n r e p o s o
Amarillenta y parduzcas;
c/s T e l a n g i e c t a s i a s
Cosméticos cubritivos
IV- Severo
60-75
Queratosis actínicas
++C/S t u m o r e s
Actínicas,
gravitacionales,
dinámicas, severas
Importantes y
telangiectasias
Cosmét¡cos+++
8
Arch. Argent, Dermatol.
de tez oscura.
2) Se deben respetar los horarios de sol más fuerte. "Sombra corta, riesgo alto" y "Sombra larga, riesgo bajo con protección", concepto referido por el Acad. R. Piacentini de Argentina.
3) Hay que reconocer la importancia de la sombra como
factor protector. Adecuar la protección a las condiciones de
exposición solar. Usar sombreros, ropas adecuadas, sombrillas.
4) Es importante promocionar el uso correcto de los fotoprotectores tópicos: son un complemento fundamental en la
estrategia de prevención del fotoenvejecimiento. Es importante destacar que el factor de protección solar es testeado
con una aplicación de 2 mg/cm^ y generalmente se aplica
solamente 0,5 mg/cm^'^ La aplicación diaria, repetida y en
cantidad suficiente, es esencial para lograr una eficaz protección.
Los fotoprotectores contribuyen a disminuir el riesgo de
queratosis actínicas, carcinoma espinocelular y fotodaño. La
disminución del riesgo de carcinoma basocelular dependería principalmente de la exposición solar durante la infancia.
5) La participación de la luz solar en la co-síntesis de vitamina D es un tema que toca a los dermatólogos, dadas las
múltiples funciones que ésta ejerce en el organismo^''
Conviene enfatizar aquí que no se trata de vivir sin sol, sino
de mantener una relación armónica con el sol durante toda
la vida. En personas que no se exponen al sol por diferentes
causas (minusválidos) o con requerimientos de vitamina D
aumentados (tercera edad, menopausia) conviene suplementar la dieta con 600 a 800 Ul de vitamina D por día.
6) Nunca es tarde para comenzar a protegerse. Hoy tenemos procedimientos que logran disminuir significativamente
los signos clínicos del daño solar, aunque muchos cambios
moleculares (expresión de oncogenes o genes supresores
alterados) no se modifican, a pesar de la mejoría temporaria
del fenotipo^^
Tratamiento f a r m a c o l ó g i c o :
Humectantes:
Para restaurar la función de barrera en la piel envejecida
y seca se deben suspender irritantes, controlar las causas
del ambiente, usar jabones adecuados y emolientes en forma de cremas o emulsiónese^ Los compuestos humectantes combinados con agentes potencialmente irritantes (ácido retinoico, glicólico, salicílico, "peelings") mejoran la tolerancia y promueven el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente"".
Retino/des tópicos:
El uso de la tretinoína tópica en el tratamiento de las
dermatosis se inició con Stüttgen y Krause en 1959. Cuando los Dres. A.A. Cordero y A. Cordero (1983), entre otros
investigadores, observaron que los pacientes que tenían enfermedad de Favre-Racouchot tratada con tretinoína mejoraban su envejecimiento cutáneo, se comenzó a indicar tretinoína tópica, observándose que mejoraba el aspecto global de la piel, con una disminución de las arrugas superficiales y aumento de la circulación en la dermis"'. A. Kligman y
colaboradores en 1984 publican por primera vez los resultados beneficiosos del ácido retinoico en la piel dañada por la
luz ultravioleta. Hoy su eficacia, asociada a otros procedimientos y a una buena fotoeducación, no se discute y es el
"estándar de oro" contra el cual se compara la eficacia de
otros agentes tópicos. Conviene recordar que sus efectos
son dosis dependientes y aumentan con la duración del tratamiento, sin necesidad de recurrir a irritaciones significativas (concentraciones de 0.025% - 0,05% y ocasionalmente
de 0 , 1 % , asociadas a cremas hidratantes"").
La tretinoína se une a receptores nucleares y produce la
transcripción de genes, generando cambios en la piel: aumento del colágeno dérmico, disminución de la elastina anormal, aumento de la mucina y disminución de melanina"^"^
Además, produce aumento de las fibras de anclaje, modificación de las estructuras alteradas de la epidermis y dermis
superficial y de la vascularización.
También induce la expresión del receptor del TGF-Í3, por
lo cual favorece la producción de procolágeno I y III. No interfiere en la síntesis de los inhibidores de las MMPs, favoreciendo la integridad y preservación del colágeno.
La actividad del AP-1 se opone a su acción (ver cuadro 2).
Los efectos sobre la vascularización son diferentes según las circunstancias de su aplicación". La tretinoína tópica previene la angiogénesis reactiva post-RUV e inhibe el
aumento de densidad de los neocapilares, por vía de la inhibición del VEGF. En pieles muy envejecidas y/o fotodañadas, la microvasculatura de la dermis superficial está muy
reducida. En estas circunstancias, la isotretinoína restablece el número, el tamaño y la densidad de los vasos comprometidos al cabo de 8 semanas de tratamiento".
En el tratamiento del envejecimiento cutáneo, la tretinoína se usa a concentraciones ascendentes, desde 0,01 % hasta el 0 , 1 % . Se aplica por la noche en la cara, excepto párpados, y sobre piel seca. Los primeros efectos se observan a
los 2 meses de tratamiento y son máximos a los 12 meses.
Es aconsejable un tratamiento de mantenimiento, tres veces por semana"*'. Luego de 6 meses de tratamiento con
tretinoína se observó una reducción de las arrugas finas y
profundas por aumento del depósito de colágeno en la dermis papilar, y de los lentigos por reducción y redistribución
de la melanina en la epidermis. También se puede utilizar el
"peeling de contacto breve", aplicando tretinoína en concentraciones del 1 % - 5% con buenos resultados clínicos e histológicos, especialmente en pieles fotodañadas, con fototipo 1 y 2"". Como efectos colaterales pueden aparecer eñtema, prurito, descamación, sensación de ardor y excepcionalmente, hiperpigmentación post-inflamatoria. Durante el
tratamiento se deben utilizar filtros solares^^. El tratamiento
con tretinoína previene también las modificaciones histológicas asociadas al envejecimiento intrínseco, sugiriendo que
vías similares intervienen en ambos casos. Las dos toman
la misma vía molecular del P53^.
Otros opciones con retinoides tópicos:
- La isotretinoína al 0 , 1 % , un metabolito del retinol - vitamina A, el retinaldehído al 0,05% que es el precursor natural
del ácido retinoico""^ y el tazarotene al 0,1 % en crema. Tanto
la tretinoína como el tazarotene al 0 , 1 % fueron aprobados
9
por la FDA para el tratamiento del fotoenvejecimiento"^.
- El adapalene es un producto químico derivado del ácido
naftoico, con algunas acciones similares a la tretinoína, pero
con propiedades físico-químicas individuales. A diferencia
de la tretinoína tiene afinidad por receptores nucleares, es
selectivo para RAR-beta y RAR gamma y no se une a las
proteínas citosólicas de unión del ácido retinoico. Su característica más relevante es su alta estabilidad química y a la
luz ultravioleta. Existen estudios aislados con formulación
con adapalene que demuestran su utilidad en el tratamiento
del fotoenvejecimiento cutáneo"'^".
El retinol natural ha sido resucitado por el grupo de J. Voorhees, precursor en el estudio de la acción de los retinoides en
el envejecimiento cutáneo. Han comprobado^»' que el retinolvitamina A natural tópica, aplicado durante 24 semanas, aumenta significativamente los niveles de glicosaminoglicanos
en la dermis. Por su acción fuertemente higroscópica serían
los primariamente reponsables de la reducción de las arrugas finas. En forma menos significativa, también aumenta la
expresión de pro-colágeno tipo I dérmico.
Alfahidroxiácidos
(AHAs/^'^'
Los AHAs son utilizados desde la antigüedad. Cleopatra
usaba el ácido tartárico diariamente en su cara y se bañaba
en leche fermentada para mejorar su piel. Son sustancias
que se extraen de los alimentos, sobre todo las frutas. Incluyen al ácido glicólico (caña de aziJcar), láctico (leche fermentada), cítrico (limón), mélico (manzana), mandélico y
tartárico (uva). El más utilizado es el ácido glicólico. la molécula más pequeña entre los AHA, lo que le confiere una mayor
penetración epidérmica.
Los AHA a concentraciones de 5 -15% disminuyen el
espesor de la capa córnea y la cohesión de los corneocitos
en su parte inferior. A concentraciones superiores entre 5070% (en "peeling") hay epidermólisis completa con separación de la epidermis y efectos no bien dilucidados sobre la
dermis papilar y reticular, que dan lugar a la síntesis de colágeno y mucopolisacáridos. También pueden usarse en hiperpigmentaciones, porque disminuyen el contenido de melanina epidérmica. La tendencia es combinarlos con retinoides tópicos para potenciar sus efectos. Pueden causar irritación severa según el pH de la preparación=^^".
bios significativos en los parámetros biológicos, morfométricos y de autoevaluación de las pacientes".
Cuando existen discromías por pigmento melánico, se
puede asociar depigmentantes como:
Hidroquinona:
Es el compuesto más utilizado^", con un perfil de eficacia y seguridad de más de 40 años. Bloquea la melanogénesis, actuando directamente sobre los melanocitos, inhibiendo la tirosinasa e impidiendo la conversión de Dopa en
melanina. Por ello no se lo debe llamar depigmentante. Se
emplea en concentraciones del 2 al 5%. Puede ocasionar
irritación primaria y reacciones alérgicas. En tratamientos
crónicos se debe estar alerta a hiperpigmentaciones severas (ocronosis). La triple combinación de hidroquinona, fluocinolona y ácido retinoico ha demostrado eficacia y seguridad en tratamientos a largo plazo para melasma^".
Acido azelaico:
Es un ácido dicarboxílico que se obtiene por la oxidación
de ácido oleico con ácido nítrico. Se utiliza a una concentración del 2 0 % en crema'""". No hemos tenido experiencias
muy favorables con esta droga, de uso más difundido en
Europa, donde la hidroquinona está muy regulada por las
autohdades sanitarias.
Acido i(ójico:
Inhibe la tirosinasa por ser quelante del cobre. Se usa a
concentraciones entre el 0,05% y el 4%"'. Se lo formula habitualmente combinado con AHA, tretinoína y/o hidroquinona.
Acido fítico:
Es un quelante del cobre y del hierro que se usa al 12%. Al no ser irritante puede usarse en pieles sensibles. Tiene acción antioxidante, inhibe la tirosinasa, acelera el transporte de oxígeno y previene la acumulación de calcio"'. Se
lo usa en combinación con otros agentes.
Conviene insistir por último que las discromías del envejecimiento responden a múltiples factores, vinculados o no
al melanocito y a la melanina. No se debe confiar en una
repuesta predecible, aun de buenos productos depigmentantes. En ocasiones, la combinación de láser fraccionado,
tratamientos con tretinoína y depigmentantes diversos logra
mejorías en pieles de muy difícil manejo.
A n t i o x i d a n t e s : ¿verdad o mentira?"^
Niac/na:E.\l nicotinato^^ ha demostrado que aumenta
la diferenciación epidérmica y la función barrera, aumentando el espesor de la capa córnea y de la epidermis in
vivo, lo que sugiere un posible beneficio en el envejecimiento
cutáneo.
Madecassoside: ha sido introducido recientemente como
factor reparador en cicathces cutáneas y como agente terapéutico preventivo de arrugas profundas en mujeres de edad
media. Es un derivado aislado y purificado de la Centella
Asiática, inductor de la síntesis de colágeno I y III e inhibidor
de las MMPs 1, 3 y 9=^. Se lo utiliza en combinación con
vitamina C y ácido hialurónico en crema hidratante para pieles secas y mixtas. Un ensayo clínico en mujeres de edad
media, aleatorizado, doble ciego, aplicando los productos
de ensayo durante 6 meses dos veces por día mostró cam-
10
La disparidad cuantitativa y cualitativa entre las especies reactivas de oxígeno y los sistemas antioxidantes naturales puede producir modificaciones en macromoléculas
de gran importancia biológica, como el A D N . La reducción
del estrés oxidativo ocasionado por la disminución del metabolismo celular (ayuno) o por el aumento de las defensas
antioxidantes, es un medio útil de lucha contra el envejecimiento.
La piel tiene antioxidantes naturales que la protegen del
estrés oxidativo, generado por la exposición solar y la contaminación ambiental. La ingesta de vegetales y frutas que
contengan antioxidantes puede reducir el nesgo de enfermedades asociadas con la edad, como el cáncer, la enfermedad cardiaca, la degeneración macular y las cataratas.
Sin embargo, no hay evidencias suficientes para sustentar
que los antioxidantes prolonguen la vida. Todavía no se comprende totalmente cómo los antioxidantes naturales juegan
su rol en los procesos fisiológicos, tales como la respuesta
inmune y la comunicación celular. Los antioxidantes no enzimáticos incluyen: el ácido -L-ascórbico en fase fluida, glutatión en el compartimiento celular, vitamina E en las membranas y la epidermis y el ubiquinol en las mitocondrias.
El ácido-L-ascórbico es el antioxidante predominante en
la piel. La única forma de aumentar su concentración en la
piel es a través de su aplicación tópica. La exposición solar
disminuye los niveles de antioxidantes no enzimáticos. La
aplicación tópica de antioxidantes evitaría la limitación en
su absorción, solubilidad y transporte en la piel, que se observa luego de su administración por vía oral, pero su inestabilidad fiace difícil su formulación tópica. Su absorción se
favorece a un pH menor de 3,5 y a una concentración entre
10 y 15%.
Al fiablar del uso de antioxidantes en dermatología, nos
referimos ¿a revertir el fotodaño ya producido, o a disminuir
daño futuro?. Las evidencias actuales nos inclinan más a
pensar en la segunda opción.
La vitamina C merece una excepción a ésto, ya que además de su acción antioxidante, posee:
1) Efectos estimulantes en la biosíntesis del colágeno, lo
que podría contribuir a revertir el daño acumulado. Se usa
en combinación con vitamina E, que la estabiliza''^''''.
2) Disminuye las alteraciones producidas por la radiación
UVB y retrasa las alteraciones producidas por la Puvaterapia.
3) Inhibe la síntesis de elastina y a la tirosinasa. ¿Será suficiente un estudio en 10 voluntarios sanos publicados en
una revista científica de primer nivel, donde se muestra que
la vitamina C aumenta los niveles de ARNm de colágeno
tipo I y III (aumenta la síntesis de colágeno), para poder asumir que es útil para revertir el fotoenvejecimiento?.
El término vitamina E es utilizada para nombrar a una
mezcla de tocoferoles; sus 8 tipos tienen actividad biológica, aunque el d-alfa -tocoferol es el más común.
La vitamina E es:
1) El antioxidante de fase lipídica más importante; protege
la piel del estrés oxidativo.
2) Secretado por la glándula sebácea, es abundante en el
estrato córneo, protegiendo a las estructuras lipídicas y proteicas de la oxidación.
3) A nivel epidérmico disminuye los niveles de hidroperóxidos lipidíeos (previene la peroxidación lipídica). También disminuye el grado de depleción de glutatión y de glutatión peroxidasas producidas por UV y aumenta los niveles de superóxido dismutasa. Ello implica una protección antioxidante a distintos niveles.
4) La esterificación del grupo hidroxilo ayuda a estabilizar
el alfa-tocoferol tópico, pero se produce muy lentamente luego de su uso sobre la piel.
La vitamina C asociada a la vitamina E disminuyen el
eritema inducido por UVB, efecto debido principalmente a la
vitamina E^^. La combinación ayuda a estabilizar la formulaTomo 57 Suplemento 1, 2007
ción. Los trabajos parecen mostrar que la vitamina C es más
útil para prevenir el daño por UVA, mientras que la vitamina
E es más eficaz para prevenir el daño por UVB*""".
El ácido ferrúlico^^ es:
- Un potente antioxidante.
- Inhibe la apoptosis debido a que disminuye la inducción de
la caspasa 3 y 7.
- Disminuye la formación de dímeros de timina.
- Protege la piel del eritema y quemadura solar.
- Su incorporación a una concentración del 0,5% dentro de
la solución tópica de 15% de ácido ascórbico y 1 % alfa tocoferol mejora la estabilidad química de la vitamina C+E.
- Esta combinación de antioxidantes de bajo peso molecular
natural provee significativa protección contra el estrés oxidativo en la piel y es útil para la protección del fotoenvejecimiento y cáncer de piel""
Manganeso superóxido
dismutasa
(SOOP
1) Es una enzima antioxidante mitocondrial.
2) Es la primera línea de defensa contra el radical superóxido, generado como producto de la fosforilación oxidativa mitocondrial, irradiación UV y procesos inflamatorios.
3) Ha sido identificado como un controlador importante de
la senescencia celular y de la generación de tumores.
4) Juega un rol en el balance de tumorogénesis y envejecimiento celular.
5) Recientemente se ha demostrado que es un supresor
tumoral. Actúa convirtiendo rápidamente el anión superóxido en oxígeno molecular y peróxido de hidrógeno. Este último luego es metabolizado por la catalasa y glutatión peroxidasa.
6) Luego de la irradiación con UVB, se observó un aumento del ARNm de la MnSoD en los fibroblastos humanos, inducido por la acción parácrina de la IL-1 alfa, IL-1 beta y el
TNF-alfa secretados por las células epidérmicas (interacción epidermis - dermis).
7) La RUVB repetida y por tiempos breves podría contribuir
al efecto antioxidante protector inmediato de los fibroblastos
dérmicos humanos. La exposición prolongada, como ocurre
en el fotodaño crónico, podría comprometer la actividad antioxidante de la SOD.
8) La disminución de la actividad de la MnSOD ha sido relacionada con la disminución de la función mitocondrial relacionada con la edad.
Existiría una susceptibilidad individual para el desarrollo
de fotosensibilidad, envejecimiento prematuro y cáncer cutáneo, a través de la inducción parácrina de MnSOD. Se sugiere que así como el aumento de las ERO juega un rol importante en el envejecimiento, al estimular la expresión de
genes relacionados con la degradación del colágeno y acumulación de elastina, la respuesta antioxidante desencadenada por la estimulación por vía autócrina o parácrina de
diferentes enzimas antioxidantes, como la MnSoD en fibroblastos, podría ser efectiva en el envejecimiento celular*""'.
Manitol-manosa-ectoína:
- La ectoína es una molécula natural sintetizada por bacte11
rías. El manitol es un azúcar natural, derivado de la mañosa. Este último es un potente anti-radicales libres, fundamentalmente de radicales hiidroxilados (-OH).
Las principales propiedades del manitol y de la ectoína
son:
- Preservación de las células de Langerhans (in vivo).
- Expresión de las proteínas de shock térmico por los queratinocitos (in vivo).
- Protección del ADN de los núcleos de los melanocitos (in
vitro).
Estos componentes se encuentran en las fórmulas de
algunos protectores solares"^"'.
calórica en animales. Cuando el organismo no puede obtener suficiente energía de la glucosa alimentaria, la obtiene
por otras vías alternativas. Limitando la ingesta calórica se
minimiza la cantidad de glucosa que ingresa a la célula. Disminuye la generación de ATP y la generación de radicales
libres, lo que disminuye el daño celular. La dosis efectiva y
la dosis tóxica de 2-DG son muy cercanas, y la dosis eficaz
en animales es tóxica para humanos.
La meta es desarrollar compuestos que mantengan la
actividad dentro de la célula y reparen su actividad conduciendo a mayor salud y longevidad. Se necesitan más investigaciones para lograr este objetivo'^
Cinetina:
- La cinetina (N-6-furfuriladenina) es un regulador del crecimiento vegetal, con efecto antisenescente en vegetales, que
regula la división celular.
- En las células animales tendría un efecto inhibitorio del
crecimiento y antitumoral. Se ha visto que su agregado al
medio de cultivo de fibroblastos retrasa la aparición del envejecimiento celular in vitro.
- También sugiere una acción sobre la síntesis de proteínas,
mejorando la eficiencia de varios mecanismos de reparación, como la neutralización de radicales libres y remoción
de macromoléculas dañadas™.
- Aún se necesitan estudios clínicos randomizados, doble
ciego, para demostrar su mecanismo de acción en la piel
humana''.
Hormonas:
Algunos estudios han demostrado que ciertas hormonas como la hormona de crecimiento, la testosterona, los
estrógenos y la progesterona mejoran los cambios fisiológicos asociados con la edad del i n d i v i d u o - E n la actualidad,
a pesar de algunos estudios que muestran algún beneficio a
nivel cutáneo y de las incipientes investigaciones de los "moduladores de receptores estrogénicos s e l e c t i v o s " n o hay
consenso y sí muchas prevenciones respecto al uso de hormonas exclusivamente para el envejecimiento de la piel.
"Peelings"
químicos:
El envejecimiento cutáneo facial, leve a moderado, puede mejorar con "peelings" químicos. Se los divide en superficiales, medios y profundos. Los más utilizados son los superficiales a base de aifa-hidroxiácidos y ácido salicílico. El
ácido tricloroacético puede aplicarse según la concentración,
como superficial (10-20%), medio (20-35%) o profundo (5070%).
El "peeling" con ácido pirúvico al 5 0 % se utiliza en arrugas (fotodaño moderado). Puede usarse del 40 al 70%. con
bajo riesgo de dejar cicatrices. Induce una descamación epidérmica con adelgazamiento de las capas superficiales de
la epidermis'^.
Otras o p c i o n e s :
Restricción
calórica:
La restricción calórica prolongaría la vida probablemente
porque reduce los riesgos de enfermedades. Se ha demostrado que la restricción calórica reduce el estrés oxidativo y
disminuye el envejecimiento. Es posible que la restricción
calórica aumente la capacidad del organismo a captar los
derivados de oxígeno, además de disminuir su producción.
Lo óptimo sería reducir la ingesta calórica de 2.500 a
1.750 calorías por día, aproximadamente el 30%. Ese régimen impone limitaciones en la dieta difíciles de cumplir. Los
roedores con restricción calórica tienen un promedio de vida
mayor que los roedores con una alimentación libre, sin control. La 2 - DG (2 - deoxy - D glucosa) imita la restricción
12
Imiquimod:
Es un inmunomodulador que estimula la liberación de
IL-1, TNF-alfa e IFN. La IL-1 aumenta la densidad de los
cuerpos lamelares en el citoplasma de las células del estrato granuloso y la cantidad de organelas en la interfase del
estrato córneo y granuloso. El imiquimod al 10% acelera la
recuperación de la barrera epidérmica en un estudio con
ratas, aplicándolo 1 vez por día durante 7 días. Este estudio
sugiere una nueva opción, por comprobarse aun, para el
tratamiento de la piel fotoenvejecida". Clínicamente hemos
observado mejorías moderadas del envejecimiento en pacientes tratados por queratosis solares en cara y cuello.
Toxina
botulínica:
Trata la hipertonicidad de los músculos dinámicos de la
cara y cuello, que se manifiestan como líneas en el área
glabelar, frente y bandas de cuello. La toxina botulínica bloquea la acción de estos músculos disminuyendo las líneas y
arrugas más notables. Hay dos antígenos de la toxina botulínica (tipo A y tipo B). La toxina tipo A fue aprobada para su
uso cosmético (en líneas del área glabelar moderadas y severas). Se aplica por inyección en la zona a tratar y los resultados duran entre 4 a 6 meses. Se necesitan 2 ó 3 tratamientos por año para mantener el efecto. Los efectos en
otras áreas son menos notables. Util para asimetrías post
parálisis facial. Es el procedimiento más utilizado en cirugía
cosmética y es ideal para combinarlo con otros.
Luz pulsada
intensa:
Es un procedimiento no invasivo que actúa con un mínimo riesgo y sin período de recuperación'" ™. Basado en la
teoría de la fototermólisis selectiva, se utiliza para el tratamiento de lesiones vasculares, pigmentadas y fotodepilación. Su eficacia es variable por lo que deben manejarse las
expectativas de los / las pacientes. Emite longitudes de on-
das comprendidas entre 550-1200 nm (dentro del espectro
visible e infrarrojo cercano). Permite el tratamiento global de
toda la superficie cutánea problema (cara, cuello, escote y
dorso de manos). Está indicado a cualquier edad. Disminuye las lesiones de fotodaño como la superficie rugosa, hiperpigmentación, lentigines, telangiectasias y eritema.
Consigue buenos resultados después de 4 a 6 sesiones
con un intervalo de 3 a 4 semanas. Los efectos colaterales
son temporarios, como eritema en las lesiones vasculares u
oscurecimiento de las lesiones pigmentadas, que resuelven
usualmente rápidamente"""'.
Láser de Nd: YAG 1320 nm
Los láseres ablativos-"resurtacing"-tradicionales remueven la epidermis y la dermis más superficial. Alteran la dermis restante por injuha térmica, induciendo el remodelamiento del colágeno. Se produce una mejoría variable de los signos de envejecimiento, pero con tiempos de recuperación
prolongados, potenciales complicaciones postoperatoñas y
costos elevados.
Los láser no ablativos utilizan altas longitudes de onda
en el rango medio infrarrojo para poder penetrar profundamente dentro de la dermis. Poseen un mecanismo de enfriamiento superficial que protege a la epidermis de la injuria
térmica. Es un método seguro diseñado para inducir una
injuria térmica al colágeno dérmico, estimula la activación
de fibroblastos y la producción de nuevo colágeno. Se ha
demostrado su utilidad en el tratamiento del fotoenvejecimiento facial. Hay estudios que proponen su uso para el
tratamiento de manos fotodañadas"^.
Láser ablativo
Láser de dióxido de carbono (CO^y.
L.M David y colaboradores (1989) fueron los primeros
en usar láser CO^ para tratar la piel facial fotodañada"^. En
1990, Coherent Láser Corp. introduce el primer láser de CO^
ultrapulsado de alta energía (emite el rayo como una corriente de pulsos que respetan el tiempo de relajación térmica).
indicaciones yseiección de pacientes:
Rejuvenecimiento facial: fotoenvejecimiento tipos II (excepcionalmente), III y IV (Glogau). El tipo IV exige cirugía
complementaria para corregir las arrugas gravitacionales.
La indicación principal es el tratamiento del fotoenvejecimiento facial severo en pacientes con fototipo de piel I a
III. Dentro de los signos que se tratan en estos pacientes,
estimamos su porcentual de mejoría"""":
1. Arrugas finas: corrección 90 -100%.
2. Arrugas profundas y surcos: 30 - 60%. Mayor elastoidosis, menor recuperación.
3. Arrugas dinámicas (contracción muscular). Respuesta
pobre
Toxina botulínica.
4. Discromías: mejoría muy evidente. Puede haber hipopigmentación facial uniforme .
5. Elasticidad / turgencia cutánea: más notable en mejillas.
La morbilidad asociada al láser de CO^ y el tiempo de recuperación han hecho lugar en los últimos años a procedimientos con equipos de láser fraccionado menos agresivos.
Láser Erbio: YAG
Tiene una longitud de onda de 2940 - 2300 nm, infrarrojo
A o cercano. Es útil para casos con poco fotodaño y arrugas
finas porque trata más a la epidermis. Sus efectos sobre el
colágeno son limitados. Es útil para el tratamiento del fotodaño del cuello ya que produce menos daño térmico y menor incidencia de efectos adversos como eritema persistente y secuelas cicatrizales que el láser de C O / " .
Radiofrecuencia
no ablativa
El procedimiento "thermalifting" (verdaderamente termocontracción) se basa en aplicaciones de energía eléctrica
en forma de radiofrecuencia que, al pasar a través de la piel,
generan calor y calientan la dermis y la hipodermis en forma
controlada"'. A través de un sistema de enfriamiento especial se protege la epidermis. Cada disparo consiste en tres
ciclos: pre-enfriamiento, enfriamiento y post-enfriamiento. Los
cambios primarios ocurren a nivel del colágeno, al romper
las uniones de hidrógeno, alterando la estructura de la triple
hélice con la consecuente contracción del colágeno. En forma secundaria existe una contracción más gradual debida a
la regeneración del colágeno, induciendo un remodelamiento
de la dermis (luego de 2 a 6 meses). Los efectos del tratamiento, no "lifting" sino contracción de tejidos, son visibles
precozmente, aunque hasta pasados los 4 meses no se logra el resultado completo. Se estima que la mejoría de la
piel, con bastante frecuencia sutil y no claramente evidente
para el paciente, dura no menos de 2 años"'. Es difícil predecir el grado de mejoría que obtendrá cada paciente, cosa
que conviene tener en cuenta al indicar el procedimiento.
En noviembre del 2002 fue aprobado por la FDA para
disminuir las arrugas en la zona de las órbitas de los ojos y
para el estiramiento de la piel de la frente logrando mejorar
la posición de las cejas. También se lo utiliza en otras áreas
de la cara como mejillas y zona sub-mentoniana. En el 2005
fue aprobado para brazos y abdomen; aquí estimamos que
los resultados son menos predecibles. Se indica en pacientes entre 30 y 60 años con laxitud de cuello y cara, leve a
moderada. Los mejores resultados los hemos obtenido en
pacientes de alrededor de 40 años.
Láser fraccionado: áesanoWdáo bajo el concepto de fototermólisis fraccionada, es un láser de 1540 nm, infrarrojo medio, que no altera la epidermis y que produce "zonas de daño
microtermal dérmico" en columnas, distribuidas con una densidad de 125 a 250/cm^ y con una profundidad de hasta 1200
micrones"". El procedimiento ambulatorio debe repetirse 3 ó
4 veces para lograr los mejores resultados. Es doloroso, pero
si se utilizan equipos de enfriamiento dinámico de la piel por
aire muy frío e idealmente analgésicos y tranquilizantes, la
mayoría de los pacientes bien seleccionados cumplen la serie de tratamientos indicada. La morbilidad consiste en eritema y edema, sin ablación epidérmica, lo que reduce el
período post operatorio a 2 a 3 días, a veces menos. Hemos
observado brotes de foliculitis a predominio perioral y casos
de hiperpigmentación, probablemente vinculado a exposición solar post-tratamiento. Ha sido aprobado por la FDA
para cicatrices de acné, cicathces quirúrgicas, lesiones pigmentadas y arrugas periorbitales. A pesar de los buenos re-
13
sultados en rejuvenecimiento facial, esa indicación no fia
sido aprobada aun. El mismo concepto de fraccionamiento
que deja zonas indemnes entre las columnas de tejido tratado, pero con un láser de mayor energía (CO^ - 10500 nm),
está comenzando a ser utilizado en forma generalizada"^.
Sin duda estos equipos reemplazarán al tradicional y excelente láser COj tradicional, que hoy sigue siendo el estándar
comparativo de eficacia para rejuvenecimiento.
antienvejecimiento y anti-fotocarcinogenético. El procesamiento de la hoja de té no implica ningún proceso de fermentación, sino sólo el calentamiento de la misma. Se evita
así la inactivación de la oxidasa de polifenoles, preservando
su actividad antioxidante. Es un agente no tóxico que protege la piel contra la radiación ultravioleta. Hay más de 150
publicaciones tanto "in vivo" como "in vitro", la mayoría en
animales de experimentación, que demuestran los efectos
del té verde sobre la piel.
Terapia fotodinámica»"
La aplicación tópica antes de la exposición UVB en ratas
tiene un efecto antioxidante al inhibir la oxidación de proteínas y lípidos. Puede aplicarse como fotoprotector en humanos, incorporado en productos antisolares. Además, inhibe
la expresión de la colagenasa en los fibroblastos epidérmicos y promueve la actividad del NF-KB (factor de transcripción que regula las células tumorales). Hoy se le reconoce
cierto valor en la prevención del fotoenvejecimiento. Sus
desventajas son el elevado costo, la dificultad de mantener
su estabilidad y la penetración epidérmica limitada"""".
La terapia fotodinámica (TFD) genera disparos ultra-breves de alta intensidad de luz visible, de diferentes longitudes
de onda. Ha sido utilizada desde hace 10 años para el tratamiento de diversas dermatosis: telangiectasias, máculas pigmentadas melánicas y para el envejecimiento facial. A pesar
de que estos sistemas entregan dosis moderadas de luz visible (10 a 40 J/cm^), lo hacen en pulsos muy breves, del orden
de los 2 a 5 milisegundos. Ello implica fluencias muy altas 4.000 W/cm^ y mayores. Este procedimiento se utiliza como
monoterapia para rejuvenecimiento facial y de la zona de tórax superior, o en combinación con otros procedimientos que
potenciarían su acción, tales como el láser fraccionado^'
La incorporación de la TFD a una práctica dermatológica brinda
una opción de características diferentes para el tratamiento
de lesiones y dermatosis benignas o malignas"". Es un método dependiente de varios parámetros. El tipo de lámpara utilizado (luz roja penetra más profundamente que la azul), el
tiempo de irradiación y el tipo de ácido levulínico aplicado,
cumplen roles protagonices en el tratamiento.
En un estudio reciente"" se compararon los efectos de la
radiación UV solar (UVA /J/cm^ -i- UVB 80 mJ/cm^) y rayos
UVA (40 J/cm^) y Luz Pulsada (gj/cm^). Sólo la radiación
solar simulada indujo dímeros de timidina en el ADN de las
biopsias. Los rayos UVA y la luz pulsada indujeron aumentos en la peroxidación de los lípidos x3 y x6 respectivamente. Ello permitiría postular que la luz pulsada, aun con filtros
que impidan radiaciones por debajo de 500 nm, es capaz de
inducir estrés oxidativo en los tejidos blanco, lo que enfatiza
la necesidad de generar estudios a largo plazo en pacientes
que repiten los tratamientos con frecuencia.
Plantas antioxidantes:
Té verde:
La administración de polifenoles de té verde por vía oral
puede prevenir los daños oxidativos inducidos por la radiación ultravioleta y por las metaloproteinasas "in vivo" en la
piel de ratones. Juega un rol importante en el fotoenvejecimiento al inhibir la expresión de t\/IMPs en ratones, limitando
la peroxidación lipídica y la oxidación proteica de la piel. Esto
sugiere que el té verde puede ser útil como un suplemento
en la dieta para atenuar el fotodaño inducido por la radiación ultravioleta. La administración oral de polifenoles del té
verde (GTP) podría prevenir el daño oxidativo de las proteínas producido por RUVB.
El té verde es un compuesto flavonoide constituido por
polifenoles llamadas catequinas, principalmente epigallocatequinas (EGCG) y 3-gallate, con efectos antiinflamatonos.
14
Silimarina
Es un extracto de la planta Silybum marianum y consiste
en una mezcla de 3 flavonoides. Ha sido usada para el tratamiento de la intoxicación por Amanita phalloides, problemas hepáticos y vesicales. Tiene un efecto antioxidante ya
que previene la peroxidación lipídica, inhibe la oxidación de
lipoproteínas y EROs.
Isotlavonas
de soja
Tienen un efecto estrogénico débil. La administración tópica aumenta el grosor y el contenido de colágeno de la
piel, mejorando los cambios de la piel producidos durante y
luego de la menopausia.
Polypodium
leucotomos
(PL)
El PL ha sido usado en enfermedades inflamatohas de la
piel por más de 30 años sin efectos colaterales significativos.
En un estudio se combinó PUVAy Polipodium leucotomos. El
PUVA ocasiona detehoro de las células por daño oxidativo o
por daño directo de ADN. Demostraron que la administración
por vía oral de PL disminuyó significativamente la fotoxicidad,
el eritema y el edema. Estos resultados son debidos principalmente a su propiedad antioxidante, que ocasiona una
marcada reducción de "células de quemadura solar" y preservación de células de Langerhans (tanto morfológicamente
como en número). Conthbuiría así a preservar las funciones
inmunológicas de la piel. Su capacidad antioxidante es debida a la inhibición de la peroxidación lipídica de la membrana
endotelial de la célula, lo que disminuye la vasodilatación, la
sensación de calor y dolor. También disminuye la formación
de ERO, de radicales libres que dañan el ADN y la respuesta
pigmentaria a las RUV. El daño de ADN por sí mismo conduce al aumento de la melanogénesis, al igual que produce aumento de diacyiglicerol, que estimula la melanogénesis a través de la activación de la protein-quinasa"'"".
Implantes cutáneos'"" '"^
No hay un relleno inyectable que cumpla con todos los
múltiples requisitos requeridos. Se necesitan conocimienArch. Argent. Dermatol.
tos y experiencia para poder aconsejar a los pacientes y
ayudarlos a tomar decisiones acertadas. Factores como el
volumen que proporciona cada uno, la persistencia de sus
efectos, el tipo de defecto que se desea rellenar, el costo del
producto y sus posibles complicaciones / efectos indeseables, deben considerarse para cada caso. A pesar de la cantidad de nuevos productos de diferentes tipos y orígenes
que salen a la venta, no siempre aprobados por las principales agencias sanitarias del mundo, los estudios prospectivos doble ciego no abundan y mucha información se basa
en anécdotas científicas. Para el neófito, y para quien ésto
describe, la promoción de los rellenos a veces lo confunde... más que convencerlo!
En la práctica diaria se usan diferentes sustancias para
rellenar arrugas y líneas profundas no dinámicas. Los implantes faciales se clasifican en reabsorbibles y permanentes. Dentro del grupo de las sustancias reabsorbibles en 4 a
6 meses se incluyen al ácido hialurónico, al colágeno y la
grasa autóloga. Dentro de las reabsorbibles en 12 a 18 meses están las microesferas de dextrosa más ácido hialurónico, el ácido poliláctico y la hidroxiapatita de calcio. Las sustancias para implantes faciales permanentes son la silicona
líquida o sólida y las microesferas de acrílico. La inyección
de silicona líquida se usó por primera vez en 1940. En 1965
la FDA prohibió esta técnica por presentar complicaciones,
aunque no impidió que se siga utilizando. En nuestro medio,
el ANMAT no ha autorizado el uso de estos productos en la
piel humana. Los materiales de relleno aprobados por la FDA
son el colágeno, el ácido hialurónico en sus diversas formas
(obtenido de animales o por síntesis) y el ácido poliláctico.
Son temporarios, su efecto dura entre 3 a 6 meses. Las complicaciones son infrecuentes si se usan productos aprobados y probados por los expertos y si se respeta estrictamente la técnica de aplicación. Entre los efectos secúndanos
señalamos: dolor y/o ardor al inyectar, eritema transitorio,
hematomas, inducción de granulomas persistentes en la
zona de inyección, reacciones alérgicas, a veces muy persistentes y con histologías variables,
Microdermoabrasión
Consiste en un sistema de presión negativa para remover la superficie de la epidermis a través de cristales de óxido de aluminio o cloruro de sodio. Trata la capa córnea y
sus efectos son muy limitados. Hay pocos estudios controlados que demuestren eficacia significativa, pero a pesar de
ello se la indica extensamente para "mejorar la piel", su "tersura" y "tono". Todo ello refleja lo sensible que somos los
dermatólogos a procedimientos que tengan impacto económico en nuestra práctica médica. Su indicación y aplicación
erróneas pueden causar irntación local, discromías pasajeras, dolor e infecciones (herpes).
Mesoterapia cutánea'""
Una técnica de inyecciones múltiples, minimamente invasiva, destinada a aportar diferentes agentes (supuestamente) activos, a la profundidad de la piel, con fines cosméticos y terapéuticos. Hay muy pocos estudios clínicos pros-
pectivos con control placebo que prueben su eficacia y seguridad. En rejuvenecimiento, prácticamente ninguno que
muestre efectos positivos y persistentes significativos. Un
reciente estudio facial, que inyectó multi-vitaminas y ácido
hialurónico, no demostró eficacia'"". Uno se pregunta si la
injuria traumática no sería la responsable de algunas de sus
pretendidos efectos, como el de tensionar la piel.
Maquillaje c o r r e c t i v o
El poder disimular o virtualmente "hacer desaparecer"
de la vista diferentes tipos de lesiones cutáneas en forma
rápida y sin efectos indeseables, es un efecto de enorme
significación para el paciente. A veces no tenemos medios
para eliminar totalmente discromías, lesiones vasculares y
otras lesiones cutáneas. En ocasiones, la mejoría tardará
mucho tiempo, exponiendo al paciente a situaciones incómodas. Por eso el maquillaje correctivo es una medida terapéutica de gran importancia, frecuentemente soslayada en
los libros de texto y en la práctica diaria'"".
CONCLUSION
La búsqueda de la 'fuente de eterna juventud" ha desvelado a la humanidad desde la antigüedad. La piel es el "yo
que se ve", y el "yo" debe verse y sentirse siempre joven,
vital, y actualizado...no importa la edad cronológica. Podría
suponerse que estas acciones corresponden a mecanismos
de selección natural, para asegurar la procreación de la especie a través de la atracción. Sin embargo, es evidente
que la demanda de bienestar asociado a una condición física y psíquica atractiva no sólo corresponde al instinto procreador. Las edades avanzadas de muchas personas que
buscan atrasar y/o mejorar los efectos del envejecimiento
así lo denuncian!. El envejecimiento no se puede evitar; los
mecanismos de degradación acelerada y reparación comprometida son propios de la edad avanzada. Sólo puede
intentarse paliar sus consecuencias en los diferentes sistemas y órganos afectados.
Dejamos de envejecer cuando morimos... es lo único cierto!. Lejos de ser deprimente, es una verdad biológica que
conviene recordar en estos tiempos de exigencias estéticas
exageradas.
Tan importante como los procedimientos para mejorar la
salud envejecida de la piel, es dedicarle energía a modificar
el estilo de vida del paciente: es más rentable indicar procedimientos y "series de tratamientos". Es más fácil y más rápido recetar un antioxidante que aconsejar sobre los beneficios de no fumar, evitar el exceso de alcohol, controlar el
peso, hacer ejercicio físico y reducir la exposición excesiva
al sol. Ello disminuiría el riesgo de enfermedades como la
hipertensión arterial, la diabetes, la áteroesclerosis, el cáncer y el envejecimiento cutáneo, mejorando la calidad y la
expectativa de vida. Todo, además, con mayor eficacia y
menos costo que tomando antioxidantes!.
A pesar de los esfuerzos y las investigaciones vinculadas al envejecimiento, debemos reconocer que sus signos
y síntomas cutáneos son sólo parcialmente prevenibles y/o
reversibles. Por ello, la terapéutica integral del envejecimiento
15
debe involucrar al "YO" de la persona, lográndose así una
armonía terapéutica basada en la aceptación de lo inevitable.
Destacamos al "psico-envejecirniento" como una enfermedad psíquica adquirida en las iJItimas décadas. Lo padecen personas que no dejan de buscar procedimientos y técnicas para revertir lo irreversible y que encuentran médicos
que "le siguen el juego". Es responsabilidad médica evitar
ese "juego", que no favorece a su víctima ni a nuestra especialidad. Se debe procurar evitar mucfios de los extremos
terapéuticos a que se llega en personas cuyo "YO" no asume los cambios psico-físicos del envejecimiento.
El futuro es promisorio en el área del fotoenvejecimiento. Hay nuevos enfoques integrales que intentan modificar
fiábitos y conductas insalubres y medicaciones para neutralizar el estrés oxidativo y para inducir reacciones de fotoadaptación. El objetivo es neutralizar y aplazar, siquiera parcialmente, los efectos del envejecimiento cutáneo antes que
se instalen sus alteraciones morfológicas características.
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Envejecimiento Cutáneo - Archivos Argentinos de Dermatología

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