Receptor de GABA - Aula Virtual FCEQyN

RECEPTORES ASOCIADOS
A CANALES IÒNICOS
Dra. María Marta Bonaventura
Dra. Victoria Lux-Lantos
IBYME-CONICET, Bs As, Argentina
NEUROTRANSMISORES Y NEUROHORMONAS
Los neurotransmisores que regulan el sistema endócrino pueden
actuar a dos niveles:
•  Sistema nervioso central: regulan hormonas en forma indirecta
•  Periférico: regulan hormonas en forma directa
en este caso se denominan neuro-hormonas
Ionotrópicos
canales iónicos
Excitatorios/
estimulatorios
Inhibitorios
Receptores
Metabotrópicos
Acoplados a proteínas G
CANALES IONICOS
Median una rápida acción del ligando por apertura de poros a
través de los cuales los iones pueden fluir a favor de su gradiente
electroquímico.
RECEPTORES IONOTRÓPICOS EN SNC
Cuando actúan a nivel de SNC, pueden participar en:
A) Sinapsis excitatorias
Canales de cationes (Na+, K+, Ca++)
1- receptores de Acetilcolina (Ach),
2- receptores de Serotonina y
3- receptores de Glutamato
B) Sinapsis inhibitorias
Canales de aniones (Cl-)
4- receptores de Glicina y
5- receptores de ácido γ-aminobutírico (GABA)
•  La neurona en reposo tiene más cargas negativas en el interior
que en el exterior de la membrana: está polarizada (E= -70mV)
•  Llega el potencial de acción al extremo presináptico
•  Entran Na+ y se despolariza la membrana (-55mV)
•  Se abren canales de Ca++ voltaje dependientes y entra calcio
•  Las vesículas conteniendo el neurotransmisor se unen a la m.p.
•  Se libera el neurotransmisor al espacio intersináptico
despolarización
Membrana
presináptica
Despolarización
Hiperpolarización
Membrana
postináptica
• 
Él neurotransmisor se une a receptores ionotrópicos
postsinápticos, provocando la apertura de los canales
• 
Sinapsis inhibitorias: si entran Cl-, se hiperpolariza la m.
postsináptica y no se transmite el potencial de acción
• 
Sinapsis exitatorias: si entran iones +, se despolariza la
membrana postsináptica, transmitiendo la señal.
RECEPTORES IONOTRÓPICOS PERIFÉRICOS
Cuando actúan a nivel de una glándula endocrina, modulan la
secreción de una hormona y pueden tener:
A) Efectos estimulatorios
Ej: canales asociados al receptor de Glutamato
B) Efectos inhibitorios
Ej: canales asociados al receptor de ácido γ-aminobutírico
(GABA)
Membrana presináptica
(neurona)
Membrana plasmática
(célula endócrina)
despolarización
secreción
1.  La despolarización de la membrana presináptica produce la
liberación del neurotransmisor al espacio intercelular
2.  Éste se une a receptores ionotrópicos de la célula endócrina,
provocando la apertura de los canales iónicos
3.  Esto modula la secreción de la hormona
EFECTOS SOBRE LA SECRECIÓN HORMONAL
Ojo con esto!
•  Una sinapsis inhibitoria no necesariamente implica una
inhibición de la secreción hormonal
•  A veces, un mismo neurotransmisor puede tener efectos
contrapuestos, dependiendo del sitio de acción
Ej: GABA, a través de RGABAA inhibe Dopamina a nivel
central, provocando un aumento de la secreción de PRL
Pero, a nivel periférico (Hf) produce una inhibición de la
secreción de PRL
RECEPTORES IONOTRÓPICOS EN SNC
A) Sinapsis excitatorias
Canales de cationes (Na+, K+, Ca++)
1- receptores de Acetilcolina (Ach),
2- receptores de Serotonina y
3- receptores de Glutamato
B) Sinapsis inhibitorias
Canales de aniones (Cl-)
4- receptores de Glicina y
5- receptores de ácido γ-aminobutírico (GABA)
1- RECEPTOR DE ACETILCOLINA
•  En SNC media una gran cantidad de efectos estimulatorios
•  En fibras musculares estimula la contracción
•  En glándulas periféricas que reciben el impulso del SNA,
también es estimulatoria. Ej: incrementa la producción de
saliva
•  Disminuye la frecuencia cardíaca
•  Desempeña un importante papel en el proceso de
aprendizaje y percepción sensorial
•  Es un pentámero α2βδγ
•  Cada subunidad posee 4 dominios transmembrana
•  Los extremos amino y carboxilo terminales son
extracelulares
•  La mayoría de las subunidades están glicosiladas.
•  Algunas subunidades presentan un loop citoplasmático entre
el tercer y cuarto dominio transmembrana que es un sitio de
fosforilación (posible regulación por proteína kinasas).
El domino transmembrana 2 de todas las subunidades, forma el poro.
•  El R une 2 moléculas de Ach a cada subunidad α del pentámero
•  Se induce un cambio conformacional
•  Aumento de permeabilidad a Na+ y K+
La unión de la una acetilcolina a una subunidad α permite el
acceso de otra acetilcolina a la segunda subunidad α.
Frente a exposición prolongada al agonista, el canal se
desensibiliza por cambios conformacionales mayores.
2- RECEPTORES DE SEROTONINA
Funciones de la serotonina:
• 
• 
• 
• 
• 
• 
regular el apetito mediante la saciedad,
equilibrar el deseo sexual,
controlar la temperatura corporal,
la actividad motora y
las funciones perceptivas y cognitivas
determina ciclos de sueño y vigilia
Serotonina presenta varios tipos de receptores:
•  Los 5HT 1,2,4-7 son metabotrópicos
•  El 5HT3 es el único ionotrópico
•  Es un canal de Ca++ y Na+
•  Son pentámeros de subunidades α y/o β ensambladas
formando un canal iónico central.
•  Cada subunidad esta formada por 4 dominios transmembrana
(M1-4). Los dominios M2 forman el canal
•  El dominio de unión al ligando está en las subunidades α
•  Los R formados solo por subunidades α son igualmente
permeables a Ca++ y Na+
•  Los heteroméricos α/β tienen menor permeabilidad para Ca +2.
3- RECEPTORES DE GLUTAMATO
•  El L-Glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del
sistema nervioso central de los mamíferos.
•  La activación de estos receptores está involucrada en la
plasticidad sináptica
•  Participa en los procesos de aprendizaje y de memoria.
•  En SNC, estimula la secreción de GnRH y como consecuencia
aumenta FSH y LH
•  En Hipófisis, estimula la secreción de FSH y LH
Existen 2 tipos principales de receptores para el glutamato:
•  Ionotrópicos: canales iónicos regulados por ligando
• Metabotrópicos: no son canales iónicos aunque pueden actuar
indirectamente sobre los canales iónicos.
Los receptores ionotrópicos se abren al unir el neurotransmisor,
permitiendo el paso de K+ (sale), Na+ o Ca++ (entran) por su
centro.
Este flujo de iones produce la despolarización de la membrana
plasmática con generación de una corriente eléctrica que se
propaga hasta la siguiente célula.
Los receptores ionotrópicos de glutamato son complejos
formados por 4 o 5 subunidades y se dividen en grupos según
su comportamiento farmacológico:
3.1- RECEPTOR NMDA
•  Los receptores para NMDA están formados por ensamble de
subunidades NR1 y NR2.
•  Cada una de ellas está formada por 4 dominios transmembrana.
•  El dominio 2 de cada una forma el poro para el pasaje de iones.
•  Se requiere la expresión de ambos tipos de subunidades para
obtener canales funcionales.
El canal permite el paso de iones Ca2+, además del Na+ y K+, lo
que implica un incremento de la concentración de Ca2+
intracelular en la neurona postsináptica
Tienen muy alta permeabilidad al Ca2+
•  Para que el canal se abra se necesita la unión de glicina que
actúa como co-agonista
•  Ciertas poliaminas, modulan
positivamente el canal.
•  zinc y exceso de H+ lo modulan
negativamente
•  Bloqueo del canal por Mg2+
cuando el potencial de
membrana está próximo al
valor de reposo
La elevación del Ca2+ citoplasmático puede llevar a la activación
transitoria de una variedad de enzimas activadas por el Ca2+:
•  proteína kinasa C,
•  fosfolipasas C y A2 ,
•  proteína kinasa II dependiente de cadmodulina y Ca2+,
•  óxido nítrico sintasa y
•  varias endonucleasas.
3.2- RECEPTOR AMPA
•  Los receptores para AMPA regulan la transmisión sináptica
rápida en el sistema nervioso central.
•  Están compuestos por subunidades GluR1 a GluR4 que son
transcriptas a partir de genes diferentes
•  Cada una de ellas está formada por 4 dominios
transmembrana
•  Los receptores para AMPA nativos son impermeables al Ca+2,
una función controlada por la subunidad GluR2.
•  El cambio de un aminoácido de la región TMII (Arginina R -->
glutamina Q) hace que el receptor se vuelva permeable a Ca+2.
•  El punto donde esto se lleva a cabo se denomina punto de
edición Q/R.
Subunidad
Glu2
•  El GluR2 (Q) es permeable a Ca+2 mientras que GluR2 (R) no
lo es.
•  La mayor parte de la proteína GluR2 expresada en el SNC lo
hace bajo la forma de GluR2 (R), predominando los receptores
para AMPA impermeables a Ca+2
La activación del receptor permite la entrada de Na+ provocando la
despolarización de la membrana
3.3- RECEPTOR KAINATO
•  Están formados por tres subunidades: GluR5-7, KA1 y
KA2, que se clasifican en función de su afinidad hacia el
kainato:
•  subunidades de baja afinidad (GluR5-7)
•  subunidades de alta afinidad (KA1 y KA2)
•  Cada subunidad tiene 4 dominios transmembrana.
•  Los dominios M2 forman el poro.
•  La sustitución de una Glut por una Arg en el TM-II confiere
al poro una carga positiva (edición Q/R)
El dominio transmembrana TM-II forma parte del poro del canal
iónico.
Una edición de RNA en el dominio TM-II cambiando la glutamina
(Q) por arginina (G) ocasiona la formación de un anillo en el poro
del canal con una carga positiva disminuyendo las conductancias
de los cationes Na+, K+ y Ca2+ y de las poliaminas, al mismo
tiempo que se origina una conductancia al Cl-.
el dominio transmembrana TM-I también es un posible punto de
edición de RNA
Resumen permeabilidad de receptores para glutamato
•  Ca2+, (Na+, K+)
•  Na+, K+
•  Q/R: Ca+2
•  Na+ (K+ y Ca2+
poliaminas)
•  Q/R: Cl-
4-RECEPTOR DE GLICINA
•  Está ampliamente localizado en las membranas neuronales
postsinápticas
•  Es un canal de Cl•  Produce una hiperpolarización de la membrana postsináptica
•  Tiene una función importante inhibiendo la transmisión en
médula espinal
Composición del receptor:
•  Combinación de 5 subunidades α y β transmembrana
•  Una subunidad citoplasmática de anclaje (gefirina).
•  La subunidad β forma un
complejo con gefirina.
•  La subunidad α contiene
el dominio de unión al
ligando
5 -RECEPTORES DE GABA
GABA (ácido γ-aminobutírico) es el principal neurotransmisor
inhibitorio del sistema nervioso central.
Existen tres tipos de receptores para GABA:
•  GABAA y GABAC: receptores ionotrópicos
•  GABAB: receptores acoplados a las proteínas G.
Alteraciones de GABA participan en diversos trastornos
neurológicos y psiquiátricos de humanos (epilepsia,
alcoholismo, esquizofrenia, trastornos del sueño y la
enfermedad de Parkinson)
5.1- RECEPTOR GABAA
El receptor GABAA está formado por cinco subunidades
agrupadas circularmente formando un canal de ClLa unión del GABA al receptor postsináptico ocasiona la apertura
del canal de Cl-, produciéndose una hiperpolarización de la
membrana, con una reducción del potencial de acción.
Tiene áreas para la unión del GABA y de agonistas o
antagonistas competitivos, para la unión de alcohol,
benzodiazepinas, barbitúricos, picrotoxina (antagonista) y
esteroides anestésicos rodeando al poro que constituye el
canal de cloro.
•  En condiciones de reposo, la proteína GABA-modulina
bloquea a los receptores e inhibe el canal de Cl•  Cuando esta proteína deja de actuar, se abre el canal del Cl•  Las benzodiacepinas y los barbitúricos actúan sobre los
receptores produciendo un incremento en la capacidad
receptiva al propio GABA (activadores alostéricos)
•  La picrotoxina es un antagonista del RGABAA
5.2- RECEPTOR GABAC
Ha sido el último en ser identificado en neuronas retinianas.
Está formado por 5 subunidades ρ, siendo homoligomérico y
tiene propiedades espaciales y funcionales diferentes de las de
los receptores GABAA y los receptores para glicina
• 
Son unas 10 veces más sensibles que los GABAA a los
agonistas fisiológicos
• 
Muestran una conductancia baja
• 
Tiempos de apertura bastante largos.
• 
Muestran una alta selectividad para el Cl-.
ALGUNAS PATOLOGÍAS ASOCIADAS
Receptor de Acetilcolina
-  Las toxinas α de serpiente, como α-bungarotoxina, inactivan
irreversiblemente la función de receptor en el músculo
esquelético intacto.
- Miastenia gravis: enfermedad autoinmune en la cual el
organismo produce anticuerpos contra el receptor de
acetilcolina
Receptor de Glicina
-  Es bloqueado selectivamente por la estricnina (veneno)
-  Una mutación en la subunidad α1 produce el Sindrome de
Alarma o Hiperekplexia (respuesta de sobresalto exagerada).
Receptor de GABA
-  Zolpidem y zoplicona son moduladores alostéricos del
receptor de GABAA que se usan como sedantes e hipnóticos
- Las benzodiacepinas son moduladores alostéricos de GABAA
y tienen efectos sedantes y ansiolíticos
-  Alteraciones en el receptor GABAA llevan a epilepsias y
otros desórdenes neurológicos
Fin !!
Muchas gracias