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NACOs ACTUALIZACIÓN ENGAGE TIMI 48 Dr. Iñaki Lekuona Sº Cardiologia HGU Osakidetza SUMARIO 1.- NACOS en FANV ¿Por qué los defiendo? 2.-¿Cómo se posicionan las guías de práctica clínica? 3.-ENGAGE AF TIMI 48 el último en llegar 4.-Análisis en profundidad de las causas de muerte en el ENGAGE 5.-Uso de dosis flexibles para evitar efectos adversos ANTICOAGULACIÓN FANV Riesgo de ictus/embolia sistémica AHA Riesgo de hemorragia 2014 PUNTUACIONES DE RIESGO ES IMPRESCINDIBLE CALCULAR TANTO EL RIESGO EMBÓLICO COMO EL RIESGO DE HEMORRAGIA PUNTUACIÓN SAMe-TT2R2 0-1 OK >2 NO Chest 2013;144: 1555–63 No específico para riesgo HIC HEMORRAGIA INTRACRANEAL ICH ICH tipo de ictus devastador con incidencia estimada 0.012%-0.26% Mortalidad a 1 mes 40%, 12%- 39% de los pacientes son independientes a los 12m El uso de ACOs incrementa el riesgo de ICH 7- 10 veces ICH asociada a ACOs representa el 19% de todos los casos de ICH Mortalidad muy alta a pesar de agentes que revierten AC 42.3% - 67% incluso utilizando (PCC) Alta mortalidad debida a expansión hemorrágica, mayor que en el ICH espontáneo La mortalidad no ha cambiado en los últimos 20 años lo que indica que existen dificultades para el tratamiento y barreras que superar J Neurosurg (Suppl) 121:1–20, 2014 LIMITACIONES DE LOS ACOs AVK Respuesta impredecible Ventana terapéutica estrecha (intervalo INR de 2-3) Monitorización rutinaria de la coagulación Lentitud en el inicio/finalización de la acción Autonomía del paciente El tratamiento con AVK tiene varias limitaciones que dificultan su uso en la práctica Diversas interacciones farmacológicas Ajustes frecuentes de la dosis Diversas interacciones entre el fármaco y los alimentos Resistencia AVK, Variantes genéticas Variabilidad intra e interindividual, variabilidad en la dosis 1. Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S; 2. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008; 22:129-137; Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008; 26:169-187. WARFARINA vs ACENOCUMAROL VARIANTES GENÉTICAS: Obligan modificar dosis CYP2C9 10-20% VKORC1 14-37% FORTALEZAS DE LOS ACOs AVK “Precio” Experiencia Uso Adherencia “Antídoto” Indicaciones Amplias El tratamiento con AVK tiene varias ventajas que los hacen útiles en la práctica Eficacia demostrada con buen control INR Uso en ERC EXPERIENCIA: SOLO ES CUESTIÓN DE TIEMPO, mas de 50 años y sin resolver los problemas inherentes al tratamiento, en especial TTR, adherencia……. ADHERENCIA: Baja adherencia al tratamiento, 10-26% durante el tratamiento, 22-33% dejan la warfarina el primer año, Kimmel SE, Chen Z, Price M, et al. The influence of patient adherence on anticoagulation control with warfarin: results from the International Normalized Ratio Adherence and Genetics (IN-RANGE) Study. Arch Intern Med. 2007;167(3):229–235 ANTIDOTO: la vitamina K es un antídoto? Complejo de protrombina humana INDICACIONES AMPLIAS: las tiene, aquí nos referimos a FANV PRECIO: tirado, no así el coste de la gestión, media de 10-15 controles/año, en autocontrol cientos para lograr un TTR muy pobre EFICACIA DEMOSTRADA CON BUEN CONTROL INR: En práctica clínica el control es muy deficiente, en la mayoría de los registros inferior al 60% USO EN ERC: En FANV en pacientes en diálisis ampliamente cuestionado por aumento de hemorragias y aceleración de la calcificación y calcifilaxia Pronóstico pobre de la HIC asociada a Warfarina a pesar de la reversión de la anticoagulación con PCC Stroke 2012;43:1812-1817 TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO PARA LA PREVENCIÓN DEL ICTUS A PEOR CONTROL MAYOR MORBIMORTALIDAD CHADS2 y TTR EN ENSAYOS PIVOTALES PubMed, Cochrane Library, EMBASE, EBSCO, Web of Science, and CINAHL databases were searched from January 1, 2001 through March 23, 2014. Randomized controlled trials that compared NOACs (rivaroxaban, apixaban, and dabigatran) with comparators (vitamin K antagonist/warfarin, low molecular weight heparin, aspirin, placebo) were selected. We defined moderate renal insufficiency as creatinine clearance (estimated glomerular filtration rate [eGFR]) of 30-49 mL/min, and mild renal insufficiency as eGFR 50-79 mL/min. 40,693 patients with renal insufficiency in 10 trials. Compared with other anticoagulants in patients with mild renal insufficiency there was significantly less major or clinically relevant nonmajor bleeding (odds ratio [OR], 0.81; 95% confidence interval [CI], 0.72-0.90) and stroke or systemic embolism (OR, 0.70; 95% CI, 0.54-0.92) with NOACs. Using random effects meta-analysis, there was significantly less stroke or systemic embolism (OR, 0.72; 95% CI, 0.57-0.92) and a trend toward less major or clinically relevant nonmajor bleeding (OR, 0.82; 95% CI, 0.591.14) with the NOACs among patients with moderate renal insufficiency, and this became statistically significant when evaluated using a fixed effects model. NOACs showed efficiency comparable with conventional anticoagulants for prevention of venous thromboembolism or related mortality EN PACIENTES CON ERC LIGERA-MODERADA A LAS DOSIS RECOMENDADAS, LOS ACOs INH. DIRECTOS SON NO INFERIORES Y SEGUROS COMPARADO CON LOS AVK Can J Cardiol. 2014 Aug;30(8):888-897 We selected published randomized controlled trials of NOACs compared with VKAs of at least 4 weeks’ duration that enrolled patients with CKD (defined as Creatinine clearance of 30–50 ml/min) and reported data on comparative efficacy and bleeding events. 8 randomized controlled trials were eligible. There was no significant difference in the primary efficacy outcomes of stroke and systemic thromboembolism (4 trials, 9693 participants; RR, 0.64 [95% CI, 0.39 to 1.04]) and recurrent thromboembolism or thromboembolismrelated death (4 trials, 891 participants; RR, 0.97 [95% CI, 0.43 to 2.15]) with NOACs versus VKAs. The risk of major bleeding or the combined endpoint of major bleeding or clinically relevant nonmajor bleeding (primary safety outcome) (8 trials, 10,616 participants; RR 0.89 [95% CI, 0.68 to 1.16]) was similar between the groups. EFICACIA Y SEGURIDAD SIMILAR EN PACIENTES CON ERC LIGERA-MODERADA J Am Soc Nephrol 2014;25:431–442 EL ESTUDIO SUGIERE QUE EL USO DE WARFARINA NO ES BENEFCIOSO PARA REDUCIR EL ICTUS, Y SE ASOCIA A UN MAYOR RIESGO DE HEMORRAGIA EN PACIENTES CON FANV EN DIÁLISIS Circulation 2014;129:1196-1203 European Heart Journal (2014) 35, 1881–1887 European Heart Journal (2014) 35, 1834–1835 ANTIDOTOS Positive Results for Factor Xa Inhibitor Antidote: ANNEXA-A. Medscape. Oct 01, 2014. 33 voluntarios añosos 5mg Apixaban c/12h 400 mg iv Andexanet reversión inmediata y significativa ¡ADVERTENCIA, WARNING, WARNUNG ADVERTISSEMENT, AVIS, OHAR¡ No se pueden ni deben comparar estudios con ACOs inhibidores directos del factor II ó Xa debido a las grandes diferencias entre ellos, ya sea a nivel del fármaco o del diseño del estudio 42.411 ACOs vs 29.272 W Modelo de efectos aleatorios y testarlos para heterogeneidad tomando los 4 estudios pivotales de los ACOs. Balance EFICACIA-SEGURIDAD en SUBGRUPOS DE PACIENTES tratados con inhibidores del factor II ó X a para definirlos mejor Lancet 2014; 383: 955–62 SUBGRUPOS DE PACIENTES CON ICTUS ó EMBOLIA SISTÉMICA Lancet 2014; 383: 955–62 HEMORRAGIAS MAYORES POR SUBGRUPOS Lancet 2014; 383: 955–62 N Engl J Med 2013; 368:1272-1274 4.978- 8.936 Mean TTR in Denmark during the RE-LY study 72% , and has been reported to be generally adequate (>65%) in both hospitals and in general practice J Am Coll Cardiol 2013;61:2264–73 SUMARIO 1.- NACOS en FANV ¿Por qué los defiendo? 2.-¿Cómo se posicionan las guías de práctica clínica? 3.-ENGAGE AF TIMI 48 el último en llegar 4.-Análisis en profundidad de las causas de muerte en el ENGAGE 5.-Uso de dosis flexibles para evitar efectos adversos GUÍAS ESC 2012 Eur Heart J 2012 GUÍA EUROPEA FIBRILACIÓN AURICULAR FANV INDIVIDUALIZAR LA SELECCIÓN DEL FÁRMACO EN BASE A COSTE, TOLERABILIDAD, PREFERENCIA DEL PACIENTE, INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Y CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS COMO FUNCIÓN RENAL Y TTR Stroke. 2014;45:00-00 GUÍAS CANADIENSES 2014 Verma A et al. Can J Cardiol 2014; DOI 10.1016/j.cjca.2014.08.00128 SUMARIO 1.- NACOS en FANV ¿Por qué los defiendo? 2.-¿Cómo se posicionan las guías de práctica clínica? 3.-ENGAGE AF TIMI 48 el último en llegar 4.-Análisis en profundidad de las causas de muerte en el ENGAGE 5.-Uso de dosis flexibles para evitar efectos adversos N Engl J Med 2013;369:2093-104 FARMACOCINÉTICA EDOXABAN • Inhibidor oral directo del factor Xa 1,2 • ~62% biodisponibilidad oral • Rápido comienzo de acción1,3 • ~35% de la sustancia administrada y 50 % de la absorbida es excretada por riñon1 • Vida media eliminación: 8 a 10 horas1,3 • No interferencia con alimentos1,2 • Sustrato del transportador de la glicoproteina-p4 Metabolismo < 4%4 • Aryl binding site 1 O N O S N N N H HN S1 pocket O O N Cl N H 1. Ogata et al. J Clin Pharmacol 2010;50:743–753; 2. Nutescu et al. J Thromb Thrombolysis 2011;31:326-343 3. Matsushima et al. Poster presented at: AAPS Annual Meeting 2011; October 25, 2011 4 . Ansell. Thromb Haemost 2012;107:1009-1011 Diseño del estudio Aleatorizado, doble ciego, doble simulación, dirigido por eventos PACIENTES Fibrilación auricular últimos 12 meses Anticoagulantes orales planeados CHADS2 ≥2 N=21.105 ALEATORIZACIÓN La aleatorización 1:1:1 se estratifica por CHADS2 2-3 frente a 4-6 y la necesidad de reducción de la dosis de edoxaban Warfarina (INR 2,0-3,0) Edoxaban 60 mg QD Edoxaban 30 mg QD Duración media del seguimiento de 2,8 años *Dose reduced by 50%: - CrCl 30–50 mL/min - Weight ≤ 60 kg - Strong P-gp inhibitor N Engl J Med 2013;369:2093-104 Diagrama de flujo de pacientes 21.105 aleatorizados Warfarina (n=7.036; ITT) N=24 no recibieron fármaco de estudio Edoxaban 60 mg =7.035; ITT) N=23 no recibieron fármaco de estudio Edoxaban 30 mg n=7.034; ITT N=32 no recibieron fármaco de estudio 7.012 incluidos en mITT y análisis de seguridad 7.012 incluidos en mITT y análisis de seguridad 7.002 incluidos en mITT y análisis de seguridad 6.157 incluidos completaron la visita final 6.228 incluidos completaron la visita final 6.250 incluidos completaron la visita final 879 no completaron la visita final 811 muertes# 68 retiradas del consentimiento 0 pérdidas del seguimiento 807 no completaron la visita final 746 muertes # 61 retiradas del consentimiento 0 pérdidas del seguimiento 783 no completaron la visita final 720 muertes # 62 retiradas del consentimiento 1 pérdida del seguimiento N Engl J Med 2013;369:2093-104 Características basales Características Warfarina (n=7.036) Edoxaban 60 mg (n=7.035) Edoxaban 30 mg (n=7.034) Mediana de edad [RIC], años 72 [64-78] 72 [64-78] 72 [64-78] Sexo femenino, n (%) 2.641 (37,5) 2.669 (37,9) 2.730 (38,8) Región, n (%) Norteamérica Latinoamérica Europa occidental Europa oriental Asia-Pacífico y Sudáfrica 1.562 (22,2) 888 (12,6) 1.078 (15,3) 2.381 (33,8) 1.127 (16,0) 1.559 (22,2) 886 (12,6) 1.079 (15,3) 2.383 (33,9) 1.128 (16,0) 1.560 (22,2) 887 (12,6) 1.079 (15,3) 2.380 (33,8) 1.128 (16,0) Fibrilación auricular paroxística, n (%) 1.778 (25,3) 1.753 (24,9) 1.835 (26,1) Factores de riesgo limitantes, n (%) Edad ≥75 años Accidente cerebrovascular o AIT previo Insuficiencia cardíaca crónica Diabetes mellitus Hipertensión que requiera tratamiento 2.820 (40,1) 1.991 (28,3) 4.048 (57,5) 2.521 (35,8) 6.588 (93,6) 2.848 (40,5) 1.976 (28,1) 4.097 (58,2) 2.559 (36,4) 6.591 (93,7) 2.806 (39,9) 2.006 (28,5) 3.979 (56,6) 2.544 (36,2) 6.575 (93,5) N Engl J Med 2013;369:2093-104 a la impresión Características basales Warfarina (n=7.036) Edoxaban 60 mg (n=7.035) Edoxaban 30 mg (n=7.034) CHADS2, media±DE, n (%) 2-3 4-6 2,8±1,0 5.445 (77,4) 1.591 (22,6) 2,8±1,0 5.422 (77,1) 1.613 (22,9) 2,8±1,0 5.470 (77,8) 1.564 (22,2) Reducción de la dosis en la aleatorización, n (%) Aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min Peso ≤60 kg Verapamilo o quinidina 1.787 (25,4) 1.361 (19,3) 701 (10,0) 243 (3,5) 1.784 (25,4) 1.379 (19,6) 684 (9,7) 258 (3,7) 1.785 (25,4) 1.334 (19,0) 698 (9,9) 260 (3,7) Antagonistas vitamina K previos durante ≥60 días, n (%) 4.138 (58,8) 4.140 (58,8) 4.163 (59,2) Medicación en el momento de la aleatorización, n (%) Aspirina Tienopiridina Amiodarona Digoxina o preparaciones digitálicas 2.092 (29,7) 164 (2,3) 827 (11,8) 2.176 (30,9) 2.070 (29,4) 174 (2,5) 866 (12,3) 2.078 (29,5) 2.018 (28,7) 149 (2,1) 799 (11,4) 2.073 (29,5) Características N Engl J Med 2013;369:2093-104 Tratamiento • 21.026 (99,6%) pacientes aleatorizados • Reducción dosis en la aleatorización al 25,3% pacientes (5.330) • Tras la aleatorización, reducciones adicionales de la dosis en 7,1% de pacientes y aumentos de las dosis en 1,2% de pacientes • Los porcentajes fueron similares en los distintos grupos • Mediana exposición al tratamiento 907 días, excluyendo las interrupciones, y la mediana del seguimiento 2,8 años (1022 días) • La mediana TRT para la warfarina fue de 68,4% ICTUS ó EMBOLISMO SISTÉMICO N Engl J Med 2013;369:2093-104 HEMORRAGIAS MAYORES N Engl J Med 2013;369:2093-104 Sangrado mayor análisis de seguridad en tratamiento Edoxaban frente a warfarina Tratamiento N n Incidencia (%/año) IR (IC 95%) Valor P Warfarina 7.012 524 3,43 - - Edoxaban 60 mg QD 7.012 418 2,75 0,80 (0,71-0,91) <0,001 Edoxaban 30 mg QD 7.002 254 1,61 0,47 (0,41-0,55) <0,001 Índice de riesgo (IC 95%) 0,80 Edoxaban 60 mg QD frente a warfarina Edoxaban 30 mg QD frente a warfarina P para superioridad P<0,001 0,47 0,50 Mejor con edoxaban P<0,001 1,00 1,50 Mejor con warfarina N Engl J Med 2013;369:2093-104 Resumen de los objetivos clave 0,79 Ictus y ES: mITT en tratamiento 1,07 0,87 Ictus y ES: ITT Ictus hemorrágico: ITT 1,13 0,54 0,33 1,00 1,41 Ictus isquémico: ITT Sangrado mayor: cohorte de seguridad 0,80 0,47 0,86 0,66 Sangrado NMCR: cohorte de seguridad 0,92 Muerte: ITT 0,87 0,86 Muerte CV: ITT 0,85 0,89 Ictus, ES, sangrado mayor, muerte: ITT 0,83 0,50 Edoxaban 60 mg Edoxaban 30 mg Mejor con edoxaban 1,00 1,50 Mejor con warfarina Sangrado mayor análisis de seguridad en tratamiento Edoxaban frente a warfarina Tratamiento N n Incidencia (%/año) IR (IC 95%) Valor P Warfarina 7.012 524 3,43 - - Edoxaban 60 mg QD 7.012 418 2,75 0,80 (0,71-0,91) <0,001 Edoxaban 30 mg QD 7.002 254 1,61 0,47 (0,41-0,55) <0,001 Índice de riesgo (IC 95%) 0,80 Edoxaban 60 mg QD frente a warfarina Edoxaban 30 mg QD frente a warfarina P para superioridad P<0,001 0,47 0,50 Mejor con edoxaban P<0,001 1,00 1,50 Mejor con warfarina N Engl J Med 2013;369:2093-104 FORTALEZAS DEL ENGAGE AF TIMI 48 Edoxaban no inferior a warfarina con relación a la prevención de ictus ó embolismo sistémico y reducción significativa de hemorragias y muertes de causa cardiovascular Dosis única diaria Número elevado de pacientes 21.105 Seguimiento largo 2.8 años de media Mínimas pérdidas, seguimiento 99.5% del total 56.346 pacientes/años TTR 68%, el mayor de todos los ensayos Múltiples dosis, desde 15-60 mg de Edoxaban Plan adecuado para la transición de los anticoagulantes en las discontinuaciones de tratamiento Poco probable efecto rebote, es decir que aumente la coagulación al suspender edoxaban SUMARIO 1.- NACOS en FANV ¿Por qué los defiendo? 2.-¿Cómo se posicionan las guías de práctica clínica? 3.-ENGAGE AF TIMI 48 el último en llegar 4.-Análisis en profundidad de las causas de muerte en el ENGAGE 5.-Uso de dosis flexibles para evitar efectos adversos SUMARIO 1.- NACOS en FANV ¿Por qué los defiendo? 2.-¿Cómo se posicionan las guías de práctica clínica? 3.-ENGAGE AF TIMI 48 el último en llegar 4.-Análisis en profundidad de las causas de muerte en el ENGAGE 5.-Uso de dosis flexibles para evitar efectos adversos SELECCIÓN DE NACOs: PROPUESTA Savelieva I et al Clin Cardiol 2014;37:32-47