9.- inmunosopresor

Trasplante renal
Protocolos inmunosupresores
José Maria Morales
Hospital 12 de Octubre, Madrid
Vida media proyectada: Tx renal standard
vs Tx con donantes “expandidos”vs lista de
espera
Projected years of life
35
Tx standard
ECD
WL
30
25
20
15
10
5
0
20-39
40-59
Age group
60-74
UNOS 2002
Chronic Rejection
Biopsia basal
Biopsia a los 3 años
Inmunidad celular
Nefrotoxicidad
Inmunidad humoral
Donante
Polioma
FI + AT
HTA
NTA
Diabetes postTR
Enfermedad de novo o recurrent
Obstrucción crónica
Rxcrónico
crónicomediado
mediado
Rx
porcélulas
célulasTT
por
Rxcrónico
crónico
Rx
mediadopor
porAc
Ac
mediado
+
Ac anti-donante
específicos
C4d
Causas de perdida del injerto tras el primer año
(120,000 transplantes, 15,000 fallos)
Muerte
31%
Rechazo
Cronico
Otras
39%
18%
Rechazo Agudo
Recurrencia
2%
Noncompliance
3%
7%
UNOS 1987-99
Población de estudio
Tx renales 14 centros españoles años 2000-2002
Eliminados 222 dobles trasplantes
(hepático-renal, pancreático-renal
y cardíaco-renal)
N= 2600 pacientes
(incluídos tx renales dobles)
Tratamiento inmunosupresor
Basal
6 meses
12 meses
24 meses
36 meses
48 meses
Esteroides
97.3%
94.4%
93%
89%
83.2%
69.1%
Ciclosporina
32.6%
31%
29.4%
27.7%
26.6%
21.8%
Tacrolimus
63.5%
63.5%
65%
57.1%
64.3%
56.8%
Micofenolato
Mofetil
87.3%
77.4%
76.6%
75.7%
73%
64.5%
0%
-
-
-
-
-
Sirolimus
8.1%
8.2%
8.1%
9.1%
9.5%
8.5%
Análogo
sirolimus
0.4%
-
-
-
-
-
Azatioprina
1.2%
2.1%
2.5%
2.5%
2.6%
2.1%
Anticuerpos
24.3%
-
-
-
Análogo MMF
Pérdida de injerto cuatro primeros años
1º año
2º año
3º año
Vascular
Trombosis venosa
Trombosis arterial
Trombosis A+ V
No especificada
81 (27.6%)
12.6%
8.8%
2%
2%
1 (1.6%)
1 (2%)
Exitus (injerto funcionante)
64 (21.8%)
25 (39.7%)
23 (45.1%)
15 (25%)
Rechazo agudo
53 (18.1%)
6 (9.5%)
4 (7,8%)
3 (5%)
NCI
27 (9.2%)
21 (33.3%)
14 (27,5%)
18 (30%)
No función primaria
22 (7.5%)
-
-
-
-
3 (4.8%)
-
-
6 (2%)
3 (4.8%)
1 (2%)
2 (3.3%)
40 (13.6%)
4 (6.3%)
7 (13,7%)
22 (36.7%)
293 (11.3%)
64 (2.4%)
51 (2.3%)
60 (3%)
GN de novo
GN de recidiva
Otras*
Total pérdidas injerto
4º año
* Incluye problemas quirúrgicos, infecciones y tumores del injerto, recidiva de otras enfermedades de base y uropatía
Supervivencia del injerto hasta 48 meses
(muerte censurada)
Función de supervivencia
Función de
supervivencia
1,00
Supervivencia acum
Censurado
0,95
0,90
85,6%
0,85
0,80
0,00
10,00
20,00
30,00
40,00
50,00
Tiempo en meses hasta pérdida del injerto (sin
considerar fallecimiento), hasta año 4
Media de supervivencia: 42,8 meses
83.5%
5 años
Rechazo agudo (clínico y biopsia) y NTA
0-6 meses
1
2
3 ó más
6-12 meses
363 (14.1%)
12.3 %
1.5 %
0.2 %
39 (1.7 %)
Tasa de RA a 12 meses
384 (14.8 %)
NTA
739 (28.6%)
Supervivencia del paciente hasta 48 meses
Función de supervivencia
Función de
supervivencia
1,00
Censurado
Supervivencia acum
0,98
0,96
90.1%
95.1%
5 años
0,94
91.7%
0,92
0,90
0,00
10,00
20,00
30,00
40,00
50,00
Tiempo hasta exitus hasta año 4
Media de supervivencia: 45,4 meses
Fallecimientos cuatro primeros años
1er año
2º año
3º año
4º año
32 (36%)
11 (36.7%)
13 (39.4%)
7 (24,3%)
Infección
30 (33.7%)
4 (13.3%)
2 (6,1%)
5 (16,6%)
Otras
15 (16.9%)
3 (10%)
3 (9,1%)
8 (26.6,1%)
Neoplasias
5 (5.6%)
8 (26.7%)
7 (21.2%)
3 (10%)
Desconocida /
Incierta
4 (4.4%)
4 (13.3%)
6 (18.2%)
6 (20%)
Hepática
2 (2.2%)
0
2 (6.1)
1 (3,3%)
Accidental
1 (1.1%)
0
0
0
89
30
33
30
n=2600
Patología
cardiovascular*
Total
182 (7%)
* Incluye cardiopatía isquémica, muerte súbita, otras causas cardíacas y ACVA
NORMAL
CYCLOSPORINE
W.Bennett et al.
Inmunosupresión para un paciente
trasplantado renal “estándar”
Prevencion de la NCI
Postrasplante precoz
Postrasplante tardío
Predominio agresión inmunológica
Predominio agresión no inmunológica
Inmunosupresión adecuada
Inhibidor de la calcineurina
Imprescindible?
CyA o Tacrolimus?
Inmunosupresion no-nefrotoxica?
Riesgo de pérdida del injerto con
diferentes regimenes
Riesgo relativo ajustado
Primeros trasplantes de riñón de cadáver UNOS/OPTN 1995 –1998
(n=19.246) sin función retardada del injerto o rechazo agudo precoz
1,00
1,0
0,90
0,9
0,82
0,80
0,8
0,7
0,6
00
CsA + Aza
CsA + MMF
Tac + Aza
Tac + MMF
Tac = tacrolimus; Aza = azatioprina; OPTN = Organ Procurement and Transplantation Network
UNOS = United Network for Organ Sharing
Cherikh WS, et al. Transplantation 2003;76:463–70
“Natural history, risk factors and impact of
subclinical rejection in kidney transplantation”
Nankivell BJ et al
Prevalence of subclinical acute rejection at 3 mo.
%
70
RAS-Borderline
RAS-Acute
60
50
*
40
***
30
20
***
10
0
CsA/AZA
CsAME/AZA
CsAME/MMF
Tac/MMF
Logistic regression: RAS risk
Tac/MMF OR 1
CyA/AZA
CyA-ME/AZA
CyA-ME/MMF
Transplantation 2004; 78 (2): 242
OR
21.8
22.1
11
p
<0.01
<0.01
<0.05
Rapamune vs CsA as basic immunosuppression
Better renal function with RAPA
Calculated GFR (Method of Nankivell)
Calculated GFR (ml/min)
75
70
* ** * *
*
**
*
**
*
*
**
65
60
**
55
50
CsA
SRL
45
40
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24
Months
Morales JM et al, Am J Transplantation 2002
Disminución de la prevalencia de NCI en pacientes con
SRL vs CsA asociado con S+MMF+Basiliximab
Flechner SM, et al. Transplantation. 2002;74:1070-1076
Flechner, AJT 2004; 4 (11): 1176-85
Tacro vs SRL asociado a Timo+E+MMF
Resultados: Rechazo agudo (Clínico y subclínico)
Tacrolimus 14 % vs Sirolimus 19 %
Abandonos: 16% vs 38% (problemas de la herida 60%)
Larson et al Am J Transplant 2006
Tacro vs SRL asociado a Timo+E+MMF
Resultados: Función renal I
Larson et al Am J Transplant 2006
SYMPHONY global 4-arm study – 1 year
CyA (arm 1) versus daclizumab with CyA low-dose (2) or Tac low-dose
(3) or Sir low-dose (4) with MMF and steroids N=1645
CyA 100-200ng/ml
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
96,5 98,2 97,2 96,8
90
CyA 50-100ng/ml
Tac 3-7ng/ml
Sir 4-8ng/ml
* * 89,2
93,1 94,2
**
64,5
56,2 58,9
55,9
35,3
25,3 23,5
*
12,3
*
Patient %
Graft %
*p<0.05 vs. 1 & 4; *p<0.01 vs. 1, 3 & 4
Acute rejection % Mean GFR ml/min
Ekberg et al, Am J Transplant and
Transplantation 2006; (Suppl):83 (Abstract 49)
Tac vs CsA en trasplante renal: Meta-análisis
Pérdida injerto
Tac vs CsA en trasplante renal: Meta-análisis
Rechazo agudo
Inmunosupresión para un paciente trasplantado
renal “estándar”
Prevencion de la NCI
Postrasplante precoz
Postrasplante tardío
Predominio agresión inmunológica
Predominio agresión no inmunológica
Inmunosupresión adecuada
Inhibidor de la calcineurina
Imprescindible
Tacrolimus mas eficaz y seguro
Inmunosupresion no-nefrotoxica
Solo en pacientes seleccionados?
Inmunosupresión para un paciente trasplantado
renal “estándar”
Prevencion de la NCI
Postrasplante precoz
Postrasplante tardío
Predominio agresión inmunológica
Predominio agresión no inmunológica
Inmunosupresión adecuada
Inhibidor de la calcineurina
Imprescindible
Evitar/limitar inmunosupresión
nefrotoxica
- Eliminar inhibidor de la calcineurina?
- Minimizar inhibidores de la calcineurina?
Tacrolimus vs Cyclosporine. US
Multicenter
2 Year Protocol Biopsy Results
Number
Normal histology
Acute rejection
Toxicity
Chronic nephropathy
Tacrolimus
Cyclosporine
79
17%
9%
21%
62%
65
17%
9%
17%
72%
Solez, et al. Transplantation 1998;
66:1736
Conversion from CsA to Azathioprine at 3 mo reduces the
incidence of chronic allograft nephropathy
Prednisone and Cyclosporine
15 yr GS
CsA64%
Aza 76%
Pred+CsA
Pred+CsA
Pred+Aza
Pred+Aza
Bakker R, Kidney Int 64:1027, 2003
100
Graft survival (%)
95
MMF
90
85
p < 0.001
80
AZA
75
70
66.744 Tx
0
RR CAF: 0.73
12
24
36
48
Time post-transplant (months)
Ojo AO et al. Transplantation 2000; 69: 2405-2409.
Slope of the mean GFR 3 years before and 3 years after incorporating
MMF into the immunosuppressive treatment in the 121 patients studied
(P<0.001)
MMF reduce deterioration of renal function in patients with CAN
without changes in the CsA doses.
Gonzalez Molina M, Transplantation 2004
Cyclosporine withdrawal from a MMFcontaining immunosuppressive regimen:
results for a five-year,prospective
randomized study
78 pacientes E+CyA+MMF vs 74 E+MMF
•
•
•
•
•
Riesgo aumentado de rechazo agudo
Riesgo aumentado de perdida del injerto
Mejoria de la funcion renal
Mejor control de la tension arterial
Mejor control del colesterol
Abramovicz D et al. JASN 2005
FKBP-12
CYCLOPHILIN
CALCINEURIN
INHIBITORS
mTOR
INHIBITOR
3m
Pred+CsA+Rapa (5 ng/ml)
Pred+CsA+Rapa
Pred+CsA+Rapa
Pred+Rapa(20-30
(20-30ng/ml)
ng/ml)
Pred+Rapa
Sirolimus-based therapy following early CsA withdrawal provides
significantly improved renal histology and function at 3 yr
Mota et al. Am J Transplant 2004
Mean CADI score at baseline, 12 and 36 mo.
6
Mean CADI
5
P = 0.003*
P = 0.791*
4
3
2
SRL
SRL+CsA
Randomization
1
0
0
6
12
* ANCOVA, Change from Baseline
18
Months
24
30
36
Mean CADI
Mean CADI over time in Study 310
and the MMF* Studies
SRL+CsA
SRL
MMF Studies*
6
5
4
3
2
1
0
4,7
4,3
3,74
1,26
3,5
3,3
3,2
1,4
0,99
Baseline
Month 12
Month 36
Patients with Biopsies at Baseline, 12 and 36 Months
*As reported in Table 1, Yilmaz S et al, J Am Soc Nephrol 2003;75
La eliminacion de la CyA mejora la funmcion
renal
Calculated GFR, On Therapy
80
80
* p <0.001
* * *
*
*
*
*
*
*
*
* * *
*
***
*
*
*
70
mL/min
60
70
60
50
50
40
40
30
30
Randomization
20
20
SRL-CsA-ST
SRL-ST
10
10
0
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
Months
At 48 months: n = 97, SRLSRL-CsACsA-ST group; n = 112, SRLSRL-ST group.
Supervivencia del injerto a los 48 meses.
KM Estimates - Censored for Loss to Follow-up
100
100
Survival (%)
*Log-Rank Test, p = 0.024
95
95
90
90
85
85
SRL-ST
SRL-CsA-ST
80
80
0
6
12
18
24
30
36
42
48
Months
Morales, KI 2005; Oberbauer Transplant Int 2005
*SRL-CsA-ST vs SRL-ST
Riesgo rechazo tras retirada
Retiradade
deAnticalcineurínicos
Anticalcineurínicos
Retirada
enTerapia
Terapiacon
conSirolimus
Sirolimus
en
Revisión Sistemática
6 Estudios randomizados
N=1047
Riesgo rechazo desde el Tx
Función renal
Mulay AV, Am J Transplant 5:1748-1756, 2005
Spanish study
Evolution of renal function at two yr
Group I:: FK+SRL
Group II: SRL
Morales et al. Transplantation 2008
Aclaramiento de creatinina (Cockcroft-Gault)
Tacrolimus+MMF vs Tacrolimus +SRL
60
53
50
mL/min
50
#
40
30
0,5 Sir
2,0 Sir
1,0 MMF
20
10
0
0
50
100
150
200
Días postrasplante
# Kruskal Wallis test p=0.019
Vitko, Am J Transplant
2006
250
Inmunosupresión para un paciente trasplantado
renal “estándar”
Prevencion de la NCI
Postrasplante precoz
Predominio agresión inmunológica
Inmunosupresión adecuada
Inhibidor de la calcineurina
imprescindible
Adición inhibidor mTOR ???
Aprendizaje combinación
Con inhCn imprescindible !!!!
Postrasplante tardío
Predominio agresión no inmunológica
Evitar/minimizar inmunosupresión
nefrotoxica
-Eliminar inhibidor de la calcineurina
en pacientes seleccionados
-Minimizar inhibidores de la calcineurina
escasa informacion.
Nefropatía Crónica del Injerto (NCI)
Manejo de la NCI
Medidas
“Preventivas”
< PRED – CsA –
FK
> MMF – SRL/EVE
Intervención
Terapéutica
> IECAs – ARA II
> ESTATINAS
The Graveyard of Transplant Drugs
FTY
720
FTY720
R
R33442211
i-A
nttiAn
C
D115544
CD
Ant
Antii-IL15
IL15
ti-A
Annti/866
C
D8800/8
CD
FK
FK77
7788
TGN
1412
TGN1412
52
2º caso
Lesiones crónicas. Atrofia tubular+Fibrosis intersticial
Mujer de 41 años
IRC secundaria a GN IgA. Inicia CAPD en Jun/01
HTA
Hiperinmunizada.2 PC positivas en TX previos
Trasplante renal de donante fallecido en Marzo/02 (varón 48
años HCE, 3 incompatibilidades HLA 1B, 2A,tiempo de
horas)
isquemia fria 18
IS con cuádruple terapia; Simulect, esteroides,
Tacrolimus, MMF
Lesiones crónicas. Atrofia tubular+Fibrosis intersticial
• Función renal estable con Crs 1,6-1,7 mg/dl y
proteinuria negativa.
• En Oct/03 de detecta incremento de Crs 1,9 mg/dl sin
proteinuria y sin alteraciones en el sedimento.
• Se realiza ECO doppler renal descartándose patología
de arteria renal y uropatía obstructiva
En Dic/2003 Biopsia renal
Crs 2 mg/dl, protinuria 0,04 g/d
Lesiones de Atrofia tubular y fibrosis intersticial
Lesiones crónicas. Atrofia tubular+Fibrosis intersticial
Estrategia terapéutica
Paciente hiperinmunizada
histórica
Minimizar ICN+mTor
Deterioro subagudo
de función renal
sin proteinuria
Lesiones crónicas del injerto
AT+FI
Evolución clínica. Atrofia tubular+Fibrosis intersticial
Tacrolimus
(ng/ml)
Sirolimus
(ng/ml)
DC0
AT+FI
3m
6m
1er año
2º año
3er año
4º año
6º año
7,7
3
4
3,7
3
3,4
2,8
2,4
6,9
7,8
7,6
9
9,3
8,3
8,6
2,5
0,5
0,45
2
0,4
E+Rapa+Tacrolimus
0,35
Ac anti-HLA de
clase I y clase II
antidonante:
Negativos
1,5
0,3
0,25
1
0,2
0,15
0,5
0,1
0,05
0
0
Dco
3 mes
6 mes 1er año 2º año 3er año 4º año
6º año
Crs (mg/dl)
Proteinuria (g/d)
Caso Clínico
Conversión a everolimus en un paciente con proteinuria
•
•
•
•
•
•
•
•
Varón de 59 años
Talasemia minor
Trombopenia moderada no autoinmune
Psoriasis
Adenoma de próstata
HTA
IRC secundaria a GN IgA, en HD desde 1996
Primer Trasplante renal de donande fallecido Noviembre de
1996
Caso Clínico
Conversión a everolimus en un paciente con proteinuria
•
•
•
•
•
Donante varón de 58 años fallecido por HIC
3 incompatibilidades HLA (A3, A24,DR7)
Tiempo isquemia fría 20 horas
IS Esteroides+Tacrolimus+MMF
NTA prolongada con recuperación lenta de F. renal: Cr 3-3,5
mg/dl FG 25-30 ml/min, proteinuria 0,1-0,2 mg/dl
• Abril 2000; Suspensión de MMF por agravamiento de
trombopenia. IS con E+Tacrolimus +AZT
Caso Clínico
Conversión a everolimus en un paciente con proteinuria
• Enero/2000; DFR con Cr 4,5 mg/dl. Pulsos de esteroides
empiricos (3 gr iv). Recuperación F renal, Cr 3mg/dl, y sin
proteinuria.
• Febrero/2000; 2º DFR Cr 3,8 mg/dl. BX renal RC grado I
• Abril/2000; Inicio Rapamicina (susp. Tacrolimus) y se
suspende en Junio/00
•
Proteinuria 2,5-3 g/d
•
Trombopenia importante
•
Brote de psoriasis
•
Lesiones de acné moderado-severo
Caso Clínico
Conversión a everolimus en un paciente con proteinuria
• Abril 2000; E+Tacrolimus (6-7 ng/ml)+AZT.
Cr 2,7-3 mg/dl y Proteinuria 0,1 g/d.
• Dic 2000; Resección de carcinoma epidermoide en pirámide
nasal
• Feb 2004; Celulitis facial por alternaria sp. (Voriconazol 1 año)
• Marzo 2005; Sinusitis bacteriana por Haemofilus Influenzae y
Streptococcus pneumoniae.
• Febrero 2006; Inicio tratamiento con Everolimus+Tacrolimus
No proteinuria
•Trombopenia estable
•No lesiones cutáneas
•
Caso Clínico
Conversión a everolimus en un paciente con proteinuria
4
SRL 12 ng/ml
3,5
Tacro+EVR 4/5ngml
Tacro 6-7ngml
2,5
EVR 4 ng/ml
2
EVR 6-7 ng/ml
1,5
1
0,5
Crs (mg/dl)
20
10
20
09
20
08
20
07
20
06
20
05
20
04
20
03
20
02
20
01
20
00
99
0
98
MONOTERAPIA CON
EVEROLIMUS
3
96
• Nov/2007
Adenocarcinoma de
próstata
proteinuria (g/d)
Resumen y conclusiones (I)
• La supervivencia del trasplante a largo plazo a esta
limitada por la NCI y la muerte del paciente con injerto.
• El control de los factores inmunologicos (junto con los
no-inmunologicos) en la prevencion de la NCI es
absolutamente fundamental.
• La inmunosupresion inicial debe ser basada en un
inhibidor de la calcineurina, preferentemente Tacrolimus
asociado a MMF
Resumen y conclusiones (II)
•
Las nuevas drogas no-nefrotoxicas pueden proporcionar nuevas estrategias
para mejorar los resultados a largo palzo
•
MMF disminuye el riesgo de NCI, es util para el tratamiento y tiene un efecto
beneficioso en la fibrosis del injerto
•
Sirolimus puede permitir la eliminacion de los IC en pacientes seleccionados,
mostrando una mejoria de la funcion renal, de la histologia y de la
superviencia del injerto (eliminando CyA) con un pequeño riesgo de rechazo.
•
Las estrategias de minimizacion de los IC asociados a los inhibidores de mTOR pueden ser utiles. Es necesario estudiar la combinacion Tacrolimusinhibidores de m-TOR
.
Resumen y conclusiones (III)
• El uso de una inmunosupresion basada en
los IC en los primeros meses (6-12) y en los
farmacos no –nefrotoxicos
(antiproliferativos y m-TOR )
posteriormente puede ser util para cambiar
la historia natural de la nefropatia cronica
del injerto.