RESUMEN- BIOEQUIVAL Rivastigmina parches.Jul13

RESUMEN- BIOEQUIVAL Rivastigmina parches.Jul13

RIVASTIGMINA STADA PARCHES TRANSDÉRMICOS EFG
RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA
OBJETIVO
El Estudio de Bioequivalencia de Rivastigmina STADA parches transdérmicos se ha realizado
siguiendo las Directrices que la Unión Europea recomienda para demostrar que este medicamento es
intercambiable con el producto de referencia Exelon® parche transdérmico, de Novartis Europharm
Limited. Los estudios completos(1,2) forman parte de la documentación de Registro evaluada por la
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios para conceder la Autorización de
Comercialización de Rivastigmina STADA parches transdérmicos EFG.
MATERIAL Y MÉTODOS
Rivastigmina STADA 4,6 mg/24 h parches transdérmicos EFG y Rivastigmina STADA 9,5 mg/24 h
parches transdérmicos EFG, son dos Medicamentos Genéricos autorizados por la Agencia Española de
Medicamentos en Marzo de 2013, con la categoría de EFG, de acuerdo con la legislación publicada en
el B.O.E. nº 178 (Ley 29/2006 de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y
productos sanitarios).
Al tratarse de parches transdérmicos, según las guías recomendadas(4) para sistemas de administración
transdérmica de fármacos, se han realizado dos estudios de bioequivalencia: a dosis única (1) y a dosis
múltiple(2).
Los estudios de bioequivalencia, se llevaron a cabo en las instalaciones de la Clinical Pharmacology
Unit (CPU), Institute for Internal Medicine, University of Debrecen (Hungría), siguiendo las
directrices que la Unión Europea recomienda para la elaboración de los mismos(3), y las normativas
internacionales sobre ensayos clínicos en voluntarios sanos. El estudio se llevó a cabo tras el dictamen
favorable del Comité Ético Independiente.
Los estudios se realizaron con la dosis más alta, de 9,5 mg/24 h, al cumplir la dosis de 4,6 mg/24 h las
condiciones recomendadas por la Agencia Europea de Medicamentos(3).
Las características de los 2 estudios de bioequivalencia son las siguientes:
Estudio a dosis única en ayunas
Nº de voluntarios sanos:
Tipo de estudio:
Medicamento de referencia:
Medicamento del ensayo:
Dosis y vía de administración:
Período de lavado:
Tiempo de muestreo:
Nº de muestras por voluntario:
51 voluntarios sanos
Abierto, aleatorizado, 2 tratamientos, 2 periodos, 2 secuencias
cruzadas, monocéntrico, en condiciones de ayuno
Exelon® 9,5 mg/24 h parche transdérmico
Rivastigmina STADA 9,5 mg/24 h parches transdérmicos EFG
Administración vía transdérmica de una dosis única de 9,5 mg/24 h
(18 mg rivastigmina/parche)
8 días entre periodos.
48 horas
19 muestras por periodo
Estudio a dosis múltiple en ayunas
Nº de voluntarios sanos:
Tipo de estudio:
Medicamento de referencia:
Medicamento del ensayo:
Dosis y vía de administración:
Período de lavado:
Tiempo de muestreo:
Nº de muestras por voluntario:
40 voluntarios sanos
Dosis múltiple, abierto, aleatorizado, 2 tratamientos, 2 periodos, 2
secuencias cruzadas, dos etapas en un solo estudio, en condiciones
de ayuno
Exelon® 9,5 mg/24 h parche transdérmico
Rivastigmina STADA 9,5 mg/24 h parches transdérmicos EFG
Administración vía transdérmica de una dosis de 9,5 mg/24 h (18 mg
rivastigmina/parche)
Ninguno
24 horas
18 muestras por periodo para los cálculos farmacocinéticos.
RESULTADOS
1.
Análisis farmacocinético:
El análisis farmacocinético para la determinación de la bioequivalencia consistió en el análisis en
plasma de rivastigmina. La variable principal del estudio fue el cálculo de los parámetros
farmacocinéticos que definen la bioequivalencia en magnitud y en velocidad: AUC0-∞, AUC0-t y Cmáx
en el estudio a dosis única, y AUC0- τ, Cmáx y Cmin en el estudio a dosis múltiple. La determinación de
rivastigmina en plasma y el análisis farmacocinético se realizaron en las instalaciones de ACC GmbH,
Leidersbach (Alemania), utilizándose una metódica analítica validada de LC/MS/MS.
Los parámetros farmacocinéticos obtenidos se expresan en las Tablas 1 y 2 como media aritmética ±
desviación estándar, obtenida a partir de los parámetros farmacocinéticos calculados para cada
voluntario.
Tabla 1. Estudio a dosis única en ayunas
Medicamento
Rivastigmina STADA 9,5 mg/24 h
parches transdérmicos EFG
Exelon® 9,5 mg/24 h parche
transdérmico
AUC0-∞ (ng/ml·h)
AUC0-t (ng/ml·h)
Cmáx (ng/ml)
134,428 ± 48,3676
134,058 ± 48,3885
7,549 ± 3,1287
132,867 ± 47,5074
132,492 ± 47,5471
7,515 ± 2,8949
AUC0- τ (ng/ml·h)
Cmáx (ng/ml)
Cmin (ng/ml)
90,119 ± 25,4771
5,471 ± 1,7713
2,950 ± 0,7280
100,133 ± 29,1408
5,990± 2,0022
3,148 ± 0,7972
Tabla 2. Estudio a dosis múltiple en ayunas
Medicamento
Rivastigmina STADA 9,5 mg/24 h
parches transdérmicos EFG
Exelon® 9,5 mg/24 h parche
transdérmico
En la Figura 1 se muestran las medias de las curvas de los niveles plasmáticos obtenidos a partir de la
concentración en cada tiempo de muestreo de rivastigmina, para la formulación de referencia (Exelon®
9,5 mg/24 h parche transdérmico) y la de ensayo (Rivastigmina STADA 9,5 mg/24 h parches
transdérmicos EFG), obtenidas tras la administración transdérmica de una dosis única de un parche de
9,5 mg/24 h que contiene 18 mg de rivastigmina.
Figura 1
En la Figura 2 se muestran las medias de las curvas de los niveles plasmáticos obtenidos a partir de la
concentración en cada tiempo de muestreo de rivastigmina, para la formulación de referencia (Exelon®
9,5 mg/24 h parche transdérmico) y la de ensayo (Rivastigmina STADA 9,5 mg/24 h parches
transdérmicos EFG), obtenidas tras la administración transdérmica de una dosis múltiple de un parche
de 9,5 mg/24 h que contiene 18 mg de rivastigmina.
2.
Análisis estadístico:
El análisis estadístico realizado para la determinación de la bioequivalencia, se ha basado en el análisis
de las medias de los parámetros farmacocinéticos AUC0-∞, AUC0-t y Cmáx de rivastigmina para el
estudio a dosis única, y AUC0- τ, Cmáx y Cmin en el estudio a dosis múltiple, transformados
logarítmicamente, mediante análisis de la varianza (ANOVA). Utilizándose, para demostrar la
bioequivalencia, el ratio ensayo/referencia de los parámetros farmacocinéticos logotransformados,
calculados para un intervalo de confianza del 90% (IC 90%).
Los resultados obtenidos se expresan en las Tablas 3 y 4:
Tabla 3 – Estudio a dosis única en ayunas
Parámetros
Intervalo aceptado (%)
Intervalo obtenido (%)
Ln (AUC0-)
80-125
101,54 (96,15-107,22)
Ln (AUC0-t)
80-125
101,56 (96,15-107,27)
Ln (Cmáx)
80-125
100,63 (93,94-107,80)
Tabla 4 – Estudio a dosis múltiple en ayunas
Parámetros
Intervalo aceptado (%)
Intervalo obtenido (%)
Ln(AUC0- τ)
80-125
90,39 (85,04-96,07)
Ln (Cmáx)
80-125
91,74 (85,65-98,27)
Ln (Cmin)
80-125
93,85 (88,18-99,88)
CONCLUSIONES
El estudio de bioequivalencia realizado para Rivastigmina STADA 9,5 mg/24 h parches transdérmicos
EFG frente a Exelon® 9,5 mg/24 h parche transdérmico pone de manifiesto que los resultados de los
parámetros farmacocinéticos, obtenidos a partir de las concentraciones plasmáticas de rivastigmina,
con un IC 90%, se encuentran dentro del rango de aceptación establecido para concluir que existe
bioequivalencia entre ambas formulaciones.
De todo lo expuesto anteriormente se concluye que, Rivastigmina STADA parches transdérmicos
EFG y Exelon® parche transdérmico son medicamentos bioequivalentes e intercambiables y, por
tanto, con idéntica eficacia y seguridad terapéutica.
Referencias:
(1) “Comparative bioavailability study of rivastigmine after single dose administration of
Rivastigmine transdermal patch (SK Chemicals Co., Ltd., Korea) and Exelon® 9.5 mg/24 h
transdermal patch (Novartis Europharm Limited, United Kingdom) in healthy subjects”. El
estudio completo se encuentra en la documentación de Registro.
(2)
“Comparative bioavailability study of rivastigmine after multiple dose administration of
Rivastigmine transdermal patch (SK Chemicals Co., Ltd., Korea) and Exelon® 9.5 mg/24 h
transdermal patch (Novartis Europharm Limited, United Kingdom) in healthy subjects”. El
estudio completo se encuentra en la documentación de Registro.
(3)
Note for Guidance on the investigation of Bioequivalence CPMP/EWP/QWP/1401/98/Rev. 1.
(4)
Note for Guidance on modified release oral and transdermal dosage forms: Section II
(Pharmacokinetic and clinical evaluation), CPMP/EWP/280/96.
Glosario:
AUC0-:
AUC0-t:
AUC0-τ:
Cmáx:
Cmin:
ANOVA:
LC/MS-MS:
IC:
Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas extrapolada al infinito desde el
último tiempo de extracción disponible.
Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas hasta el último tiempo de
extracción disponible para el que se ha determinado la concentración.
Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en el intervalo de
dosificación en el estado estacionario
Concentración plasmática máxima.
Concentración plasmática mínima observada en el intervalo de dosificación en
el estado estacionario.
Análisis de la Varianza.
Cromatografía Líquida/ espectrometría de masas.
Intervalo de confianza.