Característiques farmacològiques

Servei de Farmacologia
Clínica
Ácido zoledrónico (Aclasta®) en la prevención de fracturas en mujeres con osteoporosis
postmenopáusica en las que el tratamiento con bifosfonatos por vía oral no sea posible (por
hernia de hiato, varices esofágicas o mala tolerabilidad por esta vía) o con problemas para el
cumplimiento del tratamiento (septiembre 2008).
Introducción
El riesgo de fracturas osteoporóticas depende de la edad, de la disminución de la densidad
mineral ósea (DMO) y de la presencia de otros factores de riesgo. Las de cadera son las que
generan más morbimortalidad y tienen más impacto sanitario. La incidencia de fracturas de
cadera es máxima a los 80-85 años, mientras que las de radio y las vertebrales se presentan
a menudo más temprano (alrededor de los 65 y 75 años, respectivamente). Actualmente los
bifosfonatos se consideran de elección para reducir el riesgo de fracturas por osteoporosis,
principalmente alendronato y risedronato. En el hospital se dispone de alendronato por vía
oral. A los tres años de tratamiento, alendronato reduce en un 47% el riesgo de presentar
una nueva fractura vertebral en mujeres con antecedentes de fracturas, y en un 44% en
mujeres sin antecedentes pero con DMO baja. También reduce el riesgo de fracturas de
cadera en un 51% en mujeres con antecedentes de fracturas vertebrales. De los efectos
adversos, pueden ser especialmente graves las alteraciones esofágicas (úlceras, erosiones,
esofagitis), por lo que se recomienda que se tome sin masticar, que se beba un vaso de
agua y después se mantenga el cuerpo incorporado durante al menos media hora. Se
contraindica en pacientes con anomalías esofágicas y otras condiciones que retrasen el
vaciamiento esofágico, como las estenosis o la acalasia. Recientemente se han publicado
ensayos con ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa en los que se han evaluado
los efectos sobre la incidencia de fracturas.
Características farmacológicas
El ácido zoledrónico es un bifosfonato de administración intravenosa con un mecanismo de
acción común al resto de fármacos del grupo; inhiben la resorción ósea. Su acción biológica
se mantiene durante más tiempo que su presencia en plasma; de hecho, aunque la
reabsorción fisiológica libere el bifosfonato en la solución circulante, es captado de nuevo por
las células y fijado a la hidroxiapatita. Eso determina que su presencia en el hueso perdure
durante mucho tiempo, incluso años. Se elimina inalterado por la orina y tiene una semivida
de eliminación de 7 días. No es necesario ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal ligera
o moderada, pero no se aconseja en pacientes con insuficiencia renal grave. El zoledrónico
se incluyó en la Guía para el tratamiento de la hipercalcemia maligna, después para el dolor
de metástasis óseas y recientemente para el tratamiento de la enfermedad de Paget.
Eficacia
El primer ensayo con una dosis anual de zoledrónico fue un estudio de fase II en 351
mujeres con osteoporosis postmenopáusica, sin fracturas previas y con DMO baja (T score
en columna vertebral ≤–2). Se comparó los efectos del placebo y 5 pautas diferentes de
zoledrónico (0,25 mg, 0,5 mg o 1 mg cada 3 m, 2 mg cada 6 m o 4 mg al año) sobre la
DMO. A los 12 meses, los cambios de la DMO en columna lumbar (variable principal) eran
significativamente más altos (un 4,3-5,1% más) en todos los grupos de zoledrónico que con
placebo.
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En el HORIZON Pivotal Fracture Trial, de 3 años de duración, se incluyó a mujeres con
osteoporosis postmenopáusica sin antecedente de fracturas y con DMO ≤–2 en cuello del
fémur, y mujeres con facturas previas y DMO ≤–1,5. En el 72% de las pacientes incluidas la
DMO era inferior a –2,5 y el 63% tenían fracturas vertebrales. Fueron aleatorizadas a recibir
zoledrónico (una infusión de 5 mg al año) o placebo, además de suplementos de calcio y
vitamina D en los dos grupos. A los 3 años, se observó una reducción significativa del riesgo
de fracturas vertebrales (en las mujeres que no tomaban otros tratamientos para la
osteoporosis) y una reducción de las fracturas de cadera en el global de pacientes (véase la
tabla 1). También disminuyó significativamente la incidencia de fracturas no vertebrales (8%
con zoledrónico y 10,7% con placebo), fracturas clínicas (8,4% y 12,8%) y fracturas
vertebrales con clínica (0,5% y 2,6%). Con estos resultados, es necesario tratar a unas 100
mujeres para evitar una fractura de cadera y siete fracturas vertebrales.
Tabla 1. Principales ensayos clínicos de fase III
Estudio
Pacientes
(n y características)
Tratamientos
Black, 2007
(HORIZON
- 7.765 mujeres
- Edad 65-89 a (media 73 a)
- DMO (T score) ≤–2 en cuello
de fémur y sin fracturas previas
o ≤–1,5 con fracturas previas
- Zoledrónico, 5 mg
IV al año (1ª dosis
al empezar el
ensayo y después a
los 12 y 24 m)
- Nuevas fracturas
vertebrales (en el
estrato 1)
- 2 estratos de pacientes:
estrato 1: sin otros
tratamientos previos para la
osteoporosis
estrato 2: pacientes que
tomaban una medicación
“permitida” y la siguen
tomando* (representaron el
21% de los pacientes incluidos
en el ensayo)
o bien
- Placebo
fractura de cadera
(en ambos
estratos)**
1,4% y 2,5%,
respectivamente
(RR=0,59, IC95%
0,42 a 0,83)
- Zoledrónico, 5 mg
IV al año
- Nueva fractura con
clínica
8,6% zoledrónico
y 13,9% placebo
(HR=0,65, IC95%
0,50 a 0,84)
Pivotal
Fracture
Trial)
Lyles, 2007
(HORIZON
Recurrent
Fracture
Trial)
- 2.127 pacientes (76%
mujeres)
- Fractura cadera operada
recientemente (<90 días)
o bien
Variable principal
Resultados
3,3% zoledrónico
y 10,9% placebo
(RR=0,30, IC95%
0,24 a 0,38)
y
- Placebo
* Se podían incluir si tomaban tratamiento hormonal, raloxifeno, calcitonina, tibolona o tamoxifeno.
** Al hacer el análisis por estratos, la magnitud de la reducción del riesgo de fractura de cadera seguía siendo del 4142%, pero la significación estadística sólo se mantenía en el grupo mayor (estrato 1, con 6.084 mujeres).
En el HORIZON Recurrent Fracture Trial se incluyó a pacientes mayores de 50 años (media
74 años), operados recientemente por una fractura de cadera, y que no quisieran o pudieran
tomar un bifosfonato oral. Se comparó los efectos de una infusión anual de ácido zoledrónico
o placebo (además de calcio y vitamina D) sobre la incidencia de nueves fracturas clínicas
(excluidas las faciales, digitales o de hueso anómalo como el metastásico). La fractura de
cadera se tenía que haber producido por un traumatismo leve en los 90 días previos. Sólo el
42% de los pacientes incluidos tenían una DMO en cuello de fémur compatible con
osteoporosis (≤–2,5) y un 35% entre –2,5 y –1,5. Un 10% de los pacientes incluidos
tomaban otros fármacos que, como en el ensayo previo, estaban permitidos (calcitonina,
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raloxifeno u otra terapia hormonal). Al cabo de una mediana de 1,9 años de seguimiento, se
observó una reducción significativa de la tasa de nuevas fracturas con clínica en el grupo
tratado con zoledrónico (8,6%; 13,9% con placebo). En el análisis según el tipo de fractura,
la incidencia de fracturas vertebrales y no vertebrales era significativamente menor con
zoledrónico, pero la de fracturas de cadera no. La mortalidad fue menor en el grupo tratado
con zoledrónico (9,6% frente a un 13,3% con placebo; HR=0,72, IC95% 0,56 a 0,93).
No hay ensayos en los que se comparen los efectos de zoledronato con alendronato sobre el
riesgo de fracturas. En un ensayo en mujeres que recibían previamente alendronato y tenían
una DMO ≤–2 se comparó los efectos sobre la DMO de seguir con alendronato semanal (70
mg) o cambiar a una sola infusión anual de 5 mg de zoledrónico. A los 12 meses, se
concluyó que el zoledrónico no era inferior al alendronato. La DMO en columna lumbar había
aumentado un poco menos que en el grupo de alendronato (0,12% frente a 0,83%), aunque
sin diferencias significativas (IC95% de –1,49 a 0,07) (margen de no inferioridad –1,5%).
Toxicidad
Los efectos adversos más frecuentes se producen poco después de la infusión de zoledrónico
y son, principalmente, fiebre, mialgias y otros síntomas pseudogripales. La presentación de
alguno de estos síntomas los primeros tres días tras la infusión en el ensayo HORIZON
Pivotal fue más frecuente tras la primera dosis que con la segunda o la tercera (31,6%,
6,6% y 2,8%, respectivamente). La creatinina aumentó en más pacientes tratados con
zoledrónico (1,3% frente a un 0,4% con placebo; p=0,001), aunque de manera transitoria.
Hace poco el sistema australiano de farmacovigilancia ha informado de 31 notificaciones de
sospechas de insuficiencia renal por zoledrónico. También la incidencia de fibrilación
auricular grave fue más alta (1,3% frente a un 0,5% con placebo; p<0,001), y se produjo
generalmente más de 30 días tras la infusión. En un ensayo previo con alendronato oral se
había observado también una tendencia a mayor riesgo de fibrilación auricular grave.
Aunque no está clara la relación causal ni el mecanismo, hay que tener en cuenta este
posible efecto. En el HORIZON Recurrent, en una población diferente, los síntomas
pseudogripales fueron menos frecuentes y no se documentaron diferencias significativas en
las concentraciones de creatinina ni en la incidencia de fibrilación auricular.
El otro aspecto preocupante de la toxicidad es el riesgo de osteonecrosis maxilar, descrito
sobre todo en pacientes con enfermedades neoplásicas tratados con bifosfonatos a dosis
altas por vía intravenosa, pero también se han notificado casos con bifosfonatos por vía oral
en pacientes con osteoporosis. El zoledrónico no está recomendado en pacientes con
aclaramiento de creatinina <40 ml/min ni en pacientes con hipocalcemia.
Indicación, dosis aprobadas y coste del tratamiento
La especialidad con 5 mg de ácido zoledrónico (Aclasta®) está aprobada para el tratamiento
de la osteoporosis postmenopáusica en mujeres con un elevado riesgo de fractura (además
de estarlo para el tratamiento de la enfermedad ósea de Paget). Es una especialidad de uso
hospitalario. La dosis es de 5 mg en una infusión constante durante al menos 15 minutos,
una vez al año. La presentación ya viene en un flascón de 5 mg en 100 ml.
El coste (PVP) de un vial es de 416,4 €, que es el coste anual del medicamento para un
paciente. Un tratamiento por vía oral con alendronato (sea con 10 mg al día o 70 mg a la
semana) es de unos 265-297 €. A los dos tratamientos hay que sumarle el coste de los
suplementos de calcio y vitamina D.
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Conclusión
El zoledrónico es el único bifosfonato de administración parenteral que ha mostrado, en un
ensayo en mujeres con osteoporosis postmenopáusica, una reducción del riesgo de fracturas
vertebrales y de cadera, frente a placebo. La magnitud de estas reducciones ha sido similar
a la documentada en ensayos con alendronato o risedronato, pero no ha sido comparado
directamente con éstos ni con otros fármacos. La media de edad de las pacientes incluidas
en este ensayo era de 73 años y la mayoría tenían fracturas vertebrales previas y una DMO
inferior a –2,5. Dado que es más caro que el tratamiento por vía oral, hay ciertas dudas
sobre la posible toxicidad y no se dispone de datos a largo plazo, se debería reservar para
pacientes muy seleccionadas que se consideren candidatas claras a recibir un bifosfonato y
en las que realmente la administración oral no sea posible o suponga un problema
importante.
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