Fisiopatologia Pre Clampsia

Fisio-Patología de la
Preeclampsia
Sofía P. Salas
Escuela de Medicina UDP
XXX Congreso Conjunto
Soc. de Nefrología e Hipertensión
Chillán, Nov 2013
Temario :
! Cambios hemodinámicos y hormonales en embarazo
normal y en la PE
! Factores Predisponentes
! Mecanismos: Fisiopatología
! Consecuencias futuras
Cambios Hemodinámicos y
Hormonales en embarazo
normal y en la PE
Embarazo normal:
Descenso en PAM
Hall, Rev Esp Cardiol.
2011;64:1045-50
Embarazo Normal:
Hemodinamia
resistencia vascular
total
distensibilidad
arterial
Chapman, Kidney Int (1998) 54, 2056–2063
Hall, Rev Esp Cardiol. 2011;64:1045-50
Reactividad Vascular a A II en
la PE
Dosis de AII requerida
para aumentar PA
Emb Normal
Emb PE
Gant, 1976
Cambios hormonales en PE
(3er trimestre)
Control
(n = 37)
PE
(n = 25
Volumen Plasmático (ml)
3564 ± 89
3033 ± 105 *
PRA (nmoles AngI/ml/h)
11.1 ± 0.8
5.8 ± 1.1 *!
Aldosterona (pg/ml)
738 ± 60
348 ± 64 *!
Calicreína (nmoles/24h)
788 ± 136
422 ± 92 *!
Adaptado de Salas SP et al., Hypert in Preg 17: 69-79, 1998!
Estudio secuencial:
PAM y VP
PAM
Curve fit and observed mean values
for mean blood pressure (A) and
plasma volume (B) values throughout
pregnancy in control, FGR, or PE
groups.
Salas SP et al. Hypertension 2006;47:203-208
Las mujeres que
desarrollarán PE tienen
> PAM y < VP semanas
antes cuadro clínico
VP
Relajación endotelio-dependiente
en vasos miometriales
PE
N
NP
Relajación endoteliodependiente de vasos
miometriales está
disminuida en mujeres
con PE.
Alteración endotelial en
PE
Brocklesby COG, 1999
Efecto Dosis Dependiente de la
Inhibición crónica de NO en ratas
Salas SP et al, Hypertension 1995
Salas SP et al, Hypertension 26:1019-23, 1995
PAS, PRA y Calicreína en ratas
control y tratadas con NOS
Line graphs show systolic blood
pressure, PRA, and urinary
kallikrein activity in control rats (○)
and in rats that received L-NNA 50
mg · kg−1 · d−1 from days 7 to 21
of pregnancy (•).
Salas SP et al. Hypertension 1999;34:865-871
Cambios Hemodinámicos
y Hormonales en PE
"  Menor expansión VP y < Débito Cardíaco
"  Aumento RVS preceden el cuadro clínico PE
"  Disminución sustancias vasodilatadoras (NO, Cal)
"  Disminución SRA
"  Síndrome tipo PE al inhibir síntesis NO
"  Suero pacientes con PE produce daño endotelial
Salas SP et al., Hypert in Preg, 1998. !
Salas SP et al., Hypertension 1995, 1998, 2006
Factores Predisponentes de la
PE
Factores Predisponentes
Consumo O2"
Aumentado
Aporte O2"
Disminuído"
•  Mola hidatidiforme"
•  Edad materna extrema"
•  Placenta hidrópica"
•  Placentación Anormal"
•  Emb. Múltiples"
•  Enf. Microvascular:"
"
"HTA"
"
"Diabetes"
"
"Enf del Colágeno
Salas SP, BCOG 13:41-57, 1999!
Factores de Riesgo para PE
Vasc Health Risk Manag. 2011; 7: 467–474
Fisiopatología de la PE
Placentación Normal
Maynard, 2008 Annual Reviews
Powe 2011
Citotrofob de origen fetal invade art espirales,
transformándolas en vasos de alta capacitancia, esto permite
aumento flujo ut-plac. Citotrof adquiere fenotipo endotelial
Alteraciones Placentación
En PE, el citotrof no tiene
igual capacidad invasora,
invasión limitada de art.
espirales, siguen siendo
vasos alta resist.
Maynard, 2008 Annual Reviews
Powe 2011
"  En PE existe alteración invasión trofoblasto
explorar cambios en factores angiogénicos:
VEGF,
TGF Beta
> Presencia factores
PlGF
antiangiogénicos de
origen placentario:
sFlt1 y sENG
sFlt1
sEng
Factores de origen
placentario
sFlt1 y endoglin soluble (sEng) causan
disfunción endotelial al antagonizar señal de
VEGF & TGF-β1 en vasculatura
sFlt-1 actua como potente molécula
antiangiogénica, al unirse a VEGF y PlGF
(angiogénicos) circulantes
Maynard 2008. Wang 2009
Aumento sFlt-1 en PE
Soluble-fms-like tyrosine kinasa 1
(sFlt-1); factor antiangiogénico
elevado 5 sem antes de PE
Levine, 2004
Cambios en sFlt-1 y PlGF en PE
Aumento
progresivo de sFlt-1
(antiangiogénico) y
disminución de
PlGF (angiogénico)
en mujeres que
desarrollarán PE
Levine, 2004
Administración de sFlt1 a ratas:
Aumento PAM y proteinuria
Levine, 2006
sFlt-1 produce Endoteliosis
Glomerular
H&E Normal
H&E PE
ME PE
Humano
Rata c/
sFlt-1
Maynard 2008. Annual Reviews
Progresión del Embarazo a PE
Se desconoce por
qué PlGF disminuye
Ramma, Biochem Soc Trans. 2011
Powe. Circulation,
2011 vol. 123 no.
24 2856-2869
Consecuencias futuras en la
madre
El embarazo como test de
estrés cardiometabólico
Aprox 20%
mujeres con
PE desarrollan
HTA/microalb
en prox 7
años.
> Riesgo Enf
CV y CerebroV
Powe, Circulation 2011
Literatura Recomendada
"  Maynard S et al. Preeclampsia and Angiogenic
Imbalance. Annu. Rev. Med. 2008. 59:61–78
"  Wang A et al. Preeclampsia: The Role of Angiogenic
Factors in Its Pathogenesis. PHYSIOLOGY 24: 147–158,
2009; doi:10.1152/physiol.00043.2008
"  Young BC et al. Pathogenesis of Preeclampsia. Annu.
Rev. Pathol. Mech. Dis. 2010. 5:173–92
"  Powe et al. Preeclampsia, a Disease of the Maternal
Endothelium. The Role of Antiangiogenic Factors and
Implications for Later Cardiovascular Disease.
Circulation 2011
Agradecimientos
"  Financiamiento Fondecyt
! 1.85.5088
1.89.0592
! 1.91.0734
! 1.94.0603
! 1.00.0553
1.92.0657
1.96.0779
1.060720
Placentación Anormal
Isquemia ÚteroPlacentaria
Disfunción Endotelial /
fuga capilar/vasoespasmo
Rol de la Endoglina Soluble (sEng)
"  Proteína soluble antiangiogénica derivada de la
placenta .
"  Se expresa en las membranas celulares del
endotelio vascular y del sinciciotrofoblasto.
"  Aumenta la permeabilidad vascular e induce HTA.
"  sEng se eleva en el suero de mujeres con
preeclampsia, 2-3 meses antes que se
desarrollen las manifestaciones clínicas.
"  S e c o r r e l a c i o n a c o n l a s e v e r i d a d d e l a
enfermedad y cae después del parto.
Maynard, Levine
Fisiopatología de la PE
Pennington, Dis Model
Mech. 2012; 5(1): 9–18