Presentación

TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO DE
LAS VASCULITIS ANCA +:
ÚLTIMOS DATOS
Dra. Roser Solans Laqué
Servicio de Medicina Interna
Unidad Enfermedades Sistémicas Autoinmunes
Hospital Universitario Valle de Hebrón. Barcelona.
Vasculitis ANCA +
Definición
Granulomatosis de Wegener
Poliangeitis microscópica
„
„
Capilaritis pulmonar
GN necrotizante pauci-inmune
Síndrome de Churg-Strauss
Vasculitis ANCA +
C-ANCA
(PR3)
WG
PR3-ANCA
PAM
MPO-ANCA
70%
P-ANCA
90%
CSS
MPO-ANCA
40%
(MPO)
ANCAs autoanticuerpos dirigidos contra los enzimas de los gránulos
azurófiros de los neutrófilos y los lisossomas de los monocitos
Vasculitis ANCA +
Subgrupos clínicos
Tratamiento Vasculitis ANCA +
Recuerdo histórico
„
„
„
1959, Walton EW (BMJ): PDN (WG) → 8% supervivencia
a los 2 años
1967, Hollander and Manning (Ann Med Intern: PDN
(WG) → supervivencia media: 1 año. Sugieren uso de
agentes alquilantes.
1973: Fauci AS and Wolf SM. (Medicine, Baltimore)
→ Ciclofosfamida v.o. (2 mg/kg/día) +PDN (1mg/kg/día)
al menos 12 meses → remision 93%
Tratamiento Vasculitis ANCA +
Recuerdo histórico
„
1975-1992:
„
„
„
„
„
CF oral + PDN
Reza MJ (Arthritis Rheum)
Fauci AS (Ann Intern Med)
Hoffman GS (Ann Intern Med) → 159 pacientes WG (seguimiento
6 m-24 años): mortalidad 13 %, infecciones 46%
1992-1995: Hoffman GS (Arthritis Rheum), Sneller MC
(Arthritis Rheum) → MTX + PDN (WG limitado o creat <
2.5 mg/dl)
1997, Adu D (QJM) y Guillevin L (Arthritis Rheum)
→ Pulsos CF (0.4-1 g/ m2 cada 4-6 semanas)
Tratamiento Vasculitis ANCA +
Recuerdo histórico
„
2000, Langford C et al. (Arthritis Rheum) → MTX and
CS en inducción remisión (WG)
„
2003, Jayne D et al. (NEJM ) → CF + PDN (3-6m) y
azatioprina (2mg/kg/día) posteriormente
Tratamiento Vasculitis ANCA +
Objetivo
„
Armonización pautas terapéuticas:
„
Inducción remisión:
„
„
„
„
Fármacos indicados (dosis)
Vías de administración (CF oral vs bolus CF)
Duración del tratamiento
Mantenimiento:
„
„
Fármacos indicados
Duración del tratamiento
„
Recidivas
„
Vasculitis refractarias
Vasculitis ANCA +
Definición remisión y recidiva
„
Remisión completa:
„
Ausencia de actividad clínica (BVAS)
„
„
„
„
Ausencia actividad renal (creatinina estable o en descenso,
ausencia cilindros hemáticos en sedimento)
VSG y PCR normales
Recidiva mayor: recurrencia o nueva afección
pulmonar, renal o SN
Recidiva menor: recurrencia o aparición de afecciones
no graves (artritis, púrpura, sinusitis)
Tratamiento Vasculitis ANCA +
„
Inducción remisión:
„
„
„
Régimen clásico (NIH)
Regimenes alternativos
Mantenimiento remisión
„
„
Régimen clásico
Regimenes alternativos
„
Recidivas
„
Resistencia al tratamiento: vasculitis refractarias
Tratamiento Vasculitis ANCA +
Inducción remisión
Régimen clásico (NIH)
„
Ciclofosfamida (2 mg/kg/día) v.o. + Prednisona
(1 mg/kg/día), al menos 12 meses
„
„
„
„
Remisión: 80-100%
Linfopenia T y B
Recidivas: 50%
↓ CD4 y CD8 T cells
↓mortalidad (WG: 20% a 8 años)
EI: mielosupresión, infecciones, cistitis hemorrágica (15%),
infertilidad (70%), mielodisplasia, carcinoma transicional de
vejiga ( x 33, > 7-10 a), linfoma (x 11)
Fauci AS et al. Cyclophosphamide therapy of severe necrotizing vasculitis.
NEJM 1979
Hoffman GS et al. Wegener’s granulomatosis: an analysis of 158 patients.
Ann Intern Med 1992
Tratamiento Vasculitis ANCA +
Inducción remisión
Regimenes alternativos
„
Bolus i.v. Ciclofosfamida, 0.7 (0.4-1) g/m2/3-6 semanas,
durante 6 meses + 3 bolus bimensuales + 2 bolus
trimestrales (total 18 m):
+ MESNA (mecaptoetanosulfonato)
„
„
„
Remisión > 90% (3-6 m)
↓50% dosis total acumulada
Recidivas mas frecuentes en WG ( >18 meses)
Fort JG et al. Reversal of progressive necrotizing vasculitis with intravenous pulse cyclophosphamide
and metilprednisolone. Arthritis Rheum 1988
Chow CC et al. Allergic granulomatosis and angiitis (Churg-Strauss syndrome): response to “pulse”
intravenous cyclophosphamide. Ann Rheum Dis 1989
Hoffman GS et al. Treatment of Wegener’s granulomatosis with intermitent high-dose intravenous
cyclophosphamide. Am J Med 1990
Tratamiento Vasculitis ANCA +
Inducción remisión
Regimenes alternativos
„
Bolus CF + PDN versus CF oral + PDN
„
„
„
igual de eficaz en inducción remisión
Igual de eficaz en mantenimiento remisión en CSS y PAN
menos eficaz en mantenimiento en WG
Guillevin L et al. A prospective, multicenter, randomized trial comparing steroids and pulse
cyclophosphamide vs steroids and oral cyclophosphamide in the treatment of generalized Wegener’s
granulomatosis. Arthritis Rheum 1997.
Adu D. Controlled trial of pulse vs continuous prednisolone and cyclophosphamide in the treatment
of systemic vasculitis. QJM 1997
Gayraud L et al. Treatment of good-pronosis PAN and CSS: comparison of steroids and oral or pulse
of cyclophosphamide in 25 patients. B J Rheum 1997
Haubitz M et al. Intravenous pulse administration of cyclophosphamide vs daily oral treatment in
patients with ANCA associated vasculitis and renal involvement: a prospective, randomized study.
Arthritis Rheum 1998
Tratamiento Vasculitis ANCA +
Inducción remisión
Regimenes alternativos
„
Metotrexate semanal (15-25 mg/sem)+ PDN: formas
limitadas WG o generalizadas con creat < 2.5 mg/dl
„
„
„
Inducción remisión: 79%
Recidivas: 36% a 2 años al ↓dosis MTX
EI: transaminitis (24%), neumonitis (7%), estomatitis (2%),
infecciones oportunistas (9%)
Hoffman GS et al. The treatment of Wegener’s granulomatosis with glucocorticoids and methotexate.
Arthritis Rheum 1992
Sneller MC et al. An analysis of 42 Wegener’s granulomatosis patients treated with methotrexate and
prednisone. Arthritis Rheum 1995
De Groot K et al. Induction of remission in Wegener’s granulomatosis with low dose methotrexate. J
Rheumatol 1988
Stone JH et al. Treatment of non-life threatening Wegener’s granulomatosis with methotrexate and daily
prednisone as the initial therapy of choice. J Rheumatol 1999
Langford C et al. Use of MTX and CS in the treatment of Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum 2000
Remisión a 6 m: 90% MTX y 94% CF
Recidivas: 70% MTX y 47% CF
De Groot et al. Randomized trial of cyclophosphamide vessus methotrexate for induction of
remission in early systemic ANCA-associated vasculitis. Arthrithis Rheum 2005
Tratamiento Vasculitis ANCA +
Inducción remisión
Regimenes alternativos
„
CF + PDN + plasmaféresis:
„
„
„
↓ recidivas
no mejoría supevivencia a 10 años
no tratamiento de primera línea (vasculitis refractarias)
Guillevin L et al. Long-term followup after treatment of PAN and CSS with comparison
os steroids, plasma exhange and cyclophosphamide to steroids and plasma exhange.
J Rheumatol 1991
Tratamiento Vasculitis ANCA +
Mantenimiento remisión
„
„
Régimen clásico: CF + PDN ≥ 12 meses tras remisión
CF + PDN 3-6 meses (inducción remisión) y AZT + PDN
≥12 meses
„
„
„
Rasmussen N et al. European therapeutic trials in ANCA-associated systemic vasculitis:
disease scoring, consensus regimenes and proposed clinical trials. Clin Exp Immunol 1995
Jayne D et al. A randomized trial of maintenace therapy for vasculitis associated with ANCA.
NEJM 2003
Slot MC et al. Positive C-ANCA titer at switch to azthioprine therapy associated with relapse
in PR-3 related vasculitis. Arthritis Rheum 2004
Remisón CF + PDN: 93% a 6 meses
Mortalidad: 6% a 18 meses
Recidivas: 17% (WG > PAM)
Tratamiento Vasculitis ANCA +
Azatioprina
3-6 meses
3-6 meses
CF 2 mg/Kg/día vo + PDN 1 mg/kg/día (↓)
CF 1.5 mg/kg/día +
PDN 10 mg/día
AZT 2 mg/kd/día + PDN
10 mg/día
Inducción
mantenimiento
>12 meses
AZT 1.5 mg/kg/día +
PDN 7.5 mg/día
18 meses
Mismo % de recidivas (13-15%)
Jayne D et al. Jayne D et al. A randomized trial of maintenace therapy for vasculitis associated
with ANCA. NEJM 2003; 349: 36-44 (EUVAS-CYCAZAREM)
Tratamiento Vasculitis ANCA +
Mantenimiento remisión
„
Metotrexate (0.3 mg/kg peso): tras inducción remisión
con CF ( 2 mg/kg/día) + PDN (1 mg/Kg/día)
„
„
„
MTX dosis inicial: ≤ 15 mg/sem
Tras 1-2 sem: ↑ 2.5 mg/sem hasta 25 mg/sem
Tras 2 años si remisión: ↓MTX y supresión
Remisión: 100%
Recidivas: 16% al año (10-15 meses)
Toxicidad: 6% (2 neumonitis)
De Groot K et al. Induction of remission in Wegener’s granulomatosis with low dose
methotrexate. J Rheumatol 1988
Hoffman GS. The treatment of Wegener’s granulomatosis with glucocoticoids and
methotrexate. Arthritis Rheum 1992
Langford CA. A staged approach to the treatment of Wegener’s granulomatosis. Arthritis
Rheum 1999
Tratamiento Vasculitis ANCA +
Mantenimiento remisión
„
Ciclosporina A:
„
mas recidivas
Szpirt Wm et al. Plasma exhange and cyclosporin A in Wegener’s
granulomatosis: a controlled study. Int J Artific Organs 1996
Haubitz M et al. Cyclosporin for the prevention of disease reactivation in
relapsing ANCA-associated vasculitis. Nephrol Dial Transplant 1998
Tratamiento Vasculitis ANCA +
Mantenimiento remisión
„
Micofenolato mofetil: CF 2mg/Kg/día + PDN 1mg/Kg/día
„
„
„
„
„
„
Remisión:1-7 meses
1ª dosis MMF 1-2 días después de suspender CF
Dosis MMF: 1000 mg/12 h (↓ si PMN < 1500/mm3, plaquetas <
80.000/mm3, Hto < 20%)
Supresión MMF: tras 2 años remisión (↓ 250 mg/mes)
Supresión PDN: 8 m (6-24 meses)
TMP-SFX 160/800/48 h
Nowavk R et al. Mycophenolate mofetil for maintenance therapy of Wegener’s granulomatosis
and microscopic polyangiitis: a pilot study in 11 patients with renal involvement. A Am Soc
Nephrol 1999.
Langford CA et al. Mycophenolate mofetil for remission manteinance in the tratment of
Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum 2004.
Tratamiento Vasculitis ANCA +
Mantenimiento remisión
„
Trimetroprim-sulfametoxazol
„
Formas localizadas
Stegeman CA et al. Association of chronic nasal carriage of Stafilococcus aureus and higher
relapse rate in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med 1994
Tratamiento vasculitis ANCA +
Nuevas Terapias
Tratamiento Vasculitis ANCA +
Terapias Biológicas
„
Anti-TNF:
„
Etarnercept:
„
„
no superior al
placebo en
mantenimiento
remisión
↑ neoplasias
Etarnercept plsu standart therapy for Wegener’s granulomatosis. NEJM 2005
Tratamiento Vasculitis ANCA +
Terapias Biológicas
„
Anti-TNF:
„
Infliximab: 3-5 mg/Kg cada 2-8 semanas + CF + PDN en
pacientes con VL refractarias
Booth A et al. Prospective study of TNF-alpha blockade with infliximab in ANCAassociated vasculitis. J Am Soc Nephrol 2004
Kogh K et al. Induction of remisison by B lymphocyte depletion in 11 patients with
refractory ANCA-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005
Tratamiento Vasculitis ANCA +
Terapias Biológicas
„
Anti-CD20 (B cells):
„
Rituximab: 4 dosis semanales (375 mg/m2) → inducción remisión en
pacientes con vasculitis refractarias
„
Fundamentos:
„
„
„
„
Depleción precursores CD-20 + de células plasmáticas productoras de ANCA,
Desaparición linfocitos B de sangre periférica durante un periodo de 6 meses
tras administración
↓↓ ANCA → no enfermedad
10 pacientes (9WG, 1 PAM) con enfermedad refractaria:
„
„
„
1-3 tandas de rituximab
Remisión 100% a 6 meses
VSG y PCR a 6 meses
Keogh K et al. Induction of remission by lymphocyte B depletion in 11 patients with
refractory ANCA-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005
Tratamiento Vasculitis ANCA +
Nuevas terapias
„
15-Desoxipergualina: análogo espergualina producida
por Bacillus lactosporus (Japón) → inducción remisión en
pacientes con vasculitis refractarias (WG)
„
„
„
„
Respuesta clínica 70%
Remisión completa 30%
Mantenimiento remisión (case reports)
Estudio multicéntrico fase II en curso
Birck R et al. 15-deoxyspergualin in patients with refractory ANCA-associated
systemic vasculitis: a six-month open-label trial to evaluate safety and efficacy. J Am
Soc Nephrol 2003
Schmitt WH et al. Prolonged treatment of refractory Wegener’s granulomatosis with
15-deoxyspergualin: a n open study in 7 patients. Nephrol Dial Transplant 2005
Tratamiento Vasculitis ANCA +
Recomendaciones
„
Pacientes con enfermedad generalizada grave :
„
Inducción remisión: CF + PDN
„
„
Mantenimiento: AZT o MTX
„
„
„
Plasmaféresis si hemorragia alveolar o insuficiencia renal avanzada
AZT (tiometilpuriltransferasa)
MTX (no si creat > 2.5 mg/dl o clearance creat < 35 ml/min)
Pacientes con enfermedad limitada o generalizada (WG, PAM) con
creat < 1.5 mg/dL:
„
Inducción remisión: CF o MTX
„
Mantenimiento: MTX, AZT, TMP-SX
Hellmich et al. Advances in the therapy of Wegener’s granulomatosis. Curr Opin Rheumatol 2006
Hellmich et al. Advances in the therapy of Wegener’s granulomatosis. Curr Opin
Rheumatol 2006
Tratamiento Vasculitis ANCA +
Recomendaciones
„
Dosis máxima fármacos:
„
„
„
↓25% dosis si > 60 años
CF: 200 mg/día
↓ 50% si > 75 años
AZT: 200 mg/día
Prednisolona: 80 mg/día (> 12.5 mg/día x 3 meses)
Vasculitis refractarias
Recomendaciones
„
Inmunoglobulinas i.v. (0.4 g/Kg/día x 5 días)
Jayne DRW et al. Intravenous immunoglobulin for ANCA-associated systemic
vasculitis with persistents diseae activity. Q J Med 2000
„
Plasmaféresis si hemorragia alveolar o insuficiencia renal avanzada
„
Terapia biológica:
„
Anti-TNF:
„
„
„
„
Etarnercept
Infliximab
Anti-CD20: Rituximab
Lamprecht P et al. Efectiveness of TNF-α blockade with infliximab in refractory
Wegener’s granulomatosis. Rheumatology 2002
5-Desoxiaspergualina
Keogh KA et alRituximab for refractory Wegener’s granulomatosis.
Am J Respir Cri Care Med 2006
Hellmich et al. Advances in the therapy of Wegener’s granulomatosis. Curr Opin Rheumatol 2006
Vasculitis ANCA +
Pronóstico
„
Supervivencia a 5 años pacientes tratados con CF + PDN:
„
„
„
Mortalidad a 5 años: 20-25%
„
„
„
80% WG
70% PAM
VL no controlada: 25%
Infecciones: 50%
Recidivas: > 80% WG ≥1 recidiva en 10 años
„
„
↑ANCA (ELISA)→ recidiva 70-80% casos
30% pacientes con ↑ ANCA→ no recidiva
Boomsma MM et al. Prediction of relapses in Wegener’s granulomatosis by
measurement of ANCA. A prospective study. Arthritis Rheum 2000
Vasculitis ANCA +
Pronóstico
„
Factores mal pronóstico:
„
„
„
„
„
FFS: afección renal, cardiaca, intestinal, cerebral o pulmonar
(hemorragia alveolar)
edad avanzada al diagnóstico (>52 años o > 60 años)
PR3-ANCA +
WG sin afección ORL
cifras creatinina > 1.7 mg/dl
Hogan SL. Prognostic markers in patients with ANCA-associated MPA and
glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 1996
Krafic SS et al. Wegener’s granulomatosis in the elderly. Chest 1996
Guillevin et al. Prognostic factors in PAN and Churg-Strauss. A prospective study in 342
patients. Medicine (Baltimore) 1996
Bligny D et al. Predicting mortality in systemic Wegener’s granulomatosis: a survival
analysis based on 93 patients. Arthritis Rheum 2004
Vasculitis ANCA +
Pronóstico
„
93 pacientes WG
„
Remisión
„
„
„
„
completa 54%
parcial: 44%
Refractarios: 2%
Recidivas: 45%
„
„
Tratamiento: 95% PDN + CF (bolus 67%, oral 3%)
Follow-up: 4.5 años (4m-8a)
44% >1 brote
Tiempo medio brote: 20 meses (4 meses-8 años)
„
Supervivencia media a 5 años: 74%
„
Muerte: 27% (25/93)
„
„
VL no controlada: 24% (6 pacientes)
Infecciones: 48% (12 pacientes)
Bligny D et al. Predicting mortality in systemic Wegener’s granulomatosis: a survival
analysis based on 93 patients. Arthritis Rheum 2004
Vasculitis ANCA +
Pronóstico
„
Factores de mal pronóstico:
„
„
„
edad > 52 años al diagnóstico (supervivencia a 5 a: 62% vs
86%)
ausencia de afección ORL
Supervivencia a los 5 años:
„
„
„
WG < 52 años al diagnóstico + afección ORL: 88%
WG > 52 años o sin afección neurológica: 73%
WG > 52 años sin afección ORL: 27%
Bligny D et al. Predicting mortality in systemic Wegener’s granulomatosis: a survival analysis
based on 93 patients. Arthritis Rheum 2004
Vasculitis ANCA +
Pronóstico
„
350 pacientes: 17% WG, 58% PAM
„
Remisión: 77%
„
Tratamiento:
„
„
„
86% PDN + CF (bolus 54%, oral 46%)
7.7% (23 pacientes): plasmaféresis (hemorragia alveolar)
23% refractarios:
„
„
„
cifras creatinina elevadas
cronicidad
esclerosis en biopsia renal
„
Recidivas: 42% en 2 años
„
Follow-up: 49 m (1m-18 a)
Factores predictores de recidiva:
sexo femenino
raza negra
edad avanzada
anti-PR3 +
Hogan Sl et al. Predictors of relpse and treatment resitance in antineutrophil cytoplasmic
antibody-associated small vessel vasculitis. Ann Intern Med 2005