PEAK: Estudio fase II, multicéntrico y aleatorizado de panitumumab

Transcripción

VO L U M E N 16 • N Ú M E R O 4 • D I C I E M B R E 2 014
J ournal of C linical O ncology
O R I G I N A L
R E P O R T
PEAK: Estudio fase II, multicéntrico y aleatorizado
de panitumumab más mFOLFOX6 (régimen modificado de
fluorouracilo, ácido folínico y oxaliplatino) o bevacizumab
más mFOLFOX6 en pacientes con cáncer colorrectal
metastásico con exón 2 de KRAS nativo, irresecable
y sin tratamiento previo
Lee S. Schwartzberg, Fernando Rivera, Meinolf Karthaus, Gianpiero Fasola, Jean-Luc Canon,
J. Randolph Hecht, Hua Yu, Kelly S. Oliner y William Y. Go
Lee S. Schwartzberg, West Clinic,
Memphis, Tennessee; Fernando Rivera,
Hospital Universitario Marqués de
Valdecilla, Santander, España; Meinolf
Karthaus, Städtisches Klinikum
München, Klinikum Neuperlach, Múnich,
Alemania; Gianpiero Fasola, Hospital
Universitario Santa María de la
Misericordia, Udine, Italia; Jean-Luc
Canon, Grand Hopital de Charleroi,
Charleroi, Bélgica; J. Randolph Hecht,
David Geffen School of Medicine at
University of California Los Angeles, Los
Ángeles; y Hua Yu, Kelly S. Oliner y
William Y. Go, Amgen, Thousand Oaks,
California.
Publicado en formato electrónico antes
que impreso en www.jco.org el 31 de
marzo de 2014.
Los términos en negrita y cursiva
aparecen definidos en el glosario, que
puede encontrarse al final de este
artículo y en Internet en www.jco.org.
La declaración de posibles conflictos de
intereses de los autores y la colaboración
de los autores figuran al final de este
artículo.
Información sobre ensayos clínicos:
NCT00819780.
Autor para el envío de correspondencia:
Lee S. Schwartzberg, MD, FACP, The
West Clinic, 100 N. Humphreys Blvd,
Memphis, TN 38120; correo electrónico:
[email protected].
© 2014 por la American Society of
Clinical Oncology
0732-183X/14/3221w-2240w/$20.00
DOI: 10.1200/JCO.2013.53.2473
r
e
s
u
m
e
n
Objetivo
Evaluar el tratamiento con panitumumab más mFOLFOX6 (régimen modificado de fluorouracilo, ácido folínico y oxaliplatino) o bevacizumab más mFOLFOX6 en pacientes con
cáncer colorrectal metastásico (CCRm) con exón 2 (codones 12 y 13) de KRAS nativo sin
tratamiento previo. Un objetivo secundario especificado de antemano consistía en evaluar
los efectos del tratamiento en un análisis de RAS ampliado en el que se incluyeron los exones 2, 3 y 4 de KRAS y NRAS.
Pacientes y métodos
Se aleatorizaron pacientes con tumores con exón 2 de KRAS nativo en proporción 1:1 a
recibir panitumumab más mFOLFOX6 o bevacizumab más mFOLFOX6. El objetivo principal fue la supervivencia libre de progresión (SLP); entre los objetivos secundarios figuraron supervivencia global (SG) y seguridad.
Resultados
De los 285 pacientes aleatorizados, 278 recibieron tratamiento. En el grupo por intención de
tratar con exón 2 de KRAS nativo, la SLP fue similar en los dos brazos (hazard ratio [HR],
0,87; IC del 95%, 0,65 a 1,17; P = 0,353). La mediana de SG fue de 34,2 y 24,3 meses en los
brazos de panitumumab y bevacizumab, respectivamente (HR, 0,62; IC del 95%, 0,44 a 0,89;
P = 0,009). En el subgrupo con RAS nativo (exones 2, 3 y 4 nativos de KRAS y NRAS), la SLP
se mostró a favor del brazo de panitumumab (HR, 0,65; IC del 95%, 0,44 a 0,96; P = 0,029).
La mediana de SG fue de 41,3 y 28,9 meses (HR, 0,63; IC del 95%, 0,39 a 1,02; P = 0,058) en
los brazos de panitumumab y bevacizumab, respectivamente. Las tasas de discontinuación
del tratamiento por acontecimientos adversos fueron semejantes en los dos brazos.
Conclusiones
La SLP fue similar y se produjo una mejoría en SG con panitumumab comparado con bevacizumab, en combinación con mFOLFOX6, en pacientes con tumores con exón 2 de KRAS
nativo. Los pacientes con tumores con RAS nativo parecieron obtener más beneficios clínicos con el tratamiento dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico.
J Clin Oncol 32:2240-2247. © 2014 por la American Society of Clinical Oncology
INTRODUCCIÓN
Los anticuerpos monoclonales contra el factor
de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y
Journal of Clinical Oncology, Vol 32, N.º 21 (Julio 20), 2014: 2240-2247 el receptor del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR), junto con tratamiento citotóxico,
mejoran la supervivencia en el tratamiento de
primera línea del cáncer colorrectal metastásico
145
Schwartzberg y cols.
(CCRm)1-3. Evaluado inicialmente con regímenes más antiguos
de quimioterapia, el anticuerpo anti-VEGF-A bevacizumab,
combinado con oxaliplatino y fluoropirimidinas, mejoró significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP), con tendencia a una mejoría en supervivencia global (SG), en el
tratamiento de primera línea del CCRm3.
Panitumumab, un anticuerpo totalmente humano dirigido
contra el EGFR, presenta actividad antitumoral en pacientes con
CCRm tanto en monoterapia como en combinación con quimioterapia1,4,5. En el estudio fase III aleatorizado PRIME (Panitumumab Randomized Trial in Combination With Chemotherapy
for Metastatic Colorectal Cancer to Determine Efficacy), la adición de panitumumab a fluorouracilo (FU), ácido folínico y oxaliplatino (FOLFOX4) mejoró la SLP1 y, en un análisis actualizado,
la SG con respecto a FOLFOX4 solo en pacientes con CCRm
con KRAS nativo6.
Las mutaciones en los codones 12 y 13 del exón 2 de KRAS
son relativamente frecuentes en el CCRm y predicen la falta de
eficacia del tratamiento anti-EGFR7,8. El análisis de estas mutaciones antes del inicio del tratamiento con anticuerpos antiEGFR se ha convertido en práctica habitual9. También se han
identificado mutaciones menos frecuentes en genes de la familia
RAS en el CCRm10,11. Otros análisis de biomarcadores han indicado que las mutaciones en genes RAS, aparte de las presentes
en el exón 2 de KRAS, son factores predictivos negativos de la
eficacia del tratamiento con panitumumab6,10. Los pacientes con
exones 2, 3 y 4 de KRAS y NRAS nativos, según un análisis de
RAS ampliado, del brazo de panitumumab más FOLFOX4 presentaron una mejoría en SG de 5,8 meses con respecto a los del
brazo de FOLFOX4 solo6.
El estudio PEAK (Panitumumab Efficacy in Combination
With mFOLFOX6 Against Bevacizumab Plus mFOLOFOX6 in
mCRC Subjects With Wild-Type KRAS Tumors) es un ensayo fase
II, abierto y aleatorizado que se diseñó para determinar el efecto
de panitumumab en combinación con mFOLFOX6 (régimen
modificado de FU, ácido folínico y oxaliplatino) comparado con
bevacizumab más mFOLFOX6 como tratamiento de primera
línea en pacientes con CCRm con exón 2 de KRAS nativo (SLP
como objetivo principal). Un objetivo secundario especificado
de antemano del estudio PEAK consistía en evaluar la SLP y SG
en pacientes con CCRm con RAS nativo (análisis de RAS
ampliado de los exones 2, 3 y 4 de KRAS y NRAS).
PACIENTES Y MÉTODOS
Población de pacientes
Los criterios de inclusión fueron: edad ≥ 18 años, puntuación de
estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1,
adenocarcinoma de colon o recto metastásico confirmado mediante
histología o citología con metástasis irresecables, tumor con exón 2
(codones 12 y 13) de KRAS nativo en tejido tumoral incluido en parafina y confirmado mediante un método de análisis validado (el análisis
de KRAS podía haberse realizado anteriormente o efectuarse durante la
selección en un laboratorio local o central) y al menos una lesión medible en una dimensión ≥ 20 mm según los criterios RECIST modificados
(versión 1.0).
Los pacientes no podían haber recibido quimioterapia, tratamiento
anti-EGFR ni bevacizumab con anterioridad para tratar el CCRm.
146
Otros criterios de exclusión fueron: radioterapia en los 14 días previos a
la aleatorización y quimioterapia adyuvante previa (incluido el tratamiento con oxaliplatino) para tratar el CCR en las 52 semanas previas a
la aleatorización.
El protocolo del estudio fue autorizado por el comité ético independiente de cada uno de los centros participantes. Todos los pacientes
otorgaron su consentimiento informado antes de realizar los procedimientos relacionados con el estudio.
Diseño del estudio y régimen de tratamiento
Se trató de un estudio fase II, abierto, multicéntrico, aleatorizado y
con dos brazos que se diseñó para determinar el efecto del tratamiento
con panitumumab más mFOLFOX6 comparado con bevacizumab más
mFOLFOX6 como tratamiento de primera línea en pacientes con
CCRm con exón 2 de KRAS nativo. Los pacientes fueron aleatorizados
en proporción 1:1 a recibir mFOLFOX6 con panitumumab, 6 mg/kg
una vez cada 2 semanas, o bevacizumab, 5 mg/kg una vez cada 2 semanas. La aleatorización se estratificó en función del tratamiento adyuvante previo con oxaliplatino utilizando bloques permutados (tamaño
de bloque, 4).
La respuesta tumoral objetiva fue evaluada por el investigador en
cada centro de acuerdo con los criterios RECIST modificados (versión
1.0); no se llevó a cabo una revisión independiente. Se efectuó una evaluación de la respuesta tumoral cada 8 semanas (± 7 días) y el tratamiento se mantuvo hasta que se produjo progresión de la enfermedad,
toxicidad inaceptable, muerte, retirada del consentimiento o decisión
del investigador, lo que sucediera antes. Se realizó un seguimiento de los
pacientes en cuanto a seguridad 30 días después de la última administración del fármaco del estudio. Los acontecimientos adversos (AA) se
clasificaron en grados de acuerdo con los Criterios comunes de terminología para acontecimientos adversos (versión 3.0), con modificaciones en caso de toxicidad cutánea y ungueal específica.
Análisis de mutaciones de RAS ampliado
En el análisis de RAS ampliado se emplearon muestras tumorales
de archivo de pacientes que ya habían sido definidas como con exón 2
de KRAS nativo según un análisis realizado en el laboratorio central
(Therascreen KRAS Mutation Kit; Qiagen, Venlo, Países Bajos y Lightcycler; Roche, Basilea, Suiza) o un análisis validado efectuado en un
laboratorio local. Los alelos mutados de los exones 2 (codones 12 y 13),
3 (codones 59 y 61) y 4 (codones 117 y 146) de KRAS y los exones 2
(codones 12 y 13), 3 (codones 59 y 61) y 4 (codones 117 y 146) de NRAS
se especificaron de antemano. Se generaron conjuntos de datos por
separado mediante secuenciación de Sanger bidireccional y WAVEbased SURVEYOR CRC RAScan Kits de Transgenomic (Omaha, NA)6.
En caso de que las células neoplásicas ocuparan < 50% de la zona de
tejido, se llevó a cabo una macrodisección de la muestra. Los métodos
analíticos estaban validados y no se informó al laboratorio de análisis
(Transgenomic) de los tratamientos asignados ni el pronóstico de los
pacientes.
Análisis estadístico
Aunque no se planificaron contrastes de hipótesis formales, el
objetivo principal consistía en determinar el efecto sobre la SLP del tratamiento con panitumumab comparado con bevacizumab, en combinación con mFOLFOX6, como tratamiento de primera línea en pacientes
con CCRm con exón 2 de KRAS nativo. Los objetivos secundarios más
importantes fueron: SG, tasa de respuestas objetivas (TRO), tasa de
resecciones, seguridad (incluida incidencia de AA y alteraciones analíticas significativas) y pronóstico en subgrupos del análisis de RAS especificados de antemano.
El análisis principal estuvo determinado por los eventos para que
coincidiera con el momento en que se observaran 168 eventos de SLP
en los pacientes con CCRm con exón 2 de KRAS nativo (la población
por intención de tratar [IT] del análisis principal estuvo formada por
todos los pacientes aleatorizados), alcanzando una semianchura
Journal of Clinical Oncology
mFOLFOX6 más panitumumab o bevacizumab en el CCRm con KRAS nativo
máxima diana de 0,2 para el intervalo de confianza (IC) del 80% bilateral del logaritmo (hazard ratio [HR]). Se esperaba alcanzar el objetivo
de eventos de SLP con el reclutamiento de aproximadamente
280 pacientes. La SLP se definió como el tiempo transcurrido entre
fecha de aleatorización y fecha de la primera progresión radiológica de
la enfermedad o muerte en los 60 días siguientes a la última evaluación
del tumor valorable o fecha de aleatorización (lo que sucediera más
tarde). A los pacientes que no cumplieron estos criterios en la fecha de
corte de los datos se les censuró en la fecha de la última evaluación del
tumor valorable.
Las HR correspondientes al tratamiento con panitumumab comparado con bevacizumab en combinación con mFOLFOX6 y los IC del
95% asociados se calcularon a partir de un modelo de Cox estratificado
en función del tratamiento adyuvante previo con oxaliplatino. Se generaron curvas de Kaplan-Meier para todos los objetivos de tiempo hasta
evento.
En el análisis de RAS ampliado especificado de antemano se incluyeron todos los pacientes IT con información disponible sobre biomarcadores RAS. El plan de análisis estadístico de RAS ampliado se elaboró
antes de que se realizara el análisis de los datos de biomarcadores y los
resultados de los análisis de biomarcadores no se pusieron a disposición
del equipo del estudio antes de la aprobación del plan.
RESULTADOS
Población de pacientes
Entre abril de 2009 y diciembre de 2011 se reclutaron 285
pacientes con CCRm con exón 2 de KRAS nativo en 60 centros,
de los que 142 y 143 fueron aleatorizados a recibir panitumumab
más mFOLFOX6 y bevacizumab más mFOLFOX6, respectivamente, lo que constituyó la población IT para el análisis principal (Fig. 1); 278 pacientes recibieron tratamiento.
En muestras tumorales procedentes de 250 de los 285
pacientes incluidos en el grupo IT con exón 2 de KRAS nativo se
realizó un análisis de RAS ampliado y se obtuvo un resultado de
KRAS o RAS en 233 muestras tumorales (82%) (Tabla 1; Fig. A1
del apéndice, exclusivamente en Internet). De los 221 con exón 2
de KRAS nativo, se identificaron 170 (77%) con RAS nativo (en
los exones 2, 3 y 4 de KRAS y NRAS) y 51 (23%) con exón 2 de
KRAS nativo u otros exones de RAS mutados (exón 3 o 4
de KRAS o exón 2, 3 o 4 de NRAS). Los dos brazos de tratamiento eran parecidos, en general, en cuanto a características
demográficas y basales en el grupo IT con exón 2 de KRAS
nativo y el grupo con RAS nativo (Tabla 2).
Eficacia
En el análisis principal del grupo IT con exón 2 de KRAS
nativo (fecha de corte de los datos, 30 de mayo de 2012), la
SLP fue similar en los brazos de panitumumab y bevacizumab (HR, 0,87; IC del 95%, 0,65 a 1,17; P = 0,353). La
mediana de SLP fue de 10,9 (IC del 95%, 9,4 a 13,0) y 10,1
(IC del 95%, 9,0 a 12,6) meses en los brazos de panitumumab
y bevacizumab, respectivamente (Fig. 2A). Los análisis de los
efectos estimados del tratamiento en las pequeñas subpoblaciones definidas de antemano fueron, en general, parecidos a
lo que se observó en la población general (Fig. A2 del apéndice, exclusivamente en Internet). Los resultados de SLP derivados de una visita de seguimiento adicional fueron
consistentes con el análisis principal (Fig. A3A del apéndice,
exclusivamente en Internet).
Los datos de SG no eran sólidos en el momento del análisis
principal, con 87 muertes (31%) notificadas en el grupo IT con
exón 2 de KRAS nativo. Se realizó una visita de seguimiento adicional aproximadamente un año después de la inclusión del
último paciente (fecha de corte de los datos, 3 de enero de 2013),
con 130 muertes (46%) notificadas. En este análisis, la mediana
de SG fue de 34,2 meses (IC del 95%, 26,6 meses a no alcanzada)
en el brazo de panitumumab y de 24,3 meses (IC del 95%, 21,0 a
29,2 meses) en el de bevacizumab (HR, 0,62; IC del 95%, 0,44
a 0,89; P = 0,009; Fig. 3A).
El 21% y 38% de los pacientes de los brazos de panitumumab y bevacizumab, respectivamente, recibieron tratamiento
Evaluados en cuanto a elegibilidad
(N = 658)
Excluidos (no cumplían los criterios de inclusión)*
(n = 373)
Pacientes aleatorizados
(n = 285)
Panitumumab-mFOLFOX6
Asignados a intervención
Recibieron la intervención asignada
No recibieron la intervención asignada
(n = 142)
(n = 139)
(n = 3)
Panitumumab-mFOLFOX6
Asignados a intervención
Recibieron la intervención asignada
No recibieron la intervención asignada
(n = 143)
(n = 139)
(n = 4)
Perdidos para el seguimiento
Discontinuación de la intervención
(n = 0)†
(n = 114)
Perdidos para el seguimiento
Discontinuación de la intervención (n = 0)†
(n = 122)
Pacientes por intención de tratar analizados (n = 142)
Excluidos del análisis
(n = 0)
www.jco.org
Pacientes por intención de tratar analizados (n = 143)
Excluidos del análisis
(n = 0)
Fig. 1. Diagrama de distribución
de pacientes del estudio PEAK (Panitumumab Efficacy in Combination With
mFOLFOX6 Against Bevacizumab Plus
mFOLOFOX6 in Metastatic Colorectal
Cancer Subjects With Wild-Type KRAS
Tumors) (fecha de corte de los datos, 30
de mayo de 2012). mFOLFOX6: régimen
modificado de fluorouracilo, ácido folínico
y oxaliplatino. (*) Los pacientes debían
presentar un cáncer colorrectal metastásico con KRAS nativo. (†) El 3 de enero
de 2013, la fecha de corte de los datos,
se había perdido para el seguimiento a un
paciente del brazo de panitumumab y a
dos del brazo de bevacizumab.
147
Tabla 1. Estado de los genes RAS
Estado
PanitumumabBevacizumab
másmás
mFOLFOX6mFOLFOX6
(n = 115)*
(n = 112)*
N.º
%
N.º
%
Exón 3 (codones 59 o 61) de KRAS
Nativo
112
97
104
93
Mutado
2
2
7
6
Fallo
1
1
1
1
Exón 4 (codones 117 o 146) de KRAS
Nativo
103
90
103
92
Mutado
10
9
7
6
Fallo
2
2
2
2
Exón 2 (codones 12 o 13) de NRAS
Nativo
108
94
104
93
Mutado
6
5
6
5
Fallo
1
1
2
2
Nativo
108
94
104
93
Mutado
6
5
7
6
Fallo
1
1
1
1
Nativo
113
98
110
98
Mutado
0
0
0
0
Fallo
2
2
2
2
Abreviaturas: IT, intención de tratar; mFOLFOX6, régimen modificado de
fluorouracilo, ácido folínico y oxaliplatino.
*Pacientes con tumores en los que se analizaron otros exones de RAS (grupo IT con exón 2 de KRAS nativo [brazo de panitumumab, n = 142; brazo de
bevacizumab, n = 143]).
con un anticuerpo monoclonal anti-EGFR después del tratamiento del estudio (Tabla 3). El 40% y 24% de los pacientes de
los brazos de panitumumab y bevacizumab, respectivamente,
recibieron un tratamiento anti-VEGF posterior. La quimioterapia posterior fue similar en los dos brazos (Tabla A1 del apéndice, exclusivamente en Internet).
La TRO fue del 57,8% (respuestas completas, tres; respuestas parciales, 79) en el brazo de panitumumab y del 53,5% (respuesta completa, una; respuestas parciales, 75) en el
de bevacizumab (Tabla 3). Dieciocho pacientes (13%) del
brazo de panitumumab y 16 (11%) del de bevacizumab se sometieron a una resección quirúrgica. Se comunicó una resección
R0 (resección completa) en 14 pacientes (10%) del brazo de
panitumumab y en 12 (8%) del de bevacizumab.
Se realizaron análisis para evaluar la presencia de mutaciones más allá del exón 2 de KRAS. En los pacientes con un resultado “nativo” en el análisis de RAS ampliado, la SLP mejoró en el
brazo de panitumumab con respecto al de bevacizumab (HR,
0,65; IC del 95%, 0,44 a 0,96; P = 0,029; fecha de corte de los
datos, 30 de mayo de 2012). La mediana de SLP fue de 13,0
(IC del 95%, 10,9 a 15,1) y 9,5 (IC del 95%, 9,0 a 12,7) meses en
los brazos de panitumumab y bevacizumab, respectivamente
(Fig. 2B). Los resultados de SLP correspondientes al seguimiento
efectuado el 3 de enero de 2013 fueron consistentes con los del
análisis principal (Fig. A3B del apéndice, exclusivamente en
Internet).
Tabla 2. Características demográficas y clínicas basales de los pacientes
Grupo IT con exón 2 de KRAS nativo
Característica
Sexo masculino
Raza blanca
Grupo con RAS nativo
Panitumumab más mFOLFOX6 (n = 142)
Bevacizumab más
mFOLFOX6
(n = 143)
N.º
N.º
%
%
Panitumumab más
mFOLFOX6
(n = 88)
N.º
%
Bevacizumab más
mFOLFOX6
(n = 82)
N.º
%
8661 9667586656
68
1319212789819271
87
Edad, años
Mediana
Rango
≥ 65
≥ 75
62
15
EF del ECOG
0
1
Omitido/desconocido
8963 9164536052
63
5337 5136354029
35
0 0 1
< 1 0 0 1 1
Diagnóstico del tumor primario
Colon
Recto
9668 9264647357
70
4632 5136242725
30
N.º de focos metastásicos
1
2
≥ 3
Omitido/desconocido
5337 5639323633
40
5035 4934283229
35
39
27
37
26
28
32
19
23
00 1
< 1001
1
Metástasis hepáticas exclusivamente
37
63
23-82
61
28-82
44
11
26
53
11
39
62
23-82
37
8
27
36
7
23
60
39-82
41
8
26
31
8
22
38
10
27
N.º de órganos metastásicos
Mediana 3 3 3 3
Rango
1-10
1-8
1-10
1-8
Abreviaturas: EF del ECOG, estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group; IT, intención de tratar; mFOLFOX6, régimen modificado de fluorouracilo,
ácido folínico y oxaliplatino.
148
Eventos
Mediana en
n/N (%) meses (IC del 95%)
Panitumumab-mFOLFOX6 90/142 (63) 10,9 (9,4 a 13,0)
Bevacizumab-mFOLFOX6 94/143 (66) 10,1 (9,0 a 12,6)
Supervivencia libre de eventos (%)
100
B
B
100
Supervivencia libre de eventos (%)
A
A
Hazard ratio = 0,87 (IC del 95%, 0,65 a 1,17)
P = 0,353
80
60
40
20
0
6 1218 24 30
80
P = 0,029
60
40
20
0
Tiempo (meses)
N.º en riesgo
Panitumumab-142
mFOLFOX6
Bevacizumab-143
mFOLFOX6
Eventos
Mediana en
Bevacizumab-mFOLFOX6 60/82 (73)
9,5 (9,0 a 12,7)
6 1218 24 30
Tiempo (meses)
94
40
13
3
2
87
38
11
1
0
N.º en riesgo
Panitumumab-
8862 3011 2 1
mFOLFOX6
Bevacizumab- 82
54
24 7
1
0
mFOLFOX6
Fig. 2. Supervivencia libre de progresión en (A) el grupo por intención de tratar con exón 2 de KRAS nativo y (B) el subgrupo con RAS nativo ampliado. Fecha de
corte de los datos, 30 de mayo de 2012. mFOLFOX6, régimen modificado de fluorouracilo, ácido folínico y oxaliplatino.
En el subgrupo con RAS nativo, la mediana de SG (fecha de
corte de los datos, 3 de enero de 2013) fue de 41,3 meses en el
brazo de panitumumab (IC del 95%, 28,8 a 41,3 meses) y de 28,9
meses (IC del 95%, 23,9 a 31,3 meses) en el de bevacizumab
(HR, 0,63; IC del 95%, 0,39 a 1,02; P = 0,058; Fig. 3B). En el subgrupo con exón 2 de KRAS nativo/otros exones de RAS mutados, con 10 muertes (42%), la mediana de SG fue de 27,0 meses
(IC del 95%, 15,1 meses a no alcanzada) en el brazo de panitumumab y, con 21 muertes (78%), de 16,6 meses (IC del 95%, 13,3
a 21,6 meses) en el de bevacizumab (HR, 0,41; IC del 95%, 0,19 a
Aunque las subpoblaciones fueron pequeñas, el efecto del
tratamiento sobre la SLP a favor del brazo de panitumumab en el
grupo de RAS nativo se observó en todas las subpoblaciones
definidas de antemano en función de las covariables basales,
excepto la raza “Otras” (Fig. A4 del apéndice, exclusivamente en
Internet). Con un total de 51 pacientes en el subgrupo de exón 2
de KRAS nativo/otros exones de RAS mutados (Fig. A5 del
apéndice, exclusivamente en Internet), la SLP pareció menor en
el brazo de panitumumab (HR, 1,39; IC del 95%, 0,73 a 2,64;
P = 0,318).
Supervivencia global (%)
100
80
Eventos
Mediana en
Panitumumab-mFOLFOX6 52/142 (37) 34,2 (26,6 a NA)
P = 0,009
60
40
20
0
6 121824303642
Tiempo (meses)
N.º en riesgo
Panitumumab-
142
125107
754424 9 0
mFOLFOX6
Bevacizumab-
143
125108
744318 7 1
mFOLFOX6
B
B
100
Supervivencia global (%)
A
A
80
Eventos
Mediana en
P = 0,058
60
40
20
0
6 121824303642
Tiempo (meses)
N.º en riesgo
Panitumumab-
88
78 69533318 7 0
mFOLFOX6
Bevacizumab-
82
75 64473010 6 0
mFOLFOX6
Fig. 3. Supervivencia global en (A) el grupo por intención de tratar con exón 2 de KRAS nativo y (B) el subgrupo con RAS nativo ampliado. Fecha de corte de los
datos, 3 de enero de 2013. mFOLFOX6: régimen modificado de fluorouracilo, ácido folínico y oxaliplatino. NA, no alcanzada.
www.jco.org
149
Tabla 3. Resultados de eficacia
Resultado
Subgrupo con RAS nativo
Bevacizumab más
mFOLFOX6
(n = 143)
N.º
N.º
%
%
Panitumumab más
mFOLFOX6
(n = 88)
N.º
%
Bevacizumab más
mFOLFOX6
(n = 82)
N.º
%
SLP
Eventos
90
63 9466505760
73
Mediana, meses
10,9
10,1
13,0
9,5
IC del 95%
9,4 a 13,0
9,0 a 12,6
10,9 a 15,1
9,0 a 12,7
HR
0,87
0,65
IC del 95%
0,65 a 1,17
0,44 a 0,96
P
0,3530,029
SG
Eventos
52
37 7855303440
49
Mediana, meses
34,2
24,3
41,3
28,9
IC del 95%
26,6 a NA
21,0 a 29,2
28,8 a 41,3
23,9 a 31,3
HR
0,62
0,63
IC del 95%
0,44 a 0,89
0,39 a 1,02
P
0,0090,058
Tratamiento posterior*
Tratamiento con AcM anti-EGFR
Mediana de tiempo hasta tratamiento posterior, meses
Rango
Tratamiento anti-VEGF
Mediana de tiempo hasta tratamiento posterior, meses
Rango
30
21
14,1
54
38
12,0
19
22
14,7
30
37
15,4
4-34
3-24
4-34
4-24
57
40 3524354027
33
12,5
10,6
13,0
10,6
2-38
1-35
2-38
2-35
Respuesta objetiva
RC 3 2 1
< 1 2 2 1 1
RP
79
56 7553546148
59
EE
46
32 4632232622
27
PE 4 3 8 6 1 1 4 5
No evaluable/no realizado
10 7
12 8 8 9 6 7
TRO, %
IC del 95%
57,8
49,2 a 66,0
53,5
45,0 a 61,9
63,6
52,7 a 73,6
60,5
49,0 a 71,2
NOTA. La fecha de corte de los datos para el análisis de SG y los resultados relativos al tratamiento posterior fue el 3 de enero de 2013. La fecha de corte de los
datos para el resto de resultados fue el 30 de mayo de 2012.
Abreviaturas: AcM, anticuerpo monoclonal; EE, enfermedad estable; HR, hazard ratio; IT, intención de tratar; mFOLFOX6, régimen modificado de fluorouracilo,
ácido folínico y oxaliplatino; NA, no alcanzada; PE, progresión de la enfermedad; RC, respuesta completa; RP, respuesta parcial; SG, supervivencia global; SLP,
supervivencia libre de progresión; TRO, tasa de respuestas objetivas.
*El tiempo hasta tratamiento posterior es el intervalo transcurrido entre fecha de aleatorización y momento del tratamiento posterior.
0,87; P = 0,020; Fig. A6 del apéndice, exclusivamente en
Internet).
En el subgrupo con RAS nativo, el 22% y 37% de los
pacientes de los brazos de panitumumab y bevacizumab, respectivamente, recibieron tratamiento con un anticuerpo
monoclonal anti-EGFR después del tratamiento del estudio
(Tabla 3). El 40% y 33% de los pacientes de los brazos de panitumumab y bevacizumab, respectivamente, recibieron un tratamiento anti-VEGF posterior. La quimioterapia posterior fue
similar en los dos brazos (Tabla A2 del apéndice, exclusivamente en Internet).
En el subgrupo con exón 2 de KRAS nativo/otros exones de
RAS mutados, se observaron diferencias en cuanto a tratamiento
anti-EGFR posterior, tratamiento anti-VEGF posterior y quimioterapia posterior entre los brazos de panitumumab y bevacizumab (Tabla A3 del apéndice, exclusivamente en Internet). La
TRO fue semejante en los distintos subgrupos y consistente con
150
la del grupo IT con KRAS nativo (Tabla 3; Tabla A4 del apéndice,
exclusivamente en Internet).
Seguridad
Entre los 278 pacientes tratados de la población IT con
exón 2 de KRAS nativo, 126 (91%) del brazo de panitumumab y 115 (83%) del de bevacizumab presentaron AA con
un peor grado ≥ 3 (Tabla 4). En la Tabla A5 del Apéndice
(exclusivamente en Internet) se enumeran los AA de cualquier grado con una diferencia ≥ 5% entre los brazos. Los
pacientes del brazo de panitumumab experimentaron más
toxicidad cutánea e hipomagnesemia, mientras que los del
brazo de bevacizumab presentaron más hipertensión
arterial.
Siete pacientes (5%) del brazo de panitumumab y nueve
(6%) del de bevacizumab presentaron AA mortales durante el
período de tratamiento (Tabla A5 del apéndice, exclusivamente
en Internet). En el brazo de panitumumab, tres AA mortales
(2%) se consideraron relacionados con el tratamiento del estudio (perforación rectal relacionada con panitumumab, sepsis
relacionada con la quimioterapia e insuficiencia respiratoria
relacionada con panitumumab y la quimioterapia). En el brazo
de bevacizumab, dos AA mortales (1%) se consideraron relacionados con el tratamiento del estudio (perforación intestinal
y perforación del intestino delgado relacionadas con bevacizumab y la quimioterapia en ambos casos). Se notificaron reacciones a la infusión grado 3 en tres pacientes (2%) tratados con
panitumumab y en siete (5%) que recibieron bevacizumab. No
se produjeron reacciones a la infusión grado 4 o 5 en ningún
brazo. Las tasas de AA fueron parecidas en la población IT con
exón 2 de KRAS nativo y el subgrupo con RAS nativo (Tabla 4;
Tabla A6 del apéndice, exclusivamente en Internet), así como
en el subgrupo con exón 2 de KRAS nativo/otros exones de
RAS mutados (Tabla A7 del apéndice, exclusivamente en
Internet).
Exposición al tratamiento
Entre los 278 pacientes tratados de la población IT con
exón 2 de KRAS nativo, la intensidad de dosis relativa real
media de panitumumab fue del 83% (desviación estándar
± 14%), mientras que la de bevacizumab fue del 91% (desviación estándar ± 9%). Panitumumab y bevacizumab se administraron durante una mediana de 12 ciclos. El número de ciclos
administrados de mFOLFOX6 también fue, en general, similar
en los dos brazos de tratamiento, aunque las dosis medias parecieron algo más bajas en el de panitumumab que en el de bevacizumab en relación con oxaliplatino (79% frente al 83%), FU
en bolo (79% frente al 84%) y FU en infusión (79% frente al
84%). El motivo más frecuente de finalización del tratamiento
fue la progresión de la enfermedad (brazo de panitumumab,
44%; brazo de bevacizumab, 40%). El 24% y 27% de los pacientes de los brazos de panitumumab y bevacizumab, respectivamente, presentaron AA que motivaron la discontinuación del
tratamiento.
DISCUSIÓN
El estudio PEAK es el primer ensayo aleatorizado, hasta donde
sabemos, para determinar el efecto del tratamiento con un anticuerpo anti-EGFR en relación con un anticuerpo anti-VEGF, en
combinación con un régimen con oxaliplatino, como tratamiento de primera línea del CCRm con exón 2 de KRAS nativo y
RAS nativo. En los pacientes con tumores con exón 2 de KRAS
nativo, la SLP, TRO y tasa de resecciones fueron similares en los
brazos de panitumumab y bevacizumab y los valores fueron
consistentes con resultados ya comunicados para la combinación de estos fármacos dirigidos con un régimen con oxaliplatino en el tratamiento de primera línea del CCRm1,3. Sin
embargo, la intensidad de dosis relativa de panitumumab fue un
8% menor que la de bevacizumab. Esto podría explicarse por las
mayores tasas de toxicidad cutánea grado 3 y 4 en el brazo de
panitumumab; la dosis recomendada podría reducirse por toxicidad cutánea.
La mediana de SG en el grupo IT con exón 2 de KRAS
nativo fue de 34,2 meses en el brazo de panitumumab más
mFOLFOX6 y de 24,3 meses en el de bevacizumab más mFOLFOX6 (HR, 0,62; IC del 95%, 0,44 a 0,89; P = 0,009). La
mediana de SG en ambos brazos fue mayor que la comunicada
en los estudios PRIME y NO169661,3. En el estudio fase III
PRIME, la mediana de SG de los pacientes con exón 2 de KRAS
nativo tratados con panitumumab más FOLFOX4 fue de 23,9
meses1. En el extenso estudio NO16966 en el que los pacientes
no fueron seleccionados según el estado de los genes KRAS, la
mediana de SG fue de 21,3 meses con bevacizumab y un régimen con oxaliplatino3. Sin embargo, no se ha demostrado que
las mutaciones en el exón 2 de KRAS influyan en la eficacia de
bevacizumab2.
La mejoría de 9,9 meses en SG observada en el grupo IT
con exón 2 de KRAS nativo no se correspondió con una mejoría
en SLP. Una posibilidad es que los resultados de SG se vieran
confundidos por los tratamientos posteriores. Por otro lado,
dado que las curvas de Kaplan‑Meier de SG se separaron antes
Tabla 4. Resumen de AA
AA
AA de cualquier tipo
Subgrupo con RAS nativo
Bevacizumab más
mFOLFOX6
(n = 139)
Panitumumab más
mFOLFOX6
(n = 86)
Bevacizumab más
mFOLFOX6
(n = 80)
N.º
%
N.º
%
N.º
%
N.º
%
139
100
139
100
86
100
80
100
Peor grado de 3
8863 7856607043
54
Peor grado de 4
3122 2820172015
19
Peor grado de 5
75 96457
9
AA grave de cualquier tipo
61
44
53
38
37
43
31
39
AA que motivó la discontinuación permanente de un fármaco del estudio
No grave
Grave
34
24
37
27
21
24
23
29
2921 2619161916
20
9614
10678
10
Abreviaturas: AA, acontecimiento adverso; IT, intención de tratar; mFOLFOX6, régimen modificado de fluorouracilo, ácido folínico y oxaliplatino.
www.jco.org
151
de los 6 meses, los resultados de SLP podrían haberse visto confundidos por la contribución negativa del 23% de pacientes
con mutaciones en RAS más allá del exón 2 de KRAS.
Estudios recientes han indicado que las mutaciones en los
genes RAS, aparte de las presentes en el exón 2 de KRAS, son
factores predictivos negativos del tratamiento con panitumumab10,12-15. En un análisis del estudio PRIME, tras excluir a los
pacientes con CCRm con RAS mutado, la mejoría en mediana
de SG aumentó en el brazo de panitumumab más FOLFOX4 con
respecto al de FOLFOX4 solo de 4,2 a 5,8 meses6. En un análisis
secundario prospectivo y definido de antemano del estudio
PEAK, el 23% de los pacientes con CCRm con exón 2 de KRAS
nativo presentó una mutación en RAS más allá del exón 2 de
KRAS. Tras excluir a los pacientes con otras mutaciones en RAS,
la SLP fue de 13,0 meses en el brazo de panitumumab y de 9,5
meses en el de bevacizumab (HR, 0,65; IC del 95%, 0,44 a 0,96;
P = 0,029), lo que sugiere que, en los pacientes del subgrupo con
RAS nativo, la SLP mejoró con el tratamiento con panitumumab.
La mediana de SG en este análisis de RAS ampliado fue de 41,3
meses en el brazo de panitumumab y de 28,9 meses en el de
bevacizumab (HR, 0,63; IC del 95%, 0,39 a 1,02; P = 0,058).
Hasta donde sabemos, 41,3 meses es la mayor mediana de SG
que se ha comunicado con el uso de terapias sistémicas en el tratamiento de los pacientes con CCRm. Sin embargo, dado el
número relativamente pequeño de pacientes y que solo se notificaron 130 muertes (46%), no pueden extraerse conclusiones
definitivas de este estudio de estimación fase II.
La SLP fue menor en el brazo de panitumumab más
mFOLFOX6 que en el de bevacizumab más mFOLFOX6 en los
pacientes con exón 2 de KRAS nativo/otros exones de RAS
mutados. Aunque el tamaño de la muestra fue pequeño, los
resultados son consistentes con trabajos que sugieren que la
combinación de anticuerpos anti-EGFR con regímenes con
oxaliplatino puede predecir un pronóstico negativo en pacientes con CCRm con RAS mutado1,6,16. En el brazo de panitumumab se observó una tendencia a una mejoría en SG, aunque
ello podría explicarse por el porcentaje relativamente elevado
de pacientes del brazo de panitumumab que recibieron tratamiento anti-VEGF (50%) y quimioterapia (83%) con
posterioridad.
Los resultados del estudio PEAK indican la existencia de
una SLP similar y una mayor SG con panitumumab que con
bevacizumab cuando se combinan con mFOLFOX6 en pacientes con CCRm con exón 2 de KRAS nativo. En el estudio fase III
FIRE-3 (Multicenter Randomized Trial Evaluating FOLFIRI Plus
Cetuximab Versus FOLFIRI Plus Bevacizumab in First-Line
Treatment of Metastatic Colorectal Cancer) se ha comunicado
BIBLIOGRAFÍA
1. Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al: Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional
fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) ver-
152
una mejoría en SG con cetuximab comparado con bevacizumab
en esta población, aunque el objetivo principal de TRO no fue
significativo y se utilizó una quimioterapia de base diferente17.
Estos ensayos comparativos directos sugieren una mejoría del
beneficio en SG con el uso de primera línea del tratamiento antiEGFR en relación con el tratamiento anti-VEGF en combinación con quimioterapia en pacientes con CCRm con exón 2 de
KRAS nativo. Parece más probable que los pacientes con un
resultado “nativo” en el análisis de RAS ampliado obtengan
beneficios del tratamiento anti-EGFR. Los resultados del estudio
FIRE-3 también han indicado una mejoría del beneficio en SG,
pero sin beneficio en SLP, en poblaciones con RAS nativo17,18. El
análisis del estudio fase III aleatorizado CALGB (Cancer and
Leukemia Group B) 80405 (NCT00265850), en el que se compara quimioterapia con cetuximab o bevacizumab, podría suponer un mayor respaldo a esta hipótesis.
DECLARACIÓN DE LOS AUTORES DE POSIBLES CONFLICTOS
DE INTERESES
Aunque todos los autores cumplimentaron la declaración de conflictos de
intereses, los que se señalan seguidamente o familiares inmediatos de los
mismos indicaron un interés económico o de otro tipo en relación con la
materia objeto de este artículo. No se recibió remuneración en el caso de
las relaciones marcadas con una “U”, y sí en el caso de las marcadas con
una “C”. Para obtener una descripción detallada de las categorías de las
declaraciones o más información sobre la política de conflictos de
intereses de la ASCO, consulte la sección de Declaración de los autores y
la Declaración de posibles conflictos de intereses en Información para los
autores. Empleo o posición de liderazgo: Hua Yu, Amgen (C); Kelly S.
Oliner, Amgen (C); William Y. Go Continuar, Amgen (C) Asesor o
función consultiva: Lee S. Schwartzberg, Amgen (C); Fernando Rivera,
Amgen (C); Meinolf Karthaus, Amgen (C); Gianpiero Fasola, Amgen
(C) Posesión de acciones: Hua Yu, Amgen; Kelly S. Oliner, Amgen;
William Y. Go, Amgen Honorarios: Lee S. Schwartzberg, Amgen;
Fernando Rivera, Amgen, Roche; Meinolf Karthaus, Amgen; Gianpiero
Fasola, Roche, Merck Fondos de investigación: Fernando Rivera,
Amgen, Roche; J. Randolph Hecht, Amgen Testimonio de experto:
Ninguno Patentes, derechos de autor y licencias: Ninguno Otros
tipos de remuneración: Ninguno
COLABORACIÓN DE LOS AUTORES
Concepción y diseño: Lee S. Schwartzberg, Fernando Rivera, Meinolf
Karthaus, Gianpiero Fasola, Jean-Luc Canon, William Y. Go
Provisión de materiales o pacientes del estudio: Lee S. Schwartzberg,
Fernando Rivera, Meinolf Karthaus, Gianpiero Fasola, Jean-Luc Canon
Recopilación y análisis de los datos: Fernando Rivera, Meinolf
Karthaus, J. Randolph Hecht, Kelly S. Oliner, William Y. Go
Análisis e interpretación de los datos: Todos los autores
Redacción del artículo: Todos los autores
Aprobación final del artículo: Todos los autores
sus FOLFOX4 alone as first-line treatment in
patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: The PRIME study. J Clin Oncol 28:
4697-4705, 2010
2. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al:
Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leuco-
vorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med
350:2335-2342, 2004
3. Saltz LB, Clarke S, Dı́az-Rubio E, et al: Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal
cancer: A randomized phase III study. J Clin Oncol
26:2013-2019, 2008
4. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al:
Open-label phase III trial of panitumumab plus best
supportive care compared with best supportive care
alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 25:1658-1664,
2007
5. Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al:
Randomized phase III study of panitumumab with
fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI)
compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer.
J Clin Oncol 28:4706-4713, 2010
6. Douillard JY, Oliner KS, Siena S, et al:
Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med 369:10231034, 2013
7. Amado RG, Wolf M, Peeters M, et al: Wildtype KRAS is required for panitumumab efficacy in
patients with metastatic colorectal cancer. J Clin
Oncol 26:1626-1634, 2008
8. Van Cutsem E, Köhne CH, Láng I, et al:
Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal
cancer: Updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin
Oncol 29:2011-2019, 2011
9. Allegra CJ, Jessup JM, Somerfield MR, et al:
American Society of Clinical Oncology provisional
clinical opinion: Testing for KRAS gene mutations in
patients with metastatic colorectal carcinoma to
predict response to anti– epidermal growth factor
receptor monoclonal antibody therapy. J Clin Oncol
27:2091-2096, 2009
10. Peeters M, Oliner KS, Parker A, et al: Massively parallel tumor multigene sequencing to evaluate response to panitumumab in a randomized
phase 3 study of metastatic colorectal cancer. Clin
Cancer Res 19:1902-1912, 2013
11. Vaughn CP, Zobell SD, Furtado LV, et al:
Frequency of KRAS, BRAF, and NRAS mutations in
colorectal cancer. Genes Chromosomes Cancer 50:
307-312, 2011
12. Peeters M, Douillard JY, Van Cutsem E, et al:
Mutant KRAS codon 12 and 13 alleles in patients
with metastatic colorectal cancer: Assessment as
prognostic and predictive biomarkers of response to
panitumumab. J Clin Oncol 31:759-765, 2013
13. De Roock W, Jonker DJ, Di Nicolantonio F, et
al: Association of KRAS p.G13D mutation with outcome in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer treated with cetuximab.
JAMA 304:1812-1820, 2010
14. Loupakis F, Ruzzo A, Cremolini C, et al: KRAS
codon 61, 146 and BRAF mutations predict resis-
tance to cetuximab plus irinotecan in KRAS codon
12 and 13 wild-type metastatic colorectal cancer.
Br J Cancer 101:715-721, 2009
15. André T, Blons H, Mabro M, et al: Panitumumab combined with irinotecan for patients with
KRAS wild-type metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapy: A GERCOR efficacy,
tolerance, and translational molecular study. Ann
Oncol 24:412-419, 2013
16. Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann JT, et
al: Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: The OPUS study. Ann
Oncol 22:1535-1546, 2011
17. Heinemann V, Fischer von Weikersthal L, Decker
T, et al: Randomized comparison of FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of KRAS wild-type metastatic colorectal cancer:
German AIO study KRK-0306 (FIRE-3). J Clin Oncol 31,
2013 (suppl 15; abstr LBA3506)
18. Stintzing S, Jung A, Rossius L, et al: Analysis
of KRAS/NRAS and BRAF mutations in FIRE-3: A
randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first-line treatment for wildtype (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal
cancer (mCRC) patients. Presented at the European
Cancer Congress, Amsterdam, the Netherlands,
September 27-October 31, 2013 (abstr LBA17)
TÉRMINOS DEL GLOSARIO
factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF): Citocina
que interviene en numerosas funciones de las células endoteliales,
como proliferación, migración, invasión, supervivencia y permeabilidad. VEGF también se conoce como factor de permeabilidad vascular.
VEGF se produce de modo natural en forma de glucoproteína y es
crucial para la angiogénesis. Muchos tumores presentan sobrexpresión
de VEGF, lo cual se correlaciona con un pronóstico desfavorable.
VEGF-A, -B, -C, -D y -E son miembros de la familia más amplia de
proteínas relacionadas con VEGF.
KRAS: Gen que codifica KRAS, una proteína que es miembro de la
pequeña superfamilia de GTPasas, en el que la sustitución de un único
aminoácido da lugar a una mutación activadora. El corte y empalme
alternativo genera variantes que codifican dos isoformas que difieren
en la región carboxílica terminal.
NRAS: Una isoforma de RAS. Véase RAS.
panitumumab: Anticuerpo monoclonal, de tipo inmunoglobulina
G2, totalmente humano (también conocido como ABX-EGF) contra el
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) que inhibe la
activación inducida por ligandos de EGFR. Este anticuerpo se obtiene
a partir de cepas de ratón que han sido modificadas genéticamente
para que presenten deficiencia en la producción de anticuerpos murinos y generen anticuerpos totalmente humanos.
RAS: Familia de genes que consta de HRAS, NRAS y KRAS. Las proteínas RAS son proteínas de unión a trifosfatos, normalmente pequeñas, y que son las moléculas iniciales habituales de varias vías de
señalización que desempeñan una función esencial en la transducción
de señales, lo que da lugar a proliferación y transformación celular.
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR):
Miembro de una familia de receptores (HER2, HER3, HER4 son otros
miembros de esa familia) que se une a EGF, TGF-α y otras proteínas
relacionadas, lo que produce la generación de señales de proliferación
y supervivencia en el interior de la célula. EGFR (también conocido
como HER1) también pertenece a la familia más amplia de receptores
con actividad de tirosina kinasa y normalmente presenta sobrexpresión en diversos tumores sólidos de origen epitelial.
Agradecimientos
Queremos manifestar nuestra gratitud a Jamie Ziobro (financiado por Amgen) y a Shawn Lee (Amgen), que proporcionaron
asistencia para la redacción, y a Mark Ekdhal (Amgen) por su ayuda operativa sobre el análisis de RAS.
Enlace al artículo original completo:
http://jco.ascopubs.org/content/32/21/2240.full.pdf+html?sid=332624e4-c4b6-439a-9546-7e426c740aac
www.jco.org
153

PEAK: Estudio fase II, multicéntrico y aleatorizado de panitumumab

Transcripción

Documentos relacionados

Farmacovigilancia. Panitumumab. - Colegio de Farmacéuticos de

ANÁLISIS DE LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE PANITUMUMAB EN

Referencias - PosterSessionOnline