Antimicrobianos y microbiota

Antimicrobianos y microbiota
Mikele Macho Aizpurua, Servicio de Microbiología Clínica
y Control de La Infección, Hospital Universitario de
Basurto, Bilbao
Vivimos en la era de grandes cambios y descubrimientos. Podemos viajar de un
continente a otro en pocas horas e intentamos explorar el mundo exterior del universo.
Al mismo tiempo, este progreso tecnológico está provocando cambios negativos
drásticos en nuestro planeta que afectan a la macro-ecología en diferentes aspectos,
sobre todo la climatología.
Del mismo modo, también hemos explorado en
profundidad el mundo microscópico que nos rodea
y los progresos conseguidos en la humanidad
pueden que de la misma forma afecten a la microecología, en concreto a los seres microscópicos
que han co-evolucionado con nosotros y que
siguen formando parte de nuestro organismo: la
microbiota.
Cambios de la ecología humana que alteran la microbiota
Cambio
Saneamiento del agua
Incremento de cesáreas
Incremento del uso de antibióticos
durante el embarazo
Disminución de la lactancia
materna
Disminución de las familias
numerosas
Uso masivo de antibióticos
Incremento de la higiene, uso de
jabones antibacterianos
Uso de dentífricos con
amalgamas mercuriales
Consecuencia
Disminución de la transmisión fecal-oral
Disminución de la transmisión vaginal
Disminución de la transmisión vaginal
Disminución de la transmisión cutánea y
cambio del ambiente inmunológico
Disminución de la transmisión temprana
Selección de diferentes componentes de la
microbiota
Sin embargo, y en paralelo como vemos en la imagen siguiente, nuevas
enfermedades de carácter autoinmune y metabólico están incrementándose en la
población.
Bach J. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. N Engl J
Med 2002; 347: 911-920.
La “hipótesis de la higiene” postula que la disminución de microorganismos en el
agua, la comida, el ambiente, etc. puede estar relacionada con el incremento de este
tipo de enfermedades. Y ahora, son muchos los que piensan y estudian que los
cambios que alteran la composición de la microbiota pueden estar desequilibrando la
fisiología de nuestro organismo y, por lo tanto, el riesgo de contraer estas
enfermedades.
Los antimicrobianos, según la OMS, debido a su disponibilidad generalizada, a su
costo generalmente bajo y a su relativa seguridad, son los medicamentos que más se
utilizan de forma incorrecta, creando resistencias antimicrobianas y alteración del
equilibrio entre el ser humano y su ambiente microbiológico. El uso excesivo de los
antimicrobianos provoca, por un lado, las altas tasas de resistencia que se registran a
nivel mundial en los últimos años y, por otro lado, las alteraciones en la microbiota de
nuestro organismo que pueden modificar el funcionamiento del sistema inmunitario,
del endocrino y del metabolismo en general con consecuencias en nuestra salud
transitorias y en algunos casos permanentes.
En el presente mapamundi vemos la frecuencia del uso de antimicrobianos noprescritos. En contraste con el norte de Europa y Norte América, donde el uso de
antimicrobianos se encuentra restringido a la prescripción médica, en el resto del
mundo es común el acceso a los mismos sin prescripción. La mayor parte de este
consumo no prescrito se produce fuera del entorno hospitalario.
Morgan D, et al. Non-prescription antimicrobial use worldwide: a systematic review. Lancet
Infect Dis 2011; 11: 692-701.
En Europa el consumo de antimicrobianos expresado en dosis diarias definidas
(DDD) por 1.000 habitantes y día, muestra un consumo medio de unas 22, y en
España es de 20 DDD.
European Centre for Disease Prevention and Control. Surveillance of antimicrobial consumption
in Europe 2012. Stockholm: ECDC; 2014.
El consumo medio de antibióticos en España en el ámbito extrahospitalario es de
20,15 DDD /100.000 h / día, y DHD (18,0-22,8 DHD)
Se diferencian tres fases en la evolución del uso de los antibióticos. Una fase inicial
que abarca hasta 1996 en la que el uso de antibacterianos se incrementa debido sobre
todo a la introducción de nuevos macrólidos, cefalosporinas, así como por el aumento
de la utilización del ciprofloxacino y coamoxiclav. A continuación existe una fase de
uso descendente hasta el año 2001 que se explica fundamentalmente por la
disminución de las DHD de amoxicilina. En los últimos años de la serie se aprecia una
estabilización en el uso porque el aumento del uso de coamoxiclav se compensa con
el descenso de cefalosporinas y macrólidos.
División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia (AEMPS)
En el año 2009, el 62,6 % (12,3 DHD) del consumo de antibióticos se concentró en
el subgrupo de las penicilinas. Los subgrupos más utilizados después de las
penicilinas son las quinolonas (12,2%; 2,4 DHD), los macrólidos (9,7%, 1,9 DHD) y las
cefalosporinas (7,9%, 1,6 DHD).
Efectos de los antimicrobianos: factores asociados

Espectro antimicrobiano

Dosis

Duración

Vía de administración

Propiedades PK/PD

Variabilidad interindividual

Factores externos: dieta, estrés,
ambiente, y otros.
Sullivan Å, et al. Effect of antimicrobial agents on the ecological balance of human microflora.
Lancet Infect Dis 2001; 1: 101-114.
En la siguiente imagen se ve la representación del efecto antibiótico sobre la flora
intestinal del colon a lo largo del tiempo. Después de un tiempo relativamente corto al
inicio del tratamiento antimicrobiano, las bacterias resistentes al mismo o aquellas que
eran susceptibles en un principio pero que se vuelven resistentes bajo la presión
selectiva aumentan en número. Esta resistencia adquirida puede deberse o bien a
mutaciones o bien a transferencias horizontales entre las bacterias. Al finalizar el
tratamiento antibiótico, la diversidad de la flora intestinal se encuentra claramente
disminuida y necesita un tiempo relativamente prolongado para su total recuperación.
Jernberg C, et al. Long-term impacts of antibiotic exposure on the human intestinal microbiota.
Microbiology. 2010; 56: 3216-3223.
En la figura que sigue, a la izquierda, se ve el mantenimiento de la homeostasis
epitelial intestinal en ausencia de antibióticos (ATB)
•
Los enterocitos, en el intestino delgado, y colonocitos en el intestino grueso,
así como células de Paneth en las bases de las criptas intestinales están
continuamente detectando la microbiota intestinal para inducir la producción
de péptidos antimicrobianos (AMP). Estos incluyen lectinas de tipo C,
defensinas, catelicidinas, etc. Las células caliciformes producen mucina y la
capa mucosa más exterior está altamente colonizada por los constituyentes
de la microbiota. La capa mucosa interior es en gran medida impermeable a
la colonización o la penetración bacteriana debido a su alta concentración de
AMP bactericidas, así como de IgA secretora. En respuesta a la estimulación
antigénica de la microbiota, las células linfoides innatas, producen
interleucinas que favorecen la producción de AMP y promueven la integridad
de la barrera epitelial.
•
Con el tratamiento antibiótico, vemos cómo la producción de los AMP
disminuye, perdiéndose la homeostasis con la microbiota intestinal y el
continuo equilibrio del sistema inmune. Algunos ATB reducen la capa
mucosa, rompen las uniones intercelulares y se pierde la protección global
ante infecciones por microorganismos patógenos.
Willing B, et al. Shifting the balance: antibiotic effects on host–microbiota mutualism. Nat Rev
Microbiol 2011; 9: 233-243.
También los ATB actúan y favorecen la aparición de enfermedades en múltiples
órganos. A partir de la pérdida de homeostasis en el intestino, se reduce la
señalización desde la mucosa intestinal a los órganos periféricos, lo que da lugar a la
alteración en la regulación y el funcionamiento del sistema inmune.
Las alteraciones que vemos en la imagen en diferentes puntos del Sistema Inmune
favorecen la aparición o el exacerbamiento de diferentes enfermedades como la
enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la alergia y asma pulmonar, entre otras.
Becattini S, et al. Antibiotic-induced changes in the intestinal microbiota and disease. Trends in
Molecular Medicine 2016; 22: 458-478.
La excreción de los ATB por la vía biliar provoca una cascada de acontecimientos
metabólicos. Los primeros días de la terapia la bacteria responde promoviendo
sistemas para evitar los efectos antimicrobianos (β-lactamasas, bombas de expulsión y
producción de glicerofosfolípidos) y disminuyendo la producción de polisacáridos y
lipopolisacáridos (LPS).
Los genes implicados en la biosíntesis celular se expresan más frecuentemente
hasta que termina el tratamiento ATB pero con cierto retraso temporal en comparación
con los demás mecanismos que participan en la eliminación o elusión del ATB. Sobre
el metabolismo, la terapia ATB atenúa el metabolismo bacteriano en los ácidos
biliares, las hormonas y el colesterol sintetizados en el hígado y el páncreas. Esto
afecta a la recirculación entero-hepática y el metabolismo lípido en general, es decir, la
emulsión, la absorción y el transporte de las grasas de la dieta. Después del cese del
tratamiento, el metabolismo de estos factores mejora considerablemente. Las
vitaminas que directamente son sintetizadas por la bacteria visceral mejoran
ostensiblemente después del cese de tratamiento ATB.
Los mecanismos que facilitan síntesis de nutrientes elementales, como la glucólisis,
la descarboxilación del piruvato, el ciclo de ácido tricarboxílico, el metabolismo de
glutamato y el metabolismo férrico se mantienen atenuados durante últimos días de la
terapia ATB, e incluso después del cese del tratamiento ATB, lo que da lugar a una
menor cantidad de hierro, azúcares, aminoácidos ramificados, ácidos grasos de
cadena corta y piruvato en la circulación entero-hepática.
En cuanto a la diversidad microbiana intestinal, se observa una dinámica poblacional
oscilatoria, con predominancia de Bacteroidaceae al principio, que es sustituida por
Burkholderiaceae después del cese de tratamiento.
La línea discontinua indica la tendencia total en cada uno de los componentes de las
bacterias viscerales durante el tratamiento ATB.
Pérez-Cobas AE, et al. Gut 2013; 62: 1591-1601. doi:10.1136/gutjnl-2012-303184
Efectos de los antimicrobianos sobre géneros o especies
La administración de la clindamicina durante 7 días tiene gran repercusión impacto a
largo plazo sobre la microbiota intestinal. Se demuestra por el análisis de heces antes
de la administración del antibiótico, el último día del tratamiento, 2 semanas después
de terminar el tratamiento y periódicamente cada 3 meses hasta completar el año, y
posteriormente a los 18 meses y a los 2 años después.
En las barras aparecen representadas las diferentes especies del grupo Bacteroides
por técnicas de biología molecular. Las barras con líneas discontinuas muestran las
cepas sensibles a la clindamicina y las líneas continuas las cepas resistentes a la
misma. B. fragilis tarda en restablecerse y en ser sensible de nuevo al antibiótico hasta
2 años después de su administración.
Jernberg C, et al. Long-term impacts of antibiotic exposure on the human intestinal microbiota.
Microbiology 2010; 56: 3216-3223.
En un estudio de L. Dethlefsen y D. Relman D se monitorizaron las comunidades
bacterianas del tracto intestinal distal por medio de muestras de heces de 3 individuos
sanos durante 10 meses, en el que se les administraron dos ciclos de terapia
antimicrobiana con ciprofloxacino oral durante 5 días separados por 6 meses
aproximadamente.
La ingesta de ciprofloxacino (500 mg/12 h durante 5 días) en estos sujetos
disminuyó aproximadamente en un 50% el número de especies detectables mediante
secuenciación del gen 16S RNA. Esta gran caída en diversidad se recupera
paulatinamente durante una o dos semanas tras finalizar el tratamiento; sin embargo,
algunas especies no se recuperan nunca.
Dethlefsen L, Relman D. Incomplete recovery and individualized responses of the human distal
gut microbiota to repeated antibiotic perturbation. Proc Nat Aca Sci 2010; 108 (Supplement1):
4554-4561.
Además de la microbiota humana, nuestro organismo también está compuesto por un
viroma particular que puede verse alterado por la exposición a los antibióticos.
En California se llevó a cabo un estudio para la caracterización de los principales
tipos de virus de muestras de saliva y de heces de 4 sujetos tratados con diferentes
antibióticos intravenosos en comparación con otros 4 sujetos control sin tratamiento
antimicrobiano. Las muestras se recogieron el 3er día, en la 2ª semana y en la 6ª
semana. La familia de Siphoviridae fue mayoritaria tanto en la saliva como en las
heces de los dos grupos de estudio. La familia de Microviridae fue más común en el
viroma intestinal en comparación con la saliva. Hubo un incremento en prácticamente
todos los sujetos de papilomavirus en la saliva durante el tratamiento antibiótico.
La proporción elevada de los papilomavirus en el viroma oral en los sujetos expuestos
los antibióticos lo sugiere que el uso de ellos puede asociarse con su incremento.
Abeles S, et al. Effects of long term antibiotic therapy on human oral and fecal viromes. PLOS
ONE. 2015; 10: e0134941.
La mcrobiota intestinal se compone mayoritariamente de anaerobios estrictos, que
extraen energía de la fermentación sacarolítica de carbohidratos complejos vegetales.
De esta fermentación se generan ácidos grasos de cadena corta que forman parte de
la mayor proporción de los requerimientos nutricionales. Además, con la acidificación
del medio por estos ácidos se impide la colonización de bacterias oportunistas. La
mayoría de los antimicrobianos en la microbiota intestinal disminuyen la población de
las bacterias anaerobias, con el incremento bacterias grampositivas menos
saludables.
Jernberg C, et al. Long-term impacts of antibiotic exposure on the human intestinal microbiota.
Microbiology 2010; 56: 3216-3223.
La microbiota de la cavidad orofaríngea es un complejo ecosistema en el que existen
también complejas interrelaciones entre los distintos integrantes. La disbiosis de la
microbiota de la cavidad oral está involucrada en la patogenia de enfermedades
locales como la caries y periodontitis. Las alteraciones en la biodiversidad en esta
localización también pueden repercutir en enfermedades de carácter sistémico.
El desplazamiento de las especies saprofitas mayoritarias vaginales, como los
Lactobacillus, con aumento de la predominancia de las especies minoritarias, o bien a
causa de especies patógenas, conduce a la disbiosis de la cavidad vaginal con la
aparición de enfermedades infecciosas en esa localización muy prevalentes como
candidiasis vulvovaginal, vaginosis bacteriana, infecciones del tracto urinario, etc.
Sullivan Å, et al. Effect of antimicrobial agents on the ecological balance of human microflora.
Lancet Infect Dis 2001; 1: 101-114.
En un estudio participaron 6 individuos: A, B y C como controles y D, E y F como
enfermos con úlcera duodenal en tratamiento con metronidazol 400 mg, claritromicina
250 mg y omeprazol 20 mg durante 7 días. Tanto en la microbiota orofaríngea como
gastrointestinal las cantidades de Actinobacteria se redujeron de forma contundente
inmediatamente después del tratamiento antibiótico. La microbiota gastrointestinal
estuvo dominada por Firmicutes (78%), Actinobacteria (14%), Bacteroidetes (3%) y
Proteobacteria (2%). La familia Bacteroidetes aumentó de manera importante incluso
tiempo después de finalizar el tratamiento antimicrobiano.
Jakobsson H, et al. Short-term antibiotic treatment has differing long-term impacts on the
human throat and gut microbiome. PLoS ONE. 2010; 5 (3):e9836
Nada más nacer nuestro organismo comienza a colonizarse de una manera gradual
y dinámica a lo largo de los 2-3 primeros años de vida. La composición de la
microbiota adquirida va a estar determinada por el genotipo individual (raza, sexo,
rasgos fisiológicos y patológicos) y por múltiples factores epidemiológicos y
ambientales que repercutirán sobre su composición, como el nacimiento por cesárea o
por vía vaginal, la lactancia materna o artificial, el ambiente familiar, la exposición a
antimicrobianos, el contacto con animales y la naturaleza, etc.
El gráfico proporciona una visión global de la abundancia relativa de phyla clave de la
composición de la microbiota humana en diferentes etapas de la vida medido por el
16S ARN o metagenómica.
La composición de la microbiota intestinal es única para cada individuo y más o
menos estable a lo largo del tiempo en los adultos sanos. A pesar de ello, los dos
extremos de la vida, la primera infancia y la ancianidad, se caracterizan por una
microbiota que difiere de la de los adultos jóvenes, aunque aún no se han podido
unificar en un patrón claro asociado a la edad.
Ottman N, et al. The function of our microbiota: who is out there and what do they do? Front
Cell Inf Microbiol 2012; 2: 104. doi:10.3389/fcimb.2012.00104.
De todos los factores ambientales o externos que pueden influir en el desarrollo de la
composición de la microbiota en la primera infancia los últimos años se está haciendo
más hincapié en el consumo de los antimicrobianos tanto en el periodo prenatal
(durante el embarazo) como postnatal (los primeros meses y años de vida del recién
nacido).
Los primeros 3 años de vida la composición de la microbiota intestinal aduiere de
manera gradual una diversidad filogenética similar a la del adulto. Los
antimicrobioanos pueden en este periodo de desarrollo afectar a la composición de la
microbiota, variando su constitución bacteriana, e incluso la desaparición de algunas
comunidades bacterianas.
Tamburini S, et al. The microbiome in early life: implications for health outcomes. Nat Med
2016; 22: 713-722.
Arrieta M, et al. The intestinal microbiome in early life: Health and disease. Front Immunol 2014;
5: 427. doi: 10.3389/fimmu.2014.00427
Además de afectar al sistema inmune, los últimos estudios realizados indican que las
alteraciones producidas en la microbiota intestinal a consecuencia del tratamiento
antibiótico prenatal y perinatal repercuten directamente sobre las células
pluripotenciales, dando lugar a anomalías en el desarrollo del tejido adiposo, muscular
y óseo.
Schulfer A, Blaser M. Risks of antibiotic exposures early in life on the developing microbiome.
PLoS Pathog. 2015; 11: e1004903.
Los cambios en la microbiota como consecuencia de la exposición perinatal a los
antimicrobianos son mayores en los prematuros. Vemos en el gráfico siguiente que
para los 90 días de edad la mayoría de las diferencias entre los grupos desaparecen y
tienden a ser similares.
Arboleya S, et al. Intestinal microbiota development in preterm neonates and
effect of perinatal antibiotics. J Pediatr 2015; 166: 538-544.
La exposición a los antimicrobianos es muy elevada en la población edad avanzada.
Las infecciones respiratorias y urinarias son la principal causa de administración de
antimicrobianos, principalmente de amplio espectro, en esta etapa de la vida tanto a
nivel hospitalario como extrahospitalario.
El propio proceso relacionado con el envejecimiento conduce a una disregulación del
sistema inmune, es decir, a un estado de inmunosenescencia, que junto con la
exposición a los antimicrobianos incrementan la disbiosis de la microbiota intestinal
propia del periodo de senectud. Este empeoramiento incrementa el riesgo de sufrir
nuevas infecciones intercurrentes por traslocación bacteriana intestinal con lo que
aumentamos el consumo de antimicrobianos en esta población.
Fernández D. Antibióticos en personas ancianas y sus efectos sobre la microbiota | El
Probiótico [Internet]. Elprobiotico.com. 2016. Available from:
http://www.elprobiotico.com/antibioticos-en-personas-ancianas-y-sus-efectos-sobre-lamicrobiota/
O'Sullivan O, et al. Alterations in intestinal microbiota of elderly Irish subjects post-antibiotic
therapy. J Antimicrob Chemother 2012; 68: 214-221.
En relación a este tipo de situaciones, una de las infecciones con un alto índice de
morbi-mortalidad en los individuos de edad avanzada es la infección por Clostrifium
difficile que acontece tras la exposición a antimicrobianos de amplio espectro.
(a) En condiciones donde la microbiota intestinal está equilibrada, en ausencia
de tratamiento antimicrobiano, C. difficile no prolifera.
(b) Una vez que empieza el tratamiento con antibióticos, C. difficile comienza a
proliferar por la ventaja selectiva del mismo. En estos momentos la infección puede
llegar a complicarse con colitis pseudomembranosa.
(c) Cuando el tratamiento con antibióticos se detiene, las concentraciones de
antibiótico en el intestino disminuyen rápidamente, pero la microbiota sigue estando
alterada por un período de tiempo variable dependiendo del antibiótico administrado.
(d) Finalmente, la microbiota se reequilibra y vuelve a ser resistente a la
infección por C. difficile.
Rupnik M, et al. Clostridium difficile infection: new developments in epidemiology and
pathogenesis. Nat Rev Microbiol 2009; 7: 526-536.
Existen diferentes opciones farmacológicas e inmunológicas para el tratamiento de
esta infección, como el desarrollo de nuevos antimicrobianos o el trasplante fecal.
Kociolek L, Gerding D. Breakthroughs in the treatment and prevention of Clostridium difficile
infection. Nat Rev Gastroenterol & Hepatol 2016; 13:150-160.
Enfermedades asociadas al consumo de antimicrobianos
En los últimos años, diversos estudios y publicaciones han considerado que la
exposición a los antimicrobianos podría estar relacionada con enfermedades de
carácter inmunoinflamatorio, alérgico y metabólico que se han incrementado en los
últimos años: obesidad, diabetes mellitus, esteatosis hepática, síndrome metabólica,
atopia y alergia, asma, enfermedad celíaca, enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer,
etc.
Nagpal R, et al. The next-gen frontier in preventive and therapeutic medicine?. Front Med.
2014;1.
La alteración de la microbiota intestinal también parece estar implicada en diversas
enfermedades neurológicas y psiquiátricas como la enfermedad de Parkinson,
síndrome de fatiga crónica, esclerosis múltiple, distonía mioclónica y autismo.
Brandt LJ, Aroniadis OC. An overview of fecal microbiota transplantation: techniques,
indications, and outcomes. Gastroint Endosc 2013; 78: 240-249. doi:10.1016/j.gie.2013.03.1329
Diarrea asociada a antibióticos
La diarrea asociada a antibióticos (DAA) aparece entre un 2-5% de los ciclos de
antibióticos. La incidencia depende del antimicrobiano empleado. La infección por C.
difficile es la causante de al menos el 10-20% de los casos de DAA.
Los antibióticos producen un trastorno en la microbiota intestinal que origina diarrea
por distintos mecanismos:
 Alteración en la degradación
bacteriana de hidratos de carbonos
no absorbibles, originando una
diarrea osmótica
 Disminución de la degradación
bacteriana de sales biliares,
originando una diarrea secretora
 Estímulo de la motilidad intestinal
 Reacción alérgica
 Infección por microorganismos patógenos: C. difficile, C. perfringens, S. aureus y S.
Enterica, K. oxytoca, C. albicans)
Fuente: http://www.elprobiotico.com/continguts/manualProbioticoterapia.pdf
Fuente: Navas E. Prevención de…Diarrea asociada a antibióticos. GH Continuada.
2004. Vol. 3 No. 2
En este estudio que tenía como objetivo estudiar las alteraciones metabólicas
secundarias a modificaciones en la microbiota intestinal, recogieron el dato del número
de deposiciones blandas y episodios de diarrea asociadas a la toma de una mezcla
antibiótica durante 4 días (vancomicina 500 mg, gentamicina 40 mg y meropenem 500
mg una vez al día). En el siguiente gráfico se ve cómo aumenta el número de
participantes con heces blandas o diarrea asociada a la administración de los
antibióticos.
Mikkelsen K, et al. Effect of antibiotics on gut microbiota, gut hormones and glucose
metabolism. PLOS ONE. 2015; 10: e0142352
Enfermedades asociadas al consumo de antimicrobianos: candidiasis
El tratamiento antibiótico no sólo tiene consecuencias en la microbiota intestinal. En
el nicho ecológico vaginal, el tratamiento antibiótico puede provocar el desplazamiento
de las especies saprofitas mayoritarias, con aumento de las especies minoritarias o
especies patógenas, que favorecen la aparición de distintas enfermedades en ese
lugar. Una de las más frecuentes es la candidiasis vulvovaginal.
Las levaduras como C. albicans colonizan de manera asintomática el epitelio
vaginal. Debido a diferentes factores, y entre ellos se encuentra la disbiosis de la
microbiota vaginal secundaria a tratamiento antibiótico, C. albicans comienza a
desarrollar hifas y otros factores de virulencia que provocan la migración inicial de
neutrófilos al epitelio vaginal. El fracaso en la reducción de las señales
inmunopatológicas provocan la expresión continuada de efectores inmunes innatos en
el epitelio vaginal. Estas señales, junto con la amplificación de los efectores
reclutadores de polimorfonucleares contribuyen a la infección sintomática por C.
albicans.
Peters B, et al. Candida vaginitis: When opportunism knocks, the host responds. PLoS Pathog.
2014; 10: e1003965
Enfermedades asociadas al consumo de antimicrobianos: obesidad
En relación al desarrollo de la obesidad y el síndrome metabólico, los
antimicrobianos reducen temporalmente la diversidad bacteriana de la microbiota
intestinal afectando a los taxones que no son cruciales para el desarrollo del sistema
inmune. Más adelante, la composición de la microbiota se recupera normalmente.
Los antibióticos a dosis bajas han sido empleados como promotores de crecimiento
en la cría de ganado a partir de la década de los 50.
Vangay P, et al. Antibiotics, pediatric dysbiosis, and disease. Cell Host & Microbe. 2015; 17:
553-564.
Cho I, et al. Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity. Nature
2012; 488: 621-626.
En un estudio para ver la posible relación entre la microbiota alterada secundaria a
tratamiento antibiótico y la obesidad, administraron a ratones un tratamiento a dosis
bajas de antibióticos en el agua
para beber comenzando en el
destete. Los antibióticos
administrados fueron penicilina,
vancomicina, clortetraciclina y una
combinación de penicilina y
vancomicina.
No se obtuvieron diferencias significativas en el tanto por ciento de peso de los
ratones de los diferentes grupos de tratamiento y el grupo control, sin embargo, la
proporción de grasa corporal fue mayor en los ratones que estuvieron bajo tratamiento
antibiótico (32,0%) en comparación con el grupo control (22,9%)
La masa grasa y la masa corporal (excepto en el grupo de la vancomicina) se
incrementaron en los grupos que tomaron antibióticos, pero, no hubo diferencias en
cuanto a la masa magra.
No hubo cambios significativos entre los grupos de tratamiento y el grupo control
tanto en el análisis del 16S rRNA como en el de ITS.
Po pirosecuenciación el cociente Bacteroidetes/Firmicutes, demostró un incremento
claro de Bacteroidetes en varios de los grupos bajo tratamiento antibiótico.
Cho I, et al. Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity. Nature
2012; 488: 621-626.
En otro estudio experimental parecido al anterior, se administró a los ratones dosis
bajas de penicilina (LDP) después del destete y a las hembras preñadas justo antes de
parir. No se vieron diferencias con el grupo control en cuanto a la cantidad global de la
microbiota intestinal, en cambio sí que se vió que los machos que recibieron LDP
crecieron más rápido y que en ambos sexos el peso total fue mayor en los que
recibieron LDP desde antes de nacer. En cuanto a la diversidad taxonómica de la
microbiota intestinal, el cambio más significativo fue la reducción importante de
Lactobacillus en el grupo que recibió tratamiento antimicrobiano.
Cox L, et al. Altering the intestinal microbiota during a critical developmental window has lasting
metabolic consequences. Cell 2014; 158: 705-721.
En un estudio epidemiológico de cohortes longitudinal llevado a cabo en Reino Unido
se investigó la relación entre consumo de antibióticos en la infancia y desarrollo de
obesidad. Para ello analizaron la asociación de la toma de antbióticos los 2 primeros
años de vida con la masa corporal a lo largo de 7 años (n=11 532).
Se detectó que el uso de antibióticos antes de los 6 meses de vida incrementa el
peso corporal en la infancia (a los 38 meses), pero no se identificaron relaciones entre
peso corporal y uso de antibióticos en edades más avanzadas (7 años). Estos datos
recientes necesitan más estudios para confirmar esta asociación entre antibióticos y
obesidad infantil.
Trasande L, et al. Infant antibiotic exposures and early-life body mass. Intern J Obes 2012;
37:16-23.
Enfermedades autoinmunes asociadas al consumo de antimicrobianos
En el desarrollo de las enfermedades alérgicas, atópicas y autoinmunes, se ha
propuesto que los antimicrobianos erradicarían taxones clave en el periodo crítico del
desarrollo correcto del sistema inmune. De esta manera, se impediría la maduración y
la diferenciación de los linfocitos T y B, y la falta de producción de IgA en la mucosa
intestinal sería incapaz de prevenir la penetración de bacterias intestinales.
Vangay P, et al. Antibiotics, pediatric dysbiosis, and disease. Cell Host & Microbe
2015; 17: 553-564.
Enfermedades asociadas al consumo de antimicrobianos: diabetes mellitus
En un trabajo de S. Candon y otros autores, para encontrar una posible asociación
entre la alteración de la microbiota intestinal secundaria a tratamiento antibiótico y el
desarrollo de diabetes tipo 1 (DM-1), se emplearon 35 parejas reproductoras de
ratones NOD (no obesos ni diabéticos) que fueron tratados con diferentes
antimicrobianos orales desde el momento de la concepción hasta el alumbramiento de
la nueva camada, siendo éstos también tratados con antibióticos desde el nacimiento
hasta la edad adulta. Un grupo fue tratado sólo con vancomicina (0,2mg/ml), con el
objetivo de disminuir la población grampositiva, y otro grupo con una mezcla de
antibióticos con estreptomicina (5mg/ml), colistina (1mg/ml) y ampicilina (1mg/ml) para
hacer frente a los microorganismos tanto grampositivos como gramnegativos.
Los antibióticos fueron administrados en el agua. El grupo control bebió agua sin
antibióticos. La incidencia de DM-1 fue significativamente mayor en los machos
tratados con vancomicina, pero sin que se encontraran diferencias en las mujeres del
mismo grupo de tratamiento. Los resultados fueron similares en el grupo de ratones
tratados con estreptomicina, colistina y ampicilina, en el que la incidencia de DM-1
también fue mayor en los machos.
Al analizar la composición microbiana de las muestras de heces de los diferentes
grupos de ratones, aquellos bajo tratamiento con la mezcla antibiótica presentaron
prácticamente la desaparición de la diversidad total de la microbiota intestinal. El grupo
tratado con vancomicina, en cambio presentó un incremento de los géneros de
Escherichia, Lactobacillus y Sutterella junto con la disminución de los miembros del
orden de los Clostridiales y Lachnospiraceae, las familias Prevotellaceae y
Rikenellaceae en comparación con el grupo control.
Candon S, et al. antibiotics in early life alter the gut microbiome and increase disease incidence
in a spontaneous mouse model of autoimmune insulin-dependent diabetes. PLOS ONE. 2015;
10: e0125448.
En un estudio poblacional de tipo caso-control llevado a cabo en el Reino Unido, se
analizó la posible asociación entre la toma de antimicrobianos y su ulterior
modificación de la microbiota intestinal con el desarrollo de diabetes mellitus. Al
analizar el riesgo de desarrollar diabetes tanto de tipo 1 como de tipo 2, en el análisis
univariante el riesgo de padecer diabetes se observó en todos los grupos de
antibióticos, siendo el valor de la OR más elevada en el grupo de penicilinas (OR de
2.12 (95% CI 2.08–2.17) con más de 5 tomas. En el análisis multivariante, la toma
previa única de antibióticos no se asoció con mayor riesgo de desarrolar diabetes,
salvo en el grupo de las cefalosporinas que mostró un ligero aumento de riesgo (OR
1.09, 95% CI 1.05–1.13). En el grupo de 2-5 tomas previas de antibióticos el riesgo de
desarrollar diabetes estuvo aumentado en el caso de penicilina, cefalosporinas,
macrólidos, quinolonas y cotrimoxazol. Siendo el intervalo de la OR desde 1,08 (95%
CI 1.05–1.11) para la penicilina hasta 1,15 (95% CI 1.08–1.23) para las quinolonas. La
toma previa de tetraciclinas también se asoció a un mayor riesgo de desarrollar
diabetes, en especial con 5 tomas (OR 1.21, 95% CI 1.09–1.33). No hubo un riesgo
aumentado de diabetes en los grupos que tomaron previamente imidazol es,
antifúngicos y antivirales.
Boursi B, et al. The effect of past antibiotic exposure on diabetes risk. Gastroenterol 2015; 148:
S-84.
Enfermedades asociadas al consumo de antimicrobianos: psoriasis
Para estudiar la asociación entre la alteración
de la microbiota debido a la exposición
antibiótica y el desarrollo o la exacerbación de
la psoriasis, se administró a ratones adultos
con psoriasis provocada con imiquimod durante
4 semanas una combinación antibiótica de
vancomicina y polimixina B. Los ratones
expuestos a los antibióticos mostraron una
disminución en la gravedad de la dermatitis psoriasiforme en comparación con el
grupo control. El análisis de la microbiota intestinal mostró que los ratones expuestos a
los antibióticos tenían un índice de diversidad de Shannon y un número de OTU
inferior en comparación con el grupo control.
El grupo de ratones expuestos a los antibióticos mostraron una disminución en la
cantidad de Bacteroidetes, Actinobacteria y Cyanobacteria. Las familias de
Lactobacillaceae y Alcaligenaceae aumentaron de manera significativa en este grupo,
mientras que la familia Bacteroidales S24-7 disminuyó significativamente.
El experimento lo probaron en ratones neonatos que habían recibido la misma
combinación de antibióticos nada más nacer y durante 3 semanas. Al aplicarles
imiquimod para provocar la psoriasis, observaron que los ratones expuestos a
antibióticos al nacimiento presentaron la enfermedad con una mayor gravedad, a
diferencia de lo que ocurría en los adultos expuestos a los antibióticos. La gravedad se
midió con el análisis histológico de la piel y la presencia de citoquinas IL-17 y IL-22 en
las células T de la piel. Vieron que los ratones expuestos a antibióticos con mayor
gravedad clínica tenían aumentado la IL-22 de las células T gamma-delta positivas.
Zanvit P, et al. Antibiotics in neonatal life increase murine susceptibility to experimental
psoriasis. Nature Communications 2015; 6: 8424
Enfermedades asociadas al consumo de antimicrobianos: asma
En un ensayo experimental para determinar la posible relación entre las alteraciones
producidas en la microbiota intestinal por los antibióticos y el asma alérgico, varios
ratones múridos fueron tratados con ovoalbúmina (OVA) y con vancomicina o
estreptomicina en el periodo neonatal (incluida la exposición prenatal) y en la edad
adulta. Los ratones con exposición a la OVA y tratados de manera temprana con
vancomicina presentaron mayor infiltración celular en comparación con el grupo
control. En los adultos no se obtuvieron
diferencias entre los diferentes grupos.
El tratamiento temprano con vancomicina en los
ratones con exposición a la OVA mostró un
conteo mayor de eosinófilos. Las
concentraciones de ICE también fueron
mayores en el grupo de ratones expuestos a
OVA y tratados con vancomicina, lo que se
relaciona con el exacerbamiento del asma. El grupo control expuesto a OVA y el grupo
tratado con estreptomicina presentaron mayor hiperreactividad bronquial en
comparación con el grupo control PBS. La puntuación patológica por medio del
examen histológico de las vías aéreas fue mayor en el grupo expuesto a OVA y
tratado con vancomicina.
El análisis filogenético del 16S rRNA de las bacterias de las muestras fecales,
mostraron que tanto en los ratones neonatos como en los adultos el mayor cambio en
la diversidad microbiona se presenta en el grupo tratado con vancomicina.
Russell S, al. Early life antibiotic-driven changes in microbiota enhance susceptibility to allergic
asthma. EMBO reports 2012; 13: 440-447.
En otro estudio, poblacional, llevado cabo en Chicago con el fin de estudiar
diferentes factores prenatales y postnatales involucrados en el desarrollo del asma en
los niños a los 3 años de edad, en el modelo de regresión multivariante, entre los
factores de predicción independientes para el asma, los autores se encontraron que el
uso de antibióticos durante el embarazo (OR: 3.12; 95% CI: 1.44, 6.77) y la exposición
a antibióticos durante la infancia por infecciones del tracto respiratorio (OR: 2,53; 95%
CI: 1,67-3,82). En relación a la toma de antibióticos durante el embarazo, 43
embarazadas tomaron estos medicamentos en el primer trimestre y 75 en el 2-3
trimestre. Se aplicó un modelo de regresión para ver si el momento del embarazo en
contacto con los antibióticos influía en el desarrollo del asma y únicamente se encontró
un riesgo aumentado cuando la toma se produjo en 2-3 trimestre (OR=3,33 (1,527,27).
Lapin B, et al. Relationship between prenatal antibiotic use and asthma in at-risk children. Ann.
Allergy Asthma Immunol. 2015; 114: 203-207.
Enfermedades asociadas al consumo de antimicrobianos: enfermedad celíaca
Para estudiar la posible relación entre la alteración de la microbiota intestinal
secundaria a tratamiento antibiótico y la enfermedad celíaca se llevó a cabo en Suecia
un estudio poblacional de tipo caso-control. Para ello se distribuyeron tres grupos: uno
con enfermos celíacos (Marsh 3; n = 2933), otro con inflamación intestinal (Marsh 1–2;
n = 2118) y otro grupo con mucosa intestinal normal (Marsh 0; n = 620) pero con
anticuerpos celíacos positivos. En los tres grupos se investigó la exposición antibiótica,
siendo la penicilina el más empleado.
Como resultados se obtuvo que el empleo de antibióticos se asoció con un mayor
riesgo de enfermedad celíaca (Odds ratio [OR] = 1.40; 95% intervalo de confianza [CI]
= 1.27-1.53), inflamación intestinal (OR = 1.90; 95% CI = 1.72–2.10) y el grupo con
anticuerpos positivos para la enfermedad pero sin alteración intestinal (OR = 1.58;
95% CI = 1.30–1.92).
El riesgo fue mayor en aquellos con un mayor número de tratamiento antibiótico.
Los valores de OR fueron similares en el grupo de celíacos cuando se excluyeron a
aquellos que usaron antibióticos en el ultimo año.
Los investigadores concluyeron que esta asociación positive entre la exposición
previa a antibióticos y la enfermedad celíaca sugiere una posible relación entre la
disbiosis causada por el tratamiento antibiótico y la patogénesis de la enfermedad. Sin
embargo, advierten que no se pueden excluir otras posibles explicaciones no-causales
para esta asociación positiva.
Mårild K, et al. Antibiotic exposure and the development of coeliac disease: a nationwide case–
control study. BMC Gastroenterol 2013; 13. doi: 10.1186/1471-230X-13-109.
Enfermedades asociadas al consumo de antimicrobianos: enfermedad
inflamatoria intestinal (EII)
En un estudio retrospectivo de cohortes llevado a cabo en el Reino Unido, se analizó
la posible relación en la toma de diferentes antibióticos y el desarrollo ulterior de EII en
los niños hasta los 19 años de edad. Los antibióticos estudiados fueron penicilina,
amoxicilina, ampicilina, combinaciones de penicilina + inhibidor β-lactamasas,
tetraciclinas, clindamicina, metronidazol, cefoxitina, carbapenemes, y vancomicina
oral.
En los gráficos se puede ver la mayor
proporción de niños afectos de EII en el
grupo que tomaron antibióticos. Esta
proporción se incrementa con el número
de ciclos de tratamiento antibiótico.
El hazard ratio es similar para los dos
tipos de EII: enfermedad de Chron y colitis
ulcerosa.
Por análisis multivariante para el riesgo
de EII y la exposición a antibióticos por
grupos de antibiótico se ve que la
exposición previa a los antibióticos incrementa el riesgo desarrollar EII, pero es mayor
en el caso de las penicilinas y en aquellos con actividad frente a anaerobios.
Matthew P, et al. Antibiotic exposure and IBD development among children: A population-based
cohort study. Pediatrics 2012; 130: 794-e803; doi: 10.1542/peds.2011-3886.
Enfermedades asociadas al consumo de antimicrobianos: artritis idiopática
juvenil
En dos estudios llevado a cabo en Europa se informa de la posible relación entre la
alteración de la microbiota intestinal secundaria al tratamiento antibiótico y la artritis
idiopática juvenil (AIJ)
En el estudio realizado en el Reino Unido, la exposición a antibióticos se asoció a un
riesgo aumentado de AIJ en todos los grupos. En el estudio finlandés en cambio, el
grupo que sólo tomó antibióticos sin acción frente a anaerobios no mostró de manera
significativa un mayor riesgo de AIJ.
Además el riesgo parece ser mayor en aquellos que tomaron diferentes tipos de
antibióticos en comparación con los que sólo estuvieron expuestos a un tipo concreto
de antibiótico. Por lo tanto, parece ser que a mayor disbiosis de la microbiota intestinal
mayor riesgo de AIJ.
Arvonen M, et al. Gut microbiota-host interactions and juvenile idiopathic arthritis. Pediatr
Rheumatol 2016; 14: 55. doi 10.1186/s12969-016-0114-4
Conclusiones
1. Los antimicrobianos alteran la composición de la microbiota intestinal.
2. La disbiosis está relacionada con enfermedades metabólicas e
inmunoinflamatorias.
3. La repercusión es mayor cuando la exposición a los antimicrobianos se
produce en edades tempranas de la vida.
4. Concienciar a los ciudadanos y a los profesionales sanitarios sobre las
consecuencias negativas de los antimicrobianos sobre la microbiota y nuestra
salud.