Cancer Digestivo patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención.
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Cancer Digestivo patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención.
Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención Clínicas Iberoamericanas de Gastroenterología y Hepatología Volumen 1 Editores Antoni Castells Servicio de Gastroenterología, Hospital Clínic de Barcelona, Universitat de Barcelona, CIBERehd, IDIBAPS, Barcelona Francesc Balaguer Servicio de Gastroenterología, Hospital Clínic de Barcelona, CIBERehd, IDIBAPS, Barcelona ERRNVPHGLFRVRUJ © 2015 Elsevier España, S.L.U. Avda. Josep Tarradellas, 20-30, 1.º 08029 Barcelona Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.) Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores…). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido. Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes. Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación y almacenaje de información. ISBN (versión impresa): 978-84-9022-683-4 ISBN (versión electrónica): 978-84-9022-684-1 Depósito legal (versión impresa): B 21322-2014 Depósito legal (versión electrónica): B 21323-2014 Servicios editoriales: Gea Consultoría Editorial, s.l. Advertencia La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar las dosis recomendadas, la vía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar las dosis y el tratamiento más indicados para cada paciente, en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra. El Editor Directores de la colección Antoni Castells Henry Cohen Comité editorial Secretario de redacción Miguel Montoro Coordinadores España Ángel Lanas, Zaragoza José M. Piqué, Barcelona Enrique Quintero, Tenerife Fermín Mearin, Barcelona Javier P. Gisbert, Madrid Fernando Gomollón, Zaragoza Coordinadores de los grupos de trabajo de la AEG Francesc Balaguer, Barcelona M.ª Àngels Ginés, Barcelona Enrique de Madaria, Alicante Miguel Mínguez, Valencia Javier Molina-Infante, Cáceres Miguel Montoro, Huesca Jordi Serra, Badalona v Colaboradores Montserrat Andreu García Koushik K. Das Servicio de Digestología, Hospital del Mar, Barcelona Division of Gastroenterology, Department of Medicine, Abramson Cancer Center, Pancreatic Cancer Translational Center of Excellence, University of Pennsylvania, Philadelphia, USA Julio Alberto Bernuy Guevara Hospital Universitario Donostia, Instituto Biodonostia, Universidad del País Vasco, CIBERehd, San Sebastián M.ª José Domper Arnal Jordi Bruix Tudó Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), Unidad de Hepatología, Hospital Clínic de Barcelona, IDIBAPS, CIBERehd, Universidad de Barcelona, Barcelona Luis Bujanda Fernández de Piérola Hospital Universitario Donostia, Instituto Biodonostia, Universidad del País Vasco, CIBERehd, San Sebastián Fátima Carneiro Institute of Molecular Pathology and Immunology of the University of Porto, University of Porto, Department of Pathology, Centro Hospitalar de São João, Porto, Portugal Servicio de Digestivo, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza Ángel Ferrández Arenas Servicio de Digestivo, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza Antonio Z. Gimeno García Servicio de Gastroenterología, Hospital Universitario de Canarias, La Laguna, Tenerife Lucas Ilzarbe Sánchez Servicio de Digestología, Hospital del Mar, Barcelona Laura Carot Bastard Servicio de Digestología, Hospital del Mar, Barcelona Julyssa Cobian Malaver Hospital Universitario Donostia, Instituto Biodonostia, Universidad del País Vasco, CIBERehd, San Sebastián Rodrigo Jover Rodríguez Unidad de Gastroenterología, Servicio de Aparato Digestivo, Hospital General Universitario de Alicante, Alicante Ernst J. Kuipers Erasmus MC University Medical Center, Rotterdam, Netherlands Joaquín Cubiella Fernández Servicio de Aparato Digestivo, Complexo Hospitalario Universitario de Ourense, Ourense Ángel Lanas Arbeloa Servicio de Digestivo, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza Anna Darnell Martín Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), Servicio de Radiología, Hospital Clínic de Barcelona, IDIBAPS, Universidad de Barcelona, Barcelona David Nicolás Pérez Servicio de Gastroenterología, Hospital Universitario de Canarias, La Laguna, Tenerife vii viiiColaboradores Enrique Quintero Carrión Anil K. Rustgi Servicio de Gastroenterología, Hospital Universitario de Canarias, La Laguna, Tenerife Division of Gastroenterology, Department of Medicine, Abramson Cancer Center, Pancreatic Cancer Translational Center of Excellence, University of Pennsylvania, Philadelphia, USA Maria Reig Monzón Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), Unidad de Hepatología, Hospital Clínic de Barcelona, IDIBAPS, CIBERehd, Universidad de Barcelona, Barcelona María Rodríguez-Soler Unidad de Gastroenterología, Servicio de Aparato Digestivo, Hospital General Universitario de Alicante, Alicante Mercedes Salgado Fernández Servicio de Oncología Médica, Complexo Hospitalario Universitario de Ourense, Ourense Prefacio Tenemos el placer de presentar el primer volumen de la colección «Clínicas Iberoamericanas de Gastroenterología y Hepatología», titulado Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención. Este es solo el primero de una serie de volúmenes que pretenden ofrecer una actualización práctica y rigurosa sobre las principales enfermedades gastroenterológicas del siglo xxi. Este, en concreto, ofrece una actualización de la información sobre los principales tumores digestivos, realizada por expertos del ámbito nacional e internacional que han hecho el esfuerzo de sintetizar el estado actual del conocimiento y manejo clínico de esta patología. El área de la oncología está sujeta a cambios constantes no solo en el entendimiento de su patogenia sino también en el diagnóstico, la clasificación, la estadificación y el tratamiento. El espíritu de este volumen es ser una fuente de consulta en un formato sencillo y de fácil manejo que permita conocer los principales cambios acontecidos en los últimos años. Creemos que el mismo será de utilidad no solo para el gastroenterólogo general sino también para los especialistas dedicados a la oncología gastrointestinal, al ofrecer una visión global, sintética y precisa basada en la evidencia científica disponible. Queremos agradecer a los autores de los capítulos el excelente trabajo realizado y, especialmente, al Dr. Miguel Montoro su constante dedicación en el área de la docencia en el seno de la Asociación Española de Gastroenterología, sin el que esta colección no hubiera sido posible. Asimismo, queremos mostrar nuestro agradecimiento a la editorial Elsevier, que se ha encargado de la edición de esta colección, especialmente a Marta Fenollar, por su rigurosa labor en esta monografía. Por último, cabe recordar que la colección «Clínicas Iberoamericanas de Gastroenterología y Hepatología» es un proyecto a largo plazo con publicaciones periódicas con el objetivo de mantener al día al lector respecto a los temas más complejos y actuales de la especialidad tanto en formato electrónico como en papel. Antoni Castells Francesc Balaguer Editores ix C A P Í T U L O 1 Cáncer de esófago: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención M.ª J. Domper, Á. Ferrández y Á. Lanas Resumen El cáncer de esófago es un importante problema de salud, ya que es el octavo cáncer más frecuente en el mundo y tiene una alta mortalidad. Desde el punto de vista anatomopatológico, existen dos tipos fundamentales: el carcinoma escamoso, cuya incidencia se ha mantenido bastante estable, y el adenocarcinoma, cuya incidencia se ha visto incrementada de manera significativa durante los últimos años. Ambos tipos suelen ser asintomáticos en sus estadios iniciales; la presencia de clínica, sin embargo, suele anunciar un estadio avanzado, cuando las posibilidades terapéuticas tienen menor éxito. El diagnóstico se realiza mediante endoscopia y toma de biopsias, y la estadificación mediante ecoendoscopia para el diagnóstico local y TC abdominal para el diagnóstico de extensión a distancia. El tratamiento de las formas localizadas puede ser endoscópico, con tasas de recurrencia bajas cuando la indicación es adecuada. En estadios precoces, el tratamiento curativo es quirúrgico, aunque la morbilidad es alta. En estadios resecables, el tratamiento más frecuente es la neoadyuvancia con quimio- y radioterapia, seguida de cirugía con intención curativa. Sin embargo, muchos de los pacientes únicamente podrán ser tratados de manera paliativa mediante tratamiento oncológico o con prótesis autoexpandibles colocadas por vía endoscópica. Por último, la evidencia disponible sobre la prevención es escasa, existiendo datos contradictorios sobre la utilidad del seguimiento endoscópico en pacientes con esófago de Barrett. Palabras clave: carcinoma escamoso de esófago, adenocarcinoma esofágico, esófago de Barrett, neoplasia de esófago. EPIDEMIOLOGÍA El carcinoma de esófago es el octavo cáncer más frecuente en el mundo. En 2013 se estimó que 17.990 personas iban a ser diagnosticadas de esta enfermedad en EE. UU., de las cuales 15.210 fallecerían por este motivo. Para el año 2015, se calcula una incidencia en España, Centroamérica y Sudamérica de 2.218, 1.759 y 19.966 casos, respectivamente, para ambos sexos. La incidencia del cáncer de esófago presenta una de las variaciones más importantes en el planeta, habiendo diferencias de hasta 60 veces entre zonas endémicas y zonas de © 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos baja incidencia1. Las áreas de prevalencia más elevada son el sudeste de África, Irán, India y China («cinturón asiático del cáncer de esófago»)2,3. Los tipos histológicos más frecuentes son el carcinoma escamoso de esófago (CEE), que tiende a localizarse en el tercio medio y superior del esófago, y el adenocarcinoma, que suele localizarse a nivel del esófago distal y/o unión esofagogástrica. Entre ambos representan más del 95% de los tumores de esófago, existiendo otros tumores malignos y benignos a los que no haremos referencia en este capítulo. La incidencia global del cáncer de esófago en países occidentales se ha incrementado en un 15-20% en los últimos 30 años, observándose un cambio en la tendencia de acuerdo con el patrón histológico (fig. 1-1). Tradicionalmente 1 2 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención FIGURA 1-1. Incidencia del cáncer de esófago. (Extraído de Globocan. IARC3.) el carcinoma predominante ha sido el escamoso, cuya incidencia ha permanecido estable, mientras se observa un aumento de la incidencia del adenocarcinoma, que ha cuadriplicado sus tasas y es, de hecho, el tipo más frecuente en países como EE. UU. y Europa occidental1,2,4,5. en pacientes con neoplasias previas, como el cáncer de mama o linfomas7. Se ha demostrado que es más frecuente en el varón, en una relación aproximada de 2:1 respecto a la mujer, y que su incidencia aumenta con la edad1,4. FACTORES DE RIESGO Como factores de riesgo específicos del CEE destacan el alcohol, otros irritantes crónicos y otros factores poco frecuentes. El alcohol aumenta el riesgo de carcinoma escamoso y también de neoplasias de cabeza y cuello, las cuales pueden aparecer de manera sincrónica o metacrónica, manteniendo una relación dosis-respuesta, al igual que ocurre con el tabaco8, pero, a diferencia de este, el riesgo desaparece tras la abstinencia, para lo cual deben pasar al menos 16 años9. En un metaanálisis de cuatro estudios de cohortes y nueve estudios de casos y controles, de población japonesa, se calcula que el RR de los bebedores respecto a los no bebedores, ajustado por el hábito tabáquico, es de 3,36 (IC 95%, 1,66-6,78)8. El acetaldehído, un metabolito que deriva de la transformación del etanol, es catalizado por medio de la aldehído deshidrogenasa en Los factores de riesgo comunes en ambos tipos histológicos son el tabaco, la radioterapia, el sexo masculino y la edad avanzada. Respecto al tabaco, un metaanálisis de cuatro estudios de cohortes y 11 estudios de casos y controles basados en población japonesa estimó que el riesgo relativo (RR) global de los fumadores respecto a los no fumadores era de 2,7 (IC 95%, 1,64-4,45) tras ajustar por ingesta de alcohol. El RR de los fumadores actuales y exfumadores, respecto de los que nunca habían fumado, era de 3,73 (IC 95%, 2,16-6,43) y 2,21 (IC 95%, 1,6-3,06), respectivamente6. Se conoce que existe una relación dosis-respuesta y, además, el riesgo no desaparece tras el abandono del hábito tabáquico1. En relación con la radioterapia aplicada sobre el mediastino, es frecuente Carcinoma escamoso © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Capítulo 1 Cáncer de esófago: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención acetato, eliminándose de la circulación sanguínea. La International Agency for Research of Cancer (IARC) ha catalogado al acetaldehído como posible causa intermedia entre el alcohol y el daño crónico sobre el esófago, al ser una sustancia oxidativa de características oncogénicas. Se ha comprobado que esta sustancia está aumentada en la sangre de determinadas poblaciones asiáticas, debido a que en esta comunidad existen polimorfismos genéticos de aldehído deshidrogenasa (p. ej., Glu504Lys). Estos polimorfismos conducen a un menor metabolismo del acetaldehído, explicando un incremento de sus niveles plasmáticos circulantes tras la ingesta de alcohol, y un efecto lesivo sobre el esófago8. Esto podría explicar en parte la distribución geográfica de este subtipo de cáncer esofágico, tan común en poblaciones asiáticas. Otros irritantes crónicos de la mucosa esofágica derivan de la fermentación de restos acumulados. Tal es el caso de pacientes con acalasia o divertículos esofágicos. Los cáusticos son sustancias corrosivas que entran en contacto con la mucosa esofágica, habitualmente en el contexto de intentos autolíticos, y se sabe que su ingesta aumenta la incidencia de CEE hasta 30-40 años después, apareciendo a menudo sobre una estenosis previa2. Las bebidas extremadamente calientes también se han considerado como sustancias irritantes para la mucosa esofágica. Así, una revisión sistemática de 59 artículos de casos y controles y cohortes encontró que existía una relación significativa entre la temperatura de ciertas bebidas (café, té y mate) y la incidencia de CEE. Los resultados de dicho estudio, no obstante, deben ser tomados con cautela, ya que se exponen de forma cualitativa, sin intervalos de confianza y sin ajustar en el análisis multivariante por los componentes químicos y posibles contaminantes externos que pueden acompañar a la sustancia fundamental del estudio10. Por último, existen otros factores etiológicos infrecuentes, entre los que se incluyen la tilosis (enfermedad genética rara, autosómica dominante, con un riesgo de 3 cáncer esofágico a los 70 años del 95%) y el síndrome de Plummer-Vinson2. En relación con otros potenciales factores, se sabe que el CEE es inversamente proporcional al estatus social, y que una dieta pobre en frutas, verduras y pescado aumenta su incidencia, al igual que una dieta rica en carnes rojas y manufacturadas2,11. Adenocarcinoma Los factores de riesgo principales son la obesidad, la raza blanca, la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), el esófago de Barrett (EB) y la infección por Helicobacter pylori. La obesidad tiene dos mecanismos que pueden explicar el aumento de incidencia de adenocarcinoma. Per se, el aumento del perímetro abdominal favorece que el contenido gástrico ascienda hacia el esófago, por mecanismos físicos, provocando síntomas y consecuencias macroscópicas secundarias al reflujo gastroesofágico. Asimismo, la grasa intraabdominal perivisceral, frecuente en hombres, promueve un estado proinflamatorio a nivel sistémico mediado por hormonas, citoquinas y sustancias procoagulantes originadas en los adipocitos, que favorecen la carcinogénesis en distintos puntos diana del organismo, entre ellos el esófago. Todo ello explica el aumento de la incidencia de este cáncer en hombres y, especialmente en países desarrollados, de forma paralela al aumento de la tasas de obesidad5,12-14. La raza blanca, la más frecuente en países desarrollados, y la más relacionada con la obesidad, también es un factor de riesgo para esta enfermedad5,12. La ERGE y el EB son dos entidades que se relacionan entre sí y, aunque aparecen con frecuencia en un mismo contexto clínico, pueden inducir la aparición de adenocarcinoma de esófago de forma independiente. En EE. UU. se calcula que la incidencia anual de adenocarcinoma en individuos mayores de 50 años con ERGE es de 6.500 casos por cada 10 millones de habitantes (0,00065 casos por personas-año)15. Pese a estos datos, se estima que los individuos 4 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención con síntomas recurrentes de reflujo tienen un riesgo ocho veces superior de desarrollar adenocarcinoma y, por ello, los factores que forman parte de la etiopatogenia de la ERGE podrían extrapolarse como factores de riesgo del adenocarcinoma de esófago2. Según el American College of Gastroenterology, el EB es un cambio en el epitelio del esófago distal de cualquier longitud que puede ser reconocido en la endoscopia como una mucosa ectópica sugestiva de ser de origen gástrico y que se confirma mediante la presencia de metaplasia intestinal (MI) en las biopsias obtenidas. Este concepto está en continuo debate, ya que sociedades inglesas y japonesas están comenzado a aplicar el concepto de EB sin MI, dado que se ha demostrado que existe adenocarcinoma sobre EB sin MI previa2,4. El origen de las células columnares que componen el EB no está claro. Se ha demostrado que no son una mera «extensión» o «migración» de las células glandulares del cardias gástrico, ya que difieren histológicamente de ellas. Se ha postulado que el cambio al epitelio de Barrett es un fenómeno que se genera en la propia membrana basal del epitelio esofágico, donde aparecen cambios moleculares favorecidos o propiciados por el proceso inflamatorio inherente al reflujo gastroesofágico. En este escenario, las células madre epiteliales generarían un epitelio columnar en lugar de un epitelio estratificado escamoso15. El EB de segmento largo, es decir, el que mide 3 cm o más a lo largo del eje longitudinal esofágico, está estrechamente relacionado con síntomas crónicos de ERGE, con la presencia de hernia de hiato y con la esofagitis grave. En un estudio sueco de 1.000 individuos de la población general asintomáticos que fueron seleccionados aleatoriamente para realizarles una gastroscopia, se demostró que los síntomas de ERGE están ausentes con mayor frecuencia en el EB corto, que es el más común12. Estudios en autopsias y analizados en una revisión sistemática basada en estudios de casos y controles, cohortes y ensayos clínicos no aleatorizados demostraron que solo 1 de cada 20 casos de adenocarcinoma que incide sobre EB evidenciados en estudios necrópsicos se ha llegado a diagnosticar por endoscopia15. En términos de riesgo, el riesgo anual de transformación neoplásica del EB sin displasia es solo de 0,1%2. Se estima que el riesgo de adenocarcinoma sobre EB es entre 30 y 125 veces superior respecto al de la población general o, lo que es lo mismo, entre 0 y 35,5 casos por persona-año. La supervivencia media a los 5 años del diagnóstico es del 15%, o inferior. Un metaanálisis de 47 estudios, con un total de 11.279 pacientes y un seguimiento de 47.496 personas-año, evaluó la incidencia de adenocarcinoma sobre EB. Según el análisis de los ocho estudios con suficiente calidad, la incidencia estimada de adenocarcinoma sobre EB es de 3,9 por 1.000 personas-año, y de adenocarcinoma y/o displasia de alto grado (DAG) de 7,7 por 1.000 personas-año, es decir, el 19-59% de los casos de EB con DAG progresan a adenocarcinoma en 1 año4. Por el momento, la displasia es el único marcador de riesgo de desarrollar un adenocarcinoma. Cualquier grado de displasia debe ser confirmado por un patólogo experto y reevaluarse tras un tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP), ya que la esofagitis subyacente puede enmascarar el diagnóstico e incluso provocar falsos positivos en las biopsias. La prevención secundaria o cribado del adenocarcinoma sobre EB mediante endoscopia no ha demostrado su eficacia en ensayos clínicos aleatorizados, aunque, a pesar de ello, está totalmente vigente (figs. 1-2 y 1-3)16. Las biopsias aleatorias se realizan mediante endoscopia y deben tomarse en los cuatro cuadrantes y cada 2 cm del epitelio columnar. Idealmente, deberían realizarse con endoscopios de alta resolución y NBI (narrow banding imaging). El rendimiento para el diagnóstico de MI disminuye en EB corto y con un menor número de biopsias. La sensibilidad y especificidad Capítulo 1 Cáncer de esófago: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. FIGURA 1-2. Estrategia de seguimiento en los pacientes con esófago de Barrett. (Modificado de Montoro MA y García-Pagán JC16, y Fitzgerald RC, et al.47.) FIGURA 1-3. Actitud a seguir en pacientes con esófago de Barrett y displasia. DAG, displasia de alto grado; DBG, displasia de bajo grado; EB, esófago de Barrett. (Modificado de Montoro MA y García-Pagán JC16.) 5 6 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención del NBI para la detección de DAG es del 96 y 94%, respectivamente, y para MI del 95 y 65%, respectivamente2. También se ha sugerido que Helicobacter pylori podría ser un factor protector, ya que provoca cierto grado de atrofia gástrica, hiposecreción ácida, menor cantidad de reflujo gastroesofágico y, secundariamente, menor incidencia de adenocarcinoma. De manera paralela, altas tasas de erradicación se han asociado a un aumento de la incidencia de adenocarcinoma de esófago, aunque dicha correlación es controvertida2,12. PRESENTACIÓN CLÍNICA Los síntomas son comunes al CEE y al adenocarcinoma. Los más frecuentes en el momento del diagnóstico son la disfagia mecánica, el dolor retroesternal o epigástrico y la pérdida de peso. Cuando esta es superior al 10% en los últimos 6 meses, el pronóstico es peor. La aparición de estos síntomas suele corresponder con el diagnóstico de una neoplasia avanzada. Otros síntomas frecuentes son la disfonía por afectación del nervio recurrente, el hipo por invasión transmural con afectación diafragmática, la sialorrea, la regurgitación, la sintomatología respiratoria, en muchas ocasiones secundaria a una fístula traqueo esofágica, la hemorragia digestiva o los dolores óseos por metástasis. En la exploración física, el signo más frecuente es la desnutrición. Pueden existir adenopatías, con especial relevancia de las supraclaviculares izquierdas, hepatomegalia y derrame pleural, hallazgos todos ellos que suelen indicar una enfermedad metastásica2. DIAGNÓSTICO El diagnóstico del cáncer de esófago es frecuente que se realice en estadios avanzados, dado que la clínica inicial es muy sutil y puede pasar desapercibida. El diagnóstico de elección es mediante la endoscopia digestiva alta con toma de biopsias, siendo necesarias hasta siete muestras de zonas no necróticas para que la precisión diagnóstica sea máxima 1. La rentabilidad diagnóstica aumenta si se usan tinciones tipo Lugol o azul de metileno y, más recientemente, NBI. Cuando existe una estenosis que impide acceder con precisión a la lesión, la citología puede ayudar al diagnóstico. Es conveniente una exploración minuciosa de la hipofaringe y el estómago para descartar tumores sincrónicos o metástasis gástricas1,2. Por el momento no existe un marcador serológico fiable con la adecuada sensibilidad y especificidad para esta entidad. Sin embargo, se ha sugerido la posible utilidad de la determinación en sangre periférica de micro-ARN, reguladores negativos de la transcripción e implicados en la iniciación y en la progresión de la enfermedad neoplásica17. EVALUACIÓN DE LA EXTENSIÓN DE LA ENFERMEDAD La revisión de la clasificación por estadios según el American Joint Committee on Cancer (AJCC) de 2010 está basada en una revisión previa de la Worldwide Esophageal Cancer Collaboration (WECC) que analizó los datos de 4.627 pacientes con cáncer de esófago. Los datos muestran que la supervivencia disminuye con el aumento de la invasión tumoral sobre la pared esofágica, el número de ganglios regionales y la presencia de metástasis. Esta clasificación separa los CEE de los adenocarcinomas, ya que, a igual estadio, la supervivencia en los CEE es inferior al adenocarcinoma, e incluye TNM, localización tumoral y grado de diferenciación celular (tablas 1-1 y 1-2, y cuadro 1-1). Asimismo, incorpora el concepto de «tumores de la unión», que hace referencia a aquellos cánceres presentes en los primeros 5 cm del estómago y que se extienden hacia la zona de la unión esofagogástrica, pudiendo llegar hasta el esófago distal. Habitualmente se trata de adenocarcinomas, con frecuencia en el contexto del EB1. 7 Capítulo 1 Cáncer de esófago: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención TABLA 1-1. Estadios tumorales del carcinoma escamoso de esófago Estadio Tamaño (T) Ganglios (N) Metástasis (M) Grado de diferenciación Localización Estadio 0 Estadio IA Estadio IB Tis T1 T1 T2-T3 T2-T3 T2-T3 T2-T3 T1-T2 T1-T2 T3 T4a T3 T4a T4b Cualquiera Cualquiera N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N1 N2 N1 N0 N2 N1-N2 Cualquiera N3 Cualquiera M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 1,X 1,X 2,3 1,X 1,X 2,3 2,3 Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Baja, X Alta, media Baja, X Alta, media Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Estadio IIA Estadio IIB Estadio IIIA Estadio IIIB Estadio IIIC Estadio IV Modificado de Estadios tumorales del carcinoma escamoso de esófago según el AJCC 201018. TABLA 1-2. Estadios tumorales del adenocarcinoma de esófago y carcinoma de la unión esofagogástrica Estadio Tamaño (T) Ganglios (N) Metástasis (M) Grado de diferenciación Estadio 0 Estadio IA Estadio IB Tis T1 T1 T2 T2 T3 T1-T2 T1-T2 T3 T4a T3 T4a T4b Cualquiera Cualquiera N0 N0 N0 N0 N0 N0 N1 N2 N1 N0 N2 N1-N2 Cualquiera N3 Cualquiera M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 1,X 1,2,X 3 1,2,X 3 Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Estadio IIA Estadio IIB Estadio IIIA Estadio IIIB Estadio IIIC Estadio IV © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Modificado de Estadios tumorales del adenocarcinoma de esófago y carcinoma de la unión esofagogástrica según el AJCC 201018. Diversos estudios han demostrado que la extensión del tumor en el momento de la cirugía es el factor pronóstico más importante en relación con la supervivencia de los pacientes con cáncer de esófago. Por ello, una correcta estadificación es fundamental para tener datos sobre el pronóstico y para escoger el tratamiento más adecuado19,20. Alrededor de un 50% de los pacientes presentan una enfermedad irresecable o metastásica en el momento del diagnóstico. A su vez, en menos del 60% de los pacientes con cáncer resecable va a ser posible realizar una resección curativa. Tras una cirugía radical, de manera global, la supervivencia a los 5 años es del 95% en el estadio 0, del 50-80% en el estadio I, del 30-40% en el estadio IIA, del 10-30% en el estadio IIB, y del 10-15% en el estadio III. Los pacientes con enfermedad metastásica (estadio IV) tratados con quimioterapia paliativa tienen una supervivencia media de 12 meses2. Ultrasonografía endoscópica La ultrasonografía endoscópica (USE) permite diferenciar el grado de afectación transmural (T), así como la existencia de 8 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención CUADRO 1-1. Clasificación TNM para el cáncer esófago T: Tumor primario TX: no puede ser evaluado T0: no hay evidencia de tumor primario Tis: displasia de alto grado (neoplasia intraepitelial no invasiva) T1: tumor que invade la lámina propia, muscularis mucosae o submucosa: • T1a: tumor que invade la lámina propia o muscularis mucosae • T1b: tumor que invade la submucosa T2: tumor que invade la muscular propia T3: tumor que invade la adventicia T4: tumor que invade estructuras adyacentes: • T4a: tumor resecable que invade pleura, pericardio o diafragma • T4b: tumor irresecable que invade otras estructuras adyacentes: aorta, cuerpo vertebral, tráquea adenopatías locorregionales y a distancia (N). Asimismo, permite realizar punciones aspirativas con aguja fina (PAAF) de los ganglios sospechosos para estudio AP. Un metaanálisis que reunió un total de 49 estudios y 2.558 pacientes comparó los resultados de la estadificación con USE en relación con los hallazgos en la pieza quirúrgica tras esofagectomía21. Este metaanálisis demuestra que el valor predictivo negativo de la USE es mayor conforme aumenta la invasión tumoral, es decir, a mayor T, las posibilidades de sobrediagnóstico disminuyen. A su vez, debido a su alta especificidad en la detección de T1, cuando se sospecha un T1 mediante USE, la posibilidad de que corresponda a un estadio superior es baja, hecho especialmente relevante en la elección del tratamiento, ya sea endoscópico o quirúrgico (tabla 1-3). El N: Ganglios linfáticos regionales NX: no pueden ser evaluados N1: metástasis en 1-2 ganglios regionales N2: metástasis en 3-6 ganglios regionales N3: metástasis en 7 o más ganglios regionales M: Metástasis a distancia M0: no existen M1: existen metástasis a distancia G: Grado histológico GX: no puede ser evaluado G1: bien diferenciado G2: moderadamente diferenciado G3: pobremente diferenciado G4: indiferenciado Modificado de Estadios tumorales del carcinoma escamoso de esófago según el AJCC 201018. mismo estudio21 refiere que la sensibilidad diagnóstica para la detección de las adenopatías mejora cuando se combina la USE con la PAAF, pasando del 84,7% (IC 95%, 82,9-86,4) si se utiliza USE únicamente al 96,7% (IC 95%, 92,4-98,9) cuando se combi na con la PAAF, disminuyendo, por lo tanto, la tasa de falsos negativos, sin incrementar la morbilidad1,21. De manera similar, la especificidad aumenta del 84,6% (IC 95%, 83,2-85,9) al 95,5% (IC 95%, 91-98,2). Esta técnica difícilmente es superada por otras para la determinación de la extensión en longitud de la tumoración esofágica, la relación con la carina y la existencia de adenopatías subcentimétricas2. Sin embargo, no es útil en tumoraciones estenosantes, en las cuales no puede evaluar la existencia de ganglios locorregionales o a distancia1. TABLA 1-3. Sensibilidad y especificidad de la ultrasonografía endoscópica en función del estadio T del tumor T1 T2 T3 T4 Sensibilidad Especificidad 81,6% (IC 95%: 77,8-84,9) 81,4% (IC 95%: 77,5-84,8) 91,4% (IC 95%: 89,5-93) 92,4% (IC 95%: 89,2-95) 99,4% (IC 95%: 99,0-99,7) 96,3% (IC 95%: 95,4-97,1) 94,4% (IC 95%: 93,1-95,5) 97,4% (IC 95%: 96,6-98) IC 95%, intervalo de confianza al 95%. Modificado de Puli SR, et al.21. Capítulo 1 Cáncer de esófago: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención Tomografía computarizada La mayor utilidad de la tomografía computarizada (TC) es en la evaluación de metástasis en órganos sólidos. No obstante, no permite evaluar la afectación transmural (T), y su sensibilidad para el diagnóstico de ganglios mediastínicos, sin asociar otras técnicas de imagen, es solamente del 48%2,21. Broncoscopia Permite descartar la afectación de las vías respiratorias en neoplasias de localización supracarinal. Es imprescindible cuando se prevé la resección quirúrgica, pero también cuando se indican tratamientos paliativos con alto riesgo de formación de fístulas traqueoesofágicas2. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Tomografía por emisión de positrones La máxima utilidad de la tomografía por emisión de positrones (PET) se basa en detectar enfermedad metastásica a distancia, ya que identifica hasta un 15% de las metástasis que no han sido capaces de detectar otras pruebas de imagen. Su utilidad se potencia con la asociación a la TC, al unir la imagen metabólica con la localización anatómica. La rentabilidad diagnóstica disminuye considerablemente para la estadificación locorregional2. De hecho, en un metaanálisis de un total de 2.232 PET-TC que comparaba la estadificación ganglionar, en relación con los hallazgos quirúrgicos, la sensibilidad de la prueba fue del 62% (IC 95%, 40-79%), aunque con una especificidad del 96% (IC 95%, 93-98%)22. Recientemente, varios estudios han analizado el valor pronóstico de la PET, ya que los cambios inflamatorios y fibróticos secundarios al tratamiento oncológico provocan una tasa de falsos positivos del 60% para la USE y del 43% para la TC. En una revisión de 31 estudios se evaluó la utilidad de la PET en este contexto, analizando tanto valores absolutos como porcentajes de reducción del standard uptake value (SUV) durante o postratamiento. El estudio concluyó que la PET aporta valor pronóstico 9 en su medición en el día 14 tras el inicio del tratamiento neoadyuvante. El punto de corte fue del 35% (sensibilidad del 93% y especificidad del 95%), ya que los pacientes con una disminución < 35% del SUV tenían una supervivencia a los 2 años muy inferior que aquellos en los que la reducción sí alcanzó esta cifra o fue superior (el 37% frente al 60%, respectivamente; p = 0,04). Estos resultados sugieren que en los pacientes en los que se reduce el SUV al menos un 35% respecto al basal, se debería continuar el tratamiento con radioquimioterapia, mientras que en los que no se alcanza esta reducción sería preferible realizar la cirugía inmediatamente. Esta estrategia todavía no ha sido validada, siendo necesario para ello estudios con un mayor número de pacientes1,23,24. Laparoscopia Se ha demostrado útil en determinados pacientes, tanto para la detección de metástasis ganglionares a distancia, no detectadas por técnicas de imagen, como para el diagnóstico de carcinomatosis peritoneal. En relación con esta última, una citología positiva, a pesar de la no existencia macroscópica de metástasis peritoneales, se asocia con un peor pronóstico. Se utiliza en adenocarcinomas de la unión esofagogástrica candidatos a radioquimioterapia neoadyuvante, seguida de cirugía con intención curativa1,2. Resección endoscópica mucosa La resección endoscópica mucosa (EMR) está creciendo en su uso como modalidad terapéutica, pero también como método diagnóstico para la evaluación de la profundidad de la lesión. En un metaanálisis de 12 estudios, tras comparar los resultados de la cirugía o de la EMR con los obtenidos mediante USE para el diagnóstico de adenocarcinoma estadio pT1, la concordancia fue únicamente del 65%. Además, mediante EMR se puede establecer el estadio T de forma similar a la cirugía en tumores de 3 cm o inferiores. La EMR se usa, fundamentalmente, cuando existen dudas acerca de si el estadio es T1a 10 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención o T1b y, por lo tanto, si el tratamiento debe ser endoscópico o quirúrgico1,19. Factores pronósticos La presencia de metástasis a distancia es el factor pronóstico más importante. En los pacientes sin enfermedad metastásica, la resección completa, macro- y microscópica del tumor constituye el factor pronóstico independiente más importante. En el subgrupo de pacientes en los que se consigue una resección completa, el número y localización de los ganglios afectos representa el factor pronóstico independiente más importante2. Otras variables con valor predictivo en relación con la supervivencia son la pérdida de peso > 10%, la disfagia, el tamaño del tumor y la edad avanzada2. Recientemente han aparecido biomarcadores que se han relacionado con la supervivencia a largo plazo, tanto del cáncer de esófago, en general, como de los distintos tipos histológicos. En un reciente metaanálisis que incluyó 109 estudios, se analizó la utilidad de 13 biomarcadores de forma global. En este análisis se observó que el VEGF (HR: 1,85; IC 95%: 1,55-2,21), la ciclina D1 (HR: 1,82; IC 95%: 1,5-2,2) y el antígeno SCC (HR: 1,28; IC 95%: 0,97-1,69) confieren un peor pronóstico en pacientes con CEE. Por su parte, en pacientes con adenocarcinoma, la isoenzima COX-2 (HR: 3,06; IC 95%: 2,01-4,65) y HER-2 (HR: 2,15; IC 95% 1,39-3,33) fue el biomarcador relacionado con un peor pronóstico. Su importancia puede radicar no únicamente como marcador de pronóstico-evolución, sino también como probable diana terapéutica25. TRATAMIENTO Los esquemas de tratamiento que se utilizan, hoy en día, se fundamentan en el estadio del tumor y el estado general del paciente. Dentro de estos esquemas, las modalidades son varias, incluyendo tratamientos locales y sistémicos basados en quimioterapia, radioterapia y cirugía (fig. 1-4). FIGURA 1-4. Tratamiento del carcinoma esofágico según estadios. EMR, resección mucosa endoscópica; QT, quimioterapia; RT, radioterapia. (Modificado de NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, 20131.) Capítulo 1 Cáncer de esófago: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Tratamiento endoscópico El riesgo de metástasis ganglionares en los tumores confinados a la mucosa (T1a) (principalmente, adenocarcinoma) es del 1-2%. Por tanto, en tales casos, el tratamiento local endoscópico puede considerarse suficiente y definitivo. En los tumores que invaden la submucosa (T1b), el riesgo de metástasis ganglionares excede del 10%, por lo que no es viable, en principio, un tratamiento endoscópico definitivo. El tratamiento endoscópico consiste básicamente en dos modalidades de técnicas, que, a su vez, incluyen diferentes subtipos de procedimientos: • Técnicas de resección, como la EMR (o mucosectomía) y disección submucosa endoscópica (DSE), esta última técnica mucho más compleja y desarrollada principalmente en Japón. Ambas técnicas permiten obtener un espécimen para análisis histológico y/o estadificación más precisa. Su eficacia terapéutica es de hasta un 98%, y sus potenciales complicaciones son la hemorragia, la perforación y la estenosis residual. • Técnicas ablativas, como la radiofrecuencia o la terapia fotodinámica. Normalmente se usan asociadas a las anteriores para eliminar todo el tejido displásico o metaplásico residual del EB. En pacientes T1a, el tratamiento endoscópico y el quirúrgico presentan tasas de supervivencia comparables. El tratamiento endoscópico se acompaña de una menor tasa de complicaciones técnicas y, aunque presenta una mayor tasa de lesiones metacrónicas, estas pueden ser tratadas endoscópicamente en la mayoría de las ocasiones19. Por otro lado, la endoscopia puede tener otra vertiente de actuación como tratamiento paliativo del cáncer de esófago. En este sentido, se considera ideal aquel que consigue mejorar la disfagia, es seguro, bien tolerado, sencillo, precisa poco mantenimiento y es barato. Las prótesis metálicas autoexpandibles son las que más se acercan a este ideal, y constituyen el tratamiento de 11 primera elección. Su principal limitación es su coste2,5. Existen otro tipo de prótesis esofágicas, rígidas, que prácticamente no se usan, y también las hay autoexpandibles, pero de material plástico, que, comparadas con las metálicas, han proporcionado peores resultados en ensayos clínicos aleatorizados, con mayores tasas de complicaciones técnicas y de migración tardía26. Las prótesis permiten una mejoría clínica más prolongada que las dilataciones hidroneumáticas y pueden emplearse también en casos de fístulas traqueoesofágicas. No están indicadas en neoplasias localizadas en el cardias o que afecten al esfínter esofágico superior (EES), debido a la alta tasa de complicaciones en dichas localizaciones. Sus complicaciones más frecuentes son la migración y la perforación encubierta2,5. Las prótesis esofágicas también se utilizan como tratamiento puente para mejorar la nutrición de los pacientes mientras reciben un tratamiento con intención curativa, generalmente QT + RT neoadyuvante27. Otras modalidades de tratamiento paliativo son las dilataciones endoscópicas, la terapia láser para tumores exofíticos, y las gastrostomías o yeyunostomías de alimentación que contribuyen a mejorar el estado nutricional de los pacientes, disminuyendo con ello la morbimortalidad postoperatoria2,5,28. Tratamiento quirúrgico Está indicado como tratamiento con intención curativa en tumores T1aN0 o T1bN0, o tras un tratamiento de inducción, habitualmente radioquimioterapia, cuando este está indicado. Una condición esencial es que los tumores estén situados a más de 5 cm de distancia del músculo cricofaríngeo1. Existen múltiples técnicas quirúrgicas, aunque sin grandes diferencias en el resultado final en cuanto a supervivencia. Las más usadas son las esofagogastrectomías transtorácicas (Ivor-Lewis) o transhiatales. Existen técnicas mínimamente invasivas que han demostrado resultados comparables con 12 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención las técnicas abiertas, pero que van gravadas con una mayor tasa de complicaciones operatorias tras el tratamiento neoadyuvante. Actualmente quedan reservadas como una opción plausible para pacientes de edad más avanzada1. Los ensayos clínicos demuestran que no existen diferencias significativas, en términos de seguridad, entre la anastomosis a nivel cervical o torácico. La interposición gástrica o cólica tampoco muestra diferencias significativas en cuanto a resultados, pero se prefiere de forma habitual la primera, reservándose la segunda para cuando existen dificultades técnicas o el estómago está previamente desfuncionalizado1. La linfadenectomía debe ser «en bloque», y se considera que para una correcta estadificación el número de ganglios resecados debe ser al menos de 151. La morbilidad quirúrgica varía entre el 40 y el 70%, siendo las complicaciones más frecuentes las respiratorias, en forma de neumonía y síndrome de distrés respiratorio del adulto (8-25%), la fuga anastomótica (330%), quilotórax (6-10%) y complicaciones cardíacas (11-24%). La morbilidad respiratoria está influenciada por múltiples factores dependientes tanto del paciente (edad, estado basal), de la enfermedad (tabaco, estadio tumoral), del tratamiento oncológico (neumonitis por radioterapia, toxicidad) y de la propia cirugía (duración, transfusiones o tipo de intervención)29. En manos expertas, y con una selección adecuada de los pacientes, la mortalidad postoperatoria es del 2-5%2. En un meta análisis que incluía 43 estudios observacionales, se concluyó que el volumen de pacientes atendidos con esta patología en un hospital era clave para disminuir la mortalidad posquirúrgica y aumentar la supervivencia, incluso en mayor grado que el número de cirugías hechas por el cirujano experto que realizaba la intervención. Este metaanálisis tenía una variabilidad elevada interestudios y el punto de corte de lo que cada centro de referencia consideraba como «alto volumen» de pacientes operados era muy distinto30. Radioterapia y quimioterapia De forma global, el CEE responde mejor al tratamiento oncológico mediante quimioterapia, radioterapia o ambas que el adenocarcinoma, a pesar de ser un tipo histológico más agresivo en su evolución natural 1. La radioterapia no ha demostrado un aumento de la supervivencia a largo plazo, administrada pre- o poscirugía, por lo que se considera un tratamiento paliativo cuando se realiza de manera aislada31. Tratamiento neoadyuvante La resección total del tumor solo se consigue en una minoría de los casos, ya que en el momento de la estadificación prequirúrgica, más de las dos terceras partes de los pacientes presentan un cáncer de esófago localmente avanzado (estadios IIB y III)1. El tratamiento que con más frecuencia reciben los pacientes con carcinoma de esófago resecable es el tratamiento neoadyuvante mediante quimioterapia y radioterapia de inducción, seguido de cirugía con intención curativa. En el ensayo clínico aleatorizado y multicéntrico CROSS se comparó la combinación de quimioterapia y radioterapia seguida de cirugía con la cirugía de forma aislada en pacientes con cáncer de esófago resecable (T2-T3, N0-N+, M0). El ensayo demostró que la neoadyuvancia mejoraba la mediana de supervivencia de forma significativa frente a la cirugía (49 meses frente a 24 meses, respectivamente; HR, 0,498; IC 95%, 0,357-0,693; p < 0,001). Adicionalmente, la resección R0 fue superior en el grupo de tratamiento multimodal respecto al de cirugía (el 92% frente al 69%, respectivamente; p < 0,001)1. Por ello el tratamiento de primera línea es carboplatino (AUC2) y paclitaxel (50 mg/m2) combinado con radioterapia externa (42,5 Gy en 23 fracciones —intervalo de 41,4 a 50,4 Gy—, repartidas en fracciones de 1,8-2 Gy por día) durante Capítulo 1 Cáncer de esófago: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención 5 semanas1,2. Es importante señalar que dosis de radioterapia superiores han demostrado tener mayor morbilidad respiratoria tras la cirugía32. Tras el tratamiento de inducción, debe reevaluarse la extensión neoplásica y el estado fisiológico del paciente1,5. Si se considera que es posible realizar una resección radical, el tratamiento quirúrgico debería realizarse a las 3 semanas de finalizar la neoadyuvancia. Con esta estrategia se consigue rescatar hasta un 30% de pacientes que, de otra manera, únicamente recibirían tratamiento con intención paliativa2. Se desconoce el efecto del tratamiento multimodal a largo plazo en relación con la supervivencia, aunque se sabe que su efecto es máximo en pacientes que han conseguido una respuesta histológica completa tras el mismo1,29,32. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Tratamiento adyuvante La posibilidad de asociar tratamiento adyuvante en los pacientes a los que se ha efectuado una resección con intención radical puede evaluarse de forma individualizada cuando el estudio de la pieza operatoria demuestra un estadio pT3-T4 y/o pN+, o bien cuando existe infiltración microscópica o macroscópica de los márgenes de resección2. La eficacia de asociar QT-RT posquirúrgica frente a cirugía aislada no ha sido demostrada en ensayos clínicos aleatorizados1,2,33. Quimiorradioterapia sin cirugía asociada El tratamiento combinado de quimio- y radioterapia frente a radioterapia aislada —en ambos casos sin cirugía asociada— fue estudiado en un único ensayo clínico aleatorizado, RTOG 85-01, que demostró un aumento de la mediana de supervivencia de 9 a 14 meses (p < 0,001), y un aumento de la supervivencia a 5 años del 0 al 27% (IC 95%, 15-37%), con una supervivencia estimada para el grupo de tratamiento combinado del 22% a los 8 años y del 20% a los 10 años1. Las indicaciones de este tratamiento son los tumores irresecables en el momento del diagnóstico (T4b) no metastásicos, los pacientes 13 con tumores resecables al diagnóstico, pero que no son candidatos para una cirugía por comorbilidad o estado general del paciente, y, por último, los tumores cervicales localizados a menos de 5 cm del músculo cricofaríngeo. El esquema es: cisplatino 80 mg/ m2/i.v. el día 1 y 5-fluorouracilo (5-FU), 600 mg/m2/i.v., los días 1 a 5 (dos ciclos cada 21 días), asociado a radioterapia externa (50,4 Gy en 25 fracciones)2. Nuevas combinaciones con carboplatino y paclitaxel están siendo utilizadas en ensayos clínicos, con buenos resultados1. Tratamiento paliativo La quimioterapia paliativa mejora la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con enfermedad metastásica, aunque el efecto sobre la supervivencia en términos globales es escaso. El régimen más comúnmente usado es la combinación de cisplatino y 5-FU1. Actualmente están siendo estudiadas terapias dirigidas contra moléculas específicas que se sobreexpresan o que participan en la patogénesis y evolución del carcinoma de esófago. El receptor HER-2 (human epidermal growth factor receptor 2) se ha demostrado como una molécula implicada en la patogenia de este tumor, estando sobreexpresado en el 15-30% de los adenocarcinomas y el 5-13% de los CEE. Aunque no se conoce su significación pronóstica, sí se conoce que se correlaciona con el grado de invasión tumoral y la afectación ganglionar1. El estudio ToGA fue el primer estudio aleatorizado, prospectivo y multicéntrico que evaluó la eficacia de trastuzumab en combinación con cisplatino y 5-FU frente a quimioterapia aislada en pacientes con adenocarcinoma gástrico, de la unión esofagogástrica y del esófago distal. Se observó una mejoría significativa de la supervivencia en el grupo de trastuzumab de 13,8 meses frente a 11 meses en el grupo control (p = 0,046)1. Desde entonces forma parte del tratamiento quimioterápico paliativo de primera línea para este tipo de pacientes y está siendo 14 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención FIGURA 1-5. Subclasificación de los carcinomas de esófago con afectación mucosa y submucosa. 1, afectación del tercio superior; 2, afectación de los dos tercios superiores; 3, afectación de todo el espesor; m, mucosa; sm, submucosa. (Modificado de Westerterp M, Koppert LB, Buskens CJ, Tilanus HW, ten Kate FJ, Bergman JJ, et al. Outcome of surgical treatment for early adenocarcinoma of the esophagus or gastro-esophageal junction. Virchows Arch 2005; 446(5): 497-504.) evaluado como parte del tratamiento en pacientes potencialmente quirúrgicos34. En el momento actual hay estudios que evalúan la eficacia y la seguridad de inhibidores del EGFR (cetuximab, erlotinib, gefitinib) y de anticuerpos anti-VEGF (bevacizumab) en combinación con QT convencional1,35. Por último, también se están evaluando inhibidores múltiples, como lapatinib (anti-HER-2 y anti-EGFR), con la misma finalidad36. Cáncer esofágico precoz (T1N0) El cáncer esofágico precoz constituye el caso en el que los gastroenterólogos tienen mayor capacidad de acción. Se sabe que la afectación ganglionar en el cáncer de esófago es uno de los factores que modulan el estadio de la enfermedad, el tipo de tratamiento y la supervivencia a largo plazo. La afectación ganglionar del estadio T1a es del 1,3%, y la del T1b es del 22%19,20. Una revisión de 46 estudios que incluían un total de 7.645 pacientes con cáncer esofágico T1N0 concluyó que en los adenocarcinomas T1b sm1, bien o moderadamente diferenciados y sin invasión linfovascular ni metástasis ganglionares, el tratamiento endoscópico puede ser definitivo, porque la tasa de afectación ganglionar es inferior a lo que se sospechaba (el 6% en sm1). Asimismo, los CEE T1a sm3 tienen una mayor tasa de afectación ganglionar de lo observado previamente, por lo que la tendencia actual es considerar que el tratamiento endoscópico no estaría indicado, debiéndose realizar esofagectomía y vaciamiento ganglionar reglado1,18-20 (fig. 1-5). PREVENCIÓN Prevención primaria Es importante el abandono de los factores de riesgo modificables, como el tabaco y el alcohol, y el tratamiento apropiado de trastornos como la ERGE, las estenosis esofágicas o la acalasia. Hacer una dieta equilibrada, rica en verduras, fruta5 y fibra37, también ha demostrado un efecto beneficioso. Prevención secundaria Los síntomas de alarma que sugieren una complicación de la ERGE, ya sea estenosis, esofagitis o EB, son disfagia, odinofagia, síndrome anémico, pérdida de peso y hematemesis, en cuyo caso debe realizarse una gastroscopia15. Existen dudas acerca de si se debe hacer una endoscopia de manera sistemática a todas las personas con ERGE de larga evolución, particularmente a los mayores de 50 años. Sin embargo, no hay estudios que demuestren que esta medida prevenga la aparición de adenocarcinoma o incremente la supervivencia. Además, en un análisis reciente se ha sugerido que dicha estrategia puede ser perjudicial, ya que, si se siguiesen estas recomendaciones, ocurrirían 10.000 complicaciones secundarias al procedimiento endoscópico para detectar 6.500 casos de adenocarcinoma15. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Capítulo 1 Cáncer de esófago: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención Cuando existe un EB, además del seguimiento endoscópico periódico comentado previamente (v. fig. 1-2), se debe instaurar un tratamiento médico basado en IBP en dosis capaces de controlar los síntomas de ERGE. No está demostrada la relación entre dosis altas de IBP y una menor tasa de adenocarcinoma. Tampoco está demostrado que el tratamiento quirúrgico de la ERGE mediante funduplicatura tipo Nissen prevenga la aparición de adenocarcinoma sobre EB, ni existen diferencias de efectividad respecto al tratamiento médico15,12. Estudios recientes demuestran que el uso de ácido acetilsalicílico y otros AINE podría proteger al individuo frente al desarrollo de tumores gastrointestinales al inhibir la isoforma COX-2 de la ciclooxigenasa, la cual se encuentra sobreexpresada en el adenocarcinoma y en el epitelio no neoplásico del EB. Por el momento, son necesarios más estudios para comprobar su efecto beneficioso en relación con la prevención del cáncer de esófago1,2,12. Las guías de la American Gastroenterological Association (AGA) y la American Society for Gastrointestinal Endoscopy (ASGE) recomiendan la radiofrecuencia como una opción de tratamiento en pacientes con EB y displasia de bajo grado (DBG)2,12. Se considera que el riesgo de progresión de la DBG a DAG-adenocarcinoma es similar al EB sin displasia, aunque existe una gran variación en las tasas de progresión según los estudios. Existe poca concordancia entre patólogos para el diagnóstico de la DBG, y no hay muchos ensayos clínicos de pacientes tratados endoscópicamente mediante radiofrecuencia para conocer su evolución. El reconocimiento del subgrupo de pacientes con factores de riesgos clínicos y pruebas o marcadores serológicos asociados a un riesgo superior de progresión a DAG-adenocarcinoma sería determinante para estimar la población diana que mayor beneficio podría obtener con la radiofrecuencia como tratamiento del EB con DBG. Por otro lado, tras la radiofrecuencia, los controles endoscópicos no deberían desaparecer, ya que, 15 aunque no sea común, persiste un mínimo riesgo de progresión a adenocarcinoma pese al tratamiento endoscópico38. Respecto al manejo terapéutico de la DAG en el EB, una vez confirmada su existencia en biopsias separadas en el tiempo durante 3 meses y evaluada por dos patólogos expertos, la cirugía sigue siendo una alternativa, aunque el tratamiento endoscópico se asocia a una menor morbimortalidad. De hecho, estudios de cohortes sugieren que la supervivencia de estos pacientes es similar con ambos tipos de tratamientos, aunque con una menor tasa de complicaciones en el grupo de tratados endoscópicamente39-41. En una revisión sistemática reciente de 12 estudios comparativos, la mortalidad fue del 1,2% en el grupo quirúrgico frente al 0,04% en el grupo endoscópico, mortalidad esta última que podría ser incluso menor de acuerdo con un estudio más reciente42,43. Por último, también parece que la radiofrecuencia es más coste-efectiva que la cirugía44. De acuerdo con estos datos, tanto el consenso internacional de 2012 sobre el manejo del EB y el adenocarcinoma precoz como la guía británica sobre EB del 2014 coinciden en subrayar que en pacientes con EB con DAG, el tratamiento endoscópico es preferible a la esofagectomía y al seguimiento endoscópico45,46. Existen muy pocos datos disponibles acerca de cuál debe ser la técnica endoscópica de elección (tabla 1-4). Respecto a las técnicas ablativas, un reciente estudio comparaba el tratamiento fotodinámico frente a la radiofrecuencia, concluyendo que la radiofrecuencia consigue una mayor remisión histológica con menos complicaciones y menor coste y, además, parece estar asociada a una menor tasa de EB residual47,48. Prevención terciaria Tras el tratamiento radical del cáncer de esófago mediante endoscopia, algo que normalmente se basa en la combinación de EMR y radiofrecuencia, los pacientes deben seguir recibiendo IBP para conseguir generar un epitelio escamoso sobre la 16 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención TABLA 1-4. Tratamiento endoscópico de los pacientes con esófago de Barrett y displasia de alto grado Técnica Erradicación de displasia Ventajas Inconvenientes Resección endoscópica 97-100% Argón 67-86% Terapia fotodinámica 40-77% Estenosis Solo en segmentos < 5 cm Barrett residual Solo en segmentos cortos Estenosis Barrett residual Fotosensibilidad Radiofrecuencia 80-98% Crioterapia 68-88% Diagnóstico adecuado Coste Disponibilidad Coste Evidencia procedente de ensayos clínicos aleatorizados Trata la displasia nodular Evidencia procedente de ensayos clínicos aleatorizados Tasa de respuesta elevada con pocas complicaciones Seguridad Coste No hay datos de seguimiento a largo plazo Escasa información procedente de estudios pequeños Modificado de Fitzgerald RC, et al.46. resección conseguida. Se requiere, además, un seguimiento endoscópico para asegurar que no reaparece el EB, ya que la durabilidad del epitelio escamoso que reemplaza al epitelio tipo EB no está bien establecida1,12. BIBLIOGRAFÍA 1. 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El cáncer gástrico hereditario contribuye al 1-3% de la carga del cáncer de estómago. Se han identificado dos síndromes: el cáncer gástrico difuso hereditario (CGDH), causado por mutaciones del gen de la E-cadherina (CDH1) en línea germinal, y el adenocarcinoma gástrico con poliposis proximal del estómago (AGPPE), cuya causa genética se desconoce. La bacteria Helicobacter pylori es el factor de riesgo ambiental más importante para el desarrollo del CG esporádico. El CG es una entidad muy heterogénea, como se puede comprobar por las diversas clasificaciones histológicas existentes. Las más utilizadas en los países occidentales son la de Lauren (cuyos tipos principales son el CG intestinal y difuso) y la de la OMS, que comprende cinco tipos mayores (tubular, papilar, mucinoso, poco cohesivo con o sin células en anillo de sello y mixto). En Japón, la clasificación de Nakamura en tumores diferenciados e indiferenciados es la más utilizada. La patogenia molecular del CG es compleja. Se han identificado alteraciones de varios genes aislados, variaciones en el número de copias y diversos perfiles de expresión génica, demostrándose la utilidad clínica definitiva de dos genes: mutaciones en línea germinal CDH1 para identificar personas con un riesgo alto de desarrollar CGDH, que tienen que entrar en un programa de seguimiento adecuado, y amplificación/sobreexpresión HER-2 como factor predictivo de la respuesta al trastuzumab. Palabras clave: CDH1, clasificación, displasia, E-cadherina, epidemiología, etiología, AGPPE, cáncer gástrico, susceptibilidad genética, Helicobacter pylori, HER-2, cáncer hereditario, cáncer gástrico difuso hereditario, neoplasia intraepitelial, pronóstico, estadificación, estómago. INTRODUCCIÓN Aproximadamente el 95% de los casos de cáncer de estómago son adenocarcinomas (neoplasias epiteliales malignas). Los tumores no epiteliales consisten predominantemente en linfomas y tumores neuroendocrinos y mesenquimatosos. En este capítulo © 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos nos centraremos en el (adeno)carcinoma gástrico (CG). El CG representa un grupo de tumores biológica y genéticamente heterogéneo de etiología multifactorial, con factores tanto ambientales como genéticos. Estos tumores se caracterizan por una heterogeneidad morfológica amplia en lo que respecta a los patrones de arquitectura y crecimiento, diferenciación celular, histogénesis y patogenia molecular. La mayoría de los casos de CG son esporádicos, presentando agregación familiar en aproximadamente el 10% de los casos. El CG hereditario es responsable de un porcentaje muy bajo de casos (1-3%). Se 19 20 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención han definido dos síndromes hereditarios: el cáncer gástrico difuso hereditario (CGDH) y el adenocarcinoma gástrico con poliposis proximal del estómago (AGPPE). Además, el CG puede desarrollarse en el marco de otros síndromes de cáncer hereditario. secuencia de acontecimientos que puede durar varios años. Esta secuencia se ha denominado cascada de Correa de carcinogénesis gástrica polietápica2. No obstante, el modelo de Correa no explica todos los pasos de la carcinogénesis del CG. EPIDEMIOLOGÍA Infección por Helicobacter pylori El cáncer de estómago es el quinto cáncer más frecuente en el mundo. En 2012 se calculó que representa el 7% de la incidencia total y el 9% de la mortalidad total del cáncer. La incidencia del cáncer de estómago presenta variaciones de hasta 10 veces en diversos países y las tasas en los hombres son aproximadamente dos veces mayores que en las mujeres. En general, la incidencia aumenta progresivamente con la edad en ambos sexos1. La distribución es irregular, con áreas de incidencia alta (> 60 por 100.000 hombres) en el este de Asia, este de Europa y Latinoamérica, y otras de incidencia baja (< 15 por 100.000 habitantes), como Norteamérica, norte de Europa y la mayoría de los países de África y Sudeste asiático. Más del 70% de los casos se presentan en países en desarrollo y la mitad de los casos de todo el mundo suceden en Asia oriental. Las tasas de incidencia y mortalidad del CG que no afecta al cardias han ido disminuyendo uniformemente en casi todos los países1. No obstante, la tasa de incidencia absoluta continúa aumentando, cabe suponer que como consecuencia del envejecimiento de la población mundial. ETIOPATOGENIA La carcinogénesis gástrica es un proceso polietápico y multifactorial que, en muchos casos, implica la progresión desde la mucosa normal a gastritis crónica (inflamación crónica de la mucosa gástrica), gastritis atrófica (con pérdida de glándulas gástricas) y metaplasia intestinal (sustitución del epitelio gástrico por epitelio intestinal), hasta displasia (neoplasia intraepitelial) y carcinoma, una Helicobacter pylori (H. pylori) es la especie dominante en el microbioma gástrico humano, y esta colonización causa una respuesta inflamatoria persistente. Si bien la gastritis inducida por H. pylori es el factor de riesgo aislado más potente para el desarrollo del cáncer de estómago, solo una pequeña proporción de las personas infectadas desarrollará CG3. Los factores asociados a la colonización y a la patogenia de H. pylori comprenden los factores de virulencia: cagA en la isla de patogenicidad cag (cagPAI), la citotoxina vacuolizante vacA y las proteínas exteriores de membrana bacteriana 4. Las cepas que producen la proteína cagA se asocian a lesiones gástricas precancerosas y a un riesgo mayor de desarrollar cáncer en la zona distal del estómago5. Se han identificado varios genotipos Vac A. Las cepas más virulentas (vacA s1, i1 y m1) aumentan el riesgo de CG en comparación con las menos virulentas (vacA s2, i2 y m2)6. Aunque el riesgo de CG se ha relacionado con el genotipo vacA en algunos países de Europa y Norteamérica, esta relación no se ha observado en países de Asia oriental. La inmensa mayoría (> 90%) de las personas no desarrolla un CG, lo que indica la participación de otros agentes causales y del trasfondo genético del huésped. La susceptibilidad genética individual al CG implica varios genes, como son, entre otros, el gen de la interleucina 1b (IL1B) (que contribuye a iniciar y amplificar la respuesta inflamatoria) y el gen del antagonista del receptor de la interleucina 1 (IL1RN) (modulador de la respuesta inflamatoria). En las personas que tienen alelos proinflamatorios, la infección por H. pylori puede aumentar la 21 Capítulo 2 Cáncer gástrico producción de interleucina 1b, provocando una inflamación intensa y mantenida que incrementa el riesgo de desarrollar CG7. Infección por el virus de Epstein Barr (VEB) En torno al 10% de los CG se asocian a la infección por el virus de Epstein Barr (VEB)8. El CG asociado al VEB es el grupo de carcinomas más extenso entre los procesos malignos asociados al VEB. Dieta Algunos hábitos alimentarios se han asociado al aumento de riesgo de CG, como la ingesta elevada de salazones o ahumados, o la ingesta baja de frutas y verduras frescas9, así como de encurtidos10. El consumo de carne, especialmente de carnes rojas y de carnes procesadas, se ha asociado al aumento de riesgo de CG en la zona distal del estómago. Tabaquismo El tabaquismo también se ha asociado al aumento de riesgo de CG, dependiendo del número de cigarrillos y de la duración del tabaquismo; la asociación epidemiológica no puede explicarse por sesgos o factores de confusión11. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Condiciones y lesiones precursoras del CG: gastritis crónica y metaplasia intestinal Se ha demostrado la asociación entre la gastritis crónica (GC), en particular la forma atrófica con metaplasia intestinal (MI), y el CG en áreas de incidencia alta de CG. Los esquemas de clasificación de la GC, como el sistema Sydney, intentan combinar la información topográfica, morfológica y etiológica en un sistema de notificación diseñado para incluir tanto el grado como el estadio de la gastritis12. Para evaluar el riesgo de cáncer asociado a la gastritis atrófica se han propuesto tres índices histopatológicos: el índice de riesgo gástrico, el sistema OLGA (Operative Link for Gastritis Assessment, relación operativa para valorar la gastritis) y el sistema Baylor13. Para estratificar a los pacientes según su riesgo de cáncer se ha propuesto aplicar la estadificación OLGA y el estado de H. pylori14. La MI se puede clasificar en dos tipos principales: completa (también denominada tipo del intestino delgado o tipo I) e incompleta (tipos IIA/II y IIB/III)15. Asimismo, se ha propuesto una clasificación inmunohistoquímica de la MI: metaplasia de tipo completo con descenso de la expresión de mucinas gástricas (MUC1, MUC5AC y MUC6) y de MUC2, y MI incompleta, en la que las mucinas gástricas se expresan junto a MUC2. Esta última muestra un fenotipo mixto gástrico e intestinal que refleja un programa de diferenciación aberrante. En algunos estudios (aunque no en todos) se indica una correlación positiva entre el grado de MI incompleta y la extensión de la MI y el riesgo de progresión a carcinoma. Se ha identificado otro patrón de metaplasia, denominada metaplasia que expresa un polipéptido espasmolítico (MEPE), en el que la expresión del polipéptido espasmolítico TFF2 se asocia a atrofia oxíntica. La MEPE se asocia con fuerza a la infección crónica por H. pylori y al adenocarcinoma gástrico, y puede representar otra vía hacia la neoplasia gástrica16. Displasia gástrica La displasia gástrica (o neoplasia intraepitelial, NIE) se considera la lesión precursora del denominado CG de tipo intestinal. La displasia gástrica se caracteriza por atipia celular y arquitectura glandular desorganizada. Es fundamental reconocer la displasia gástrica y determinar su grado, ya que predice tanto el riesgo de transformación maligna como el riesgo de CG metácrono. Se han propuesto varias clasificaciones de la displasia gástrica, como la de Padua y la de Viena17,18. Según la clasificación de la OMS19, la displasia se clasifica como de grado alto o de grado bajo. La displasia/NIE de bajo grado muestra una desorganización mínima 22 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención de su arquitectura y una atipia citológica solo leve o moderada. Los núcleos están alargados y localizados en la zona basal, y la actividad mitótica es leve o moderada. La displasia/NIE de alto grado muestra desorganización importante de la arquitectura y atipia citológica importante con mitosis numerosas. Se han identificado dos fenotipos principales en la displasia gástrica en función de la histología y la diferenciación celular: el fenotipo intestinal (adenomatoso; tipo I), que se parece a los adenomas de colon, y el fenotipo gástrico (fenotipo foveolar o pilórico; tipo II). Los dos tipos pueden distinguirse por la expresión de mucinas, CD10 y CDX2 (intestinal/adenomatoso: MUC2, CD10 y CDX2; gástrico/foveolar: MUC5AC, ausencia de CD10 y expresión baja de CDX2)19. Las lesiones precursoras del carcinoma gástrico de tipo difuso no se han definido con detalle aún, salvo el carcinoma gástrico hereditario de tipo difuso (v. apartado «Cáncer gástrico hereditario»). PREDISPOSICIÓN GENÉTICA Y SÍNDROMES HEREDITARIOS Los familiares de primer grado de pacientes con CG tienen casi tres veces más probabilidades que la población general de desarrollar CG. Este efecto puede deberse, en parte, a que la infección por H. pylori es frecuente en las familias y a la posible participación de los polimorfismos del gen IL-1. También puede ser importante la susceptibilidad a los carcinógenos; por ejemplo, los polimorfismos de genes que codifican las enzimas glutatión S-transferasas, que metabolizan carcinógenos relacionados con el tabaco, y la N-acetiltransferasa 1, que aumenta el riesgo de desarrollar CG20. El gen del antígeno de células madre prostáticas (PSCA) y el gen de la mucina 1 (MUC1) se han identificado como factores de susceptibilidad del CG21. Como ya hemos mencionado, hay indicios de agrupación familiar del CG en aproximadamente el 10% de los casos, y el 1-3% de los CG son hereditarios. Se han identificado dos tipos de CG hereditario: el cáncer gástrico difuso hereditario (CGDH) y el adenocarcinoma gástrico y poliposis proximal del estómago (AGPPE). ANATOMÍA PATOLÓGICA DEL CARCINOMA GÁSTRICO Macroscópica El carcinoma gástrico puede presentarse en estadios iniciales o avanzados. El carcinoma gástrico inicial (CGI) es un carcinoma invasivo limitado a la mucosa o submucosa, con independencia del estado ganglionar. El CG que infiltra o sobrepasa la muscular propia se define como «avanzado»22,23. Los CGI se clasifican en tres tipos, dependiendo del aspecto endoscópico según la clasificación de París: tipo I (protrusión): crecimiento polipoide (que se clasifica a su vez como Ip, pedunculado, e Is, sesil); tipo II (superficial): crecimiento no polipoide (que se clasifica como tipo IIa, ligeramente elevado, tipo IIb, plano, y tipo IIc, ligeramente deprimido), y tipo III: crecimiento excavado24. Los carcinomas gástricos avanzados pueden presentar varios aspectos macroscópicos. La clasificación de Borrmann 25 sigue siendo la más utilizada y divide los carcinomas gástricos en cuatro tipos diferentes: tipo I, polipoide; tipo II, fungoso; tipo III, ulcerado, y tipo IV, infiltrante difuso (fig. 2-1). Microscópica Lauren ha descrito dos tipos principales de carcinoma gástrico, los tipos intestinal y difuso, que presentan perfiles clínico-patológicos y patogenias diferentes, y que, a menudo, se presentan en entornos epidemiológicos diferentes26. La Organización Mundial de la Salud (OMS)19 propone cinco tipos principales de CG: tubular, papilar, mucinoso, poco Capítulo 2 Cáncer gástrico 23 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. FIGURA 2-1. Patrones de crecimiento del cáncer gástrico avanzado según la clasificación de Borrmann. A. Tipo 1, polipoide. B. Tipo 2, fungoso. C. Tipo 3, ulcerado. D. Tipo 4, infiltrante. FIGURA 2-2. Tipos histológicos del carcinoma gástrico. A. Tubular. B. Papilar. C. Células poco cohesivas, tipo en anillo de sello. D. Mucinoso. cohesivo (con o sin células en anillo de sello) y mixto (fig. 2-2). Los carcinomas tubular y papilar corresponden, en general, al tipo intestinal, y los carcinomas poco cohesivos (que incluyen casos constituidos, parcial o totalmente, por células en anillo de sello) corresponden al tipo difuso de la clasificación de Lauren. En Japón, la tipificación histológica recomendada es parecida a la de la clasificación de la OMS, aunque no idéntica al 100%27. La clasificación de Nakamura en 24 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención subtipos diferenciado y no diferenciado se utiliza junto con el tamaño de la lesión y la presencia o ausencia de ulceración para decidir si una lesión puede tratarse por vía endoscópica28,29. Aparte de la clasificación basada en la morfología tumoral, el CG puede clasificarse en función de la mucina y la tinción de TFF1 en los tipos G (fenotipo gástrico, positivo para anticuerpos frente a MUC5AC, MUC6 y TFF1), I (fenotipo intestinal, positivo para MUC2, CDX2 y CD10), GI (perfil mixto) y N (tipo nulo)30-32. Todos esos fenotipos se han observado en los denominados carcinomas intestinales (clasificación de Lauren). Estos resultados ponen en duda la vía histogenética clásica propuesta para la gastritis atrófica desde la metaplasia intestinal al carcinoma de tipo intestinal, y demuestran que la denominación de carcinoma intestinal es un nombre inapropiado, porque una gran proporción de esos tumores presenta un fenotipo gástrico, como se demuestra por la expresión de mucinas y TFF133-35. ESTADIFICACIÓN Y PRONÓSTICO DEL CÁNCER GÁSTRICO AVANZADO Estadificación La estadificación del carcinoma de estómago se modificó sustancialmente en 2009 (cuadro 2-1). Los problemas más importantes fueron la subdivisión de los cánceres T1 en T1a (mucosa) y T1b (submucosa), el cambio de denominación de T2a (muscular propia) como T2 y de T2b (subserosa) como T3, y la subdivisión de T4 (serosa) en T4a (penetra la serosa) y T4b (invade estructuras adyacentes). En consecuencia, la clasificación T (profundidad de la invasión) es ahora más uniforme en todo el tubo digestivo, mientras que siguen manteniéndose diferencias en la clasificación N (presencia o ausencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales). Las categorías N del CG son N0 (sin metástasis en ganglios linfáticos regionales), CUADRO 2-1. Clasificación TNM del carcinoma gástrico T: tumor primario TX: el tumor primario no puede evaluarse T0: no hay signos de tumor primario Tis: carcinoma in situ: tumor intraepitelial sin invasión de la lámina propia, displasia de alto grado T1: el tumor invade la lámina propia, la muscularis mucosae o la submucosa • T1a: el tumor invade la lámina propia o la muscularis mucosae • T1b: el tumor invade la submucosa T2: el tumor invade la muscularis propia T3: el tumor invade la subserosa T4: el tumor perfora la serosa o invade estructuras adyacentes • T4a: el tumor perfora la serosa (peritoneo visceral) • T4b: el tumor invade estructuras adyacentes N: ganglios linfáticos regionales NX: no se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales N0: sin metástasis en ganglios linfáticos regionales N1: metástasis en 1 o 2 ganglios linfáticos regionales N2: metástasis en 3 a 6 ganglios linfáticos regionales N3: metástasis en 7 o más ganglios linfáticos regionales • N3a: metástasis en 7 a 15 ganglios linfáticos regionales • N3b: metástasis en 16 o más ganglios linfáticos regionales M: metástasis a distancia M0: sin metástasis a distancia M1: metástasis a distancia N1 (1 o 2 metástasis ganglionares), N2 (3 a 6 metástasis ganglionares), N3a (7 a 15 metás tasis ganglionares) y N3b (16 o más metástasis en ganglios linfáticos regionales)22,23. Diseminación y pronóstico Los carcinomas gástricos pueden dispersarse por extensión directa hacia órganos adyacentes, invasión linfática, invasión de vasos sanguíneos y/o diseminación peritoneal. El CG de tipo intestinal metastatiza 25 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Capítulo 2 Cáncer gástrico preferentemente por vía hematógena hacia el hígado, mientras que el de tipo difuso lo hace preferentemente hacia superficies peritoneales19. Los CG con fenotipo histológico mixto muestran patrones metastásicos de ambos tipos. El CG inicial y el CG avanzado tienen un pronóstico diferente. Los pacientes japoneses con CGI tienen un pronóstico excelente, con una tasa de supervivencia a los 5 años mayor del 90% después del tratamiento quirúrgico. No obstante, aproximadamente el 2% de los CGI recurre tras la resección curativa, y las metástasis en ganglios linfáticos aparecen en el 2-3% de los carcinomas intramucosos y en el 20-30% de los carcinomas submucosos36,37. El riesgo de metástasis en ganglios linfáticos en el CGI se correlaciona con la edad en el momento del diagnóstico (cuanto menor es la edad, más frecuente es la aparición de metástasis en ganglios linfáticos), con la invasión linfática y submucosa de más de 500 mm, un tamaño mayor de 20 mm, tipo microscópico deprimido, histología y presencia de úlcera o cicatriz37. La tasa de supervivencia a 5 años del CG avanzado es cercana al 23% cuando se trata con cirugía sola y al 36% cuando el tratamiento incluye quimioterapia en el perioperatorio38. En cuanto al CG avanzado, la profundidad de la infiltración parietal (categoría T de la clasificación TNM), el número de metástasis en ganglios linfáticos (categoría N de clasificación TNM) y la presencia de metástasis a distancia (categoría M de la clasificación TNM) siguen siendo los indicadores pronósticos más potentes. La invasión linfática o venosa también es un factor predictivo de una mala supervivencia en el CG. La invasión perineural se correlaciona con el estadio T y con el tamaño tumoral, y puede actuar como marcador de la enfermedad avanzada. Varios autores han investigado el significado pronóstico del inmunofenotipo mucinoso del CG39, pero los resultados son controvertidos o contradictorios. Para una revisión de otros biomarcadores pronósticos y predictivos en el CG véase el artículo de Durães et al. 40. PATOLOGÍA MOLECULAR El carcinoma gástrico es el resultado del daño acumulado en el genoma que afecta a funciones celulares esenciales para el desarrollo del cáncer. Se han identificado tres fenotipos de inestabilidad en el CG: inestabilidad de microsatélites (IMS), inestabilidad de cromosomas (CIN) y fenotipo metilador de la isla CpG (CIMP). Inestabilidad de microsatélites (IMS) La deficiencia o inactivación de una de las proteínas reparadoras del ADN MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2 conduce a la incapacidad de reparar los errores de replicación del ADN que se producen de forma natural y que provocan la aparición de alelos nuevos no presentes en el ADN normal, el denominado fenotipo IMS. El IMS puede causar cambios genéticos posteriores, normalmente mutaciones en el marco de lectura, en muchos genes que han demostrado su participación en el CG. Se ha descrito un IMS en el 15-38% de los CG, como consecuencia principalmente del silenciamiento epigenético (metilación del promotor) del gen MLH141,42. Las mutaciones somáticas de los genes MMR son muy poco frecuentes en el CG esporádico. Los carcinomas gástricos con un nivel alto de IMS (IMS alto) se caracterizan por localización antral, fenotipo intestinal, patrón de crecimiento expansivo y pronóstico favorable cuando se comparan con tumores con un sistema de reparación del ADN competente41. Inestabilidad cromosómica (CIN) En torno al 80% de los CG esporádicos presenta CIN, lo que da lugar a variaciones numéricas (ganancias, pérdidas y amplificaciones) o estructurales (p. ej., translocaciones) de 26 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención parte o todos los cromosomas, con aneuploidía43. fuera de control en el CG, como en CDKN1B y la ciclina E. Fenotipo metilador de las islas CpG (CIMP) Genes supresores tumorales El CIMP se caracteriza por la hipermetilación del promotor de genes que conduce al silenciamiento génico. En el CG se ha observado una superposición importante entre el IMS y el CIMP. El fenotipo CIMP se asocia a una hipermetilación generalizada de genes supresores de tumores, edad joven del paciente y evolución adversa, de forma independiente del estadio del paciente44. Oncogenes Algunos oncogenes se alteran preferentemente en el carcinoma difuso, como BCL2 y FGFR2 (antes conocido como K-SAM). Otros oncogenes se alteran tanto en los carcinomas intestinales como en los difusos, incluidos CTNNB1 (que codifica la beta catenina), MET y MYC, y HER-2 y KRAS se alteran preferentemente en el tipo intestinal45. Se ha descrito la amplificación o sobreexpresión de HER-2 en el 7-34% de los tumores. El protocolo aceptado en estos momentos para detectar las aberraciones HER-2 comprende el uso de inmunohistoquímica (IHQ) con anticuerpos específicos y técnicas de hibridación in situ (FISH, CISH y SISH). Los cánceres que obtienen una puntuación 3+ en la IHQ se consideran HER-2 positivos, los que obtienen una puntuación 2+ se someten a otros estudios de confirmación mediante FISH, CISH o SISH, y los que se puntúan como < 2+ mediante IHQ se consideran casos HER-2 negativos. Hay datos que indican que el CG HER-2 positivo puede responder bien al tratamiento con el anticuerpo monoclonal humanizado trastuzumab, como se demuestra en el estudio ToGA46. La expresión de los genes implicados en la regulación del ciclo celular también está Se ha implicado a muchos genes supresores tumorales en el CG, como APC y DCC en los carcinomas de tipo intestinal, y CDH1 y RB1 en los carcinomas difusos. Otros genes supresores tumorales están alterados en ambos tipos de carcinoma gástrico, como PTEN y TP53, si bien este último es más frecuente en el de tipo intestinal45. Micro-ARN Se ha demostrado la relación entre varios tipos de miARN y ciertos subtipos de CG, la progresión del CG y los posibles objetivos del tratamiento47. Estudios pangenómicos Se están utilizando métodos modernos de alto rendimiento para intentar comprender mejor la biología del CG a nivel molecular48. En dos estudios recientes pangenómicos de análisis del perfil de número de copias se demostraron patrones sistemáticos de exclusividad molecular y que los genes relacionados con la señalización RTK/RAS (FGFR2, KRAS, HER-2, EGFR y MET) estaban amplificados con frecuencia en el CG de forma mutuamente excluyente49,50. Estos resultados indican la existencia de cinco subgrupos distintos de pacientes con CG, definidos por las alteraciones distintivas del genoma en FGFR2, KRAS, EGFR, HER-2 y MET. En conjunto, esos subgrupos indican que al menos el 37% de los pacientes con CG podrían recibir potencialmente tratamiento dirigido a RTK/RAS. Mediante la secuenciación del exoma, Zang et al.51 encontraron una media de 50 mutaciones por cada caso de CG, que afectaban principalmente a los genes implicados en la adhesión celular y en el remodelado de la cromatina, e identificaron dos supuestos nuevos genes supresores tumorales, FAT4 y ARID1A. 27 Capítulo 2 Cáncer gástrico Tan et al.52 investigaron el perfil de expresión génica en un gran número de líneas celulares y muestras de tumores de CG, e identificaron dos subtipos genómicos mayores que coincidían con la clasificación de Lauren en el 64% de los CG. Recientemente, la caracterización del perfil de expresión génica ha demostrado tres subtipos distintos de CG: mesenquimatoso, proliferativo y metabólico, con respuestas diferentes al tratamiento (los resultados de los estudios preclínicos indican que los CG del subtipo mesenquimatoso pueden ser más sensibles a los fármacos que se dirigen a la vía PIK3CA/mTOR/ AKT en comparación con los CG de otros subtipos)53. CÁNCER GÁSTRICO HEREDITARIO © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Cáncer gástrico difuso hereditario (CGDH) El CGDH es un síndrome autosómico dominante de susceptibilidad al cáncer que se caracteriza por CG con células en anillo de sello (difuso) y cáncer de mama lobulillar. Guilford et al.54 descubrieron la base genética de este síndrome en 1998, al estudiar tres familias maoríes en Nueva Zelanda con CG difuso multigeneracional en las que se identificaron mutaciones de línea germinal del gen de la E-cadherina (CDH1) (OMIM# 192090). A partir de los criterios clínicos, el International Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC) definió a familias con síndrome CGDH como aquellas que cumplían uno de dos criterios: 1) dos o más casos documentados de CG difuso en familiares de primer o segundo grado, siendo diagnosticado al menos uno de ellos antes de los 50 años de edad, o 2) tres o más casos de CG difuso documentados en familiares de primer o segundo grado, con independencia de la edad en el momento del diagnóstico55. Las mujeres de las familias con CGDH tienen un riesgo elevado de tener cáncer de CUADRO 2-2. Criterios para analizar mutaciones en CDH1 Recomendaciones actualizadas del International Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC): • Dos o más casos documentados de cáncer gástrico en familiares de primer grado, con al menos un caso documentado de cáncer gástrico difuso diagnosticado antes de los 50 años de edad. • Tres o más casos documentados de cáncer gástrico difuso en familiares de primer o segundo grado, con independencia de la edad de inicio. • Cáncer gástrico difuso antes de los 40 años de edad, sin antecedentes familiares. • Familias con diagnóstico de cáncer gástrico difuso y cáncer de mama lobulillar, con un caso antes de los 50 años de edad. En aquellos casos en los que se identifique un carcinoma in situ adyacente al cáncer gástrico de tipo difuso, se valorará el estudio genético, dado que los casos esporádicos son muy poco frecuentes, si es que existen. mama lobulillar. Los criterios del IGCLC para el estudio genético se actualizaron en 201056 (cuadro 2-2). En varias familias con CGDH se ha observado una incidencia más alta de hendiduras orofaciales57,58. En el CGDH definido clínicamente se detectan mutaciones del CDH1 en el 3040% de los casos56. En la mayoría de casos (80%) existen mutaciones de truncamiento y en el resto se trata de mutaciones con cambio de sentido (missense). Además de las mutaciones puntuales, se han encontrado deleciones extensas en línea germinal en el 5% de las familias con CGDH en las que el estudio de mutaciones puntuales fue negativo 59. Se han detectado mutaciones de línea germinal de TP53 en dos estudios de familias con CG y sin mutaciones CDH1. Recientemente se ha identificado una mutación de a-E-catenina (CTNNA1) en una familia con CGDH60. En el CGDH, el alelo wild-type de CDH1 se inactiva con mayor frecuencia mediante 28 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención FIGURA 2-3. Carcinoma gástrico difuso hereditario (CGDH). A. Carcinoma intramucoso con células en anillo de sello. B. Carcinoma in situ. C. Diseminación pagetoide de células en anillo de sello. hipermetilación del promotor (modificación epigenética) y con menor frecuencia por pérdida de heterocigosidad y por mutaciones en CDH1 61. También se han descrito deleciones intragénicas del alelo wild-type. Oliveira et al. 62 han revisado las guías de manejo clínico de las familias con CGDH. Histopatología del CGDH En sus etapas iniciales, el CGDH se caracteriza por focos múltiples de carcinoma (difuso) de células en anillo invasivo (T1a) en la mucosa gástrica superficial en portadores de la mutación CDH1 (fig. 2-3A), con metástasis no ganglionares 63. En el CGDH se conocen dos precursores (Tis) del carcinoma T1a de células en anillo de sello 64: el carcinoma de células en anillo de sello in situ, que corresponde a la presencia de las células en anillo de sello dentro de la membrana basal, sustituyendo las células epiteliales normales, en general, con núcleos hipercromáticos y despolarizados (fig. 2-3B), y la diseminación pagetoide de células en anillo de sello por debajo del epitelio conservado de glándulas y fovéolas, pero dentro de la membrana basal (fig. 2-3C). Adenocarcinoma gástrico y poliposis proximal del estómago (AGPPE) En 2011 se identificó un nuevo síndrome de CG hereditario: el adenocarcinoma gástrico y poliposis proximal del estómago (AGPPE) 65. Se trata de un síndrome de poliposis particular que presenta un riesgo significativo de adenocarcinoma gástrico, caracterizado por la transmisión autosómica dominante de poliposis de glándulas fúndicas (PGF) y áreas de displasia o CG de tipo intestinal, cuya presencia se restringe a la zona proximal del estómago y que no muestra indicios de poliposis colorrectal o duodenal ni de otros síndromes de cáncer gastrointestinal hereditario. Más recientemente, se han descrito dos familias japonesas que presentan las mismas características clínico-patológicas66. La anatomía patológica del AGPPE se caracteriza por poliposis gástrica florida, con pólipos gástricos que miden predominantemente < 10 mm de diámetro. Los pólipos (> 100) tapizan el cuerpo y el fondo del estómago, con conservación relativa de la curvatura menor del estómago (fig. 2-4A). El esófago, el antro, el píloro y el duodeno suelen ser normales. El estudio histopatológico se caracteriza por poliposis de predominio de glándulas fúndicas que incluye áreas de displasia (fig. 2-4B). El síndrome se caracteriza por tener una penetrancia incompleta, con pocos portadores obligados de edad avanzada que tienen un estudio endoscópico normal. En varias familias con AGPPE se excluyó la presencia de mutaciones en APC, MUTYH, CDH1, SMAD4, BMPR1A, STK11 y PTEN. Aún no se ha identificado el defecto genético causal. 29 Capítulo 2 Cáncer gástrico FIGURA 2-4. Adenocarcinoma gástrico con poliposis proximal del estómago (AGPPE). A. Poliposis de glándulas del fondo en el marco de un AGPPE. B. Displasia de alto grado en un pólipo de una glándula del fondo. Cáncer gástrico en otros síndromes hereditarios Varios síndromes de predisposición a cáncer hereditario se han asociado al aumento de riesgo del CG. Entre ellos, se incluyen la poliposis adenomatosa familiar (PAF), el síndrome de Lynch, el síndrome de Li-Fraumeni y el síndrome de PeutzJeghers67. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. TRATAMIENTO El tratamiento del CG esporádico depende del estadio tumoral. La resección mucosa endoscópica o mucosectomía y la disección submucosa endoscópica (DSE) son tratamientos ampliamente aceptados como primera línea del CG inicial (CGI) sin metástasis en ganglios linfáticos. La mucosectomía endoscópica se recomienda en tumores bien o moderadamente diferenciados que no presentan ulceraciones, miden < 30 mm de diámetro y en los que el estudio histológico posterior confirma que no hay invasión submucosa ni invasión linfovascular, y que la escisión local ha sido completa68. La DSE permite una escisión más extensa de esta capa y se utiliza actualmente como abordaje terapéutico válido para los CG diferenciados (intestinales) si no presentan ulceraciones (con independencia del tamaño), si están ulcerados y miden ≤ 30 mm, si son invasivos y miden ≤ 30 mm, y si la profundidad de la invasión de la submucosa es superficial (< 500 mm) y sin invasión linfovascular69. No obstante, algunos datos recientes refutan la seguridad de esos criterios extendidos, describiendo un nivel de metástasis ganglionares relativamente alto70,71. Las estrategias terapéuticas del CG avanzado comprenden cirugía, quimioterapia, radioterapia y tratamiento dirigido, como se describe y comenta en un artículo reciente sobre necesidades no satisfechas y retos del cáncer gástrico 72. Aunque en estos momentos solo hay un fármaco dirigido aprobado (trastuzumab, dirigido a HER-2) en el CG, los avances en biología molecular han identificado varios objetivos nuevos prometedores, como EGFR, HER-3, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), PI3K/mTOR, FGFR2 y MET40,72. En estos momentos, en el entorno del CGDH no hay otros tratamientos disponibles aparte de la gastrectomía total profiláctica. La gastrectomía profiláctica debe plantearse seriamente, dado que la penetrancia del CGDH es > 80% y el análisis de piezas de gastrectomía indica que los focos microscópicos de células en anillo de sello están presentes prácticamente en todos los portadores de la mutación CDH1 de línea germinal, aunque el estudio endoscópico sea anodino56. CONCLUSIONES Existen dos tipos principales de CG esporádico: intestinal y difuso, siguiendo vías de carcinogenia distintas. El modelo de Correa es válido para una gran proporción de CG de tipo intestinal, sin embargo, se han ido acumulando datos que indican que el CG también puede surgir en la mucosa no intestinalizada y que conserva un fenotipo gástrico (y la diferenciación gástrica también se observa en la displasia gástrica, la lesión precursora última del adenocarcinoma 30 FIGURA 2-5. Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención Vías de carcinogénesis gástrica (esporádica y hereditaria). gástrico). El homólogo del CG esporádico es el CG hereditario, que comprende el CGDH y el AGPPE. Este último corresponde al CG intestinal hereditario (HIGC). En la figura 2-5 se muestra una imagen global del CG. BIBLIOGRAFÍA 1. Carneiro F, Bang Y-J, Hattori T, Montgomery EA. Stomach cancer. En: Stewart BW, Wild CP, editors. World Cancer Report 2014. Lyon: IARC Press; 2014. p. 545-57. 2. Correa P. 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La introducción de la cápsula endoscópica, la enteroscopia de doble balón y la enteroclisis por tomografía computarizada ha facilitado la visualización, el diagnóstico histológico y la estadificación de los tumores del ID. Cuatro estirpes histológicas: neuroendocrinos, adenocarcinoma, estromales y linfomas, son responsables de la mayor parte de los tumores de ID. La base del tratamiento con intención curativa es la resección quirúrgica con criterios de radicalidad. El desarrollo de nuevos fármacos (oxaliplatino e irinotecán en adenocarcinomas, análogos de octreótido en los tumores neuroendocrinos, imatinib en los tumores estromales y rituximab en el linfoma intestinal) ha mejorado los resultados del tratamiento de los tumores de ID en estadios metastásicos o irresecables, y ha permitido el uso de tratamientos adyuvantes a la cirugía. Palabras clave: neoplasia duodenal, neoplasia yeyunal, neoplasia ileal, adenocarcinoma de intestino delgado, tumor neuroendocrino, tumor estromal del tubo digestivo, linfoma intestinal, enteroscopia, videocápsula endoscópica, enteroclisis por tomografía computarizada, enterografía por tomografía computarizada. INTRODUCCIÓN El diagnóstico y el tratamiento de los tumores del intestino delgado (ID) suponen un reto. Debe subrayarse que el intestino delgado es el órgano del tubo digestivo donde con menor frecuencia asienta la patología tumoral. Es una patología infrecuente, cuyos síntomas de presentación son inespecíficos en las primeras fases y difíciles de diferenciar de otras dolencias gastrointestinales más frecuentes. Por otra parte, el acceso endoscópico y la evaluación por pruebas de imagen del ID siguen siendo un desafío. Por este motivo, en muchos casos estos tumores se diagnostican, tras un período © 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos de síntomas prolongado, cuando el tumor se encuentra en un estadio avanzado1. Si bien el tratamiento curativo de estos tumores se basa en la cirugía, en algunos casos se pueden beneficiar de tratamientos quimioterápicos. En comparación con otras neoplasias gastrointestinales, la literatura publicada sobre las características clínico-patológicas y el tratamiento es escasa y con un nivel de evidencia reducido. De hecho, la ausencia de evidencia de alta calidad en el manejo de las neoplasias del ID hace necesaria la elaboración de consensos, tanto en el área del diagnóstico como en el tratamiento. EPIDEMIOLOGÍA Aunque el ID representa el 75% de la longitud del tubo digestivo y el 90% de su superficie, menos del 5% de los tumores digestivos tienen su origen en el ID2-5. Mientras que en el año 2014 se estima que se diagnosticarán 136.830 nuevos cánceres colorrectales y 22.220 tumores gástricos, solo 9.160 serán 35 36 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención tumores del ID en EE. UU., con un número de muertes probables de 1.2106. La incidencia global de los tumores primarios del ID es muy variable, siendo más elevada en Norteamérica y Europa occidental. En la mayor parte de los países, los hombres tienen una incidencia discretamente superior a las mujeres7 y se diagnostican en las décadas quinta y sexta, aunque los linfomas intestinales se suelen diagnosticar una década antes1. Los tumores primarios de ID más frecuentes son los tumores neuroendocrinos (principalmente carcinoides) y los adenocarcinomas, seguidos por los linfomas intestinales y los tumores estromales (GIST), cada uno de ellos con una ubicación preferente (figs. 3-1 y 3-2). Estudios recientes han demostrado que la incidencia de los tumores del ID en EE. UU. está creciendo. De acuerdo con los datos del National Cancer Data Base (NCDB) y del Surveillance Epidemiology and End Results (SEER), Bilimoria et al. han determinado que la incidencia anual ajustada por edad prácticamente se ha doblado entre los años 1973 y 2004 (11,8-22,7 casos/ millón de habitantes). Este incremento se ha FIGURA 3-1. Distribución de los tumores del intestino delgado según la ubicación anatómica en las cohortes NCDB (1985-2005) y SEER (1973-2005)9. FIGURA 3-2. Ubicación anatómica de los tumores del intestino delgado en las cohortes NCDB (1985-2005) y SEER (1973-2005)9. Capítulo 3 Tumores del intestino delgado 37 FIGURA 3-3. Evolución histórica de la incidencia de los tumores del intestino delgado en las cohortes NCDB (1985-2005) y SEER (1973-2005)9. producido, preferentemente, por el aumento de la incidencia de tumores carcinoides (fig. 3-3)8. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. PATOGENIA Y FACTORES DE RIESGO La resistencia del ID a la carcinogénesis probablemente tenga una explicación multifactorial. El rápido recambio de las células mucosas, así como la ubicación profunda de las células madre, puede prevenir los mecanismos proliferativos. Asimismo, la escasez de flora bacteriana, en comparación con el colon, el tránsito acelerado, un pH alcalino y la presencia de enzimas que metabolizan carcinógenos reducen su concentración en la luz intestinal. Finalmente, el ID posee una inmunidad local aumentada, basada en el tejido linfoide intestinal y niveles elevados de inmunoglobulina A1,4,9-11. Diversos estudios epidemiológicos han asociado la aparición de tumores del ID (principalmente adenocarcinomas) con diversos factores ambientales y de estilo de vida. Sin embargo, las conclusiones de estos estudios están limitadas por el diseño, especialmente de casos y controles, y el escaso número de pacientes incluidos en cada uno de ellos4,12. El cuadro 3-1 resume los factores medioambientales que se han relacionado con el desarrollo de adenocarcinomas del ID8,12-18. Por otra parte, diversas enfermedades genéticas hereditarias e intestinales difusas se asocian a un incremento en el riesgo de desarrollo de tumores del ID (v. cuadro 3-1). Los pacientes con poliposis adenomatosa familiar tienen una probabilidad de desarrollar adenomas duodenales superior al 50%, y un riesgo acumulado de desarrollar cáncer duodenal a los 57 años del 4,5%. El riesgo de malignización se asocia con las características de los adenomas duodenales (tamaño, número e histología) definidas por la clasificación de Spigelman19. En este sentido, el intervalo de seguimiento endos- 38 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención CUADRO 3-1. Factores de riesgo epidemiológicos y enfermedades asociadas a un incremento en el riesgo de desarrollo de tumores del intestino delgado Factores medioambientales Asociados a incremento de riesgo • Hábito tabáquico e ingesta alcohólica • Dietas ricas en carnes rojas, ahumados, pasta, pan, arroz o azúcar • Obesidad Asociados a reducción de riesgo • Dietas ricas en café, verdura y pescado Factores de exposición ambiental Limpieza en seco Granjas Manufacturas de ropa Vehículos de motor Predisposición genética Poliposis adenomatosa familiar Síndrome de Lynch Síndrome de Peutz-Jeghers Enfermedades intestinales difusas Enfermedad de Crohn intestinal Enfermedad celíaca cópico y la indicación de tratamiento endoscópico y/o quirúrgico se basa en dicha clasificación20. Aunque las ubicaciones primordiales de cáncer gastrointestinal en el síndrome de Lynch son el colon y el estómago, los pacientes con mutaciones germinales en los genes MLH1 o MSH2 tienen un riesgo de desarrollar un adenocarcinoma del ID del 5%, ubicándose de forma predominante en el duodeno y el yeyuno. Hasta un 23% de los adenocarcinomas del ID presentan pérdida de expresión de las proteínas reparadoras del ADN en la inmunohistoquímica21. Ninguna medida ha demostrado su utilidad en el diagnóstico precoz y prevención de cánceres del ID, por lo que únicamente se recomienda la visualización del duodeno y del íleon distal durante la vigilancia del cáncer gástrico y el cáncer colorrectal22. El síndrome de Peutz-Jeghers es una enfermedad autosómica dominante producida por una mutación germinal en el gen STK11 que se caracteriza por la presencia de múltiples pólipos hamartomatosos en todo el tracto gastrointestinal, predominantemente en el ID23. Existe controversia sobre el potencial premaligno de los pólipos hamartomatosos, puesto que la probabilidad de detectar focos de adenocarcinoma es un evento inhabitual, aunque descrito24. Sin embargo, hasta un 13% de los pacientes con un síndrome de Peutz-Jeghers desarrollarán un adenocarcinoma del ID25. Por este motivo, se recomienda la realización de una vigilancia del ID mediante videocápsula endoscópica (VCE) cada 3 años, empezando a los 8 o a los 18 años, en función de los hallazgos en el resto del tracto gastrointestinal. La enteroscopia con doble balón se reserva para la resección de pólipos detectados en la VCE23. Los pacientes con enfermedad celíaca tienen un mayor riesgo de linfomas asociados a enteropatía, así como de adenocarcinomas. En una serie histórica, el 51% de los tumores detectados en pacientes celíacos eran linfomas, siendo el ID su ubicación primaria en el 80% de los casos. Un 8,1% de los tumores detectados fueron adenocarcinomas del ID26. La dieta sin gluten ejerce un efecto protector y los pacientes con esta dieta durante más de 5 años no tienen mayor riesgo de desarrollar tumores del ID que la población general27. Puesto que el riesgo de ambos tumores es muy bajo (< 1%), no se recomienda realizar ningún seguimiento. Se debe tener en cuenta este diagnóstico en pacientes con enfermedad celíaca de larga evolución que presentan síntomas después de un largo período de quiescencia11. El riesgo relativo de desarrollo de adenocarcinoma del ID es 28,4 veces superior en pacientes con enfermedad de Crohn que en la población general. Este riesgo se incrementa aún más cuando la enfermedad está limitada solo al ID (RR: 158,5)28. El riesgo de desarrollar un adenocarcinoma del ID a los 20 años de evolución de enfermedad de Crohn ileal es del 2,2%29. Factores de riesgo 39 Capítulo 3 Tumores del intestino delgado conocidos incluyen la duración de la enfermedad, la edad temprana al diagnóstico, la afectación ileal y yeyunal, el sexo masculino, la presencia de derivaciones intestinales, las estenosis o la enfermedad fistulizante, y la exposición a productos halogenados, aminas alifáticas, asbestos y disolventes. Sin embargo, debido al bajo riesgo y a la inaccesibilidad con las pruebas actualmente disponibles, la vigilancia no está indicada. Se debe sospechar ante la aparición de una estenosis que no responde a esteroides, y ante el desarrollo de una obstrucción intestinal en pacientes con enfermedad inactiva de larga evolución1. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. FIGURA 3-4. DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN Adenocarcinoma yeyunal situado a 200 cm de las arcadas dentarias visualizado mediante endoscopio de doble balón. Los signos y síntomas iniciales de los tumores del ID son inespecíficos y difícilmente diferenciables de otras enfermedades gastrointestinales. Incluyen el dolor (4576%), los cambios del ritmo intestinal y la anemia ferropénica. En fases más avanzadas, pueden aparecer síntomas asociados a una obstrucción intestinal, hemorragia digestiva franca o perforación. Cuando los síntomas son inespecíficos, se debe sospechar la presencia de patología orgánica si aparece una pérdida de peso, especialmente en mayores de 50 años. Sin embargo, ninguno de los hallazgos clínicos es específico. Únicamente, la presencia de un síndrome carcinoide, flu shing, diarrea acuosa y broncoespasmo, es altamente específica de la presencia de un tumor carcinoide metastásico1,5,30. La demora en el diagnóstico no solo se debe al carácter inespecífico de los síntomas, sino también a que el rendimiento de las pruebas complementarias disponibles para la evaluación del ID suele ser bajo. Hasta hace unos años, el ID solo podía ser valorado de un modo no invasivo mediante pruebas baritadas y endoscópicas limitadas a los extremos distal y proximal del ID. La introducción de la videocápsula endoscópica (VCE), la enteroscopia de doble balón y la enteroclisis por tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética nuclear (RMN) han mejorado sensiblemente este panorama. La endoscopia digestiva alta, la enteroscopia de pulsión y la enteroscopia de doble balón permiten visualizar el duodeno, el yeyuno proximal y todo el ID, respectivamente (fig. 3-4). Sin embargo, la enteroscopia es una técnica invasiva compleja asociada a riesgos y que permite visualizar todo el ID en un porcentaje que oscila entre el 16-86% de los casos31. En cambio, la VCE permite una visualización no invasiva de la luz intestinal en prácticamente todos los casos (fig. 3-5). La tasa de detección de tumores del ID en las exploraciones con VCE es variable, situándose entre el 4,3 y el 8,9%32,33. Hasta un 27,3% de los tumores de ID son solo visualizados mediante la VCE. Un metaanálisis ha comparado el rendimiento diagnóstico de la VCE y la enteroscopia de doble balón para el diagnóstico de masas en el ID. En dicho metaanálisis, la enteroscopia de doble balón mostró un incremento del rendimiento diagnóstico no significativo (1%; IC 95%, –4 a 5%; p = 0,7) respecto a la VCE34. Aunque el rendimiento diagnóstico 40 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención FIGURA 3-5. Visualización mediante videocápsula endoscópica de adenocarcinomas yeyunales diagnosticados en el contexto de un estudio de anemia ferropénica (A) y sangrado digestivo de origen oculto (B). es similar, la VCE es la técnica de elección inicial, al ser una técnica no invasiva, mejor tolerada y que permite visualizar todo el ID. Las principales limitaciones de la VCE vienen derivadas de la imposibilidad de obtener un diagnóstico histológico, de la dificultad para ubicar el tumor y del riesgo de retención de la cápsula en el caso de que exista una estenosis luminal. En cambio, la enteroscopia de doble balón se reserva para obtener una confirmación histológica, para una aproximación terapéutica o cuando la sospecha es muy alta a pesar de una VCE negativa34. La enteroclisis por TC o RMN tiene una mejor sensibilidad y especificidad que la enteroclisis convencional para la detección de tumores del ID35-37. El uso de la enteroclisis por RMN está limitado por una menor resolución y por los artefactos asociados al movimiento38. En cambio, en un meta análisis publicado recientemente de 12 estudios (696 pacientes), la sensibilidad y la especificidad de la enteroclisis por TC fue del 92,8 y 99,2%, respectivamente39. La enterografía por TC (administración de contrastes orales) tiene la ventaja de ser mejor tolerada por el paciente (fig. 3-6). Sin embargo, la imposibilidad de ingerir grandes cantidades de contraste en poco tiempo puede disminuir la distensión intestinal y limitar la valoración del estudio. En un estudio comparativo entre la enteroclisis y la enterografía por TC para el diagnóstico de patología intestinal, ambas técnicas presentaron una sensibilidad similar, aunque la especificidad fue menor en la enterografía40. Finalmente, la tomografía por emisión de positrones en los tumores del ID Capítulo 3 Tumores del intestino delgado 41 FIGURA 3-6. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Enterografía por tomografía computarizada. A. Engrosamiento de la pared yeyunal con disminución de la luz intestinal secundaria a adenocarcinoma. B. Infiltración de la grasa circundante y luz intestinal irregular secundaria a adenocarcinoma. C y D. Masa polipoide intraluminal que produce invaginación intestinal asociada a enfermedad adenopática en relación con linfoma intestinal. tiene su mayor utilidad en la estadificación de la enfermedad tumoral, en el seguimiento tras aplicar un tratamiento con intención curativa y en la evaluación de respuesta a la quimioterapia40-42. HISTORIA NATURAL, PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO (tablas 3-1 a 3-3) Adenocarcinoma De acuerdo con los datos de dos series retrospectivas unicéntricas, la mayor parte de los adenocarcinomas se encuentran en un estadio avanzado en el momento del diagnóstico en relación con la clasificación TNM (v. tabla 3-1): I = 6,9%, II = 26,2%, III = 31,8%, IV = 35,1%43-45. La mediana de supervivencia se sitúa de modo global en los 20,1 meses. Entre un 62 y un 67% de los pacientes son candidatos a tratamientos quirúrgicos con intención curativa8,44. Los principales factores asociados a la supervivencia se relacionan con la presencia de enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico (11 frente a 29-36 meses)43,44 y la resección quirúrgica con criterios R0 (43 frente a 10,8 meses)43. La supervivencia del adenocarcinoma intestinal tras la resección quirúrgica a los 5 años es del 32,5%, sin modificaciones en el período entre 1985 y 2005. Los factores de riesgo asociados a un peor pronóstico fueron el sexo masculino, la edad superior a los 55 años, la raza negra, la localización (duodenal o ileal), los tumores difusos, el 42 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención TABLA 3-1. Clasificación TNM de los adenocarcinomas y tumores neuroendocrinos del intestino delgado45 Tumor neuroendocrino Tumor primario Adenocarcinoma TX T0 Tis T1 T2 T3 ≤ 1 cm e invade lámina propia o submucosa > 1 cm o invade la muscular propia Invade la subserosa y tejidos no peritonealizados T4 Invade el peritoneo visceral u otros órganos Tumor primario no evaluable No hay pruebas del tumor primario Carcinoma in situ a. Invade la lámina propia. b. Invade la submucosa Invade la muscular propia Invade la subserosa o tejido no peritonealizado con una extensión ≤ 2 cm Invade el peritoneo visceral, otros órganos o el retroperitoneo > 2 cm Tumor primario no evaluable No hay pruebas del tumor primario Adenopatías regionales NX No evaluable N0 Sin infiltración de adenopatías regionales N1 Infiltración de adenopatías regionales N2 Metástasis a distancia No evaluable Sin infiltración de adenopatías regionales Infiltración de 1-3 adenopatías regionales Infiltración de ≥ 4 adenopatías regionales M0 M1 Estadio Sin metástasis a distancia Metástasis a distancia 0 I IIA IIB IIIA IIIB IV Sin metástasis a distancia Metástasis a distancia T1 T2 T3 T4 Cualquiera Cualquiera N0 N0 N0 N0 N1 Cualquiera Tis T1-2 T3 T4 Cualquiera Cualquiera Cualquiera M0 M0 M0 M0 M0 M1 N0 N0 N0 N0 N1 N2 Cualquiera M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 TABLA 3-2. Tratamiento realizado y supervivencia a los 5 años tras resección quirúrgica en la cohorte de datos del National Cancer Data Base (NCDB) y del Surveillance Epidemiology and End Results (SEER)9 Tumor carcinoide (%) Adenocarcinoma (%) Cirugía solamente Cirugía y tratamiento sistémico Tratamiento no quirúrgico Paliativo/desconocido Supervivencia tras resección quirúrgica (5 años) 79,1 5,5 3,2 12,3 64,6 44,6 18,4 11,8 25,2 39,9 Linfoma (%) Tumor estromal (%) 29,9 33,5 25,8 10,9 60,9 72,6 15,2 4,8 7,4 47,2 TABLA 3-3. Supervivencia de los adenocarcinomas y los tumores neuroendocrinos del intestino delgado en función del estadio TNM Estadio TNM Tumor neuroendocrino (%) Adenocarcinoma (%) I II III IV 100 100 91 72 77,7 39,9 24,9 2,1 Tomado de referencia 44 (adenocarcinomas) y de referencia 57 (tumores neuroendocrinos). © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Capítulo 3 Tumores del intestino delgado estadio (T4, afectación linfática), el grado de diferenciación, la afectación de los bordes, el número de ganglios afectos y una ratio de ganglios infiltrados-resecados > 50%8,41,43,44,46. El tratamiento estándar para los adenocarcinomas localizados es la resección quirúrgica completa del tumor primario con inclusión de las adenopatías regionales. En cuanto al tipo de intervención, en los tumores de primera y segunda porción duodenal se requiere la realización de una pancreatoduodenectomía. En los tumores duodenales más distales, la resección segmentaria del tumor puede ser suficiente47. La hemicolectomía derecha está indicada en tumores del íleon distal, mientras que los adenocarcinomas de yeyuno e íleon proximal pueden ser tratados con resecciones segmentarias41,48. El beneficio del tratamiento adyuvante tras una resección completa no está definido, ya que no existen estudios aleatorizados que hayan evaluado este aspecto. Los estudios disponibles están limitados por el reducido tamaño muestral y el sesgo asociado al tratamiento de tumores más avanzados. En los pacientes considerados de alto riesgo (con una ratio de afectación adenopática del 10% o superior), la quimioterapia complementaria puede incrementar significativamente la supervivencia global (SG) (p = 0,04)49. No obstante, en los últimos años, se ha incrementado el empleo de quimioterapia complementaria en pacientes con adenocarcinoma del ID basado en esquemas con 5-fluorouracilo o en fluoropirimidinas orales, capecitabina, asociadas o no a oxaliplatino8. No existe evidencia científica suficiente para recomendar el tratamiento adyuvante con radio/quimioterapia en la localización duodenal. Aunque un estudio no encontró diferencias en la supervivencia global entre los pacientes tratados con radioquimioterapia complementaria y aquellos que únicamente fueron observados tras la cirugía (el 57% frente al 44%; p = 0,42), se comunicó una tendencia a una mejor supervivencia a los 5 años en pacientes con resecciones R0 (el 83% frente al 53%, p = 0,07)50. 43 No existen estudios aleatorizados que hayan evaluado el papel de la quimioterapia en el tratamiento de los adenocarcinomas de ID localmente avanzados o metastásicos. Clásicamente han sido tratados —por extrapolación de los datos obtenidos con la quimioterapia del cáncer colorrectal avanzado— a partir de combinaciones basadas en el 5-fluorouracilo. Numerosas series retrospectivas parecen indicar que la quimioterapia basada en 5-fluorouracilo prolonga la supervivencia en pacientes con enfermedad avanzada. El análisis combinado de seis estudios retrospectivos evidenció un incremento significativo de la SG para los pacientes tratados con quimioterapia, frente a los tratados con medidas de soporte paliativas, con medianas de SG de 13 frente a 4 meses, respectivamente (p = 0,02)41. Además del 5-fluorouracilo, otros fármacos, como la capecitabina, el oxaliplatino, el cisplatino, el irinotecán o la gemcitabina han mostrado su actividad en el tratamiento paliativo de los adenocarcinomas del ID41. Aunque no se ha establecido claramente el uso de un régimen quimioterápico estándar frente a otros, los resultados de tres estudios de fase II prospectivos, en los que se analiza la combinación de oxaliplatino con fluoropirimidinas, son la base del uso preferencial de los regímenes CAPOX (capecitabina y oxaliplatino) o FOLFOX (5-fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino) en la primera línea de tratamiento. Las medianas de SG en estos estudios oscilaron entre los 12,7 y los 20,4 meses. El esquema FOLFIRI (5-fluorouracilo, leucovorina e irinotecán) se ha evaluado tras el fallo a una primera línea en al menos dos estudios, con medianas de supervivencia libre de progresión (SLP) de 3 a 5 meses, por lo que puede ser considerado como segunda línea de tratamiento en aquellos pacientes que mantengan un buen estado general51,52. Finalmente, el papel de los anticuerpos monoclonales anti-EGFR y de los fármacos antiangiogénicos no está todavía definido41,48,53. 44 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención Tumores neuroendocrinos En el registro del programa SEER del National Cancer Institute de los tumores neuroendocrinos diagnosticados entre los años 1973 y 2002, los tumores neuroendocrinos intestinales corresponden al 21% del total54. En el momento del diagnóstico, el 27,4% de los pacientes tienen enfermedad a distancia, el 36,9%, enfermedad regional, y el 31,3%, enfermedad localizada. La supervivencia global a los 5 años de los tumores neuroendocrinos es del 62,6% (el 73,8% de enfermedad localizada, el 72% de enfermedad regional y el 43,2% de enfermedad a distancia). Aunque durante el período de registro se incrementó la incidencia de tumores neuroendocrinos, no se ha detectado ningún cambio en el estadio en el momento del diagnóstico ni en la supervivencia a los 5 años55. Recientemente se ha validado la utilidad pronóstica de la escala TNM propuesta por la Sociedad Europea de Tumores Neuroendocrinos en una cohorte de 691 pacientes con tumores neuroendocrinos yeyunoileales45,56,57. En dicho estudio, los factores asociados de modo independiente al pronóstico fueron la clasificación TNM, el grado de diferenciación, la excreción urinaria del 5-hidroxiindolacético, la comorbilidad (escala de Charlson) y la edad de los pacientes. Hasta un 83,6% de los tumores neuroendocrinos son candidatos a un tratamiento quirúrgico en el momento del diagnóstico, con una supervivencia a los 5 años del 64,6%8. La capacidad de los tumores carcinoides de presentarse con afectación adenopática o metastásica, incluso con tamaños tumorales inferiores al centímetro, hace que en las lesiones localizadas se recomiende la resección del tumor en bloque, incluyendo la rama mesentérica y los ganglios linfáticos regionales, independientemente del tamaño tumoral58. Tras la cirugía, los factores asociados a un peor pronóstico son el sexo masculino, la edad superior a los 55 años, la raza negra, el tamaño superior al centímetro, la presencia de enfermedad metastásica o los márgenes quirúrgicos afectos8. En cambio, el papel de la cirugía en los tumores carcinoides metastásicos no está tan definido. Las metástasis hepáticas son más frecuentes en los tumores carcinoides que en otras neoplasias primarias de ID59. La resección de las metástasis hepáticas completa incrementa la supervivencia global a 5 años60 y un mejor el control de los síntomas. El tratamiento inicial en pacientes con enfermedad irresecable y sintomática se basa en el empleo de análogos de la somatostatina, octreótido y lanreótido, en sus distintas formulaciones. Con ellos se consigue un control clínico en el 80% de los casos61-63. El probable efecto antitumoral de los análogos de la somatostatina plantea la indicación inicial de estos fármacos incluso en pacientes asintomáticos. El estudio aleatorizado PROMID confirmó que el tratamiento con octreótido LAR incrementaba de forma significativa la mediana de supervivencia libre de progresión en pacientes con tumores neuroendocrinos intestinales, bien diferenciados y metastásicos. Tras 6 meses de tratamiento, el 66,7% de los pacientes tratados con octreótido LAR mantenían estabilización de su enfermedad, frente al 37,2% en el grupo de placebo. El beneficio fue consistente en pacientes con y sin síntomas, y el efecto fue mayor en pacientes con baja carga metastásica y con resección del tumor primario64. Las opciones tras progresión sintomática abarcan el incremento de dosis, añadir interferón a o el abordaje hepático directo en pacientes con enfermedad hepática metastásica predominante. Ello incluye la embolización de la arteria hepática o la radioembolización con microesferas de itrio-9063. El valor de la quimioterapia en la enfermedad avanzada es controvertido, ya que los tumores carcinoides son poco sensibles al tratamiento quimioterápico, con tasas de respuesta inferiores al 15%61,63. El bloqueo de la vía de mTOR es una alternativa prometedora en el tratamiento de los tumores carcinoides avanzados (el 50% primarios de ID). En el estudio RADIANT-2, el everolimus 45 Capítulo 3 Tumores del intestino delgado asociado a octreótido LAR incrementó la supervivencia libre de progresión (16,4 meses) frente al tratamiento con placebo/octreótido LAR (11,3 meses) en tumores carcinoides en progresión asociados a síndrome carcinoide (p = 0,02)65. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Linfoma intestinal La mayor parte de la evidencia disponible sobre el pronóstico y tratamiento de los linfomas primarios del ID corresponde a series retrospectivas de linfomas gastrointestinales, por lo que los datos deben ser extraídos de dichas series de forma parcial66. Solo del 8,6 al 10% de los linfomas gastrointestinales se localizan en el ID59,67. En los datos obtenidos del NCDB y del SEER, la supervivencia a los 5 años de los linfomas intestinales fue del 60,9%. En cuanto a los tratamientos rea lizados, el 67,9% fue intervenido, un 38,7% recibió quimioterapia adyuvante y un 16,8% fue tratado solo con quimioterapia sin cambios durante el período de estudio8. Aunque los linfomas intestinales son predominantemente linfomas de células B (80,8%), la proporción de linfomas T (con peor pronóstico) es significativamente superior en comparación con el resto de ubicaciones gastrointestinales68. La aproximación terapéutica en los linfomas intestinales depende de su subtipo histológico, de la extensión67 (tabla 3-4) y de la forma de presentación clínica, ya que una parte importante debuta con complicaciones que hacen necesario un procedimiento quirúrgico inicial, muchas veces diagnóstico66. En estadios localizados, IE, el tratamiento quirúrgico primario, con o sin radioterapia complementaria posterior, obtiene tasas de curación cercanas al 75%, incluso en pacientes con subtipos histológicos agresivos66,67,69. En cuanto al estadio IIE, el desarrollo de nuevos fármacos y la inclusión del rituximab, anticuerpo monoclonal frente a CD20, han hecho de la quimioterapia, con o sin rituximab, más radioterapia el tratamiento de elección. En pacientes con estadio IIIE y IVE, la combinación de citostáticos debe ser la primera maniobra terapéutica, manteniendo el tratamiento con radioterapia en un contexto paliativo. La elección del esquema quimioterápico dependerá de la histología del tumor. Los linfomas foliculares de bajo grado tienen un curso indolente y sus opciones terapéuticas abarcan la observación, el uso de rituximab, la quimioterapia o incluso la combinación de ambos 70. Se ha demostrado que el rituximab mejora las tasas de respuesta y la supervivencia libre de progresión cuando se agrega a la quimioterapia en pacientes con linfomas de células del manto. Sin embargo, la corta duración de las remisiones hace que el trasplante con células madre sea una opción en pacientes en los que se induce respuesta. Otros tipos de linfomas agresivos, como el linfoma de Burkitt, requieren esquemas más agresivos con altas dosis de quimioterapia67,69. Tumores estromales El ID es la segunda ubicación más frecuente de los GIST. Su tratamiento y pronóstico tiene muchas similitudes con el resto de los GIST. La mayoría de ellos (95%) presentan mutaciones en uno de los receptores de las proteínas tirosina quinasas. En este sentido, la introducción de los inhibidores de la tirosina quinasa ha modificado completamente el tratamiento y la historia natural de TABLA 3-4. Estadificación de los linfomas gastrointestinales por Musshoff67 Estadio Localizaciones afectas IE IIE1 IIE2 IIIE IVE Tumor limitado al tracto gastrointestinal Tumor con afectación adenopática regional Tumor con afectación adenopática extrarregional, subdiafragmática Tumor con afectación adenopática a ambos lados del diafragma Tumor con afectación extraadenopática documentada 46 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención este tumor71,72. Por otra parte, la ubicación intestinal implica un peor pronóstico en la enfermedad localizada respecto al resto de las ubicaciones gastrointestinales. El objetivo de la cirugía es su resección completa, independientemente de su tamaño, sin que la extensión o la agresividad quirúrgica se relacione con la supervivencia. La linfadenectomía no se considera estándar, por la baja incidencia de afectación adenopática de estos tumores72. Tras la resección intestinal, se han establecido diversos criterios de riesgo y nomogramas para predecir el riesgo de recurrencia, basados principalmente en el índice mitótico y el tamaño71,73. En este sentido, el riesgo de recurrencia puede variar entre el 0 y el 90% en función de ambas variables. El tratamiento adyuvante con imatinib está indicado en pacientes intervenidos de tumores con riesgo intermedio o alto de recidiva74. En el estudio ACOSOG Z900175 (c-Kit positivo, tamaño superior a 3 cm, resección quirúrgica completa), el imatinib demostró un incremento de la supervivencia libre de enfermedad (SLE), en el análisis de intención de tratar (RR 0,35; p < 0,0001), aunque la supervivencia global a 1 año fue similar. Cuando se comparó la prolongación del tratamiento a 3 años, Joensuu el al.76 comunicaron diferencias estadísticamente significativas en SLE y en supervivencia global frente al tratamiento durante 12 meses. En cuanto al GIST metastásico, la supervivencia se ha incrementado significativamente con la introducción del imatinib. En este sentido, del 85 al 90% de los pacientes afectos de GIST presentan control de su enfermedad en forma de estabilización o respuesta, con medianas de SLP de 18 a 20 meses y de supervivencia de 51-57 meses71,77,78. Tras progresión a imatinib, otro inhibidor de la tirosina quinasa oral, sunitinib, ha demostrado un incremento significativo en SLP en un estudio de fase III frente a placebo79. En conclusión, en los últimos años se ha incrementado la prevalencia de los tumores del ID, especialmente en relación con un in- cremento de los tumores neuroendocrinos. Se han desarrollado pruebas endoscópicas y radiológicas que permiten el diagnóstico histológico y la estadificación no invasiva de estos tumores con mayor precisión diagnóstica. La cirugía sigue siendo la base del tratamiento con intención curativa. El desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas está limitado por la dificultad en el reclutamiento de pacientes para estudios aleatorizados. Sin embargo, se han producido avances significativos en el tratamiento, tanto de los tumores metastásicos como de los localmente avanzados. Agradecimientos Al doctor Ramiro Macenlle por su colaboración en la obtención de la iconografía. BIBLIOGRAFÍA 1. Abu-Hamda EM, Hattab EM, Lynch PM. Small bowel tumors. Curr Gastroenterol Rep 2003;5:386-93. 2. Keighley MRB. Gastrointestinal cancers in Europe. Aliment Pharmacol Ther 2003;18(Suppl. 3):7-30. 3. Ciresi DL, Scholten DJ. The continuing clinical dilemma of primary tumors of the small intestine. Am Surg 1995;61:698-702. 4. Neugut AI, Jacobson JS, Suh S, Mukherjee R, Arber N. The epidemiology of cancer of the small bowel. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998;7:243-51. 5. De Franchis R, Rondonotti E, Abbiati C, Beccari G, Signorelli C. Small bowel malignancy. 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Kuipers Resumen El CCR es, con diferencia, el tumor digestivo maligno más frecuente en los países occidentales, y su incidencia está aumentando paulatinamente como consecuencia tanto del envejecimiento de la población como de la mayor prevalencia de los factores de riesgo, como ausencia de actividad física, obesidad y tabaquismo. La enfermedad se presenta habitualmente en un estadio avanzado y requiere, por tanto, tratamiento quirúrgico combinado con quimioterapia adyuvan te y radioterapia en caso de cáncer de recto. El tratamiento se asocia a una carga importante para el paciente y a un coste significativo. A pesar del tratamiento intensivo, el 40-50% de los pacientes con CCR fallece como consecuencia de la enfermedad, normalmente en un plazo de varios años. Por estos motivos, la Unión Europea ha recomendado a sus Estados miembros que implanten programas de detección precoz organizados en un modelo de llamada y rellamada en el que se busque activamente la participación de todos los sujetos incluidos en un grupo de edad determinado, normalmente entre los 50 y los 75 años de edad. Muchos países, España entre ellos, están trabajando o ya han introducido recientemente programas de este tipo. La detección sistemática con métodos no invasivos que supongan una carga baja para el paciente, especialmente el estudio de sangre oculta en heces mediante SOHi, se asocia a una aceptación alta de casos para los programas de cribado. Cuando estos programas estén bien organizados y no se apliquen esporádicamente, permitirán obtener un descenso significativo de la mortalidad por CCR y, finalmente, también de su incidencia como consecuencia de la detección del cáncer en una etapa precoz presintomática y de los adenomas colorrectales. Palabras clave: cáncer colorrectal, neoplasia colorrectal, poliposis adenomatosa familiar, síndrome de Lynch, pólipos colorrectales, adenomas. INTRODUCCIÓN Prácticamente una cuarta parte de todos los cánceres que afectan al ser humano surge en el tubo digestivo. Entre ellos, el cáncer colorrectal (CCR) es, con mucho, el más fre cuente en el mundo occidental y el proceso maligno más frecuente en la Unión Europea, y es la segunda causa de muerte relacionada con el cáncer1. En 2008, 436.000 ciudadanos de la UE fueron diagnosticados de CCR y 210.000 fallecieron como consecuencia de © 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos la enfermedad. Si bien hay diferencias regio nales, por ejemplo, una incidencia de CCR mayor en el este que en el oeste de Europa, la enfermedad es frecuente en todos los países. Es relativamente poco frecuente en personas menores de 50 años, y los casos afectados a una edad tan temprana tienen antecedentes familiares y se presentan por un síndrome de cáncer hereditario o forman parte del espec tro del CCR familiar sin que se identifique el factor genético subyacente. A partir de los 50 años, la incidencia del CCR aumenta de forma exponencial. El riesgo acumulado ha aumentado con la esperanza de vida media actual hasta aproximadamente el 5% en los hombres y algo menos en las mujeres. En un sujeto dado, este riesgo depende de 51 52 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención los antecedentes familiares, siendo menor del 5% en las personas sin antecedentes y más alto en las que tienen antecedentes, en particular cuando está afectado un familiar de primer grado (v. más adelante). Aproxi madamente dos tercios de los CCR surgen en el colon distal, colon izquierdo y recto. Igual que la mayoría de los cánceres del tubo digestivo, el CCR tiene un precursor identificable, pero, a diferencia de la mayor parte de otros precursores, este puede tratarse y su tratamiento adecuado puede reducir o incluso eliminar por completo el riesgo de de sarrollo futuro de CCR. La inmensa mayoría de los CCR se desarrolla a partir de pólipos adenomatosos, y una pequeña parte aparece en un subgrupo de los llamados pólipos se rrados (p. ej., pólipos hiperplásicos, adenoma serrado sesil). Sin embargo, solo una pequeña proporción de los adenomas evoluciona a un cáncer. Esta progresión siempre es un proceso lento y puede tardar más de 10 años. La evo lución posterior de cáncer inicial a avanzado también puede tardar años. SÍNTOMAS Y DIAGNÓSTICO El CCR es una enfermedad insidiosa que, en muchos casos, solo provoca síntomas en una etapa tardía. Las características y el momento de aparición de los síntomas dependen, en parte, de la localización de la enfermedad. Los tumores proximales, en particular cuando se localizan en el ciego o el colon ascendente, a menudo solo provocan síntomas en un es tadio avanzado de la enfermedad como con secuencia del gran tamaño de la luz del colon proximal y de la composición del líquido fecal. En el colon distal, los síntomas pueden aparecer antes, pero también en una etapa en la que la luz colónica está casi siempre ocluida (fig. 4-1). La estenosis luminal puede dar lugar a dolor abdominal de tipo cólico y cambios en el ritmo intestinal, con estreñi miento, (falsa) diarrea, defecación irregular y cambios en la forma de las heces. Entre otros síntomas, puede haber pérdida macroscópica de sangre. Los tumores proximales pueden FIGURA 4-1. Cáncer colorrectal del colon sigmoide que provoca estenosis parcial en un paciente de 38 años de edad con colitis ulcerosa de 10 años de evolución. El paciente se sometió a cirugía. No se encontraron metástasis a distancia. dar lugar a pérdida de sangre oculta, que, en último término, provoca anemia ferropénica, en ocasiones sin ningún otro síntoma. Ade más, los tumores rectales pueden dar lugar a tenesmo y sensación de evacuación incom pleta. En algunos casos, el primer síntoma surge como consecuencia de la enfermedad metastásica, por ejemplo, por metástasis hepáticas. Cuando se sospecha un CCR, los antece dentes médicos se deben centrar en el tipo de síntomas, pérdida de peso, anteceden tes familiares de CCR y de otro tipo, uso de medicamentos y otros aspectos, como tabaquismo o consumo de alcohol. Des pués, se procede a una analítica completa, que incluye hemoglobina, hematocrito y función hepática. Tras completar esta apro ximación básica inicial, se debe proceder a la realización de una colonoscopia como exploración de primera elección, que per mite la inspección completa y adecuada del colon, la extracción de las lesiones polipoides y la toma de muestras de biopsia de toda lesión neoplásica que no pueda extraerse du rante el procedimiento endoscópico. Cuan do la colonoscopia no puede completarse por motivos técnicos (normalmente, solo en © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Capítulo 4 Cáncer colorrectal menos del 2% de la población), está indicado realizar una colonografía por TC para visua lizar correctamente todo el colon. Cuando un tumor estenótico impide la inserción del endoscopio, la visualización puede ser mejor en una etapa posterior, en el postoperatorio, o inmediatamente mediante una colono grafía por TC. El enema de bario con doble contraste ha quedado desfasado ante los métodos que se acaban de mencionar, salvo cuando no estén disponibles. El enema de bario con doble contraste no proporciona una perspectiva general adecuada de la zo na proximal del colon por encima de una lesión estenótica y, además, puede provocar la retención del medio de contraste baritado proximal a la estenosis. La colonografía por TC ofrece pocas ventajas para evaluar el colon antes de la colonoscopia y, en general, se considera una prueba más pesada que la colonoscopia2. En pacientes diagnosticados de CCR, para completar la estadificación se requiere un estudio de imagen abdominal para evaluar la presencia de metástasis (TC), y un estudio radiológico pulmonar que, ac tualmente, también se realiza habitualmente mediante esta técnica. En pacientes con un tumor rectal está indicada la resonancia magnética (RM) de la región pélvica para evaluar la extensión local del tumor. En los pacientes en los que se valora la resección endoscópica de un tumor rectal está indica da la realización de una ecoendoscopia para evaluar la profundidad de la invasión y la resecabilidad local. TRATAMIENTO En general, la curación del CCR solo se consigue mediante la resección de la lesión primaria. Si bien las lesiones superficiales sin metástasis a distancia pueden extraerse mediante la resección endoscópica, por ejemplo, mediante la disección submucosa (técnica DSE), la mayoría de los pacientes que tienen un CCR requiere cirugía con resección del segmento afectado en el mo mento de la reconstrucción. Esta tiene lugar 53 mediante anastomosis primaria o mediante un estoma temporal o permanente. Los pacientes con cáncer rectal se benefician de la radioterapia neoadyuvante que se combina rutinariamente con quimiotera pia en tumores localmente avanzados. La resección con fines paliativos también es muy útil cuando hay metástasis a distancia en el momento del diagnóstico. En todos los casos, la muestra de resección debe some terse a la evaluación histopatológica para determinar si la resección del tumor prima rio fue radical y si hay signos de metástasis en ganglios linfáticos. En caso de resección radical sin signos de metástasis a distancia, pero con adenopatías positivas, la quimio terapia adyuvante es beneficiosa y se ha demostrado que mejora la supervivencia a largo plazo. Este comportamiento también es aplicable a los casos de tumor de colon localmente avanzado (T4), con indepen dencia de la presencia de ganglios positivos. Si el tumor primario rectal es irresecable, o después de una resección no radical, se debe plantear una quimiorradioterapia (neo)adyuvante. En caso de adenopatías positivas, el beneficio de la quimioterapia adyuvante requiere un estudio más por menorizado. Si el paciente se presenta con un colon dilatado debido a una estenosis (sub)total, la cirugía de urgencia se asocia a una evolución significativamente peor en términos de supervivencia tanto a corto como a largo plazo. Cuando es técnicamente viable, estos pacientes se pueden beneficiar del tratamiento inicial mediante la coloca ción endoscópica de una endoprótesis metá lica autoexpandible (conocida como SEMS), que mejora la dilatación del colon y permite la estadificación adecuada y el tratamiento previo en una parte de ellos. Sin embargo, la implantación del SEMS no está exenta de riesgos, y en una proporción considerable de casos se asocia a complicaciones como la oclusión y la migración de la endoprótesis y la perforación del colon. En cuanto a los pacientes que presentan metástasis a distancia en cualquier momento 54 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención de la evolución de la enfermedad, ya sea al diagnóstico o posteriormente, solían haber muy pocas opciones de tratamiento aparte de los cuidados paliativos. Esta situación ha cambiado significativamente en los últimos 20 años, gracias a la introducción de la qui mioterapia paliativa y de la cirugía de las me tástasis a distancia, primero de las hepáticas y después de las lesiones pulmonares y de las localizadas en otros órganos. En algunos casos, también es útil la radioterapia dirigida de las metástasis a distancia. En cuanto a las lesiones hepáticas, pueden aplicarse técnicas ablativas locales, como la termoablación por radiofrecuencia (RFA). Todas estas medi das ofrecen un beneficio considerable en la mediana de supervivencia de los pacientes con metástasis a distancia, ampliándola des de aproximadamente 6 meses con el mejor tratamiento paliativo hasta 24-27 meses o más con el tratamiento paliativo ampliado. Por desgracia, todas esas medidas juntas aún tienen un impacto pequeño en la supervi vencia global del CCR. FACTORES DE RIESGO Y PREDISPOSICIÓN GENÉTICA Los factores genéticos y del estilo de vida tienen una gran importancia en la etiología del CCR. En concreto, los factores del es tilo de vida comprenden la falta de ejercicio físico, la obesidad y el tabaquismo. La die ta occidental también parece aumentar el riesgo, pero se desconoce hasta qué punto modifican el riesgo de cáncer cada uno de los componentes de la dieta, como la inges ta de fibra y ácidos grasos. En una revisión sistemática de los estudios que analizan el efecto de una dieta mediterránea y el riesgo de CCR se describe un descenso global de la mortalidad por CCR del 14%3. Lo mismo puede decirse de la ingestión a largo plazo de algunos fármacos, en particular el ácido ace tilsalicílico y los inhibidores de la COX-2. Las revisiones sistemáticas de datos publicados indican que estos pueden reducir el riesgo de CCR en un 25%4. Se están investigando otros fármacos, como los inhibidores de la recap tación de la serotonina (ISRS). Por todo lo dicho, la intervención en el estilo de vida podría reducir significativamente el riesgo de CCR en la población general. Para ello, es necesario prevenir y reducir el sobrepeso, aumentar la actividad física y suspender o evitar el tabaquismo. Otros factores con tribuyentes son la dieta saludable (reducir la ingesta de carne y grasa, y aumentar la de fibra, fruta y verdura). En la práctica diaria, estas intervenciones son muy difíciles de im plantar y mantener. Aproximadamente el 90% de los cánceres colorrectales son esporádicos, es decir, sur gen en ausencia de antecedentes familiares de esta neoplasia. Sin embargo, está claramente demostrado que las personas que tienen un familiar en primer grado (padres, hermanos o hijos) con CCR tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. En esos casos, el riesgo vital de CCR tiende a aumentar desde un riesgo poblacional de aproximadamente el 5% hasta el 6-8%, y aumenta aún más, hasta aproximadamente el 10%, cuando el familiar de primer grado es diagnosticado de CCR antes de los 45 años y hasta cerca del 15% cuando hay dos familiares afectados. En conjunto, se calcula que, si bien la mayoría de los cánceres colorrectales son esporádicos, los factores hereditarios de baja penetrancia participan en muchos de esos cánceres. Un grupo que debe ser identificado es pecíficamente, y evaluar el contexto familiar, es el formado por aquellas personas afectadas por un síndrome de CCR hereditario. Los miembros afectados de estas familias tienen un riesgo muy alto de CCR y se benefician de un seguimiento intensivo y, en ocasiones, de la proctocolectomía temprana preventiva. Estamos hablando del síndrome de Lynch y de la poliposis adenomatosa familiar (PAF). La PAF es un trastorno autosómico de herencia dominante poco frecuente que se debe a una mutación del gen APC en línea germinal. Esta es la base de aproximadamen te el 1% de todos los cánceres colorrectales. Los portadores de esta mutación desarrollan Capítulo 4 Cáncer colorrectal © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. decenas (o cientos) de pólipos adenomato sos en el colon, normalmente ya durante la adolescencia e inicio de la edad adulta. La penetrancia es alta, es decir, los portadores de la mutación tienen una gran propensión a desarrollar el fenotipo. La herencia auto sómica dominante implica que los hijos de los pacientes afectados tienen una probabi lidad del 50% de estar afectados. Aparte de su herencia identificable, aproximadamente el 30% de los casos se deben a una mutación de nueva aparición en línea germinal, por lo que sus antecedentes familiares son negati vos. El número tan importante de pólipos adenomatosos que aparecen en los primeros años de vida implica que estos pacientes tie nen un riesgo aproximado del 100% de desa rrollar un CCR, normalmente antes de los 40 años. La PAF se diagnostica con facilidad en la colonoscopia, donde se demuestra una imagen patognomónica con un número muy importante de pólipos adenomatosos por todo el colon (fig. 4-2). En los pacientes con PAF de nueva aparición, esta imagen se ve por primera vez cuando el paciente acude con síntomas compatibles con una lesión FIGURA 4-2. Imagen colonoscópica de una mujer de 24 años con PAF de nuevo diagnóstico con antecedentes familiares negativos. El detalle de la mucosa del colon tras la tinción con índigo carmín muestra un gran número de adenomas pequeños. Esta imagen se vio en todo el colon. El análisis del gen APC confirmó la presencia de una mutación causal. 55 neoplásica de gran tamaño, como pérdida de sangre y cambio en el ritmo intestinal. Los pacientes con antecedentes familiares de PAF se estudian preferentemente mediante colonoscopia hacia el final de la adolescen cia, un momento en el que el fenotipo ya está presente en la mayoría de casos portadores de la mutación APC. La colonoscopia más temprana no tiene consecuencias clínicas directas, ya que el riesgo de cáncer es aún bajo en ese momento. Su realización debe sopesarse comparando la carga que supone la técnica y el posible diagnóstico de PAF en niños. Por otra parte, la proctocolectomía preventiva tiende a programarse al inicio de la edad adulta en sujetos en los que ya se ha establecido el diagnóstico en edades más tempranas. Después de su realización está justificado continuar el seguimiento de los pacientes, ya que, por ejemplo, tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer en el intestino delgado. En algunos casos, la enfermedad sigue una evolución menos expresiva, con menos lesiones adenomatosas y desarrollo más tar dío del cáncer. Son los denominados casos de PAF atenuada (PAFa), asociados, en general, a mutaciones en los extremos del gen APC. En pacientes con mutación de ambos alelos del gen MutYH puede observarse un feno tipo parecido. La poliposis asociada al gen MutYH (PAM) se caracteriza por tener una herencia autosómica recesiva, y un riesgo incrementado de CCR. Aproximadamente el 5% de la población es portadora de una mu tación en uno de los alelos del gen MutYH. Un tercer síndrome de CCR hereditario es el síndrome de Lynch. Se trata de una forma autosómica dominante con una penetrancia elevada que se debe a una mutación en línea germinal en uno de los genes reparadores del ADN (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). Estos genes son responsables de la evaluación y reparación de los errores que se producen en el apareamiento durante el proceso de copia del ADN en el momento de la replica ción celular. La disfunción de uno de estos genes de reparación provoca la acumulación 56 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención más rápida de mutaciones en el ADN, lo que puede acelerar el desarrollo del cáncer. Pueden afectarse varios órganos, siendo el CCR el más importante. Otros cánceres que se presentan habitualmente en pacientes con síndrome de Lynch son los de estómago y endometrio. Comparados con los pacientes con PAF, los portadores del síndrome de Lynch raramente presentan un fenotipo polipósico, con un riesgo acumulado de CCR de hasta el 70% a lo largo de su vida, el cual, habitualmente, se presenta después de los 30 años de edad. En ausencia de un fenotipo específico, los médicos deben estar alerta ante la posibilidad de un síndrome de Lynch cuando el CCR aparece antes de los 60 años, con cánceres colorrectales síncronos o metácronos y con antecedentes familiares muy positivos. Estos aspectos se resumen en los criterios de Bethesda modificados (cuadro 4-1). Las personas que cumplen uno o más de esos criterios son candidatas a una evaluación más específica, mediante análisis de la inestabilidad de microsatélites (IMS) o el estudio inmunohistoquímico de las pro teínas reparadoras del ADN en una muestra de tumor. En caso de IMS y/o pérdida de CUADRO 4-1. Criterios de Bethesda revisados • Cáncer colorrectal (CCR) antes de los 50 años. • Cánceres síncronos o metácronos • • • relacionados con el síndrome de Lynch, con independencia de la edada. Cáncer colorrectal en un sujeto menor de 60 años, con características histológicas específicasb. Cáncer colorrectal y un familiar de primer grado con un tumor asociado al síndrome de Lynch, al menos uno de ambos diagnosticado antes de los 50 años. Cáncer colorrectal y dos o más familiares con un tumor relacionado con el síndrome de Lynch, con independencia de la edad, siendo uno de los casos familiar de primer grado de los otros dos. CCR y cánceres de endometrio, ovario, estómago, vías biliares e intestino delgado, así como tumores cerebrales y cáncer de células transicionales de la pelvis renal o el uréter. b Heterogeneidad tumoral, linfocitos peritumorales, linfocitos que infiltran el tumor y ausencia de metilación del promotor de MLH1. a expresión de una de estas proteínas, está jus tificada la realización de un estudio genético en busca de mutaciones germinales en los genes reparadores del ADN. Un factor de riesgo más de CCR esporá dico es la presencia de inflamación crónica de la mucosa, especialmente de enfermedad inflamatoria intestinal. El riesgo de CCR aumenta en pacientes con colitis ulcerosa (y enfermedad de Crohn con afectación colónica) a partir de los 8 años de evolu ción de la colitis. El riesgo es mayor cuando el paciente con colitis tiene antecedentes de cánceres colorrectales en familiares de primer grado y en los que tienen también colangitis esclerosante primaria. DETECCIÓN PRECOZ Y SEGUIMIENTO DEL CCR La elevada incidencia y mortalidad del CCR, el hecho de que la enfermedad está precedida en un período prolongado de tiempo por adenomas colorrectales benignos, la carga de la enfermedad, la edad en la que afecta a la mayoría de los pacientes y la existencia de pruebas de detección precoz tanto inva sivas como no invasivas hacen que el CCR sea una entidad muy adecuada para pro gramas de cribado y seguimiento5. Además, el tratamiento de la enfermedad en etapas iniciales es curativo casi en el 100% de los casos. La detección en fase asintomática o cribado puede efectuarse aplicando di versos métodos que se clasifican en no in vasivos e invasivos. El primer grupo tiene como objetivo detectar un marcador que se asocia con la enfermedad, mientras que el segundo pretende la visualización directa de la lesión neoplásica. En concreto, el es tudio no invasivo consiste en una prueba que detecta la presencia de sangre oculta en heces, ya sea mediante guayaco o mediante la detección de hemoglobina fecal por métodos inmunológicos (SOHi). Pueden utilizarse otros métodos como la detección de alte raciones en el ADN fecal, o la expresión de proteínas anómalas en heces o en sangre. Las © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Capítulo 4 Cáncer colorrectal técnicas de imagen comprenden la endos copia (sigmoidoscopia y colonoscopia) y la colonografía por TC. La Unión Europea ha recomendado a sus Estados miembros in troducir programas de detección precoz del CCR organizados a nivel nacional. En estos momentos, Reino Unido, Finlandia, Francia, Italia y Países Bajos han completado su im plantación, y se espera que otros países lo hagan pronto. Muchos, España entre ellos, han comenzado con programas piloto6. La mayoría de los programas de detección pre coz se dirigen a personas de entre 50 y 75 años de edad. Las pruebas de sangre oculta en heces tienen que repetirse con frecuen cia, normalmente a intervalos de 1 o 2 años, mientras que el intervalo de repetición de las técnicas de imagen puede ser mayor si no se observan lesiones neoplásicas. El seguimien to debe ser más minucioso cuando se detec ta y trata una lesión neoplásica, utilizando principalmente la endoscopia a intervalos más cortos. Cada uno de los métodos de cribado tiene sus ventajas e inconvenientes. Cuando se plantea introducir un programa de cribado con una prueba en particular, la primera pregunta que debemos responder es si la población está dispuesta a someterse a la detección precoz con esa prueba. Dicho de otro modo, la aceptación de un método de detección precoz tiene una importancia capital y es el primer aspecto que se debe abordar. Una vez seleccionada la prueba o gama de pruebas que tendrán una acepta ción elevada, la siguiente pregunta se refiere al rendimiento de la prueba, en términos de detección, de tasa de positividad y de valor predictivo5, es decir, si la prueba hace lo que se supone que tiene que hacer. A este respec to, la SOHi ha reemplazado a la detección de sangre oculta en heces con guayaco porque se asocia a una mayor aceptación debido a su sencillez y a una tasa de detección más alta para el mismo valor predictivo positivo. Las pruebas de SOHi cuantitativas con un um bral de detección bajo (es decir, uno que se establezca para detectar cantidades pequeñas de sangre en heces) tienen una sensibilidad 57 alta para detectar el cáncer (≥ 75%) y una sensibilidad baja para detectar adenomas avanzados (normalmente, del orden del 30-40%). En consecuencia, el impacto que tiene la detección precoz con SOHi en la prevención dependerá de la repetición de las pruebas, normalmente con un intervalo de 2 años. Se calcula que la incidencia de CCR y mortalidad a largo plazo se reduce en más del 50% en los sujetos que parti cipan reiteradamente en estos programas de detección sistemática7. Las técnicas de imagen tienen una sensibilidad mayor, pero, evidentemente, con los inconvenientes de una peor aceptación, una mayor carga y el mayor coste. Por ello, a menudo se asocia a un menor cumplimiento. Por todos estos motivos, la mayoría de los países europeos ha elegido iniciar los programas de cribado con una prueba de SOH (actualmente SOHi), seguida por colonoscopia en los casos con SOHi positiva. Los pacientes a los que se les han detec tado y resecado adenomas colorrectales, ya sean detectados por la aparición de síntomas o mediante una prueba de cribado, tienen un riesgo aumentado de desarrollar adenomas recurrentes y CCR. Por tanto, las guías inter nacionales recomiendan realizar un segui miento, preferentemente con colonoscopia. El intervalo de la colonoscopia depende del número y características de los adenomas encontrados en la última endoscopia. Las normas varían, hasta cierto punto, en cada país. En la guía europea se recomienda que los pacientes con cinco o más adenomas o al menos un adenoma ≥ 20 mm se sometan a una colonoscopia de seguimiento en el plazo de 1 año, o en el plazo de 3 años si tienen 3-4 adenomas o al menos uno de 10-20 mm, o si presentan displasia de alto grado. Los suje tos que presenten uno o dos adenomas más pequeños seguirán el programa de cribado poblacional8. Los individuos pertenecientes a familias afectas de PAF o de síndrome de Lynch de ben someterse a un seguimiento específico, tanto por la edad de inicio como por los 58 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención métodos utilizados y por los intervalos entre exploraciones. Se recomienda que los fami liares en primer grado de pacientes con PAF se sometan a una colonoscopia al menos una vez para ver si tienen el fenotipo de poliposis. Tras la proctocolectomía, los pacientes con PAF continúan el seguimiento mediante gas troduodenoscopia por el aumento de riesgo de cánceres en esta región. Los portadores del síndrome de Lynch deben someterse a colonoscopias de cribado cada 2 años e in cluso anual si se detectan adenomas avanza dos, y a una colectomía si se detecta CCR9. BIBLIOGRAFÍA 1. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010;127:2893-917. 2. de Wijkerslooth TR, de Haan MC, Stoop EM, Bossuyt PM, Thomeer M, Essink-Bot ML, et al. Burden of colonoscopy compared to non-cathartic CT-colonography in a colorectal cancer screening programme: randomised controlled trial. Gut 2012;61(11):1552-9. 3. Schwingshackl L, Hoffmann G. 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Hay varios factores ambientales, como el tabaco, la pancreatitis, el síndrome metabólico y los síndromes genéticos, que aumentan el riesgo de desarrollar cáncer de páncreas. Además del adenocarcinoma ductal de páncreas, cada vez son más frecuentes las neoplasias quísticas y los tumores neuroendocrinos en ese órgano. Las nuevas tecnologías aplicadas en los estudios de imagen, tanto invasivos como no invasivos, han mejorado nuestros conocimientos y la estadificación del tumor. La resección quirúrgica de los tumores localizados sigue siendo la única medida curativa del cáncer de páncreas. Se ha investigado una amplia variedad de opciones de quimioterapia y radioterapia para el tratamiento del cáncer de páncreas en las indicaciones adyuvantes, neoadyuvantes y paliativas. Los fármacos nuevos que se dirigen a las vías biológicas, la liberación localizada de fármacos y el tratamiento dirigido tanto al tumor como al estroma tumoral son prometedores en esta enfermedad de tan mal pronóstico. Palabras clave: adenocarcinoma ductal de páncreas, neoplasia pancreática intraepitelial, neoplasia mucinosa papilar intraductal, neoplasia quística mucinosa, tumor neuroendocrino de páncreas, tripsinógeno catiónico, síndrome de melanoma y lunares múltiples atípicos familiares, síndrome de Peutz-Jeghers, tomografía computarizada, tomografía por emisión de positrones, resonancia magnética, ecografía endoscópica. INCIDENCIA Y ETIOLOGÍA Epidemiología En 2012, el cáncer de páncreas tenía una incidencia estimada de 337.872 casos nuevos cada año en todo el mundo, provocando 330.372 muertes (el 97,8% de los casos © 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos nuevos) ese mismo año1. De manera que, aunque el cáncer de páncreas ocupa el duodécimo puesto por orden de frecuencia en hombres y mujeres, es la octava causa de muerte relacionada con el cáncer. A este resultado contribuye que su máximo impacto en las muertes relacionadas con el cáncer tiene lugar en países industrializados, donde ocupa el noveno lugar (165.100 casos) y el quinto más mortal (161.800 muertes), detrás de los cánceres de mama/próstata, colorrectal, pulmón y estómago2. En EE. UU. hay aproximadamente 45.220 casos/año y 38.460 muertes/año (con una incidencia de 12,5/100.000 en hombres y 9,5/100.000 en mujeres), y en Europa se produjeron 64.000 muertes relacionadas con el cáncer de páncreas en 2006 (quinta causa de muerte 59 60 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención relacionada con el cáncer)3,4. La incidencia global en EE. UU. no se ha modificado en los últimos 10 años 5. Se desconocen las causas de la variación regional en la incidencia del cáncer de páncreas entre los países industrializados y no industrializados, aunque el acceso a los equipos diagnósticos, la diferencia en la esperanza de vida y el diagnóstico más preciso respecto a otros procesos malignos hepatobiliares pueden influir en los datos existentes. Según los datos del Examining Surveillance, Epidemiology, and End Results Program (SEER) del National Cancer Institute de EE. UU., es evidente que el cáncer de páncreas tiende a presentarse en edades avanzadas (normalmente, entre la quinta y la séptima décadas), en general en un estadio localmente avanzado o metastásico, y que el mal pronóstico se ha mantenido en los últimos 30 años (fig. 5-1)5. De hecho, de los 45.220 diagnósticos nuevos de cáncer FIGURA 5-1. Datos SEER sobre edad en el momento del diagnóstico (A), estadio en el momento del diagnóstico (B) e incidencia/mortalidad (C) por cáncer de páncreas. (Adaptado de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program Populations, 1969-2012. National Cancer Institute, DCCPS, Surveillance Research Program, Surveillance Systems Branch, marzo 2014. www.seer.cancer.gov/popdata.) 61 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Capítulo 5 Cáncer de páncreas de páncreas que se presentan en EE. UU. cada año, el 9,7% tienen lugar en personas entre 45-54 años, el 20,8% entre 55-64 años, el 26% entre 65-74 años, y el 40,9% en los mayores de 75 (v. fig. 5-1A) 5. Aunque se trata de una enfermedad relativamente infrecuente en pacientes menores de 55 años (el 12,3% de los casos), el cáncer de páncreas es la tercera causa de muerte relacionada con el cáncer en personas de 40-59 años. En cuanto a las diferencias raciales en EE. UU., los afroamericanos tienen una tasa algo mayor de cáncer de páncreas (16,7 por 100.000 en comparación con el 10,9 por 100.000), con una tasa de muerte similar (14,6 por 100.000 y 10,6 por 100.000)6. El diagnóstico también tiene lugar un poco antes (68 frente a 73 años) en los afroamericanos. No hay diferencias significativas en la incidencia en la mortalidad entre las personas de origen latino, nativos americanos u otros descendientes de europeos6. Con respecto al estadio en el momento del diagnóstico, los datos del SEER demuestran que solo el 9% de los casos se presenta localizado en el lugar del tumor primario. Entre el resto de los casos nuevos, el 27% tiene extensión regional a adenopatías, el 53% tiene metástasis a distancia y el 11% no está estadificado (v. fig. 5-1B). El estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico condiciona la supervivencia global, ya que la enfermedad localizada tiene una supervivencia a los 5 años del 24,1% frente al 2% en caso de enfermedad con metástasis a distancia5. Aunque la mayoría de los diagnósticos nuevos de cáncer de p áncreas son adenocarcinomas ductales de páncreas (ACDP) (69,9%), se presenta una minoría de otros subtipos de adenocarcinomas, como el papilar (0,1%), el mucinoso (2,7%), el productor de mucina (1,2%) y el carcinoma ductal infiltrante (9,5%). Además, hay otros subtipos de carcinoma, como los tumores de las células de los islotes (1%), que completan la minoría restante5. Tanto la incidencia como, por desgracia, la mortalidad del cáncer de páncreas se han mantenido relativamente estables en los últimos 30 años, con una supervivencia a los 5 años que ronda el 5% (v. fig. 5-1C). En realidad, esta supervivencia a largo plazo puede ser exagerada cuando se revisa la anatomía patológica. Por ejemplo, en un estudio del Registro de Cáncer de Finlandia se examinaron pacientes entre 1990-1996 con una supuesta supervivencia a los 5 años y se volvió a revisar la anatomía patológica de los tumores resecados; solo pudo confirmarse el diagnóstico histopatológico del adenocarcinoma ductal de páncreas en 10 de los 89 pacientes supervivientes7. Factores ambientales y otros factores de riesgo Tabaco La exposición al tabaco contribuye significativamente al desarrollo del cáncer de páncreas. Se calcula que hasta el 25% de los casos están relacionados con la exposición al tabaquismo8; en consecuencia, se piensa que, de alguna forma, las tasas diferentes de tabaquismo pueden contribuir a las diferencias por sexo o regiones en su prevalencia. Existe una tendencia significativa y positiva hacia el aumento del riesgo con la duración de la exposición, así como entre los fumadores a largo plazo (> 40 años)9. Es importante señalar que los fumadores que dejan de fumar durante más de 10 años tienen una reducción de aproximadamente el 30% del riesgo relativo respecto a los fumadores activos actuales9. Asimismo, se ha demostrado que los fumadores pasivos están débilmente relacionados con el desarrollo de cáncer de páncreas10. También se han estudiado otros productos de tabaco distintos del cigarrillo (es decir, puros, tabaco de mascar, etc.), que causan un aumento moderado del riesgo de cáncer de páncreas, pero con una importancia menor8. En cuanto a la etiología de esta relación con el entorno, se piensa que el humo del tabaco contiene o causa la liberación de carcinógenos. La revisión de tres de las cinco marcas más populares de tabaco sin humo demostró proporciones significativas de carcinógenos 62 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención conocidos como N-n itrosaminas derivadas de nicotina específicas del tabaco (NEDT), como la N’-nitroso-nornicotina (NNN) y 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)1-butanona (NNK)11. Exposiciones laborales En varios estudios poblacionales se ha revisado la relación entre la exposición laboral y el desarrollo del cáncer de páncreas. Un meta análisis de los mismos indica que el aumento moderado del riesgo de desarrollar cáncer de páncreas puede asociarse a la exposición a disolventes organoclorados (conocidos como CHC) y compuestos relacionados, compuestos de níquel, compuestos de cromo, hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), insecticidas organoclorados, polvo de sílice, y disolventes orgánicos alifáticos y alicíclicos12. En conjunto, en este estudio se calculó que la fracción de cáncer de páncreas relacionada con la exposición al medio ambiente fue pequeña, del 12%. Aclararía mucho este aspecto si se continúa la investigación de estos compuestos y de las miles de interacciones que existen entre las toxinas y la genética del huésped. Obesidad y síndrome metabólico La revisión de los datos obtenidos en dos estudios poblacionales de cohortes de gran tamaño realizados en EE. UU. (el Health Professionals Follow-up Study y el Nurses’ Health Study) demostró que las personas con un IMC de 30 kg/m2 tenían un riesgo elevado de cáncer de páncreas en comparación con un IMC de menos de 23 kg/m2. De igual modo, se encontró una correlación negativa entre la actividad física moderada referida por los propios individuos y el desarrollo de cáncer de páncreas, en particular en personas con un IMC > 25 kg/m2 (sobrepeso)13. La actividad moderada del estudio se definió como caminar o ir de excursión 1,5 h o más por semana, y esta reducción del riesgo fue independiente del abandono del tabaquismo. El síndrome metabólico se define como un grupo de factores de riesgo de la e nfermedad cardiovascular y de la diabetes tipo 2, como son la obesidad (en particular, la adiposidad central), hiperglucemia, hipertensión, hipertrigliceridemia y lipoproteínas de alta densidad (HDL) bajas. Se desconoce cuál es la relación molecular entre estos factores de riesgo cardiovasculares y una amplia variedad de subtipos de cáncer. En un metaanálisis reciente se demostró el aumento del riesgo de cáncer de páncreas en personas con síndrome metabólico, curiosamente más en mujeres que en hombres14. Una hipótesis es que la esteatosis y la alteración de las adipocinas séricas crean las condiciones que favorecen un microentorno inflamatorio que puede conducir a la fibrosis y, finalmente, al cáncer. Además de los modelos tradicionales que explican esta progresión en el hígado (es decir, el hígado graso no alcohólico [HGNA] y la esteatohepatitis no alcohólica [EHNA]), algunos autores han propuesto un proceso parecido en el páncreas (páncreas graso no alcohólico [PGNA]) y esteatopancreatitis no alcohólica (EPNA)15. Diabetes La diabetes se ha investigado como factor de riesgo y también como manifestación precoz del cáncer de páncreas. En un metaanálisis de gran tamaño que estudió pacientes con diabetes de larga evolución (> 5 años), el riesgo relativo de los diabéticos en relación con los no diabéticos para el desarrollo del cáncer de páncreas fue de 216. Además de la diabetes de larga evolución, se ha estudiado la diabetes de debut (en los 2 años tras el diagnóstico). En un estudio de la Administración de Veteranos en EE. UU. se encontró un riesgo 2,2 veces mayor de desarrollar cáncer de páncreas en los 2 años siguientes al diagnóstico de la diabetes17. Hay diferentes opiniones en relación con la forma en que el cáncer de páncreas puede causar el desarrollo de diabetes. Según una de las tradicionales, el tumor en desarrollo afecta al páncreas endocrino, limitando la secreción de insulina. 63 Capítulo 5 Cáncer de páncreas © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Sin embargo, la diabetes que se observa en pacientes con cáncer de páncreas se debe, principalmente, a la resistencia a la insulina, y se ha demostrado in vitro que el adenocarcinoma ductal puede inducir resistencia periférica a la insulina18. Además, en un estudio se revisaron casos de cáncer de páncreas de nuevo diagnóstico y diabetes, y se demostró la resolución de la diabetes en el 57% de los casos con diabetes de nueva aparición (< 2 años) que se sometieron a una pancreatoduodenectomía19. Aunque no es un indicio directo del mecanismo, parece claro que existe una asociación con la resistencia a la insulina mediada por los tumores pancreáticos. Pancreatitis En la literatura se ha mantenido un intenso debate sobre la verdadera magnitud del efecto de la pancreatitis crónica y del aumento de riesgo de desarrollar cáncer de páncreas. En los estudios más antiguos se había observado una asociación entre pancreatitis crónica de diversas etiologías y el cáncer de páncreas, aunque queda por conocer la influencia como factores de confusión del estado de tabaquismo, el grado de inflamación y la duración de los síntomas20. En otro estudio posterior basado en el registro sueco de pacientes ingresados, se revisó la incidencia del cáncer de páncreas en personas con un único episodio de pancreatitis en comparación con los casos de pancreatitis recurrente y con pancreatitis crónica. Es interesante que, con independencia del tipo de pancreatitis, los autores encontrasen un exceso de riesgo de ser diagnosticado de cáncer de páncreas en el momento del diagnóstico de la pancreatitis, pero que el riesgo disminuía después de 10 años o más. En su opinión, el sesgo de selección, el abuso de alcohol y el tabaquismo pueden haber contribuido a las asociaciones entre pancreatitis y cáncer de páncreas encontradas anteriormente. Posteriormente, se han identificado formas hereditarias de pancreatitis debidas a mutaciones en el tripsinógeno catiónico. Esta forma de pancreatitis se presenta hacia los 40 años de edad y a menudo también en población pediátrica. En conjunto, se calcula que la tasa de ACDP acumulada a lo largo de la vida es 35 veces mayor (o más) a los 70-7521. Es posible que algunas cohortes de pacientes diagnosticados antiguamente de pancreatitis crónica idiopática pudieran contener, en realidad, casos con formas hereditarias de pancreatitis crónica que ahora conocemos. Por tanto, el aumento de incidencia atribuible de ACDP en las cohortes puede estar infra- o sobrestimado por la presencia de sujetos de alto riesgo. Predisposición genética: cáncer de páncreas familiar Aunque el ACDP esporádico refleja una combinación de alteraciones somáticas genómicas, genéticas y epigenéticas que interaccionan con los factores ambientales, se calcula que el 5-10% de los ACDP tiene una base hereditaria22. Aunque algunos de esos casos se caracterizan por mutaciones génicas en línea germinal descritas hace tiempo y características clínicas o fenotípicas reconocibles, muchos otros aún no se han identificado. No existe una definición uniforme del cáncer de páncreas familiar no sindrómico. A medida que los nuevos descubrimientos nos aclaran los aspectos genéticos que subyacen en el cáncer de páncreas familiar, irán surgiendo esquemas de clasificación parecidos a los que tenemos para el síndrome de cáncer de mama-ovario y el síndrome de Lynch. Si definimos el cáncer de páncreas familiar como la asociación en familiares de primer grado con cáncer de páncreas, los miembros de una familia afectada tendrían un riesgo de cáncer de páncreas seis veces mayor 23. Este riesgo aumenta significativamente si hay tres o más familiares de primer grado con cáncer de páncreas24,25. En la tabla 5-1 se enumeran los síndromes hereditarios asociados al ACDP. Pancreatitis hereditaria El factor de riesgo mejor conocido de ACDP esporádico es la pancreatitis crónica, 64 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención TABLA 5-1. Síndromes hereditarios asociados al ACDP Síndrome Gen asociado (mutación) Pancreatitis hereditaria PRSS1 (R117H, N29I, A16V, D22G, K23R, A121T y R122C) CFTR (numerosas) SPINK1 (N34S) CTRC (R254W y K247_R254del) p16INK4a/CDKN2A Síndrome de melanoma múltiple atípico familiar (FAMMM) Síndrome de Peutz-Jeghers (PJ) Genes de reparación del ADN que parece desencadenarse por el daño de células acinares seguido por la autodigestión, e ntorno proinflamatorio y fibrosis26. En la clínica, la pancreatitis crónica se presenta con una combinación de insuficiencia exocrina seguida por la insuficiencia endocrina a medida que se acumula el daño progresivo en la glándula. La pancreatitis crónica se debe, en casos aislados, a una pancreatitis hereditaria. Se trata de un trastorno de herencia autosómica dominante de penetrancia alta (> 80%) que se manifiesta antes de los 30 años de edad27. La sospecha clínica se basa en los antecedentes familiares de dos o más familiares de primer grado (o tres o más familiares de segundo grado) con pancreatitis aguda recurrente o pancreatitis crónica que afectan a dos o más generaciones. La pancreatitis hereditaria se asocia a mutaciones en línea germinal del gen PRSS1, que codifica la proteína tripsinógeno catiónico27. El tripsinógeno de las células acinares pancreáticas actúa hidrolizando las proteínas en sus residuos lisina y arginina, y activando proenzimas, pero la activación prematura del tripsinógeno provoca la pancreatitis aguda. La mutación original en el gen PRSS1 presentaba una sustitución arginina por hist idina en el aminoácido 117, llamada R117H, que elimina el sitio de hidrólisis de la tripsina. Después se han descrito otras mutaciones en el tripsinógeno catiónico: N29I, A16V, D22G, K23R, A121T y R122C 28. Se han utilizado modelos experimentales mediante ingeniería genética empleando ratones transgénicos elastasa-R122H (mPRSS1), LKB1 BRCA2 pALB2 ATM que presentan una lesión de células acinares e infiltrado de células inflamatorias de inicio temprano. Posteriormente, los ratones desarrollan fibrosis pancreática y desdiferenciación de células acinares y aumento de la respuesta a la pancreatitis inducida por ceruleína29. En la clínica, los pacientes con pancreatitis hereditaria presentan crisis recurrentes de pancreatitis aguda, a menudo en la infancia, que progresivamente pueden evolucionar a pancreatitis crónica. Se calcula que el riesgo vital global de ACDP es 35 veces mayor (o más) a los 70-75 años28. Las opciones terapéuticas son escasas y se centran en limitar el daño potencial del páncreas y la progresión a pancreatitis crónica. Las recomendaciones comprenden una dieta baja en grasas (baja en triglicéridos) y abstenerse de fumar y consumir alcohol. Además de las mutaciones en el gen PRSS1, también se ha demostrado que la pancreatitis hereditaria se debe a mutaciones en el gen de la quimotripsina C (CTRC) (cromosoma 1p36.21), como consecuencia de mutaciones que potencian los efectos del tripsinógeno catiónico30,31. En estudios de cohortes de pacientes con pancreatitis crónica idiopática y pancreatitis hereditaria, se ha demostrado la presencia de dos alteraciones del gen CTRC, R254W y K247_R254del, que estaban significativamente sobrerrepresentadas. El análisis funcional demostró el deterioro o reducción de la secreción como consecuencia de la eliminación de la influencia normal de degradación del CTRC en las concentraciones de tripsina30. Capítulo 5 Cáncer de páncreas © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Los inhibidores de la serina proteasa tipo Kaza1 (SPINK) forman una familia de genes en la que se encuentran mutaciones asociadas en algunos casos de pancreatitis crónica idiopática (como N34S). De igual modo, se pueden encontrar mutaciones heterocigóticas del gen del receptor transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) en un subgrupo de esos pacientes32. El CFTR codifica para un canal iónico implicado en el transporte de cloruro y tiocianato. Hasta ahora, las mutaciones del gen CFTR se asocian a fibrosis quística, pero también pueden contribuir a la pancreatitis crónica. Las mutaciones en el gen CFTR deterioran la secreción de cloruro o provocan la pérdida de la secreción de bicarbonato, lo que causa, a su vez, la acumulación de materiales ricos en proteínas, daños en los ácinos y fi brosis consecuente33. Síndrome de melanoma múltiple atípico familiar (FAMMM) El FAMMM se caracteriza por melanomas en más de un familiar de primer o segundo grado, un recuento de nevus elevado en todo el cuerpo (a menudo, > 50) y nevus con determinadas características histopatológicas. Las descripciones originales de los diferentes tipos implicaban como causa del FAMMM a mutaciones en línea germinal o microdeleciones del gen CDNK2 (cromosoma 9p21.3), restringidas, en particular, a la isoforma p16INK4a (cromosoma 9p21.3)34,35. En el FAMMM, las proteínas p16 mutantes no pueden inhibir los complejos ciclina D1/CDK4 o ciclina D1/CDK6. Las mutaciones en el gen CDNK2 se asocian a un riesgo de melanoma del 60-90% a los 80 años, así como al aumento del riesgo de cáncer de páncreas de hasta el 20% a los 75 años. La edad de inicio del cáncer de páncreas en el FAMMM es muy variable. Es interesante comentar que prácticamente el 90% de los ACDP esporádicos alberga alteraciones en el gen CDKN2. Las razones que explican las consecuencias funcionales de la proteína p16 mutada en cada tejido no están claras, aunque es probable que esta 65 cause la inestabilidad genómica en el ACDP esporádico como consecuencia de la división celular no controlada36. Síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) y otros síndromes de cáncer de colon El SPJ es un trastorno autosómico dominante que se caracteriza por mutaciones del gen STK11 (LKB1) en línea germinal. En la clínica, estos pacientes presentan m últiples pólipos de gran tamaño en el intestino delgado y el colon, con aumento del riesgo de cáncer en esas localizaciones37. A lo largo de su vida, estos pacientes tienen un aumento de riesgo de cáncer de mama, pulmón, páncreas, cuello uterino y otros. Además del ACDP tradicional, se ha descrito que los pacientes con SPJ tienen una mayor incidencia de tumor papilar mucionoso intraductal (TPMI), cistoadenocarcinomas serosos (CAS), c ánceres de la ampolla y cáncer de vías biliares distales28,38. En una cohorte holandesa de gran tamaño de pacientes con SPJ con mutaciones en el gen LKB1, 7/144 pacientes desarrollaron ACDP y 4/144 desarrollaron cáncer de vías biliares distales o ampulares. En conjunto, el riesgo acumulado de cáncer de páncreas fue del 26% a los 70 años, con un riesgo relativo de 7639. El desarrollo de un modelo de SPJ en ratones utilizando la deleción condicionada Lkb1 en el páncreas del ratón se manifiesta con la degeneración de células acinares en el período posnatal, metaplasia acinar a ductal y cistoadenomas serosos, un cuadro que es muy diferente del fenotipo observado en pacientes con SPJ40. Los pacientes con poliposis adenomatosa familiar (PAF), que se caracteriza por mutaciones germinales en el gen APC, no desarrollan normalmente cáncer de páncreas, pero pueden tener cáncer ampular o de duodeno. El síndrome de Lynch es una forma hereditaria de cáncer de colon asociada a mutaciones en los genes reparadores de los errores de replicación del ADN (MMR) (es decir, hMLH1, hMSH2, hMSH6 y hPMS2), dando lugar a inestabilidad de microsatélites (IMS) en el 66 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención cáncer de colon y extracolónicos. Si bien tradicionalmente estas modificaciones no se han asociado a cáncer de páncreas, en un estudio de 147 familias con mutaciones en estos genes se demostró el riesgo acumulado de cáncer de páncreas del 1,31% a los 50 años y del 3,68% a los 70 años, lo que se correlaciona con aumento del riesgo de 8,6 veces en comparación con la población general41. Defectos de reparación del ADN En los miembros de familias con cáncer de páncreas familiar se han encontrado varias anomalías en genes asociados a la reparación del ADN. Las roturas de la doble hélice (DSB) pueden provocar el desarrollo de cáncer por su capacidad de favorecer la pérdida de la heterocigosidad y translocaciones. Cuando las bifurcaciones de la replicación de colapsan en caso de DSB, la reparación se completa con la colaboración de ATM, BRCA2 y PALB2. Las DSB activan la quinasa ATM para retrasar la progresión del ciclo celular y favorecer la resección de las DSB, pero la resección de una cadena de ADN da lugar a un elemento monocatenario en el que se carga el gen RAD51 mediante la acción de BRCA2 y PALB242. A continuación, el RAD51 colabora en la reconstrucción del par de esta cadena usando como plantilla la cromátide hermana de la misma, para reemplazar los segmentos dañados mediante replicación y recombinación. En consecuencia, hay varios elementos de este intrincado sistema de reparación del ADN que están implicados en el cáncer de páncreas familiar. Los portadores de mutaciones en el gen BRCA2 tienen un aumento del riesgo de cáncer de páncreas, con un riesgo relativo del 3,5143. En particular, este riesgo parece ser evidente en familias descendientes de judíos askenazíes, en los que se ha descrito la mutación germinal 6174delT en el gen BRCA244. Es interesante que hasta el 10% de los ACDP esporádicos son portadores de mutaciones en el gen BRCA2. También hay un incremento del riesgo más pequeño de cáncer de páncreas en portadores de mutaciones en el gen BRCA1 (riesgo relativo: 2,26)45. La creación de un modelo de mutaciones BRCA2 en ratones ha dado lugar a datos contradictorios, sugiriéndose en un estudio que, junto con la mutación KRASG12D, la mutación del gen BRCA2 acelera el desarrollo del ACDP con independencia del estado Trp53, y en otro estudio que frena el desarrollo del ACDP junto con la misma mutación KRASG12D, pero que lo acelera cuando se combina con Trp5346,47. El análisis detallado de 170 familias con cáncer de páncreas familiar mediante análisis pangenómico demostró la existencia de dos familias con mutaciones en el gen ATM heterocigóticas en línea germinal y cuatro familias con deleciones en el gen ATM homocigotas48. En un estudio diferente, el análisis de 100 familias con cáncer de páncreas familiar permitió identificar a cuatro familias con mutaciones por truncamiento de proteínas en el gen PALB249. Es probable que las mutaciones germinales en los genes BRCA2, ATM o PALB2 en el cáncer de páncreas familiar humano contribuyan a la reparación defectuosa del ADN y, en consecuencia, a la acumulación del ADN dañado. La importancia de este dato reside en que la acumulación del ADN dañado desencadena estados diferentes (senescencia, apoptosis o división celular no regulada) que conducen a la formación del cáncer. El ACDP esporádico tiene un grado notable de inestabilidad genómica y, en consecuencia, al utilizarse esos defectos hereditarios menos frecuentes en la reparación del ADN podremos indagar en los mecanismos moleculares que participan en el ACDP esporádico. HISTOPATOLOGÍA DEL CÁNCER DE PÁNCREAS Neoplasia pancreática intraepitelial (NPIn) El análisis morfológico del ACDP ha permitido establecer la neoplasia pancreática intraepitelial (NPIn) como lesión p recursora del mismo 50. Estas lesiones se asocian a alteraciones progresivas que aparecen en Capítulo 5 Cáncer de páncreas el núcleo, en la polaridad epitelial y en la estructura celular, y que culminan en un carcinoma in situ (NPIn-3). Las NPIn en estadios iniciales (NPIn-1a, NPIn-1b y NPIn-2) pueden encontrarse en tejidos de pacientes con pancreatitis crónica sin ACDP o incluso en autopsias con páncreas aparentemente normales51. Sin embargo, en el contexto de la progresión a ACDP cada estadio de NPIn se asocia a modificaciones cada vez más frecuentes de oncogenes y genes supresores tumorales como Ki-RAS (90-100%), p16INK4a (90-95%), p53 (5085%), DPC4/SMAD4 (50%) y BRCA2 (10%) (fig. 5-2)52,53. Aunque se acepta que la NPIn es el precursor preferente del ACDP, ello no impide que existan otras vías que pueden evolucionar hasta el ACDP, como son, entre otros, los tumores quísticos del páncreas (TPMI/NQM) que provocan carcinomas de páncreas tubulares, coloides y oncocíticos54. Adenocarcinoma ductal de páncreas © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. El ACDP es un adenocarcinoma infiltrante que presenta un epitelio maligno invasivo con diferenciación ductal sin un FIGURA 5-2. 67 c omponente predominante de cualquier otro tipo de carcinoma 55 . Histológicamente, las glándulas se infiltran de forma aleatoria alterando la estructura lobulillar, clásicamente con invasión perineural y vascular. Los núcleos presentan pleomorfismo y a menudo se ven restos necróticos en los conductos. Los tumores se clasifican como bien diferenciados, moderadamente diferenciados y mal diferenciados, en función del grado de producción de mucina, mitosis por campo de gran aumento y grado de atipia nuclear. La mayoría de los ACDP expresarán CK 7, 8, 13, 18 y 19, y también CEA, mesotelina, CA19-9, CA125, MUC1, MUC3, MUC4 y MUC5AC55. Macroscópicamente, la mayoría de los adenocarcinomas ductales infiltrantes forman masas fibróticas firmes mal definidas que ocultan la arquitectura lobulillar normal del páncreas. Puede haber una transformación quística secundaria de algunos cánceres como consecuencia de la necrosis central. También pueden verse quistes de retención debido a la dilatación localizada de los conductos obstruidos56. Secuencia de neoplasia pancreática intraepitelial (NPIn) a adenocarcinoma ductal de páncreas, y esquema de clasificación articular histológica y molecular de la transición desde el epitelio ductal pancreático normal a la NPIn. Las variaciones estructurales son importantes en lo que respecta al cambio del epitelio cuboideo normal al epitelio cilíndrico, a la hipercromasia nuclear y a la atipia, pérdida de polaridad epitelial, seudoestratificación y pliegues papilares y, finalmente, carcinoma in situ y carcinoma. Cada cambio histológico se asocia a alteraciones genéticas como se indica. (Adaptado de Hruban RH, Wilentz RE, Kern SE. Genetic progression in the pancreatic ducts. Am J Pathol 2000; 156: 1821-5.) 68 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención Adenocarcinomas pancreáticos mucinosos Tumor papilar mucinoso intraductal (TPMI) El TPMI se caracteriza por la proliferación intraductal de células mucinosas neoplásicas con grados variables de atipia celular, que normalmente forman papilas y provocan la dilatación quística de los conductos pancreáticos que forman masas detectables en la clínica. Estas lesiones se detectan cada vez con mayor frecuencia, siendo responsables de hasta el 20% de todas las muestras de páncreas resecadas en centros de referencia de gran tamaño57. Macroscópicamente, el TPMI se clasifica como del conducto principal, de conductos secundarios y mixta, dependiendo de la afectación diferenciada del sistema de conductos pancreáticos. Las probabilidades de albergar un cáncer invasivo son mucho mayores en los tipos que afectan al conducto principal y mixtos (48 y 42%), y mucho menores en el TPMI que afecta a los conductos secundarios (11%)58. Histológicamente, el TPMI evoluciona desde displasia de bajo grado (adenoma) a displasia de grado intermedio y alto (carcinoma in situ) y carcinoma invasivo59. Dada la diferencia significativa en la supervivencia entre las formas invasivas y no invasivas, y entre las que afectan al conducto principal o los conductos secundarios, se han elaborado normas clínicas para orientar el momento de la resección quirúrgica de esas lesiones60,61. Recientemente se han definido las variaciones morfológicas del TPMI y se han establecido los criterios para su distinción en cuatro subtipos epiteliales distintos: gástrico, intestinal, pancreatobiliar y oncocítico62. El carcinoma invasivo que surge en el TPMI (TPMI invasivo) también se ha clasificado morfológicamente en coloide, tubular y oncocítico63,64. Posteriormente, se demostró que el carcinoma tubular surge habitualmente del TPMI de conductos secundarios de subtipo gástrico, mientras que el carcinoma coloide surge del TPMI del conducto principal de subtipo intestinal y el oncocítico surge del TPMI de tipo oncocítico, que siempre se asocia a displasia de alto grado65. Neoplasia quística mucinosa (NQM) Las NQM son menos frecuentes que los TPMI, tienden a presentarse en mujeres hacia los 40 años y son responsables del 10-45% de las neoplasias quísticas que se diagnostican en centros de referencia 66. En el estudio histopatológico son muy parecidas al TPMI, salvo que están recubiertas de forma llamativa por un estroma mesenquimatoso de tipo ovárico. Estas células del estroma presentan núcleos de aspecto ondulado, a menudo con expresión nuclear de receptores de progesterona (50-75%) y estrógenos (25%)51. Anatómicamente, y a diferencia del TPMI, las NQM no tienen comunicación con los conductos pancreáticos. En términos de potencial maligno, en una serie, el 44% de los tumores eran benignos, el 7% eran límite, el 17% alojaban un carcinoma in situ y el 33% eran claramente carcinomatosos67. Dada la propensión de las NQM a albergar un carcinoma invasivo o in situ, se recomienda el tratamiento quirúrgico de todos los pacientes idóneos60,61. Tumores neuroendocrinos de páncreas (TNEP) Los tumores neuroendocrinos de páncreas suponen aproximadamente el 1% de los cánceres que afectan a ese órgano. Derivados del compartimento de las células de los islotes, se trata de tumores muy poco frecuentes que se encuentran en el 0,5-1,5% de las autopsias, pero que presentan síntomas solo en < 1/1.000 de los casos68. Las lesiones pueden ser funcionantes, en cuyo caso producen una hormona que causa síntomas (hipo/hiperglucemia, hiperclorhidria, diarrea, etc.), o no funcionantes, detectándose solo casualmente en un estudio de imagen o por el efecto de masa que provocan. En conjunto, su presentación parece ser lesiones no funcionantes > insulinoma > gastrinoma > glucagonoma > VIPomas > 69 Capítulo 5 Cáncer de páncreas © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. somatostatinomas > otros. Además de los casos esporádicos, los TNEP también son uno de los componentes de síndromes como neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1), von Hippel-Lindau (VHL), von Recklinghausen (neurofibromatosis 1) y esclerosis tuberosa. Los detalles de su patogenia molecular, diagnóstico y tratamiento quedan fuera del ámbito del presente capítulo, pero puede consultarse una revisión excelente de Metz y Jensen (2008) y normas de tratamiento en Kunz et al. (2013)68,69. Otros tumores pancreáticos Además de los tumores descritos más arriba, hay otras variedades menos frecuentes de tumores que afectan al páncreas, como linfomas, sarcomas, carcinomas de células acinares, carcinomas adenoescamosos, tumores de células gigantes, pancreatoblastomas, cistoadenomas serosos, carcinomas de células en anillo de sello, tumores sólidos y seudopapilares, y carcinomas indiferenciados. En la figura 5-3 pueden verse algunos de ellos. FIGURA 5-3. Ejemplos del estudio histológico de los carcinomas de páncreas. A. Adenocarcinoma ductal de páncreas. B. Carcinoma adenoescamoso. C. Carcinoma medular. D. Adenocarcinoma tubular. E. Carcinoma coloide. F. Carcinoma oncocítico. G. Carcinoma en anillo de sello. H. Carcinoma indiferenciado. I. Carcinoma indiferenciado con células gigantes de tipo osteoclasto. (Adaptado de Hruban RH, Adsay NV. Molecular classification of neoplasms of the pancreas. Human Pathology 2009; 40: 612-23 y de Shi C, Hruban RH. Intraductal papillary mucinous neoplasm. Human Pathology 2012; 43: 1-16.) 70 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención DIAGNÓSTICO DEL CÁNCER DE PÁNCREAS Anamnesis y exploración física En los pacientes sintomáticos con una masa pancreática, la evaluación inicial debe centrarse en obtener un diagnóstico histológico fiable, determinar la extensión de la enfermedad y la resecabilidad del tumor primario, y garantizar la permeabilidad del sistema biliar. En general, la exploración física de los pacientes que acuden con una masa pancreática es anodina, salvo en caso de ictericia indolora con prurito asociado. Los signos de la diseminación extrapancreática del tumor primario son evidentes en ocasiones, con caquexia, hepatoesplenomegalia y las linfadenopatías características, aunque inespecíficas, de los procesos malignos viscerales: adenopatía supraclavicular (ganglio de Virchow), adenopatía periumbilical (ganglio de la hermana Mary Joseph) o nódulos metastásicos en el llamado anaquel de Blumer en el tacto rectal. La analítica suele demostrar anomalías leves o moderadas de las enzimas hepáticas, bilirrubina variable en función del grado de obstrucción biliar y anemia normocítica/ hipoalbuminemia en función del grado de progresión tumoral. Ecografía Se ha demostrado que la ecografía preoperatoria es útil para evaluar las características tumorales y la afectación vascular, y para predecir la resecabilidad de la lesión. En un estudio llevado a cabo en Italia se examinaron 95 pacientes con ACDP a los que se les realizó una TC y una ecografía Doppler de forma paralela. En conjunto, la sensibilidad de la ecografía fue del 92,3%, con una especificidad del 72,7% y un valor predictivo positivo del 88,8%, valores que fueron inferiores, en general, a los obtenidos con la TC70. Aunque fue una prueba sensible para identificar la invasión de la vena mesentérica superior (VMS)/vena porta (VP) (92,3%) y moderadamente específica (79%), fue peor que la TC también en este aspecto. En un estudio diferente de 64 pacientes con ACDP se comparó la TC con la ecografía, y se encontró que esta última era más precisa (95,3%) que la TC (89,1%). No obstante, la predicción global de la resecabilidad fue mayor con la TC (el 86% en comparación con el 81%), en particular en las imágenes de la arteria hepática común y la vena porta71. En conjunto, y al igual que se observa en muchas otras situaciones clínicas, aunque la ecografía es una técnica rápida, accesible y relativamente barata, su utilidad es muy variable en función de las características del operador, de la experiencia local y de algunos factores del paciente (p. ej., la prevalencia de obesidad). Tomografía computarizada La TC abdominal es la técnica más utilizada para el diagnóstico, confirmación y estadificación preoperatoria de un proceso maligno del páncreas. La utilización de la TC helicoidea multidetector con administración de contraste intravenoso y adquisición de imágenes en cortes finos permite obtener un estudio rápido, fiable y preciso del páncreas y de la posible afectación local de la arteria mesentérica superior (AMS)/tronco celíaco/ vena porta (VP) y/o diseminación metastásica, habitualmente hepática. En las exploraciones realizadas según el «protocolo de páncreas», la fase de realce arterial permite ver el tronco celíaco, la AMS y las arterias peripancreáticas, la fase arterial tardía previa a la fase venosa portal es óptima para ver el parénquima pancreático, y la fase venosa portal (60-70 s después de la inyección de contraste) proporciona imágenes de la vena mesentérica superior, las venas esplénica y porta y las metástasis hepáticas72-74. La precisión de las imágenes obtenidas mediante TC se ha investigado en varios estudios con el objetivo de evaluar el tumor primario, la afectación vascular, la afectación ganglionar, las metástasis hepáticas y la afectación peritoneal. La definición de resecabilidad en el estudio radiológico se basa en la ausencia 71 Capítulo 5 Cáncer de páncreas de enfermedad metastásica, en la permeabilidad de la VMS y la VP, y en la presencia de un plano de grasa definido entre la AMS, la arteria celíaca y la masa pancreática. A la hora de evaluar la resecabilidad, la precisión varía en los estudios entre el 70-80% con una sensibilidad del 75-84% y una especificidad del 85-98%75-77. La TC es una técnica excelente para detectar metástasis a distancia, demostrándose en un estudio una sensibilidad del 88% y una especificidad del 89%78. La afectación peritoneal se evalúa en la TC indirectamente por la presencia de ascitis, ganglios mesentéricos o adenopatías mesentéricas. La laparoscopia puede ser útil en casos seleccionados79,80. La sensibilidad y la especificidad de las metástasis ganglionares mediante TC son limitadas81. La combinación PET/TC mejora la sensibilidad del diagnóstico inicial de las lesiones pancreáticas y puede afectar al tratamiento clínico 82,83. Además, se está investigando activamente la utilidad de la FDG-PET/TC para programar la radioterapia y para evaluar tanto la respuesta al tratamiento como la recurrencia84. Sin embargo, en estos momentos la PET no está plenamente integrada en los protocolos de estadificación o evaluación inicial de los procesos malignos pancreáticos de la mayoría de los centros. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Resonancia magnética Aún no está claro si la RM es mejor que la TC trifásica multidetector para la estadificación y evaluación local del adenocarcinoma de páncreas85-87. Algunas publicaciones sugieren que la RM es mejor para identificar la resecabilidad de los tumores de páncreas87 o tumores de menor tamaño86. En un estudio con pocos pacientes se ha evaluado la RM dinámica en comparación con la TC helicoidal, demostrándose su equivalencia para determinar la extensión del tumor local y la afectación vascular88. La reciente incorporación de la colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM) también ha recabado apoyos por su capacidad de identificar las lesiones periampulares en particular89. La CPRM ofrece claras ventajas en caso de NMPI o NQM asociadas a cáncer de páncreas, en cuyo caso es fundamental evaluar la asociación entre los conductos pancreáticos y el tumor90, una asociación que también se ha puesto en duda91. En conjunto, la elección de RM o TC depende de la experiencia local, de la comodidad con las técnicas radiológicas y de las circunstancias especiales de cada caso, en las que una u otra modalidad pueden ofrecer sus beneficios (lesiones pequeñas, afectación de conductos, etc.). Ultrasonografía endoscópica La ultrasonografía endoscópica (USE) ha surgido como un elemento fundamental del estudio radiológico, la estadificación y el diagnóstico del cáncer de páncreas. La USE no solo permite delimitar una masa utilizando la ecografía a través de la pared del estómago o duodeno, sino que también permite realizar una punción-aspiración con aguja fina (PAAF) de las lesiones. Hay cierto debate sobre la necesidad del diagnóstico tisular previo a la resección quirúrgica, pero dada la creciente disponibilidad de la USE, los riesgos relativamente bajos y la utilidad de la confirmación de la información en casos de ACDP atípico o lesiones inflamatorias, se considera que la biopsia prequirúrgica podría estar indicada en pacientes que entran en estudios clínicos y/o reciben quimioterapia o radioterapia previa al tratamiento. Además, la USE aporta una información anatómica valiosa antes de la exploración quirúrgica en aquellos casos en los que la visualización de la masa no es completa en el estudio radiológico transversal. Si bien se ha demostrado en varios estudios que la USE tiene una sensibilidad y una especificidad altas para el diagnóstico de las masas de páncreas, la comparación con otras técnicas establecidas, como la TC, presenta a menudo defectos metodológicos. En un metaanálisis se determinó que de cuatro estudios que evaluaban la resecabilidad, dos no mostraban diferencias, y en los otros dos, era mejor una opción en cada uno de 72 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención ellos92. En los distintos estudios, la precisión del cálculo de la resecabilidad preoperatoria ha variado entre 63-93%93-95. Cribado Al mejorar significativamente la supervivencia a los 5 años de los pacientes con tumores más pequeños sin metástasis como consecuencia de su mejor tratamiento clínico96, se ha apreciado un interés significativo en desarrollar programas de cribado para detectar precozmente el cáncer de páncreas. Dado que la prevalencia de la enfermedad es bastante baja en población general y que la sensibilidad de los métodos de cribado (TC, RM, USE, etc.) es variable, la investigación se ha centrado en evaluar a las personas y grupos de riesgo incrementado. Se han desarrollado modelos de evaluación del riesgo utilizando técnicas bayesianas para pacientes con cáncer de páncreas familiar97. Posteriormente, un consorcio internacional llegó a la conclusión de que serían aptos para el cribado los individuos con al menos dos familiares de primer grado afectos de ACDP, pacientes con SPJ y pacientes con mutaciones p16/BRCA2/ MMR con al menos un familiar de primer grado con cáncer de páncreas98. En cuanto a modalidad de cribado, intervalo y edad de inicio y terminación, el debate continúa, aunque se recomienda el cribado anual con USE/RM. Actualmente, un consorcio que engloba a varios centros (Cancer of the Pancreas Screening Study [CAPS]) está llevando a cabo un cribado prospectivo en pacientes de riesgo cuyos resultados se esperan en los próximos años. En este estudio se pretende definir la tasa de lesiones detectables en los sujetos de alto riesgo, comparar la utilidad de diversos métodos de selección, y evaluar diversos biomarcadores para detectar la lesión. TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PÁNCREAS Por motivos prácticos, el cáncer de páncreas se clasifica como lesión resecable, localmente avanzada o metastásica, cada uno con opciones de tratamiento quirúrgico o quimioterápico diversas. Los límites que definen cada una de esas opciones varían en cada centro, en especial en lo que respecta a las lesiones que se consideran apropiadas para la resección quirúrgica (como el grado o tipo de la afectación vascular). En este capítulo revisaremos brevemente la estadificación, las estrategias generales de tratamiento de los tumores resecables y no resecables, y el posible papel de la quimioterapia/radioterapia adyuvante/neoadyuvante. Para una revisión más pormenorizada, existen las normas detalladas National Comprehensive Cancer Network Guidelines (Tempero, 2010) y otras puestas al día más recientes (Tempero, 2012), que hemos resumido, adaptado y esbozado en la figura 5-499,100. Estadificación El American Joint Committee on Cancer (AJCC) ha establecido un sistema de estadificación TNM (tumor primario, adenopatía regional y metástasis a distancia) que define la resecabilidad clínica basada en la evaluación mediante TC101. Las lesiones de estadio hasta T3 (tumor que se extiende más allá del páncreas, pero sin afectación del tronco celíaco o la AMS) se consideran potencialmente resecables, pero los tumores T4 (afectación del tronco celíaco o arteria mesentérica superior) se consideran no resecables. Esta distinción se basa en que las venas mesentérica superior, esplénica o porta pueden resecarse y reconstruirse quirúrgicamente. La enfermedad en estadio IV se define por la presencia de cualquier metástasis a distancia o metástasis ganglionares superiores a N1 (regionales). En la tabla 5-2 se pueden ver los detalles del sistema de estadificación. Resección quirúrgica de la enfermedad localizada La resección quirúrgica de los tumores de páncreas confinados a ese órgano y de las adenopatías de drenaje sin afectación de arterias viscerales (estadio IIB o mejor) 73 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Capítulo 5 Cáncer de páncreas sigue siendo la única posibilidad de tratamiento curativo en estos pacientes, y es el tratamiento de referencia. Nunca se ha llevado a cabo un estudio aleatorizado para evaluar el tratamiento quirúrgico en comparación con el no quirúrgico de los tumores resecables. En series de casos retrospectivas se ha demostrado que la supervivencia de pacientes con resección curativa (R0) era de hasta 20,1 meses, e incluso mayor en pacientes con adenopatías negativas102. Como comparación, los pacientes con resecciones R1 (indicios microscópicos de enfermedad) o R2 (signos macroscópicos de enfermedad residual) tuvieron una supervivencia significativamente peor, de 15,3 y 9,8 meses, respectivamente102. Se ha demostrado en varias bases de datos y estudios de cohortes que los centros que realizan un número mayor de pancreatoduodenectomías tienen una supervivencia mayor y una mortalidad más baja103-105. Yeo et al. revisaron la experiencia de 650 pancreatoduodenectomías en el Johns Hopkins y describieron una mediana de supervivencia de 18 meses, que dependió de la pérdida de sangre en el acto operatorio, localización del tumor primario, tamaño del tumor, estado del margen de resección, estado de los ganglios resecados, diferenciación tumoral y necesidad de reintervención 106 . En conjunto, la tasa de complicaciones en el postoperatorio fue del 41%, consistiendo principalmente en retraso del vaciamiento gástrico (19%), fístula pancreática (14%) e infección (10%)106. La evaluación retrospectiva de una serie consecutiva de 733 casos procedentes del Massachusetts General Hospital a lo largo de 10 años demostró una mejoría progresiva de las tasas de complicaciones, como el retraso del vaciamiento gástrico (del 17 al 6,1%), y de la estancia postoperatoria, aunque aumentaron la edad media de los pacientes y la proporción de aquellos que se sometía a una pancreatoduodenectomía por presentar tumores quísticos (del 9,9 al 20%)107. En conjunto, la curación quirúrgica es bastante rara, e incluso los pacientes que viven 5 años después de la resección pueden recurrir después de ese plazo108. Los patrones de recurrencia del cáncer de páncreas después de la resección quirúrgica se deben, en su mayor parte, al desarrollo de m etástasis. En un estudio único de autopsias en pacientes con ACDP efectuadas inmediatamente después de la muerte, se demostró la recurrencia de la mayoría de los pacientes sometidos a una resección quirúrgica por ACDP en estadio I/II ACDP (20/22), siendo la recurrencia local del 15% y la metastásica del 85%109. Quimioterapia/radioterapia adyuvante La quimioterapia adyuvante se define como la administración del tratamiento antineoplásico después de la resección quirúrgica macroscópica de un tumor para prevenir la recurrencia del tumor, mientras que la quimioterapia neoadyuvante es la administración del tratamiento antineoplásico antes de la resección del tumor. Hay muchos estudios en los que se han investigado la quimio- y la radioterapia, tanto adyuvante como neoadyuvante, en el cáncer de páncreas, con mejoras pequeñas de los resultados. Quimiorradioterapia adyuvante Hay varios estudios de pautas que incluyen 5-FU utilizadas en la indicación adyuvante. En el estudio GITSG se obtuvieron resultados que, en un primer momento, fueron muy prometedores. Se aleatorizó a 22 pacientes para recibir 5-FU en bolus con un ciclo dividido de radiación, seguido por hasta 2 años de 5-FU en bolus cada semana, en comparación con cirugía sola. El tratamiento combinado demostró una mejoría significativa de la supervivencia en comparación con la cirugía sola (mediana de 21 meses en comparación con 10,9 meses)110. No obstante, en los estudios EORTC-40891 y ESPAC-1 se demostró una mejoría no significativa de la mediana de supervivencia y, incluso, un efecto negativo en la supervivencia111,112. Es interesante señalar que en el estudio ESPAC-1, la tasa de supervivencia a 5 años 74 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención FIGURA 5-4. Resumen de las normas actuales del NCCN para el tratamiento del cáncer de páncreas. (Adaptado de NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Pancreatic Adenocarcinoma Version 1.2014.) fue de 20,6 meses en los pacientes que recibieron quimioterapia sola en el postoperatorio, en comparación con 15,5 meses en los que no recibieron quimioterapia, lo que indica el beneficio de la quimioterapia sin radioterapia concurrente112. Actualmente hay estudios en marcha para investigar combinaciones con pautas de quimioterapia (gemcitabina/erlotinib) y radioterapia. Quimioterapia adyuvante aislada Además del estudio ESPAC-1, en el que se demostraba la eficacia del 5-FU adyuvante, la gemcitabina adyuvante se ha investigado en el estudio CONKO-001, en el que se demostró una mediana de supervivencia global de 22,8 meses con gemcitabina sola en comparación con 20,2 meses en el grupo © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Capítulo 5 Cáncer de páncreas FIGURA 5-4. 75 (Cont.) de observación113. Asimismo, la gemcitabina se ha evaluado en comparación con 5-FU en la indicación adyuvante en el estudio RTOG 9704. En este estudio de 518 pacientes no se encontraron diferencias en la supervivencia de manera global, pero sí cuando se examinaron las lesiones de cabeza de páncreas solo, con un beneficio de la supervivencia en los casos tratados con gemcitabina (20,5 meses en comparación con 16,9 meses) 114. Ante estos resultados, el tratamiento de referencia actual consiste en administrar seis ciclos de gemcitabina en monoterapia en el postoperatorio, con el objetivo de retardar la recidiva (y no de obtener la curación) según los datos disponibles. 76 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención TABLA 5-2. Sistema TNM de estadificación del cáncer de páncreas del AJCC Tumor primario (T) TX T0 Tis T1 T2 T3 El tumor primario no es evaluable No hay signos del tumor primario Carcinoma in situ/NPIn3 Tumor limitado al páncreas (< 2 cm) Tumor limitado al páncreas (> 2 cm) El tumor se extiende más allá del páncreas, pero sin afectar al tronco celíaco ni a la arteria mesentérica superior El tumor afecta al tronco celíaco o a la arteria mesentérica superior T4 Adenopatías regionales (N) NX Las adenopatías regionales no son evaluables N0 Sin metástasis en adenopatías regionales N1 Metástasis en adenopatías regionales Metástasis a distancia (M) M0 Sin metástasis a distancia M1 Metástasis a distancia Estadio anatómico/grupos pronósticos Estadio 0 Tis N0 Estadio IA T1 N0 Estadio IB T2 N0 Estadio IIA T3 N0 Estadio IIB T1-3 N1 Estadio III T4 Cualquier N Estadio IV Cualquier T Cualquier N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 Estadio desconocido Resecable quirúrgicamente No resecable quirúrgicamente Adaptado de Edge S, Byrd DR, Compton CC, et al. AJCC (American Joint Committee on Cancer) Cancer Staging Manual, 7th ed. New York: Springer, 2010. Quimioterapia preoperatoria (neoadyuvante) El interés por el tratamiento neoadyuvante es cada vez mayor, utilizando normalmente quimiorradioterapia en el ACDP resecable. Los defensores de esta pauta argumentan que el tratamiento neoadyuvante evita esperar varias semanas para instituir el tratamiento postoperatorio (adyuvante) y permite aplicar una intensidad de tratamiento mayor en el postoperatorio, puede conseguir la mejor penetración tisular en el lecho original del tumor, permite que se manifieste la enfermedad metastásica no diagnosticada antes de un tratamiento quirúrgico innecesario, y permite evaluar el estado general del paciente en un período de tiempo antes de la cirugía. Las críticas más importantes se centran en que existe la posibilidad de progresión tumoral en el intervalo previo a la cirugía, quitando a los pacientes su única posibilidad de curación. Sin embargo, en varios estudios se ha demostrado que aunque una parte de los pacientes presenta progresión de la enfermedad al repetir la estadificación, lo que impide la intervención quirúrgica, esta fracción es más pequeña de lo que antes se pensaba (9-19%) 115-118. Curiosamente, en esos estudios utilizando pautas de quimiorradioterapia neoadyuvante se ha sugerido que el fracaso local después del tratamiento pre operatorio puede ser menor y que las tasas de resección R0 pueden ser más altas118,119. Posteriormente, en otros estudios se ha demostrado el beneficio de m itomicina C + 5-FU 115, 5-FU en monoterapia 116 y gemcitabina en monoterapia118, si bien la combinación de gemcitabina con cisplatino sola no demostró el aumento del beneficio Capítulo 5 Cáncer de páncreas © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. con respecto a gemcitabina en monoterapia120. De igual modo, no pudo demostrarse el beneficio de paclitaxel neoadyuvante solo y, además, este fármaco causó una toxicidad muy elevada (el 46% de los casos desarrolló toxicidad de grado 3)117. Será interesante, dados los últimos avances con nab-paclitaxel121, evaluar si este nuevo método de administración en combinación con gemcitabina mejora los resultados sin aumentar la toxicidad en la indicación neoadyuvante. Además, se ha investigado la administración neoadyuvante de FOLFIRINOX (5-FU, oxaliplatino, irinotecán y ácido folínico) en pacientes seleccionados con una situación funcional excelente y dudosa resecabilidad122,123. En un estudio pequeño de 18 pacientes con lesiones en el límite de la resecabilidad se completó el tratamiento neoadyuvante en 12 casos, demostrándose la progresión de la enfermedad en 6/18 (33%) al repetirse la estadificación durante el seguimiento. Los 12 pacientes sometidos a resección tenían tumores R0, y 7/12 (58,3%) seguían vivos 22 meses después del diagnóstico122. Radioterapia con haz de protones Existe un gran interés por utilizar el tratamiento con haz de protones en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado124, y como modalidad neoadyuvante en casos resecables125. Se espera que, en comparación con las técnicas tradicionales de radioterapia, el haz de protones pueda seguir un direccionamiento más específico de los tejidos tumorales con conservación de los tejidos circundantes (intestino/ estómago), reducción consecuente de la toxicidad y mejoría de los resultados126. No obstante, antes de recomendar este tratamiento es necesario continuar investigando con cohortes de mayor tamaño seguidas prospectivamente. Enfermedad localmente avanzada Los tumores de páncreas localmente avanzados son lesiones en el límite de la resección pero que presentan invasión mayor de 180° 77 de la arteria mesentérica superior o del tronco celíaco, en ausencia de metástasis a distancia127. Las estrategias generales de tratamiento para los tumores localmente avanzados se centran en confirmar el diagnóstico mediante una biopsia para proceder, a continuación, a administrar una combinación de quimioterapia o radioterapia, de forma parecida a lo que se hace ante otras lesiones que se definen como no resecables en el acto quirúrgico (v. fig. 5-4). Históricamente, se ha mostrado cierto interés en las posibles estrategias de tratamiento neoadyuvante para reducir el estadio del cáncer de páncreas localmente avanzado, aunque en una serie prospectiva del Memorial Sloan Kettering Cancer Center solo 1 de 87 pacientes incluidos se sometió con éxito a una resección potencialmente curativa después de la quimioterapia 128. Dicho esto, a medida que surjan nuevas pautas de quimiorradioterapia, es posible que se pueda reducir el estadio de estas lesiones y proceder a su resección quirúrgica. Regímenes de quimiorradioterapia En el estudio GITSG se aleatorizó a 194 pacientes con enfermedad localmente avanzada para recibir radioterapia sola o en combinación con 5-FU, demostrándose una mediana de supervivencia de 40-42 semanas con el tratamiento combinado en comparación con 23 semanas con la radioterapia sola129. Se han completado otros estudios más modernos, con el beneficio que ofrece la mejora de los métodos de imagen para definir la enfermedad localmente avanzada y de los regímenes de radioterapia más precisas o eficaces. Por ejemplo, en el estudio FFCD/SFRO se ha evaluado la radioterapia + 5-FU + cisplatino en comparación con gemcitabina en monoterapia. La mediana de supervivencia en el grupo de gemcitabina sola fue de 13 meses en comparación con 8,6 meses en el grupo combinado, si bien esta supervivencia del grupo de gemcitabina en monoterapia es mayor que la observada en otros estudios contemporáneos130. Posteriormente, en el estudio ECOG 4201 se evaluó la gemcitabina 78 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención en monoterapia en comparación con gemcitabina + radioterapia, y se demostró la mejora de la supervivencia cuando se añade la radioterapia (11,1 meses en comparación con 9,2 meses), pero a costa de una incidencia mayor de toxicidades de grados 4 y 5 (del 41%, en comparación con el 9%), pero con toxicidades de grados 3 y 4 similares (del 77% en comparación con el 79%) 131. En conjunto, parece que la gemcitabina sea solo algo superior que el 5-FU cuando se combinan con radioterapia, y también parece que tiene un índice terapéutico estrecho debido a las toxicidades digestivas. Las dosis de radiación o de gemcitabina deben atenuarse a menudo debido a problemas de tolerancia del paciente. Enfermedad metastásica A modo de simplificación, puede decirse que la inmensa mayoría de los pacientes que se presentan con cáncer de páncreas lo hacen con enfermedad metastásica. El tratamiento de estos pacientes está limitado casi exclusivamente a los quimioterápicos sistémicos. En esta población es fundamental mantener unos cuidados paliativos multidisciplinarios y muy bien definidos, dadas las tasas de respuesta y la mejora de supervivencia tan pequeñas que se obtienen con la generación actual de tratamientos, y que la adición de cada fármaco adicional supone aumentar la toxicidad en una cuantía nada desdeñable. A continuación revisaremos brevemente los fármacos y estudios de mayor éxito y relevancia clínica, reconociendo que en los últimos 20 años se han llevado a cabo muchos estudios en fases I y II de regímenes en monoterapia y combinados, con escaso éxito. Gemcitabina La llegada de la gemcitabina en 1997 representó el primer gran avance en la quimioterapia sistémica que proporcionaba una mejoría pequeña, aunque significativa, con una tolerabilidad relativamente buena. En su estudio original en fase III se aleatorizaron 126 pacientes con cáncer de páncreas sintomático avanzado para recibir gemcitabina o 5-FU132. La mediana de supervivencia global y la supervivencia a 1 año aumentaron con gemcitabina hasta 5,65 meses y el 18%, respectivamente, en comparación con 4,41 meses y el 2% con 5-FU. Se observó respuesta tumoral en el 5,4% de los casos en comparación con el 0% de los que recibieron 5-FU, y el criterio compuesto de «respuesta clínica beneficiosa» (mejoría del dolor, estado funcional, síntomas, etc.) se alcanzó en un número de pacientes tratados con gemcitabina significativamente mayor (el 23,8% en comparación con el 4,8%)132. Después de su introducción, todos los estudios aleatorizados, prospectivos y de gran tamaño recientes sobre quimioterapia del cáncer de páncreas se han efectuado en comparación con o en combinación con la gemcitabina. Gemcitabina-erlotinib A medida que nuestro conocimiento de la base molecular de la carcinogénesis, invasión, metástasis y angiogénesis sigue aumentando, también lo ha hecho el interés por utilizar tratamientos dirigidos de base molecular en un intento de mejorar la respuesta y la supervivencia. Aunque se han llevado a cabo estudios con fármacos que interfieren con metaloproteinasas (MMP) (marimastat), Ras (tipifarnib), VEGF (bevacizumab) y EGFR (erlotinib/cetuximab), solo erlotinib, un inhibidor de la tirosina quinasa del EGFR, ha mostrado un efecto significativo133-136. En un estudio de 559 pacientes con cáncer de páncreas avanzado, la administración de erlotinib más gemcitabina aumentó la mediana de supervivencia a 6,24 meses en comparación con 5,91 meses en los casos tratados con gemcitabina sola136. Las tasas de respuesta objetiva no fueron diferentes entre ambos grupos de tratamiento, pero la supervivencia sin progresión se prolongó ligeramente, aunque de forma significativa, desde 3,55 a 3,75 meses. Si bien estos resultados son limitados, sirven como evidencia de que el tratamiento molecular dirigido Capítulo 5 Cáncer de páncreas © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. puede tener su lugar en el tratamiento del cáncer de páncreas. FOLFIRINOX El siguiente avance importante en los regímenes de quimiorradioterapia intensiva en el cáncer de páncreas metastásico fue la reciente introducción de la pauta FOLFIRINOX, una combinación de oxaliplatino, irinotecán, ácido folínico y 5-FU en bolus e infusión continua. Este régimen se evaluó en comparación con gemcitabina en monoterapia en 342 pacientes con cáncer de páncreas metastásico, y se demostró una mejoría global de la supervivencia muy llamativa, de 11,1 meses en comparación con 6,8 meses con gemcitabina en monoterapia137. De igual modo, la mediana de supervivencia sin progresión aumentó prácticamente al doble a los 6,4 meses en comparación con 3,3 meses, y la tasa de respuesta objetiva aumentó al triple, el 31,6% en comparación con el 9,4%. Sin embargo, una de las críticas más importantes que recibió este estudio es que solo se incluyeron pacientes con una situación funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1, es decir, una cohorte con un mejor estado general que la inmensa mayoría de pacientes con cáncer de páncreas metastásico. Además, incluso en esta población del estudio más sana, que recibió el régimen de quimiorradioterapia multimodal, se observó un incremento significativo de las incidencias de neutropenia, neutropenia febril, trombocitopenia, diarrea y neuropatía periférica. Los primeros autores que adaptaron este régimen han descrito una tasa de respuesta global (27,3%) y una mediana de supervivencia sin progresión (11,7 meses) similares, incluso alcanzando 5/22 resecciones R0 con FOLFIRINOX como régimen neoadyuvante (aunque 3/5 recurrieron)138. Actualmente hay un estudio multicéntrico en curso sobre la modificación de esta pauta (reducción de irinotecán, reducción/eliminación del 5-FU en bolus o adición profiláctica de pegfilgrastim) para reducir la neuropatía periférica, la 79 mielotoxicidad o la neutropenia febril, a la vez que se mantienen los mismos resultados clínicos139,140. Gemcitabina-nab-paclitaxel El paclitaxel, un fármaco desarrollado en los años sesenta que provoca la parada G2/M, se ha usado desde entonces en la quimioterapia del cáncer de mama. En el cáncer de páncreas, uno de los factores más específicos y que dificultan el tratamiento es su estroma desmoplásico robusto y el escaso aporte vascular, que limita la liberación local de fármacos. Recientemente, se ha mostrado un interés considerable por explorar una formulación exclusiva de partículas de paclitaxel unidas a nanopartículas de albumina de 130 nm (nab). Cuando se unen a la albúmina, las partículas de paclitaxel se aprovechan de los receptores gp60 y sacan partido de la transcitosis a través del endotelio. Además de los efectos mediados por la albúmina, hay algunos indicios de que el fármaco unido al fragmento nab también se uniría al Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine (SPARC), que se expresa en los fibroblastos adyacentes al ACDP, pero no en el propio tumor141, y cuya expresión se ha correlacionado con una peor evolución de la enfermedad142. En modelos in vitro y en ratones modificados genéticamente (GEMM), los datos también demuestran que nab-paclitaxel puede potenciar realmente la actividad de la gemcitabina al reducir la citidina desaminasa, la enzima principal que degrada la gemcitabina143. En consecuencia, se esperaba que la combinación de gemcitabina-nab-paclitaxel no solo consiguiera dosis intratumorales más altas y atacara el estroma, sino que también funcionara sinérgicamente. En un estudio en fase II se demostró que la mediana de supervivencia de la combinación gemcitabina-nab-paclitaxel era de 12,2 meses, con una tasa de respuesta del 48%144. Además, el tratamiento de ratones con xenoinjertos de ACDP preparados en este mismo estudio utilizando gemcitabina-nab-paclitaxel demostró la depleción del estroma relacionado 80 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención con el tumor. Posteriormente se llevó a cabo un estudio en fase III con un tamaño muestral elevado en el que comparó gemcitabina sola o con nab-paclitaxel en pacientes con cáncer de páncreas metastásico121. Es importante señalar que, a diferencia del estudio con FOLFIRINOX, en este se incluyeran pacientes con un índice de Karnofsky de tan solo 70 (el paciente cuida de sí mismo, es incapaz de realizar una actividad normal o de trabajar), un resultado que puede generalizarse mucho mejor a los pacientes con ACDP metastásico. En este estudio se demostró el aumento de la mediana de supervivencia en los pacientes tratados con nab-paclitaxel + gemcitabina en comparación con la monoterapia sola, de 8,5 meses en comparación a 6,7 meses. Simultáneamente, la tasa de respuesta aumentó al triple (23% en comparación con el 7,2%) y la supervivencia sin progresión aumentó significativamente (5,5 meses en comparación a 3,7 meses). La toxicidad fue ligeramente mayor con nab-paclitaxel, consistente en neuropatía periférica, pero fue reversible, en general, al retirar el tratamiento o ajustar la posología. En conjunto, la adición de nab-paclitaxel no solo mejora el arsenal terapéutico en el cáncer de páncreas, sino que también sirve como paradigma del desarrollo de fármacos desde el laboratorio a la clínica, con terapias que actúan sinérgicamente con los tratamientos citotóxicos existentes, y se dirigen al tumor y a la expansión estromal propia y distintiva del cáncer de páncreas. BIBLIOGRAFÍA 1. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer Base No. 11. globocan.iarc 2014: 1-7. Disponible en: http://globocan.iarc.fr. 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Bruix Resumen El carcinoma hepatocelular (CHC) es la primera causa de muerte en cirróticos y una neoplasia altamente prevalente. Representa el quinto tumor a nivel mundial y su incidencia varía según las áreas geográficas, siendo más elevada en los países asiáticos y africanos, y moderada en Europa y Latinoamérica. Un mejor conocimiento de la historia natural del tumor y el desarrollo de sistemas de estratificación de los pacientes de acuerdo con las características del tumor, la enfermedad hepática y el estado general como el sistema BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) ha llevado a mejorar la estadificación y el tratamiento de los pacientes. Los pacientes diagnosticados en estadios tempranos tienen opción de recibir tratamientos curativos (resección, trasplante, ablación). Sin embargo, los pacientes diagnosticados en estadios intermedios (CHC multinodular, PS0, buena función hepática) o avanzados (CHC con invasión vascular y/o metástasis, PS ≤ 2 y buena función hepática) son candidatos a tratamientos paliativos (aumentan la supervivencia pero no curan el tumor). Los pacientes con CHC en etapa intermedia se benefician de tratamiento con quimioembolización y los diagnosticados en fase avanzada de Sor, un inhibidor multiquinasa con efectos antiangiogénicos y antiproliferativos. Palabras clave: carcinoma hepatocelular, sorafenib, manejo clínico, tratamiento. INTRODUCCIÓN El carcinoma hepatocelular (CHC) es la primera causa de muerte en pacientes con hepatopatía crónica en fase de cirrosis, el quinto cáncer más común en los hombres (523.000 casos, 7,9% del total), el séptimo en mujeres (226.000 casos, el 6,5% del total) y la tercera causa de muerte por cáncer1. Asimismo, es el tumor maligno primario más común del hígado y su incidencia varía según el área geográfica. Los pacientes con hepatopatía crónica en fase de cirrosis, independientemente de la etiología, presentan un riesgo elevado de desarrollar CHC, y se ha demostrado que la hipertensión portal clínicamente significativa [HTPCS, gradiente de presión portal © 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos ≥ 10 mmHg] se asocia a este aumento de riesgo de desarrollar CHC2. Por tanto, todas las sociedades científicas recomiendan efectuar cribado de CHC en pacientes cirróticos, con objeto de detectar un posible CHC en fase inicial (≤ 2 cm), cuando la tasa de curación es muy elevada3-5. Esta recomendación se aplica a aquellos pacientes potencialmente tratables en caso de ser diagnosticados. La estrategia de detección de nódulos hepáticos se basa en efectuar una ecografía abdominal cada 6 meses3-5. Si se detecta un nódulo ≥ 10 mm, se deben iniciar las exploraciones para establecer el diagnóstico y decidir el tratamiento más adecuado3-5. El diagnóstico en pacientes cirróticos se puede establecer mediante criterios no invasivos de CHC. Estos se definen como la presencia de un patrón vascular específico: hipercaptación de contraste en fase arterial seguida de lavado del contraste en fase venosa en 87 88 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención FIGURA 6-1. Carcinoma hepatocelular. Resonancia magnética (RM). Nódulo de 25 mm hiperintenso respecto al hígado en la secuencia de RM potenciada en T1 sin contraste (A), con captación difusa del contraste endovenoso en fase arterial (B) y con lavado del contraste y seudocápsula en fase portal (C). una tomografía o resonancia magnética con contraste (fig. 6-1). Si no se registra este patrón o se trata de un paciente no cirrótico, el diagnóstico solo se puede establecer por medio de una biopsia3-5. No se recomienda el uso de marcadores tumorales para el cribado ni diagnóstico de CHC, debido a que hasta la fecha todos los marcadores evaluados presentan inadecuadas sensibilidad y especificidad para el cribado y/o diagnóstico4-6. CLASIFICACIÓN CLÍNICA La clasificación de BCLC6 posee capacidad pronóstica, guía la indicación del tratamiento y se halla ampliamente validada. Divide a los pacientes en cinco categorías, basándose en las características clínicas (estado general [performance status, PS], grado de insuficiencia hepática [Child-Pugh score] y características radiológicas del CHC [número, tamaño y extensión tumoral]). El sistema BCLC únicamente clasifica a los pacientes con CHC y no es una clasificación para definir si los pacientes con deterioro de la función hepática son o no candidatos a trasplante hepático (TH). En los pacientes con deterioro de la función hepática e indicación de TH7, el CHC solo puede condicionar una contraindicación para el mismo. El BCLC vincula cada una de sus categorías con la opción de tratamiento que aumenta la supervivencia (SV) en cada grupo de pacientes. Estratifica los pacientes con CHC en cinco estadios (BCLC 0: muy temprano, BCLC A: temprano, BCLC B: intermedio, BCLC C: avanzado, y BCLC D: terminal)6 (fig. 6-2): • Los pacientes en estadio BCLC 0 (CHC unifocal ≤ 2 cm, Child-Pugh A y asintomáticos [PS 0]) tienen una baja probabilidad de diseminación microscópica. Por lo tanto, las terapias radicales pueden erradicar por completo el tumor. Los pacientes en estadio BCLC A (nódu• los únicos > 2 cm o hasta tres nódulos ≤ 3 cm con función hepática conservada [Child-Pugh A-B] y asintomáticos) deben ser evaluados para cirugía, trasplante de hígado o ablación. La mediana de SV sin tratamiento no supera los 3 años. El CHC disemina a través de las venas subsegmentarias, y la tasa de invasión microvascular aumenta proporcionalmente con el tamaño del tumor. Sin embargo, algunos tumores pueden alcanzar gran tamaño y a pesar de ello no detectarse invasión vascular mediante técnicas de imagen. Por tanto, si después de una estadificación adecuada el CHC es unifocal, sin invasión vascular ni criterios de HTPCS, Capítulo 6 Carcinoma hepatocelular 89 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. FIGURA 6-2. Clasificación pronóstica y de estadificación Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) de 2012. Divide a los pacientes en cinco categorías, basándose en las características clínicas (estado general [PS, performance status], grado de insuficiencia hepática [Child-Pugh score] y características radiológicas del CHC [número, tamaño y extensión tumoral]). CHC, carcinoma hepatocelular; TS, tratamiento de soporte. (Tomado de Forner A, Llovet JM, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2012; 379: 1245-55 y Rodríguez-Lope C, Tremosini S, Forner A, Reig M, Bruix J. J Hepatol 2012; 56[Suppl. 1]: S75-87.) la opción de tratamiento es la cirugía. No existe un límite de tamaño para la indicación de cirugía. En • los pacientes en estadio BCLC B (tumores multifocales sin invasión macrovascular o diseminación extrahepática, sin síntomas secundarios al cáncer y función hepática conservada), la quimioembolización transarterial (TACE) es la primera opción de tratamiento8,9, y actualmente la SV mediana de este grupo de pacientes es de 3 a 4 años10,11. • En los pacientes en estadio BCLC C (afectación extrahepática [invasión macrovascular y/o metástasis] y/o síntomas cons- titucionales poco intensos [PS ≤ 2]), el único tratamiento que ha demostrado aumentar la SV es sorafenib12. La mediana de la SV esperada sin tratamiento es de 8 meses, y el sorafenib disminuye el riesgo de muerte en un 31%12. Por último, en los pacientes en estadio • BCLC D (función hepática deteriorada y/o una importante alteración del estado general, independientemente de la extensión del tumor)13, se recomienda tratamiento sintomático. La mediana de SV en este grupo de pacientes es de menos de 3 meses y no existe ningún tratamiento específico para el CHC. 90 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención En los pacientes con función hepática deteriorada (Child-Pugh C/MELD ≥ 15) debe considerarse la indicación de TH, y dentro de esta evaluación, la detección de un CHC solo puede constituir una contraindicación. Por tal motivo, frente a un paciente con función hepática deteriorada, la primera pregunta que hay que responder es: ¿el paciente es un candidato a TH por deterioro de la función hepática y pobre expectativa de SV? Si no es candidato a TH, se clasifica como BCLC-D, porque no tiene opción de tratamiento específico para su enfermedad de base y presenta mal pronóstico. Si es un candidato a TH, la segunda pregunta será: ¿se contraindica el TH por extensión tumoral? Si no existe contraindicación, el paciente continuará la evaluación para TH. Sin embargo, si durante esta evaluación se detecta que la carga tumoral excede los criterios de CHC para TH o se constata una comorbilidad que contraindica el TH, el paciente se clasificará como BCLC-D. Es importante tener en cuenta que el algorit mo del BCLC no es rígido y cada paciente de be ser considerado individualmente teniendo en cuenta la existencia de comorbilidades o aspectos específicos que pueden desaconsejar o incluso contraindicar el tratamiento aparentemente óptimo («primera línea»). En estos casos se debe recomendar la opción que correspondería al estadio siguiente o de segunda línea. Esto se define como migración de tratamiento6. TRATAMIENTO DEL CARCINOMA HEPATOCELULAR Tratamiento quirúrgico La resección y el TH logran excelentes resultados en pacientes en estadio BCLC 0/A y pueden considerarse tratamientos curativos con SV libre de enfermedad a largo plazo. La resección es el tratamiento de elección en pacientes sin cirrosis. Sin embargo, el deterioro de la función hepática limita la viabilidad de la resección en pacientes con cirrosis, cuyo objetivo es una mínima morbilidad y mortalidad3-5. Resección quirúrgica En la actualidad, la tasa de mortalidad del procedimiento debe ser inferior al 1% en indicaciones convencionales y la tasa de transfusión sanguínea debe ser inferior al 10%3. La mejora en los resultados de la cirugía se atribuye a la mejor evaluación de los pacientes, mejoría en las técnicas quirúrgicas y también en los cuidados postoperatorios, todo lo cual ha reducido la tasa de complicaciones. La selección de los candidatos a cirugía mediante la clasificación Child-Pugh puede subestimar el grado de deterioro de la función hepática, incluso si los pacientes corresponden a estadio Child-Pugh A14. La presencia de HTPCS predice una peor SV y, por ello, los mejores candidatos son los pacientes ChildPugh A sin HTPCS (GPVH ≤ 10 mmHg)15,16. La SV supera el 70% a los 5 años en pacientes sin HTPCS, mientras que disminuye al 50-60% en pacientes con HTPCS o CHC multifocal17. La multinodularidad se correlaciona con recurrencia y peor SV17. En la práctica clínica se puede evaluar la presencia de HTPCS por medio de: del gradiente de hipertensión • Medición portal18. • Criterios indirectos: presencia de varices esofágicas, ascitis o un recuento de plaquetas < 100.000/mm3 asociado a esplenomegalia. Sin embargo, la ausencia de estos signos no garantiza un GPVH < 10 mmHg17,19-21. • Elastografía hepática. El punto de corte que obtiene la mejor especificidad para definir la presencia de HTPCS es 21 kPa (91%)22. Los pacientes con elastografía entre 13,6 y 21 kPa corresponden a una «zona gris» donde no es posible determinar de forma no invasiva la presencia de HTPCS, y en ellos debe determinarse el gradiente de presión en vena suprahepática < 10 mmHg16. El uso de la embolización de la vena porta (aislada o después de una quimioembolización arterial) con la intención de causar una hipertrofia contralateral compensatoria no se puede recomendar en los pacientes 91 Capítulo 6 Carcinoma hepatocelular con cirrosis, ya que la hipertensión portal puede agravarse, la regeneración hepática en la cirrosis no es tan significativa como en los pacientes con hígado normal23, y el estímulo prorregenerativo puede estimular la progresión tumoral24. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Recurrencia posterior a la cirugía El tamaño tumoral, la multinodularidad, la invasión vascular y la elevación de AFP son las variables más consistentes para la evaluación del riesgo de recidiva. El grado histológico también se correlaciona con la invasión microvascular25-27, pero la heterogeneidad de los tumores impide un uso fiable de este parámetro, y lo mismo cabe aplicar a marcadores tisulares o firmas moleculares. La resección anatómica puede reducir la tasa de recurrencia y mejorar la SV28,29, aunque no hay consenso para un margen de resección mínimo. La recurrencia después de la resección se produce hasta en el 80% de los pacientes a los 5 años28. Alrededor de dos tercios aparecen en los primeros 2 años después del tratamiento (recurrencia temprana), asumiendo que se trata de una recurrencia debida a diseminación. El resto de las recidivas se producen después de 2 años y pueden corresponder a tumores de novo en el hígado cirrótico oncogénico o a una recurrencia por diseminación, pero de evolución más lenta. Actualmente no existe ningún tratamiento que reduzca el riesgo de recidiva. Algunos estudios sugieren que el interferón podría ser de utilidad, pero la calidad de ellos es baja, no siendo, por tanto, útiles para proporcionar una recomendación sólida. Trasplante hepático El TH podría ser preferible a la resección quirúrgica en pacientes cirróticos, ya que puede eliminar todos los focos tumorales intrahepáticos y también el hígado cirrótico oncogénico. El TH en pacientes bien seleccionados con carga tumoral limitada ofrece una SV similar a la obtenida para otras indicaciones, con una baja tasa de recurrencia30-32. Los mejores resultados en el TH se obtienen aplicando los llamados criterios de Milán33 (tumor único ≤ 5 cm o hasta un máximo de tres nódulos ≤ 3 cm, sin invasión macrovascular o diseminación extrahepática). En los pacientes que cumplen estos criterios, la SV a los 5 años es superior al 70%, con una tasa de recurrencia inferior al 15%33-35. Algunos autores han sugerido que los criterios de Milán son demasiado restrictivos, y que una ligera expansión de los mismos puede beneficiar a algunos pacientes que están actualmente excluidos35-41. Sin embargo, dada la escasez de donantes, es controvertido proponer una expansión más allá de los criterios de Milán, ya que esto puede beneficiar a algunos pacientes, pero perjudicará a otros42. La escasez de donantes induce un tiempo de espera durante el cual el CHC puede progresar y llevar a exclusión del procedimiento. Esto afecta al análisis de acuerdo con la intención de tratamiento, y solo se puede contrarrestar mediante el aumento de donantes tanto de cadáver como de vivo. Esta última es una técnica compleja que requiere cirujanos altamente cualificados, y los resultados están influenciados por la curva de aprendizaje. Su aplicabilidad es baja y debe siempre considerarse el riesgo para el donante: mortalidad del 0,5-1%. Efectuar tratamiento mediante ablación o TACE mientras los pacientes se hallan en lista de espera es una práctica común, aunque no hay datos que apoyen su efectividad. Tratamiento locorregional Ablación percutánea Esta opción de tratamiento también tiene intención curativa. Se basa en la inyección de sustancias (etanol, ácido acético) o en la inducción de cambios de temperatura (ablación por radiofrecuencia, microondas, láser, crioterapia) llevadas a cabo con el apoyo de una técnica de imagen, habitualmente ecografía. La radiofrecuencia (RFA) es la técnica de primera elección, aunque la inyección de alcohol (PEI, percutaneous etanol injection) sigue siendo útil en determinados casos, y las microondas se hallan en evaluación43. Tanto la RFA como la PEI tienen excelentes resultados en tumores ≤ 2 cm (del 90 al 100% 92 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención de necrosis completa), pero en tumores más grandes la probabilidad de lograr una necrosis completa es mayor con la RFA. Existen metaanálisis que sugieren que la RFA obtiene una mejor SV en CHC precoz, especialmente para tumores > 2 cm44. La SV a 5 años oscila entre el 40 y 80%, en función de la extensión tumoral y la función hepática. La tasa de recidiva después de los tratamientos percutáneos es tan alta como para la resección quirúrgica, y puede alcanzar el 80% a los 5 años3. En tumores muy precoces (BCLC 0, único ≤ 2 cm), cuya probabilidad de diseminación es muy baja y en el que la probabilidad de respuesta completa con un margen de seguridad adecuado es alta (90-100%) con la RFA, es probable que la resección y la RFA sean similares43. La única ventaja de la resección quirúrgica sería la oportunidad de evaluar el riesgo de recurrencia precoz (invasión microvascular o microsatélites)45,46. Si se detecta alto riesgo, se podría considerar la indicación de TH47. Si un paciente no es candidato a TH, el pronóstico del paciente no cambiará por la estrategia de tratamiento. Dado que la cirugía de resección no ofrece mejor SV que la ablación en BCLC 0, la RFA se convierte en la primera opción, dejando la cirugía para los pacientes con fracaso del tratamiento6. Quimioembolización transarterial La TACE es un tratamiento paliativo y se basa en el hecho de que el CHC es un tumor vascularizado, al que se puede tener acceso por vía arterial, permitiendo con ello la instilación de quimioterapia intratumoral y en un segundo tiempo la embolización de la arteria que irriga el CHC. La administración de quimioterapia seguida por la oclusión de las arterias que alimentan el tumor causa necrosis tumoral y retrasa la progresión del tumor48. Es actualmente la primera opción de tratamiento para pacientes BCLC B con función hepática conservada6. Se han usado distintos agentes quimioterapéuticos para la TACE, pero la doxorrubicina y el cisplatino son los más habituales. Las partículas embolizantes más usadas son los fragmentos de gelatina y, en los últimos años, se han desarrollado partículas calibradas que ocluyen las arterias tumorales y al mismo tiempo liberan lentamente la quimioterapia. Esto permite que una dosis de fármaco muy alta en el tumor, pero con una concentración muy baja en la circulación sistémica, minimice el síndrome de postembolización (fiebre, astenia, náuseas, vómitos dentro de los 7-14 días post-TACE)49,50. La SV en candidatos adecuados supera el 50% a los 3 años10,11,51. La aplicación de TACE en pacientes con hepatopatía descompensada o con invasión vascular, aunque sea segmentaria, aumenta el riesgo de efectos adversos y disminuye la SV. De este modo, está formalmente contraindicada en ausencia de un flujo portal adecuado o con invasión vascular. No existe consenso en cuanto al esquema de tratamiento (número de tratamientos necesarios por pacientes, ni frecuencias entre la primera TACE y la/las siguiente/s). Sin embargo, el concepto de progresión intratable52 permite definir el grupo de pacientes en los que, pese a recibir TACE, no se logra controlar el CHC y son candidatos a tratamiento sistémico. Otros tratamientos locorregionales La radioembolización (RE) se basa en la administración intraarterial de dispositivos radiactivos. Se han utilizado yodo-131, renio-188 y, el más extendido, itrio-90 (Y90), que es un emisor b puro, con una actividad de corto alcance (2,5 mm). No existen ensayos aleatorios que evalúen el beneficio de RE en comparación con el mejor tratamiento de soporte o con otros tratamientos, pero los resultados comunicados en los pacientes tratados con RE son alentadores en términos de seguridad y respuesta radiológica53. Actualmente, la RE forma parte de los tratamientos en fase de investigación. Tratamiento sistémico Sorafenib (Sor) Es un tratamiento paliativo, y es el único tratamiento sistémico aprobado para el CHC. 93 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Capítulo 6 Carcinoma hepatocelular Sor, un inhibidor multiquinasa con efectos an tiangiogénicos y antiproliferativos de administración oral, ha demostrado que mejora la SV de pacientes con CHC avanzado y constituye el estándar en el CHC avanzado12. En el estudio SHARP12, el aumento en la SV (grupo placebo 7,9 meses y grupo Sor 10,7 meses [hazard ratio (HR) (Sor/placebo): 0,69 (IC 95%: 0,55-0,88)]) se obtuvo sin una respuesta radiológica significativa, pero con una diferencia significativa en el tiempo hasta la progresión (TTP) entre los grupos placebo (2,8 meses) y Sor (5,5 meses) (HR [Sor/placebo]: 0,58 [IC 95%: 0,45-0,74]). Por esta razón, la ausencia de respuesta radiológica medida por criterios RECIST no significa fracaso al tratamiento. El subanálisis del estudio SHARP54 demostró que el beneficio de Sor se mantiene independientemente del grupo de pacientes que se seleccione. Sin embargo, no se cuenta con ningún biomarcador en sangre periférica que permita predecir la respuesta al Sor55. La introducción de un tratamiento sistémico en pacientes cirróticos con CHC ha determinado la necesidad de explorar y generar nuevos factores que influyen en la SV de estos pacientes, como el perfil de tolerancia al fármaco56, el patrón de progresión radiológico, el impacto del tratamiento sobre la modificación de la función hepática o la influencia que ejercen los cambios de dosis durante el tratamiento57. Todos estos factores podrían explicar la heterogeneidad comunicada en la SV de los pacientes tratado con Sor (tabla 6-1). La correlación entre el TTP y la SV es ampliamente utilizada en oncología médica, pero en pacientes con CHC no se había demostrado hasta la publicación de Reig et al. en 201357. Ese trabajo demostró que, si bien el TTP se correlaciona bien con la SV, la capacidad de predecir la evolución de los pacientes es más precisa cuando se complementa con el patrón de progresión radiológico medido por el crecimiento de lesiones previamente conocidas, la aparición de nuevos nódulos intrahepáticos o extrahepáticos, y/o la invasión vascular. Así, la detección de progresión por aumento ≥ 20% de las lesiones existentes (dentro o fuera del hígado) en el momento de iniciar Sor o la aparición de nuevas lesiones intrahepáticas no influyen en la SV, mientras que la progresión definida por aparición de nuevas lesiones extrahepáticas o por invasión vascular (NEH) impacta de forma negativa en la SV global y en la SV posterior a la progresión radiológica (SPP)57. Es importante resaltar que en los ensayos con Sor se mantuvo el tratamiento hasta la progresión sintomática 12. Por tanto, en la práctica clínica, el tratamiento podría mantenerse hasta la progresión sintomática o la progresión por NEH. Los efectos adversos asociados al tratamiento han sido tradicionalmente considerados como un aspecto negativo del tratamiento. Sin embargo, en nuestro estudio prospectivo56 se demostró que los pacientes que desarrollaron efectos adversos dermatológicos dentro de los 60 días desde el inicio del Sor (EAD60) presentaban mejor SV que aquellos que no presentaron esta complicación. A la luz de TABLA 6-1. Estudios prospectivos de pacientes tratados con sorafenib SOFIA 2012 Gideon 2013* BCLC 2013 Total de pacientes (n) 299 BCLC B/C (%) 18/82 Supervivencia en la rama sorafenib SHARP 2008 296 25/75 1.968 22/57 147 52/48 Mediana (meses) IC 95% P33-P66 10,5 13,6 12,8-14,7 12,7 10,3-15,2 8,2-16,1 10,7 9,4-13,3 BCLC, Clasificación de Barcelona Clinic Liver Cancer; P33-P66, percentil 33-66%. *Solo Child-Pugh A. Referencias de los estudios: SHARP12, SOFIA70, Gideon71, BCLC72. 94 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención TABLA 6-2. Estudios de fase III en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado en primera y segunda línea Estudio Primera línea Año Fármaco n SV(me) Valor de p Johnson et al. 2012 577/578 9,5 frente a 9,9 Cainap et al. 2012 514/521 9,1 frente a 9,8 Zhu et al. 2012 362/358 9,5 frente a 8,5 0,20 Cheng et al. 2013 529/544 7,9 frente a 10,2 0,99 Cheng et al. 2009 150/76 6,5 frente a 4,2 0,01 Llovet et al. 2008 Brivanib frente a sorafenib Linifanib frente a sorafenib Sorafenib + erlotinib frente a sorafenib + placebo Sunitinib frente a sorafenib Sorafenib frente a placebo Sorafenib frente a placebo 299/303 10,7 frente a 7,9 362/184 7,6 frente a 7,3 0,67 263/132 9,4 frente a 8,2 0,33 0,31 < 0,01 Hazard ratio 1,07 ([IC 95%] 0,94-1,23) 1,04 ([IC 95%] 0,89-1,20) 0,92 ([IC 95%] 0,78-1,11) 1,30 ([IC 95%] 1,13-1,50) 0,68 ([IC 95%] 0,50-0,93) 0,69 ([IC 95%] 0,55-0,87) Segunda línea Zhu et al. 2014 Llovet et al. 2012 Everolimus frente a placebo Brivanib frente a placebo 1,05 ([IC 95%] 0,86-1,27) 0,89 ([IC 95%] 0,69-1,15) me, meses; SV, supervivencia. estos datos, la aparición de EAD60 no debería considerarse como una razón para suspender el tratamiento, sino como un evento que obliga a ajustar la dosis hasta conseguir la que resulte más idónea para cada paciente. Otros tratamientos sistémicos Otros tratamientos sistémicos (quimioterapia o agentes como antiandrógenos, antiestrógenos o interferón) no han demostrado ningún beneficio en términos de SV. Asimismo, todos los ensayos de fase III en primera línea y segunda línea evaluados hasta la fecha no han demostrado un aumento en la SV de pacientes con CHC (tabla 6-2). EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA RADIOLÓGICA A LOS TRATAMIENTOS La evaluación de la respuesta al tratamiento depende del tratamiento aplicado y, por tal motivo, no hay un criterio único ni una frecuencia de evaluación común para todos los pacientes tratados. La evaluación de la respuesta radiológica tras una resección se basa en demostrar la ausencia de enfermedad residual posteriormente a la cirugía. En lo que respecta a otros tratamientos, en oncología médica, los criterios internacionalmente utilizados son los criterios RECIST58,59. La versión RECIST v1.159 clasifica los pacientes según la suma total del diámetro mayor de los nódulos tratados (en un total de cinco nódulos por paciente y dos por órgano), pero no tienen en cuenta el grado de vascularización del tumor. En el CHC se ha demostrado que estos criterios no tienen la capacidad para poder discriminar correctamente si hay respuesta al tratamiento, ya que en el tratamiento locorregional el objetivo es inducir necrosis. A tal efecto se definieron los criterios EASL60, que tienen en cuenta el grado de necrosis del tumor y la longitud del diámetro, mayor y menor de los nódulos. Este sistema permite clasificar a los pacientes en cuatro categorías: respuesta completa (RC) (ausencia de tumor viable); respuesta parcial (RP) (reducción > 50% del tumor viable); enfermedad estable (EE) (no tiene progresión ni respuesta parcial); progresión (PR) (aumento > 25% del tumor viable o aparición de nuevas lesiones). De acuerdo con este concepto, se considera que un paciente 95 Capítulo 6 Carcinoma hepatocelular FIGURA 6-3. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Carcinoma hepatocelular tratado con ablación por radiofrecuencia (RFA). RM pretratamiento: hepatocarcinoma de 18 mm hipointenso respecto al hígado en la secuencia potenciada en T1 sin contraste (A), con captación difusa del contraste endovenoso en fase arterial (B) y con lavado del mismo en fase portal (C). RM 6 meses después del tratamiento: área ovalada de 3 cm hiperintensa en la secuencia potenciada en T1 sin contraste (D), sin captación de contraste endovenoso en fase arterial (E) e hipointensa respecto al resto del hígado en fase portal (F), que corresponde a respuesta completa de la lesión según los criterios EASL. presenta respuesta objetiva cuando exhibe una respuesta completa o parcial. Estos criterios fueron diseñados cuando no se disponía de tratamientos sistémicos para el CHC y se utilizan en la práctica clínica como criterios de respuesta en pacientes tratados con tratamiento percutáneo (fig. 6-3) o TACE (fig. 6-4). En relación con la valoración de la respuesta a un tratamiento sistémico, hay que destacar que el mecanismo de acción de Sor modifica la vascularización del CHC y del tejido no tumoral, por lo que los criterios RECIST v1.159 no permiten realizar un valoración fiable. En el ensayo SHARP12 se introdujeron modificaciones complementarias a los criterios RECIST v1.1 con el fin de minimizar la sobre- o subestimación de la respuesta (tabla 6-3). Posteriormente, se definieron los criterios RECIST modificados (mRECIST)61. Estos criterios tomaron como base los criterios EASL para la definición de respuesta objetiva/enfermedad estable y las modificaciones realizadas en el estudio SHARP para la definición de progresión. Los criterios mRECIST61 no son una reproducción idéntica ni de los criterios EASL ni de las modificaciones del estudio SHARP, y su valoración requiere s eguimiento sin tratamiento a pesar de alta sospecha de recidiva y hace difícil su aplicación en el ámbito asistencial. Por otro lado, al ser una propuesta teórica, debe esperarse una validación prospectiva de los mismos para poder utilizarse en la práctica clínica. 96 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención FIGURA 6-4. Carcinoma hepatocelular tratado con quimioembolización. A. Tomografía computarizada (TC) en fase arterial: masa hipervascular de 7 cm en la cúpula del segmento VIII. B. Arteriografía que muestra la masa hipervascularizada en la cúpula del segmento VIII. C. Arteriografía al final de la quimioembolización que demuestra la desvascularización completa de la masa tumoral. D. TC en fase arterial 1 mes después de la quimioembolización donde se ve la lesión tratada sin captación de contraste endovenoso. Respuesta completa según los criterios EASL. TABLA 6-3. Diferencias entre los criterios RECIST v1.1 y las modificaciones aplicadas al estudio SHARP RECIST v1.1 Modificaciones del SHARP Presencia de ascitis o derrame pleural Progresión concluyente Presencia de ascitis o derrame pleural confirmado histológicamente Lesiones no diana: • Doble del tamaño de la mejor respuesta en lesiones basales < 2 cm • Aumento del 30% en lesiones basales > 2 cm Aparición de nuevas lesiones ≥ 1 cm hipercaptantes en fase arterial Aparición de dilatación en la vía biliar Aparición de nuevas lesiones FIGURA 6-5. Carcinoma hepatocelular tratado con sorafenib. A. Tomografía computarizada (TC) en fase arterial pretratamiento: masa heterogénea en el caudado y varios nódulos hipercaptantes en el lóbulo hepático derecho. B. TC en fase arterial 2 meses después del tratamiento: se observan nódulos que no presentan cambios respecto a la TC pretratamiento (flechas continuas), nódulos que no presentan captación del contraste endovenoso (flecha discontinua) y la masa del caudado, que presenta aumento de las áreas hipocaptantes (asterisco). Capítulo 6 Carcinoma hepatocelular Si bien los criterios mRECIST 61 serían aplicables a tratamientos curativos, como RFA y PEI, o locorregionales, como TACE, el impacto de estos criterios en la evaluación de respuesta a los tratamientos sistémicos es aún incierto, ya que el Sor es un antiangiogénico y condiciona una reducción de la vascularización del tumor (hipoperfusión tumoral) sin ser necesariamente necrosis (fig. 6-5). Independientemente del criterio utilizado (mRECIST61 y RECIST v1.159), el patrón de progresión radiológico determinado por la aparición NEH57 es un parámetro objetivo y fácil de identificar en las pruebas de imagen, y se demostró que es un factor predictivo de peor SV. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. BIBLIOGRAFÍA 1. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010;127:2893-917. 2. Ripoll C, Groszmann RJ, Garcia-Tsao G, Bosch J, Grace N, Burroughs A, et al. Hepatic venous pressure gradient predicts development of hepatocellular carcinoma independently of severity of cirrhosis. J Hepatol 2009;50:923-8. 3. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology 2011;53:1020-2. 4. EASL-EORTC clinical practice guidelines. Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012;56:908-43. 5. Verslype C, Rosmorduc O, Rougier P. 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El cáncer vesicular es el tumor más común y agresivo del tracto biliar. No es infrecuente su hallazgo incidental tras la realización de una colecistectomía programada, aunque normalmente se diagnostica en estadios avanzados. La ultrasonografía abdominal, la TC, la RM y la ultrasonografía endoscópica son las técnicas normalmente utilizadas para su diagnóstico y estadificación. La resección quirúrgica completa con márgenes negativos es el único tratamiento curativo y, de manera similar a lo que ocurre con los colangiocarcinomas, la utilidad del tratamiento adyuvante no está claramente establecida. Palabras clave: colangiocarcinoma, cáncer de vesícula, diagnóstico, tratamiento. COLANGIOCARCINOMA Epidemiología El colangiocarcinoma (CC) constituye un grupo heterogéneo de tumores que derivan de los colangiocitos. El CC es el segundo tumor maligno hepático más frecuente tras el hepatocarcinoma1, y representa el 3% de todos los cánceres digestivos. Hasta un 13% de las muertes por cáncer son atribuidas a los cánceres biliares, y el 10-20% de estas son atribuidas al CC. Los cánceres de la vía biliar clásicamente se dividían en cánceres de la vesícula biliar, de los conductos extrahepáticos y de la ampolla de Vater, considerando a los tumores de la vía biliar intrahepática como tumores p rimarios © 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos epáticos. Actualmente, el término CC h engloba los tumores biliares que acontecen en el árbol biliar intrahepático, perihiliar o distal (extrahepático). Debido a las diferencias en su frecuencia, patología y manejo, estos tumores deben ser considerados como diferentes entidades en función de su localización anatómica. Así, los CC intrahepáticos se originan bien en los conductos intrahepáticos pequeños, denominados colangiocarcinomas periféricos, bien en los conductos intrahepáticos proximales a la bifurcación entre los conductos hepático derecho e izquierdo. Los tumores extrahepáticos se dividen en hiliares, que incluyen los de la confluencia (también llamados tumores de Klatskin), y distales, en función de su localización con respecto al conducto cístico (fig. 7-1). La clasificación de Bismuth-Corlette, a su vez, divide los CC hiliares en cuatro tipos, en función 101 102 FIGURA 7-1. Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención Clasificación anatómica del colangiocarcinoma. CC, colangiocarcinoma. del grado de implicación de los conductos hepáticos (fig. 7-2). Esta clasificación ha sido ampliada recientemente, incluyendo otras variables, como la afectación vascular2. Los tumores hiliares son los más comunes, abarcando un 50% de los CC, seguidos de los tumores distales (42%) e intrahepáticos (8%)3. La incidencia y mortalidad de este cáncer parece haber aumentado en las últimas décadas. La edad media de presentación es de 50-70 años, aunque la aparición es más temprana en los casos asociados a colangitis esclerosante primaria (CEP), con una incidencia y mortalidad superior en varones. La incidencia global de los CC es muy variable entre países, con mayores tasas de incidencia en el sudeste asiático, presumiblemente debido a características genéticas y otros factores de riesgo. La supervivencia a los 5 años del diagnóstico es del 10%. La estadificación del CC se basa en el sistema de clasificación TNM. En la última revisión realizada en 2010, esta clasificación se subdividió en función de la localización del tumor en intrahepáticos, hiliares y distales4. Existen tumores mixtos (combinación de hepatocarcinoma con colangiocarcinoma) que se incluyen dentro de los tumores biliares intrahepáticos (cuadros 7-1 a 7-3). Patogenia La mayoría de los CC son esporádicos, aunque existen numerosos factores de riesgo para el desarrollo de este tumor que explican parcialmente las diferencias en la incidencia en las distintas áreas geográficas5-9 (cuadro 7-4). El factor de riesgo más importante para el desarrollo de CC en los países occidentales es la CEP5. Se han propuesto diversos mecanismos de carcinogénesis, incluyendo inflamación crónica, proliferación del epitelio biliar, producción de mutágenos biliares endógenos y estasis biliar. La prevalencia de CC en los pacientes con CEP se sitúa entre el 5 y 10%, con un riesgo global que oscila entre el 0,5 y 1,5% por año5. Sin embargo, a pesar de que la CEP es un reconocido factor de riesgo para el desarrollo de CC, únicamente el 10% de estos se atribuyen a la CEP10. Se 103 Capítulo 7 Colangiocarcinoma y cáncer vesicular CUADRO 7-1. Estadificación TNM para tumores biliares intrahepáticos © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. FIGURA 7-2. Clasificación de Bismuth-Corlette. Tipo I: por debajo de la confluencia de los conductos hepáticos derecho e izquierdo. Tipo II: en la confluencia, pero sin invadir los conductos hepáticos derecho e izquierdo. Tipo III: invasión del hepático común y el hepático derecho (IIIa) o izquierdo (IIIb). Tipo IV: invasión multicéntrica o bilateral segmentaria, o invasión de la confluencia y ambos hepáticos. han estudiado diversos factores de riesgo de desarrollo de CC en pacientes con CEP con la intención de seleccionar un grupo de pacientes que pudiesen beneficiarse de estrategias de seguimiento más agresivas o de la realización de trasplante hepático con finalidad preventiva. Sin embargo, el riesgo relativo de cada uno estos factores es modesto, y no hay estudios prospectivos que hayan validado estos resultados7. Se desconoce si el tiempo de evolución de la CEP es un factor de riesgo para el desarrollo de CC. De hecho, hasta en un 50% de los pacientes con CEP se detecta un CC durante el primer año tras el diagnóstico de la enfermedad de base7,9. Todo ello justifica la necesidad de realizar un seguimiento estricto en estos pacientes, Tumor primario (T) TX: no se puede evaluar el tumor primario T0: no hay evidencia de tumor primario Tis: carcinoma in situ T1: tumor solitario sin invasión vascular T2a: tumor solitario con invasión vascular T2b: tumor múltiple, con o sin invasión vascular T3: el tumor perfora el peritoneo visceral o invade estructuras extrahepáticas por invasión directa T4: tumor con invasión periductal Ganglios linfáticos regionales (N) NX: no se puede evaluar la afectación linfática regional N0: no hay evidencia de invasión linfática regional N1: afectación linfática regional Metástasis a distancia (M) M0: sin metástasis a distancia M1: presencia de metástasis a distancia Estadio anatómico/grupos pronósticos Estadio 0: TisN0M0 Estadio I: T1N0M0 Estadio II: T2N0M0 Estadio III: T3N0M0 Estadio IVa: T4N0M0, o cualquier T, N1M0 Estadio IVb: cualquier T, cualquier N, M1 Grado histológico G1: bien diferenciado G2: moderadamente diferenciado G3: pobremente diferenciado G4: indiferenciado Fuente: American Joint Committee of Cancer (AJCC), 7.ª edición, 2010. prestando una especial atención a la detección de estenosis biliares nuevas, cambios en la bioquímica hepática o marcadores clínicoanalíticos de cáncer. Además de la CEP, se han descrito otros factores de riesgo. Por ejemplo, en el sudeste asiático, la incidencia de CC es la más elevada, y ello se ha relacionado con la infección hepatobiliar por los parásitos Opisthorchis viverrini y Clonorchis sinensis, que provocan una inflamación crónica y son considerados carcinogénicos7,9. La presencia de hepatolitiasis (cálculos localizados 104 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención CUADRO 7-2. Estadificación TNM para tumores biliares hiliares CUADRO 7-3. Estadificación TNM para tumores biliares distales Tumor primario (T) TX: no se puede evaluar el tumor primario T0: no hay evidencia de tumor primario Tis: carcinoma in situ T1: tumor localizado en el conducto biliar, con extensión hasta la capa muscular T2a: el tumor invade tejido adiposo a través de la pared biliar T2b: el tumor invade el parénquima hepático adyacente T3: el tumor invade una de las ramas portales de manera unilateral o la arteria hepática T4: el tumor invade la porta común o sus ramas de manera bilateral; o la arteria hepática común; o los conductos biliares secundarios de manera bilateral; o los conductos biliares secundarios de manera unilateral asociado a la invasión contralateral de la vena porta o la arteria hepática Ganglios linfáticos regionales (N) NX: no se puede evaluar la afectación linfática regional N0: no hay evidencia de invasión linfática regional N1: afectación linfática regional (incluyendo los ganglios adyacentes al conducto cístico, colédoco, arteria hepática y vena porta) N2: metástasis en los ganglios periaórticos, alrededor de la cava, de la arteria mesentérica superior y/o del tronco celíaco Metástasis a distancia (M) M0: sin metástasis a distancia M1: presencia de metástasis a distancia Tumor primario (T) TX: no se puede evaluar el tumor primario T0: no hay evidencia de tumor primario Tis: carcinoma in situ T1: tumor localizado en el conducto biliar histológicamente T2: el tumor invade a través de la pared del conducto biliar T3: el tumor invade la vesícula biliar, el páncreas, el duodeno u otros órganos adyacentes sin invasión del tronco celíaco o de la arteria mesentérica superior T4: el tumor invade el tronco celíaco o la arteria mesentérica superior Ganglios linfáticos regionales (N) N0: no hay evidencia de invasión linfática regional N1: afectación linfática regional Metástasis a distancia (M) M0: sin metástasis a distancia M1: presencia de metástasis a distancia Estadio anatómico/grupos pronósticos Estadio 0: TisN0M0 Estadio Ia: T1N0M0 Estadio Ib: T2N0M0 Estadio IIa: T3N0M0 Estadio IIb: T1N1M0 o T2N1M0 o T3N1M0 Estadio III: T4, cualquier N, M0 Estadio IV: cualquier T, cualquier N, M1 Grado histológico GX: no se ha podido evaluar el grado histológico G1: bien diferenciado G2: moderadamente diferenciado G3: pobremente diferenciado G4: indiferenciado Estadio anatómico/grupos pronósticos Estadio 0: TisN0M0 Estadio I: T1N0M0 Estadio II: T2a-bN0M0 Estadio IIIa: T3N0M0 Estadio IIIb: T1-3N1M0 Estadio IVa: T4N0-1M0 Estadio IVb: cualquier T, N2M0, cualquier T, cualquier N, M1 Grado histológico GX: no se ha podido evaluar el grado histológico G1: bien diferenciado G2: moderadamente diferenciado G3: pobremente diferenciado G4: indiferenciado Fuente: American Joint Committee of Cancer (AJCC), 7.ª edición, 2010. Fuente: American Joint Committee of Cancer (AJCC), 7.ª edición, 2010. proximalmente a la confluencia de los conductos hepático derecho e izquierdo), con la consecuente inflamación crónica de la vía biliar, se ha descrito como otro factor de riesgo para el desarrollo de CC. La incidencia y prevalencia de CC también es superior cuando existen quistes simples y múltiples de la vía biliar intra- y extrahepática. La incidencia a lo largo de la vida en estos pacientes varía entre el 6 y 30%. En estos pacientes, el diagnóstico de CC se realiza a una edad 105 Capítulo 7 Colangiocarcinoma y cáncer vesicular CUADRO 7-4. Factores de riesgo establecidos y potenciales para el desarrollo del colangiocarcinoma © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Factores de riesgo establecidos Colangitis esclerosante primaria Infecciones parasitarias Hepatolitiasis Quistes biliares Toxinas (Thorotrast) Factores de riesgo potenciales Enfermedad inflamatoria intestinal Coledocolitiasis y colangitis Hepatitis virales crónicas y cirrosis Diabetes mellitus Obesidad Consumo de alcohol Tabaquismo Polimorfismos genéticos más temprana que en la población general, siendo la media de 32 años. Asimismo, el riesgo de CC persiste a pesar de la resección quirúrgica de los quistes7,9. El agente carcinogénico Thorotrast, usado como contraste radiológico y actualmente retirado del mercado, se ha asociado con un incremento de riesgo de desarrollar CC9. El tiempo estimado de latencia entre la exposición a esta toxina y el desarrollo de CC varía entre 16 y 45 años, ya que la vida media biológica de este agente es de 400 años. Se han sugerido otros factores de riesgo potenciales, aunque no definitivamente establecidos, como la enfermedad inflamatoria intestinal, la infección por los virus de la hepatitis B y C, la cirrosis hepática, la diabetes mellitus, la obesidad, el abuso de alcohol, el tabaquismo y algunos polimorfismos genéticos9. La existencia y la magnitud de la asociación entre la enfermedad inflamatoria intestinal y el CC parecen depender de la existencia simultánea de CEP5. Histología y clasificación Los tumores intrahepáticos y extrahepáticos tienen una clasificación histológica diferente (tabla 7-1). La gran mayoría de CC (90%) son adenocarcinomas, los cuales se clasifican, a su vez, en función del porcentaje de tejido glandular presente en el tumor. El grado histológico tiene valor pronóstico, aunque menos que el estadio TNM. Los CC intrahepáticos tienen un origen histológico diverso, y pueden desarrollarse a partir de células epiteliales biliares o de células progenitoras hepáticas. Se dividen macroscópicamente en cuatro tipos: convencionales (en forma de masa), de infiltración periductal, de crecimiento intraductal y mixtos. El tumor convencional es el más frecuente, y el de crecimiento periductal el de peor pronóstico11. Los CC distales e hiliares derivan del epitelio biliar y las glándulas biliares12. Los CC hiliares pueden tener un crecimiento exofítico (formando masas) o intraductal. A su vez, los CC hiliares de crecimiento intraductal pueden ser nodulares o con infiltración periductal, que son los más frecuentes. Las neoplasias papilares intraductales incluyen un rango de lesiones que abarcan desde lesiones preneoplásicas hasta carcinomas invasivos. Los CC distales derivan de lesiones premalignas, como la neoplasia papilar intraductal o la neoplasia biliar intraepitelial, y son difíciles de diferenciar de las neoplasias primarias de páncreas7. En cuanto al diagnóstico molecular, los CC se han asociado a mutaciones en genes supresores y oncogenes, y a otras alteraciones cromosómicas. Sin embargo, la determinación de estos cambios moleculares no posee, hasta el momento, un valor diagnóstico ni pronóstico establecido en este tipo de tumores6. Clínica, diagnóstico y tratamiento Colangiocarcinoma intrahepático Los pacientes con CC intrahepático suelen presentar síntomas inespecíficos, como dolor abdominal, caquexia, malestar general, sudoración nocturna y astenia 13. Se debe sospechar su existencia en aquellos casos en los que se detecta una lesión hepática en ausencia de cirrosis, otros factores de riesgo o historia de neoplasia extrahepática. 106 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención TABLA 7-1. Clasificación de la OMS para las neoplasias biliares Benignas Tumores intrahepáticos Premalignas Malignas Adenoma biliar Adenoma microquístico Adenofibroma biliar Tumores extrahepáticos Neoplasia biliar intraepitelial (NBI) Neoplasia papilar intraductal (NPI) Neoplasia mucinosa quística (NMQ) Colangiocarcinoma intrahepático NPI con neoplasia invasiva NMQ con neoplasia invasiva Adenoma NBI NPI (de vesícula biliar o vía biliar) NMQ Adenocarcinoma Carcinoma adenoescamoso NPI con neoplasia invasiva NMQ con neoplasia invasiva Carcinoma escamoso Carcinoma indiferenciado La tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM) son técnicas muy útiles en el diagnóstico de los CC intrahepáticos, además de permitir establecer su tamaño y detectar posibles lesiones satélites. Habitualmente, el CC capta contraste de forma progresiva durante la fase arterial y venosa, a diferencia del carcinoma hepatocelular, que capta contraste rápidamente en la fase arterial, seguido de un lavado durante la fase venosa7,14. La TC puede aportar mayor información que la RM en cuanto a invasión vascular, detección de metástasis extrahepáticas y resecabilidad del tumor. La utilidad de la tomografía por emisión de positrones (PET) en el diagnóstico del CC es limitada, ya que no aporta ventajas importantes respecto a la TC o la RM y, aunque podría ser útil en la valoración de extensión linfática y metastásica, su uso no está recomendado de manera rutinaria7,14. Los niveles del antígeno carbohidrato 19,9 (CA19.9) tienen una sensibilidad del 62% y una especificidad del 63% para el diagnóstico de CC intrahepático 15. Hay que tener en cuenta que este biomarcador puede elevarse en situaciones benignas, como en casos de colangitis bacteriana o coledocolitiasis. Sin embargo, elevaciones importantes de este marcador (>1.000 UI/ml) se asocian a CC intrahepático metas tásico7,16. Ello hace que su determinación resulte más útil como marcador de enfermedad avanzada que para establecer el diagnóstico inicial. Finalmente, se debe realizar una biopsia hepática para confirmar el diagnóstico. Esta podría obviarse en aquellos casos sin cirrosis concomitante y con una lesión de tamaño pequeño, tributaria de una resección quirúrgica de entrada (fig. 7-3). El análisis inmunohistoquímico de las citoqueratinas 19 y 7 es útil para detectar elementos colangiocelulares en los tumores mixtos, y puede servir para diferenciar entre CC intrahepático y metástasis de adenocarcinoma de otro origen o carcinoma hepatocelular. El diagnóstico diferencial con estos tumores es importante, por las implicaciones clínicas que conlleva, ya que los tumores mixtos tienen mayor riesgo de recurrencia tras la cirugía que los hepatocarcinomas7,8,17. El tratamiento de elección del CC intrahepático es la cirugía. Sin embargo, las tasas de recurrencia son elevadas y la supervivencia corta. Así, la supervivencia media libre de enfermedad tras la resección quirúrgica es de 26 meses, con unas tasas de recurrencia del 60-65%7,8,18,19. Con todo, la supervivencia a los 5 años es mayor en los casos de CC intrahepáticos (63%) que en los CC hiliares (30%) y distales (27%)3,7. La invasión vascular, la afectación ganglionar, la presencia de múltiples tumores y la cirrosis son los factores que se han asociado con un peor pronóstico tras la resección3,19. El trasplante hepático es controvertido en estos casos. La recurrencia a los 5 años del trasplante es muy elevada (del 70%, aproximadamente), y la mediana de tiempo libre de enfermedad es de 8 meses17. 107 Capítulo 7 Colangiocarcinoma y cáncer vesicular © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. FIGURA 7-3 Algoritmo diagnóstico-terapéutico del CC intrahepático. CC, colangiocarcinoma; CCi, colangiocarcinoma intrahepático; HCC, hepatocarcinoma; LOE, lesión ocupante de espacio; M0, sin metástasis a distancia; M1, metástasis a distancia; R0, resección completa. Tras la cirugía curativa, es decir, aquella en la que se obtienen márgenes de resección libres de tumor, no se recomienda tratamiento adyuvante. En los casos con márgenes positivos, las opciones terapéuticas incluyen la reintervención quirúrgica, la ablación por radiofrecuencia, quimiorradioterapia o quimioterapia sistémica con esquemas basados en fluoropirimidinas o gemcitabina. Sin embargo, hay que tener en cuenta que actualmente no se ha demostrado de forma inequívoca ningún beneficio en la supervivencia de estos pacientes con quimioterapia o quimiorradioterapia adyuvante, ya que no hay ensayos clínicos aleatorizados diseñados específicamente20. Los tratamientos locales, como la quimioembolización transarterial, la ablación por radiofrecuencia o la radioembolización transarterial, también podrían ser útiles en los casos de CC intrahepáticos irresecables7,21. En estos casos, el tratamiento quimioterápico estándar es la combinación de gemcitabina con cisplatino, ya que parece aumentar la supervivencia7. Colangiocarcinoma hiliar Aunque el CC hiliar puede presentarse clínicamente con síntomas inespecíficos, como molestias abdominales, caquexia, pérdida de peso y malestar general, la 108 FIGURA 7-4. Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención Colangiocarcinoma hiliar visualizado mediante CPRE. presentación clínica habitual es consecuencia de la obstrucción de la vía biliar, siendo causa de ictericia indolora y, con menor frecuencia, de colangitis7,8,15. La elevación de los valores de bilirrubina y fosfatasa alcalina son poco específicos. Los valores de CA19.9 son menos útiles que en los CC intrahepáticos, ya que también pueden estar elevados en pacientes con colangitis aguda. Por otro lado, debe realizarse la determinación de los niveles séricos de IgG4, ya que la colangiopatía asociada a esta inmunoglobulina suele presentar una clínica similar6. Además de la RM y la TC, existen otras pruebas que resultan útiles en el diagnóstico de CC hiliar. Estas incluyen la colangio-RM, la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) y la ultrasonografía endoscópica (fig. 7-4). Estos estudios pueden detectar estenosis de la vía biliar, edema periductal asociado o no a una masa, invasión vascular, afectación ganglionar y metastásica. La colangio-RM debe realizarse siempre que sea posible, ya que es capaz de predecir la resecabilidad y extensión tumoral con una precisión del 95%13. Tras la sospecha de CC mediante pruebas de imagen debe realizarse una CPRE, ya que permite la adquisición de muestras citológicas mediante cepillado o biopsia endoscópica. La CPRE permite, a su vez, la realización de una dilatación o la colocación de una prótesis endoscópica en caso de obstrucción biliar. Sin embargo, la colangio-RM posee mayor especificidad, sensibilidad y precisión para diferenciar entre estenosis benignas y malignas6. La citología mediante cepillado por CPRE tiene una baja sensibilidad (15-48%) en el diagnóstico de lesiones malignas, que aumenta si se combina con la biopsia (4070%). Puede utilizarse la hibridación in situ mediante fluorescencia (FISH) para detectar anomalías cromosómicas, como amplificaciones o aneuploidía, presentes en las células tumorales22. La ultrasonografía endoscópica es útil en la detección de adenopatías regionales y metástasis omentales, y puede asociarse a punción con aguja fina. Sin embargo, debe evitarse la punción del tumor primario por el riesgo de diseminación que comporta. Otra técnica que puede ayudar al diagnóstico en las estenosis de la vía biliar indeterminadas es la colangioscopia, la cual permite la toma de biopsias y la visualización directa de la vía biliar. Sin embargo, es una técnica con limitaciones, por lo que no se utiliza actualmente como técnica de primera línea. Las únicas opciones terapéuticas curativas del CC hiliar son la resección quirúrgica con márgenes libres y, en casos muy seleccionados, el trasplante hepático previo tratamiento neoadyuvante. La cirugía consiste en la resección lobular hepática y biliar, linfadenectomía regional y reconstrucción en Y de Roux (hepatoyeyunostomía). Recientemente, se ha elaborado una nueva clasificación para la estadificación de estas lesiones que permite realizar una estimación pronóstica más precisa antes de la cirugía. Esta nueva clasificación añade a la de BismuthCorlette el tamaño y la morfología tumoral, el grado y localización de la invasión de la arteria hepática y vena porta, el volumen del hígado potencialmente remanente, otras enfermedades hepáticas, la afectación ganglionar, y la presencia de metástasis a distancia2. De esta forma, la afectación vascular bilateral o contralateral a menudo contraindica la cirugía (u obliga a realizar una reconstrucción vascular), así como 109 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Capítulo 7 Colangiocarcinoma y cáncer vesicular la extensión bilateral a nivel de canalículos biliares secundarios. La afectación ganglionar regional no es una contraindicación absoluta para la cirugía, aunque la supervivencia en estos casos es menor23. En ocasiones, el tejido residual hepático no es suficiente para la recuperación del paciente. En estos casos, es necesaria la rea lización de drenaje biliar del futuro remanente y la embolización portal del lóbulo afecto para provocar una hipertrofia compensadora del lóbulo sano antes de la cirugía. El drenaje biliar previo a la cirugía es controvertido. Algunos autores abogan por su realización, debido a las alteraciones metabólicas y regenerativas que sufre el hígado remanente, aunque el drenaje biliar no está exento de riesgo, aumentando la probabilidad de infección de la vía biliar y sepsis. Las tasas de supervivencia a los 5 años tras una resección con márgenes negativos se sitúan entre el 11 y el 41%23. No se ha demostrado un claro beneficio del tratamiento adyuvante en los pacientes con CC, aunque las guías clínicas recomiendan su uso. Así, en los CC extrahepáticos con resección quirúrgica curativa (márgenes negativos) sin afectación ganglionar regional se puede optar por observación, quimiorradioterapia o quimioterapia basada en esquemas con fluoropirimidinas o gemcitabina20. Parece que un grupo de pacientes seleccionado con criterios estrictos podría beneficiarse de un trasplante hepático tras un tratamiento neoadyuvante con quimiorradioterapia. Los criterios de selección de candidatos para trasplante hepático en CC hiliar se describen en la cuadro 7-5. El trasplante es el tratamiento de elección en los pacientes con CEP, debido a la afectación del parénquima hepático. En los pacientes no candidatos a resección quirúrgica o trasplante hepático debe considerarse el tratamiento quimioterápico con gemcitabina y cisplatino. Además, en estos pacientes, si existe ictericia obstructiva, debe realizarse un drenaje biliar paliativo, ya que, además de mejorar la tolerancia al tratamiento sistémico, aumenta su supervivencia. Las prótesis de plástico deben utili- CUADRO 7-5. Criterios de selección para trasplante hepático en pacientes con colangiocarcinoma hiliar Diagnóstico de CC • Biopsia positiva, o • Citología positiva, o • Estenosis biliar de aspecto maligno mediante CPRE asociado a CA19.9 > 100 U/ml y/o detección de polisomía mediante FISH, o • Masa visualizada mediante TC o RM y estenosis de la vía biliar visualizada mediante CPRE/colangio-RM Tamaño tumoral • Diámetro radial ≤ 3 cm Tumor confinado al árbol biliar • Ausencia de metástasis intra- o extrahepáticas Irresecabilidad • Tumor hiliar irresecable, o • Colangiocarcinoma en pacientes con colangitis esclerosante primaria zarse solo mientras se realiza el diagnóstico y se decide el tratamiento. Posteriormente, si se considera que el paciente no es candidato a resección quirúrgica o trasplante hepático, deben colocarse prótesis más duraderas, como las metálicas, especialmente las recubiertas que impiden el crecimiento tumoral intraluminal24. La realización de un drenaje biliar percutáneo se debe considerar en casos de grandes estenosis en conductos secundarios. El drenaje biliar bilateral es controvertido, por lo que no se debe realizar de manera rutinaria y siempre en centros especializados. Colangiocarcinoma distal Estos tumores pueden aparecer desde el punto de inserción del conducto cístico hasta la ampolla de Vater y, como se ha comentado, en ocasiones es difícil diferenciarlos de los tumores iniciales de cabeza de páncreas. Clínicamente se parecen a los CC hiliares, manifestándose en forma de ictericia indolora. Los datos de laboratorio demuestran colestasis, y en las pruebas de imagen se observan estenosis de la vía biliar extrahepática y dilatación proximal secundaria. Las técnicas d iagnósticas 110 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención (TC, RM, ultrasonografía e ndoscópica y CPRE) se utilizan de manera similar que en los tumores hiliares. El diagnóstico se rea liza tras la visualización de estenosis de la vía biliar con una citología positiva y/o detección de anomalías cromosómicas mediante FISH. El tratamiento quirúrgico de elección es la técnica de Whipple. Tras una cirugía R0, la supervivencia global a los 5 años es del 27%, con una supervivencia media de 27 meses3. El factor pronóstico más importante es la confirmación de márgenes negativos tras la resección quirúrgica. En los casos irresecables, se recomienda tratamiento con quimioterapia (v. apartado «Colangiocarcinoma hiliar») y la realización de un drenaje biliar paliativo. CÁNCER VESICULAR Epidemiología El cáncer de vesícula biliar (CVB) es el tumor más común y agresivo del tracto biliar. Representa el 3-4% de todos los tumores digestivos. Su incidencia varía considerablemente, en función del área geográfica, debido a diferencias en la prevalencia de los distintos factores de riesgo25. Así, es mayor en países sudamericanos y en algunas zonas de Pakistán, India, Japón y Corea, debido a la alta incidencia de colelitiasis e infección por Salmonella que se da en estos países26. Además, la incidencia aumenta con la edad, es mayor en mujeres, y más frecuente en caucásicos que en afroamericanos27. Patogenia Existen diversos factores de riesgo para el desarrollo de CVB (cuadro 7-6)26. La presencia de colelitiasis es el factor más importante para su desarrollo, detectándose su presencia en el 70-90% de casos28. No obstante, a pesar de que la colelitiasis es un factor de riesgo de CVB, la incidencia global de este cáncer en pacientes con dicha alteración es solo del 0,53%25. La vesícula en porcelana, secundaria a la colecistitis crónica y caracterizada por la calcificación de la pared vesicular, también se ha asociado al desarrollo de CVB28. Sin embargo, CUADRO 7-6. Factores de riesgo para el desarrollo de carcinoma de la vesícula biliar • Colelitiasis • Vesícula en porcelana • Pólipos vesiculares • Infección de la vesícula biliar por Salmonella o H. pylori • Anomalías en la unión de los conductos pancreatobiliares • Obesidad y sobrepeso en e studios recientes se ha o bservado que el riesgo de CVB en la vesícula en porcelana puede haberse sobrestimado29,30. Los pólipos vesiculares, habitualmente detectados de forma incidental en una ultrasonografía, también han sido propuestos como factor de riesgo para el desarrollo de este cáncer31. La infección de la vesícula biliar por Salmonella o H. pylori puede contribuir en el desarrollo de CVB, de manera independiente o como factor favorecedor de la formación de cálculos biliares26. Sin embargo, los estudios realizados no permiten confirmar esta relación causal debido a problemas de diseño. Las anomalías en la unión de los conductos pancreático-biliares dan lugar a la regurgitación de la secreción pancreática a la vesícula biliar, provocando irritación, estasis biliar e inflamación crónica, lo que se ha relacionado con un aumento del riesgo de desarrollar cánceres biliares o pancreáticos32. La obesidad y el sobrepeso también se han asociado a esta neoplasia, aunque se desconoce si ello es debido o mediado parcialmente por la predisposición de estos pacientes a desarrollar cálculos biliares26. Histología y clasificación La mayoría de los CVB son adenocarcinomas (90%), aunque existen otros tipos histológicos, como el carcinoma escamoso, los tumores neuroendocrinos de célula pequeña, los linfomas y los sarcomas33. Los subtipos histológicos son el infiltrativo, el nodular, el papilar y el mixto, siendo el papilar el de mejor pronóstico34. El CVB se caracteriza por presentar invasión local y vascular, extensión linfática regional e invasión de órganos adyacentes, 111 Capítulo 7 Colangiocarcinoma y cáncer vesicular debido a la falta de una pared muscular bien definida. Comparado con los CC hiliares, el CVB presenta una supervivencia media menor, una recurrencia más temprana y una menor supervivencia tras la recurrencia35. El sistema de clasificación TNM es el esquema más utilizado (cuadro 7-7). En la clasificación revisada en 2010 se han realizado subgrupos en función de la extensión al conducto cístico y la afectación ganglionar, con el fin de obtener una mejor correlación con la resecabilidad del tumor y el pronóstico de los pacientes4,35. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Clínica, diagnóstico y tratamiento No es infrecuente que el diagnóstico del CVB se realice de manera incidental durante la realización de una colecistectomía por patología biliar benigna. Habitualmente se diagnostica en estadios avanzados debido a su naturaleza agresiva y a la falta de especificidad de la clínica, simulando, en muchas ocasiones, patologías benignas de la vía biliar, como el cólico biliar o la colecistitis. Los síntomas y signos son inespecíficos, como el dolor abdominal, náuseas, anorexia, pérdida de peso, fiebre y escalofríos. El síntoma más frecuente es el dolor abdominal en el hipocondrio derecho, presente en más del 80% de los casos. Los datos de laboratorio son también inespecíficos y no suelen ser llamativos hasta que el paciente presenta ictericia obstructiva, donde se observa una elevación de los niveles séricos de fosfatasas alcalinas y bilirrubina. La elevación de marcadores tumorales, como el antígeno carcinoembrionario (CEA) o el CA19.9, tiene un valor limitado, debido a su falta de sensibilidad y especificidad36. Signos ecográficos sospechosos de CVB son el engrosamiento de la pared o calcificación de la misma, la presencia de una masa polipoide que protruye a la luz o fija en el interior de la vesícula, la pérdida de separación entre la vesícula y el hígado, o una infiltración hepática franca37. La precisión de la ultrasonografía para la detección de extensión CUADRO 7-7. Estadificación TNM para el cáncer de vesícula biliar Tumor primario (T) TX: no se puede evaluar el tumor primario T0: no hay evidencia de tumor primario Tis: carcinoma in situ T1: el tumor invade lámina propia o capa muscular T1a: el tumor invade la lámina propia T1b: el tumor invade la capa muscular T2: el tumor invade el tejido conectivo sin extensión a la serosa o hígado T3: el tumor perfora la serosa (peritoneo visceral) y/o invade el hígado directamente y/o un órgano o estructura adyacente, como el estómago, duodeno, colon, páncreas, omento o conductos biliares extrahepáticos T4: el tumor invade la porta común o la arteria hepática o dos o más órganos o estructuras extrahepáticas Ganglios linfáticos regionales (N) NX: no se puede evaluar la afectación linfática regional N0: no hay evidencia de invasión linfática regional N1: afectación ganglionar a lo largo del conducto cístico, conducto biliar común, arteria hepática y/vena porta N2: afectación ganglionar periaórtica, pericava, arteria mesentérica superior y/o tronco celíaco Metástasis a distancia (M) M0: sin metástasis a distancia M1: presencia de metástasis a distancia Estadio anatómico/grupos pronósticos Estadio 0: TisN0M0 Estadio I: T1N0M0 Estadio II: T2N0M0 Estadio IIIa: T3N0M0 Estadio IIIb: T1-3N1M0 Estadio IVa: T4N0-1M0 Estadio IVb: cualquier T, N2M0, cualquier T, cualquier N, M1 Grado histológico GX: no se puede evaluar el grado histológico G1: bien diferenciado G2: moderadamente diferenciado G3: pobremente diferenciado G4: indiferenciado Fuente: American Joint Committee of Cancer (AJCC), 7.ª edición, 2010. 112 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención local y a distancia es limitada38. La ultrasonografía endoscópica es más precisa que la abdominal para el diagnóstico de CVB, siendo útil tanto para establecer la extensión local del tumor (valoración del grado de invasión de la pared y afectación de los ganglios linfáticos portales o peripancreáticos) como para el diagnóstico de pólipos vesiculares39. Además, permite la realización de punción con aguja fina de las masas vesiculares. La TC es más precisa que la ecografía para la detección de metástasis ganglionares y a distancia, para la valoración de la invasión tumoral de otros órganos adyacentes o de la vía biliar, así como de la invasión vascular. La RM puede ayudar a diferenciar entre lesiones benignas y malignas de la vía biliar. El papel de la PET en el diagnóstico del CVB no está bien definido, habiéndose sugerido su potencial utilidad para la identificación de afectación ganglionar regional y metástasis a distancia no visualizadas con otras técnicas, antes de plantear una cirugía con pretensión curativa40. En los casos en los que exista ictericia obstructiva, se debe realizar colangiografía para evaluar la invasión hepática o biliar del tumor, siendo en estos casos preferible la colangio-RM a la CPRE o a colangiografía percutánea transhepática (CPTH), por su menor invasividad41. El único tratamiento curativo para los pacientes con CVB es la resección quirúrgica completa con márgenes negativos. El tratamiento quirúrgico habitual es la colecistectomía extendida con resección hepática segmentaria (segmentos IVb y V) y linfadenectomía. En algunos casos se hace necesaria una resección hepática más amplia y una resección de los conductos biliares para conseguir márgenes libres, dependiendo del estadio del tumor, profundidad de la invasión tumoral, proximidad a órganos adyacentes y experiencia del equipo quirúrgico. Las contraindicaciones absolutas para la cirugía en el CVB son la presencia de metástasis hepáticas o peritoneales, la afectación ganglionar N2 del ligamento hepatoduodenal, y la invasión u oclusión de la vasculatura mayor. La invasión directa del colon, duodeno o hígado no son contraindicaciones absolutas. Así, los CVB en estadio 0, I o II son potencialmente resecables con intención curativa. Los tumores en estadio III frecuentemente no son resecables, debido a la afectación vascular o de múltiples órganos, aunque lo pueden ser en casos seleccionados. El estadio IVa también es resecable en ocasiones, mientras que los estadios IVb (M1 o N2) se consideran irresecables. El tipo de cirugía, ya sea colecistectomía simple o resección extendida, depende de la extensión del tumor primario. Por ello se debe realizar una estadificación exhaustiva previa a la resección quirúrgica. En este sentido, la laparoscopia es capaz de detectar enfermedad diseminada oculta en las pruebas de imagen42. El mayor rendimiento diagnóstico de la laparoscopia es en los casos en los que se sospecha una enfermedad metastásica que no se ha podido confirmar con las pruebas de imagen, en especial en tumores pobremente diferenciados, estadio ≥ T3 o con márgenes positivos tras la resección quirúrgica42. En los tumores T1a, el tratamiento de elección es la colecistectomía simple, ya que las tasas de curación son del 73-100%43 y la reintervención quirúrgica en estos casos no ha demostrado un beneficio en la supervivencia44. Sin embargo, en ocasiones no es posible estadificar correctamente lesiones que afectan solo a la lámina propia (T1a). La resección extendida se debe realizar en pacientes con estadios iguales o superiores a T1b, ya que el CVB es una enfermedad localmente agresiva, por lo que incluso los estadios iniciales se benefician de una cirugía extendida45. Aunque previamente se pensaba que los estadios localmente avanzados no se beneficiaban de una cirugía debido a su mal pronóstico, se ha demostrado un aumento de la supervivencia a largo plazo tras la realización de cirugías radicales en estos pacientes46. En cuanto a la invasión linfática, las tasas de supervivencia a los 5 años tras la resección quirúrgica extendida en pacientes con tumores en estadio N1 son del 28-60%. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Capítulo 7 Colangiocarcinoma y cáncer vesicular 113 Sin embargo, los resultados son peores en los estadios N2, por lo que en estos casos no está indicada la resección quirúrgica, ya que se consideran pacientes no curables47. Como se ha comentado, el CVB con frecuencia se diagnostica de manera incidental tras o durante una colecistectomía realizada por otra causa. El manejo de estos pacientes debe realizarse igual que los pacientes con diagnóstico previo a la cirugía y, por ello, en ocasiones requiere la realización de una reintervención quirúrgica con intención curativa debido al elevado riesgo de enfermedad residual48. El tratamiento adyuvante en pacientes con resección quirúrgica radical no está bien establecido. Existen estudios que demuestran que el mayor beneficio del uso de radioterapia tras la resección quirúrgica en estos pacientes se obtiene en estadios T2 o superiores, y con extensión linfática49. Los esquemas de tratamiento adyuvante incluyen la quimiorradioterapia con fluoropirimidinas, y la quimioterapia con fluoropirimidinas o gemcitabina. En los casos irresecables o metastásicos se debe realizar una biopsia para la confirmación del diagnóstico. Las opciones terapéuticas en estos casos incluyen la quimioterapia basada en esquemas con fluoropirimidinas o gemcitabina, la inclusión en ensayos clínicos, o únicamente tratamiento de soporte. El drenaje de la vía biliar se debe realizar como tratamiento paliativo y previo a la administración de quimioterápicos. MA, Yeo CJ, Schulick RD. Cholangiocarcinoma: thirty-one-year experience with 564 patients at a single institution. Ann Surg 2007;245:755-62. 4. Edge SB, Compton CC. The American Joint Committee on Cancer: the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM. Ann Surg Oncol 2010;17:1471-4. 5. Claessen MM, Vleggaar FP, Tytgat KM, Siersema PD, van Buuren HR. High lifetime risk of cancer in primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2009;50:158-64. 6. Khan SA, Davidson BR, Goldin RD, Heaton N, Karani J, Pereira SP, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma: an update. Gut 2012;61:1657-69. 7. Razumilava N, Gores GJ. 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C A P Í T U L O 8 Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos L. Ilzarbe, L. Carot y M. Andreu Resumen Los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TNE-GEP) son un grupo heterogéneo de neoplasias con comportamientos y manifestaciones clínicas muy variados. Pueden secretar hormonas y dar lugar a síndromes clínicos típicos o pueden ser asintomáticos. Generalmente tienen un comportamiento indolente y un crecimiento lento, pero también pueden expandirse y provocar metástasis que comprometerán la supervivencia de los pacientes. Se clasifican en grados, según las características proliferativas del tumor. El tratamiento se basa en la cirugía, en la administración de análogos hormonales y en el bloqueo de dianas moleculares. Palabras clave: tumores neuroendocrinos, tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos, carcinoma neuroendocrino, carcinoide. INTRODUCCIÓN Los TNE-GEP derivan del sistema endocrino difuso, que puede localizarse en cualquier punto del tracto gastrointestinal y del páncreas. Este sistema también se encuentra en otros territorios (pulmón y bronquios, timo, médula adrenal, etc.), pero en este capítulo solo se tratarán las neoplasias digestivas1. Las células neuroendocrinas derivan de células madre pluripotenciales gastrointestinales y pancreáticas (anteriormente se creía que migraban desde la cresta neural o que derivaban de los islotes de Langerhans). Se conocen al menos 14 tipos de células endocrinas diferentes, que pueden fabricar y secretar más de 50 péptidos o aminas. Los TNE-GEP se consideran unas neoplasias raras y poco frecuentes, que constituyen en torno al 1% de todos los tumores digestivos. En los últimos años, tanto la incidencia como © 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos la prevalencia de los TNE han ido aumentando progresivamente, probablemente gracias a la mejoría de las técnicas diagnósticas. Se estima que la incidencia es de 5,25/100.000/ año y la prevalencia de 35/100.000/año. Las cifras reales probablemente se hayan visto infraestimadas por la variabilidad terminológica y la no inclusión de tumores considerados hasta ahora como benignos en los diferentes registros de tumores. Pueden aparecer a cualquier edad, con predominio a partir de la quinta década (a excepción de los apendiculares, que aparecen en torno a los 40 años). Aproximadamente el 10% de los TNE-GEP tienen un componente hereditario conocido y aparecen asociados a diferentes síndromes hereditarios, como la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1), la neurofibromatosis tipo 1 (NF1), la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) y la esclerosis tuberosa (ET). No obstante, las alteraciones genéticas implicadas en estos síndromes hereditarios no se hallan presentes en todos los casos esporádicos, por lo que es muy probable que existan otras vías y mecanismos moleculares implicados no conocidos aún. 117 118 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención Los avances ocurridos en los últimos años, tanto en el conocimiento del comportamiento de estos tumores como en su clasificación y tratamiento, han propiciado el desarrollo de múltiples guías y revisiones de diferentes sociedades —National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS), North American Neuroendocrine Tumor Society (NANETS), European Society for Medical Oncology (ESMO), Grupo Español de Tumores NeuroEndocrinos (GETNE)—, que han sido determinantes para optimizar el manejo clínico de estos pacientes1-6. CLASIFICACIÓN En 2010, la Organización Mundial de la Salud (OMS) revisó la clasificación de los TNE-GEP. Desde entonces se dividen en grados (G) 1, 2 y 3, en función del índice mitótico (número de mitosis por campo) y del índice de proliferación (definido por la tinción inmunohistoquímica para la proteína Ki-67, presente en el núcleo de las células que están en fase del ciclo celular) (tabla 8-1)7. Se denomina «tumor neuroendocrino» a las neoplasias de grado bajo e intermedio (G1 y G2), y «carcinoma neuroendocrino», a las de alto grado (G3). Estas últimas se subdividen, según el tamaño celular, en carcinoma de células pequeñas o grandes. Todos ellos, independientemente del grado, pueden tener capacidad metastatizante, por lo que deben considerarse neoplasias malignas en potencia. No obstante, el comportamiento del carcinoma es claramente más agresivo y su supervivencia menor, cuando TABLA 8-1. Clasificación de la OMS para los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (2010) Grado de la OMS Número de mitosisa Índice Ki-67b Grado 1 (G1) Grado 2 (G2) Grado 3 (G3) <2 2-20 > 20 ≤2 3-20 > 20 Por cada 10 campos de gran aumento. Porcentaje de células teñidas sobre 500-2.000 células tumorales. a b se comparan con los de los tumores G1 y G2. Se aconseja dejar de usar los términos clásicos «carcinoide» y «tumor de células de islotes pancreáticos» para referirse a estas neoplasias. Así, únicamente se debería seguir llamando carcinoides a los tumores secretores de serotonina que puedan provocar el síndrome carcinoide8. Los TNE también pueden clasificarse según el origen embrionario: los provenientes del tracto digestivo proximal o foregut (estómago, duodeno proximal, vía biliar y páncreas, irrigados por el tronco celíaco), tracto digestivo medio o midgut (duodeno distal, intestino delgado, apéndice y colon derecho, irrigados por la arteria mesentérica superior), y tracto digestivo distal o hindgut (colon descendente, colon sigmoide y recto, irrigados por la arteria mesentérica inferior). La estadificación según el sistema TNM tiene en cuenta la localización, el tamaño y la extensión, existiendo una clasificación para cada grupo tumoral: estómago; duodeno, yeyuno e íleon; colon y recto, y apéndice9. Los pancreáticos comparten la del adenocarcinoma de páncreas. Por último, hay que especificar si se utiliza la propuesta por la ENETS o por el American Joint Committee on Cancer (AJCC). Los TNE gástricos se subdividen en tres tipos, cuyas características están descritas en la tabla 8-2. Se originan en las células enterocromafines-like (CEL) del cuerpo y del fundus gástrico, que normalmente producen histamina, hormona que interviene en la secreción gástrica de ácido (SGA). Los tipos I y II están relacionados con la gastrina, mientras que el III no. El tipo I se relaciona con la gastritis crónica atrófica de tipo A, entidad en la que se produce un estado de hipo- o aclorhidria, que conduce a una hiperplasia compensadora de las propias células G del antro y una hipergastrinemia secundaria. Esta hipergastrinemia es responsable, a su vez, de una hiperplasia de las CEL mediadas por receptores de CCK-2. En este contexto, el desarrollo de TNE vendría favorecido por una combinación de factores de índole genético 119 Capítulo 8 Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos TABLA 8-2. Tumores neuroendocrinos gástricos Tipo I Tipo II Tipo III Asociación Gastritis crónica atrófica Sin asociación Proporción de tumor neuroendocrino gástrico Localización 70-80% Gastrinoma-síndrome Zollinger-Ellison/MEN-1 5-6% Fundus o cuerpo Características Múltiples, pequeños (< 2 cm), polipoides o intramucosos 2-5% 0,05% Fundus o cuerpo (ocasionalmente en el antro) Múltiples, pequeños (< 2 cm), polipoides 10-30% < 5% 50-100% Bien dif.: 25-30% Pobremente dif.: 75-80% Anorexia, dispepsia, anemia ferropénica o perniciosa Síndrome carcinoide Normal > 2% G2/G3 Ecoendoscopia, TC, RM, gammagrafía de análogos de la SMT Cirugía radical y linfadenectomía Riesgo de metástasis Invasión más allá de la submucosa Clínica Único Grande (> 2 cm) Asintomáticos Asintomáticos Quimioterapia Elevado < 2% G1 Ecoendoscopia, TC, gammagrafía de análogos de la SMT < 1 cm/< 5 lesiones: polipectomía endoscópica > 1 cm/> 5 lesiones/alto índice proliferativo: antrectomía y resección local No indicada Muy elevado < 2% G1/G2 Ecoendoscopia, TC, gammagrafía de análogos de la SMT < 1 cm/< 5 lesiones: polipectomía endoscópica > 1 cm/> 5 lesiones/alto índice proliferativo: antrectomía y resección local No indicada Terapias radiodirigidas No indicada No indicada Terapia biológica Análogos de la SMT Interferón a Análogos de la SMT Inhibidores de la angiogénesis o dianas moleculares sobre receptores de factores de crecimiento, como sunitinib e imatinib Niveles de gastrina Endoscopia + biopsias Endoscopia + biopsias y ecoendoscopia anual y ecoendoscopia bienal 100% 60-75% Resecable: 75% Metastásico: 20-38% Nivel de gastrina Proliferación (Ki-67) Grado Diagnóstico por imagen Resección Terapia biológica dirigida Seguimiento © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Fundus o cuerpo 14-25% Pronóstico (supervivencia a los 5 años) Combinación de quimioterapia: etopósido + cisplatino/ carboplatino octreótido y pasireótido; análogos de la SMT; CDDP + CPT-11 Y90 y 117Lu análogos de la SMT No indicada SMT, somatostatina. —mutaciones del gen REG (supresor del efecto de la gastrina en las células CEL)— y ambiental (dietético, hormonal, factores de crecimiento y bacteriano), existiendo dudas acerca del papel del H. pylori en este modelo. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) también provocan hipergastrinemia, pero hasta la fecha no se ha demostrado que su consumo se asocie a una mayor frecuencia de TNE en humanos, aunque sí lo ha hecho en modelos animales. El TNE gástrico tipo II también se relaciona con hipergastrinemia, pero solamente en el contexto de una MEN-1 y del síndrome de Zollinger-Ellison. El TNE gástrico tipo III aparece esporádicamente y es el más agresivo. En ocasiones, este grupo se 120 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención subdivide en dos grupos (tipo III y tipo IV), pero la utilidad clínica de esta clasificación es limitada. El tipo III correspondería a TNE gástricos no funcionantes, y el tipo IV (muy raros y poco diferenciados) se deriva de células secretoras de ACTH o serotonina, o de etiología mixta endocrina-exocrina10,11. DIAGNÓSTICO El diagnóstico de los TNE puede realizarse a partir de la clínica, de marcadores analíticos, y de pruebas de imagen y endoscópicas. Clínica En ocasiones existe una secreción hormonal incrementada por parte del TNE, lo que puede causar diferentes cuadros clínicos característicos que nos obligan a sospechar su existencia. Hay que destacar el síndrome de Zollinger-Ellison por secreción de gastrina, hipoglucemias por secreción de insulina, y el síndrome de Verner-Morrison por secreción del péptido intestinal vasoactivo (VIP). El síndrome carcinoide, provocado por la secreción de serotonina y consistente en flushing, diarrea y cardiopatía, puede presentarse en algunos TNE intestinales, casi siempre en relación con la presencia de metástasis hepáticas responsables de la secreción de hormonas que, al alcanzar la circulación sistémica, precipitan los síntomas. Las características clínicas y los tipos de tumores que las causan han sido detallados en la tabla 8-3. A este tipo de tumores se les conoce como funcionantes. No obstante, en la mayoría de ocasiones, los TNE no producen hormonas o puede que lo hagan en una forma inactiva o que sean precozmente destruidas. Estos casos («no funcionantes») generalmente son diagnosticados de forma incidental o bien a partir de síntomas en función de su localización (oclusión u ocupación intraabdominal) o secundarios a la extensión metastásica. Aproximadamente el 75% de los pacientes con TNE presentan enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico. El hígado es la localización más frecuente (85%), seguido del peritoneo (18%), huesos (8%) y pulmones (4%). El riesgo de metástasis se relaciona con el tamaño del tumor primario, tanto en los TNE gástricos como en los pancreáticos10-12. Marcadores serológicos Entre los marcadores serológicos generales disponibles poseen especial relevancia la cromogranina A (CgA) y el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIIA), además de los más específicos, como las propias hormonas producidas por cada TNE. La CgA es una proteína contenida en las vesículas secretoras de las células neuroendocrinas. Es un marcador común y altamente sensible para todos los TNE, tanto funcionantes como no funcionantes. Es importante determinar su concentración sérica en el momento del diagnóstico, porque será útil para controlar la respuesta al tratamiento y la recurrencia de la enfermedad. Niveles TABLA 8-3. Presentación clínica de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos Tumor Péptido Clínica Gastrinoma Gastrina Insulinoma Glucagonoma Insulina Glucagón VIPoma Péptido intestinal vasoactivo Serotonina Úlcera péptica recurrente, diarrea, dolor abdominal. Síndrome de ZollingerEllison (asociado a MEN-1) Hipoglucemia Síndrome de las 4 D (dermatosis + diarrea + depresión + deep vein trombosis [trombosis venosa profunda]) Diabetes. Pérdida de peso. Queilitis. Eritema necrolítico migratorio (80%) Diarrea secretora. Síndrome de Verner-Morrison (diarrea acuosa crónica, deshidratación, hipopotasemia y aclorhidria) Síndrome carcinoide típico: flushing (rubefacción) + diarrea + cardiopatía carcinoide (fibrosis) + telangiectasias Síndrome carcinoide atípico: flushing de más larga duración Carcinoide Histamina © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Capítulo 8 Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos elevados se relacionan con un peor pronóstico, mientras que un descenso rápido tras el inicio del tratamiento se asocia con mejores resultados. Posibles causas de falsos positivos son la insuficiencia renal, la gastritis crónica tipo A y el tratamiento con IBP. El 5-HIIA es un metabolito final de la serotonina. Es un marcador muy específico para aquellos TNE que producen serotonina a partir del triptófano de la dieta (carcinoides), aparecen fundamentalmente en el intestino medio (midgut) y presentan metástasis hepáticas. Podría no estar elevado en caso de tumores no funcionantes. Sus niveles pueden ser muy variables, y a menudo se ven influidos por ciertos alimentos, fármacos y otro tipo de situaciones. Al menos 3 días antes de realizar la medición de 5-HIIA, hay que retirar de la dieta ciertos alimentos ricos en triptófano que pueden aumentar los valores de aquel (plátanos, aguacates, ciruelas, piña, berenjena, tomate y nueces), así como ciertos fármacos (paracetamol, levodopa, etc.). En cambio, otros fármacos, como salicilatos, fenotiacinas e inhibidores de la monoaminooxidasa, por ejemplo, así como la insuficiencia renal y enfermedades intestinales malabsortivas, pueden comportar resultados falsos negativos. La enolasa neuronal específica (NSE) es una proteína contenida en el citoplasma de células de tejidos neuroectodérmicos y su aumento se relaciona con la muerte celular, por lo que estará generalmente más elevada en caso de TNE G3 poco diferenciados (en los que la CgA puede estar normal). Su sensibilidad es baja en TNE-GEP, pero su especificidad es más elevada. En caso de TNE pancreáticos, se deben determinar las hormonas específicas en función de la clínica del paciente como ya se ha descrito previamente y, en ocasiones, realizar test de estimulación o supresión para poder demostrar la alteración10-12. Diagnóstico por imagen Las pruebas de imagen son fundamentales tanto para establecer la localización y la 121 extensión del tumor primario, como para determinar la presencia de metástasis, así como de otros tumores asociados en casos de síndromes endocrinos hereditarios. En ocasiones, es difícil detectar lesiones muy pequeñas, y deben combinarse diferentes técnicas, radiológicas, endoscópicas y de medicina nuclear. La tomografía computarizada (TC) con contraste intravenoso y adquisición multifásica es muy sensible y es la técnica más utilizada. Los TNE suelen ser tumores muy vascularizados y típicamente se muestran como lesiones hipercaptantes en fase precoz o arterial. Se puede usar agua para distender mejor el estómago y mejorar la identificación de lesiones gástricas. La resonancia magnética (RM) puede utilizarse en caso de alergia al contraste yodado o en caso de querer ahorrar irradiación al paciente. La ecografía abdominal puede ser útil para detectar metástasis hepáticas, vistas como masas hipoecoicas rodeadas de un halo hiperecoico, pero tiene menos sensibilidad para estudiar otros territorios y lesiones de pequeño tamaño. El uso de contraste puede mejorar su rendimiento. La ecografía intraoperatoria es capaz de detectar lesiones mucho más pequeñas, por lo que es recomendable su utilización, especialmente en caso de lesiones pancreáticas en las que las pruebas preoperatorias ofrecen dudas sobre su relación con el conducto pancreático (para adecuar la técnica quirúrgica) y en caso de lesiones hepáticas. La arteriografía es otra técnica radiológica que se puede indicar en caso de no detectar la lesión tumoral primaria con las exploraciones habituales, ya que puede ayudar a identificar lesiones hipervascularizadas. El estudio endoscópico es imprescindible en el caso de los tumores gástricos y colorrectales. En el caso tumores gástricos, permite describir las lesiones, tomar biopsias e incluso tratar las de pequeño tamaño. Además, en el estómago, también sirve para biopsiar el resto de la mucosa gástrica para descartar gastritis crónica. La ultrasonografía endoscópica es muy útil para estudiar TNE pancreáticos 122 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención y permite realizar punciones con aguja fina (PAAF) para el estudio citológico de lesiones no superficiales (pancreáticas o submucosas). Las lesiones rectales son accesibles mediante ecografía endoanal. Las técnicas de medicina nuclear permiten detectar tumores que resultan ocultos a otras técnicas. La gammagrafía de receptores de somatostatina utiliza análogos de la somatostatina marcados para detectar TNE que expresen dichos receptores. La más conocida es la que utiliza 111In-pentatreótido (OctreoScan®). La mayoría de TNE-GEP, sobre todo los de menor grado y bien diferenciados, expresan receptores. Se ha descrito que un OctreoScan® positivo se relaciona con Ki-67 < 5%. Esta prueba es de elección como estudio de extensión inicial en todos los TNE-GEP, ya que, además, la demostración de que el tumor expresa receptores ayuda a seleccionar aquellos pacientes tributarios de tratamiento con análogos de la somatostatina. La tomografía por emisión de positrones (PET) con diferentes marcadores, que además puede fusionarse con la TC, mejora la resolución anatómica de la gammagrafía. Se puede emplear en caso de que el resto de técnicas de imagen no sean concluyentes (aún no está claro su papel y uso). Existen marcadores de actividad metabólica celular general (18F-desoxiglucosa) o específicos de TNE (11C-5HTP o 18F-DOPA), que, sobre todo, son positivos en TNE de alto grado, porque en los de bajo grado pueden estar limitados al no tener una elevada actividad metabólica. Otros marcadores relacionados con receptores de superficie celular, como diferentes péptidos marcados con 68galio ( 68Ga-DOTA-TOC, 68Ga-DOTA-TATE y 68 Ga-DOTA-NOC), permitirían identificar TNE de bajo grado, aunque no están disponibles en muchos países, por lo que su uso actualmente es limitado12. Diagnóstico anatomopatológico Hay que obtener siempre una biopsia del tumor primario o de una metástasis para establecer el diagnóstico definitivo y el grado, y así clasificar correctamente el TNE. Todo ello es importante para planificar el tratamiento. Microscópicamente, estos tumores están formados por células monomorfas cohesivas que crecen formando nidos o trabéculas, y típicamente presentan núcleos con cromatina de patrón finamente granular (en «sal y pimienta»). Para confirmar su naturaleza se pueden realizar tinciones inmunohistoquímicas de marcadores neuroendocrinos (cromogranina y sinaptofisina), o más inespecíficos pero frecuentes en estos tumores (en especial, NSE y CD56). Por otro lado, se pueden usar tinciones para determinadas hormonas, aunque su positividad no implica que el TNE sea funcionante. Además, es obligatorio realizar tinción para Ki-67 para clasificarlo correctamente. En el cuadro 8-1 se detallan las características que deberían CUADRO 8-1. Informe anatomopatológico Descripción macroscópica rutinaria • Localización. Lesión única o múltiple. Tamaño • Características: sólido, quístico. Presencia de necrosis Descripción microscópica • Tasa de mitosis, precisando bien la superficie medida y el espesor de la sección • Porcentaje de células en ciclo celular marcadas con Ki-67 • Grado (bajo, intermedio, alto) de acuerdo con la OMS 2010 o la ENETS (especificar sistema de clasificación) • Tinciones inmunohistoquímicas: marcadores utilizados y niveles de expresión (cromogranina, sinaptofisina, TTF1, c-Kit, CDX2, PDX1, etc.) • Presencia de componente tumoral mixto (no neuroendocrino) • Características microscópicas especiales: células oncocíticas, células claras, formación de glándulas • Extensión de la invasión en profundidad • Afectación de serosa y órganos adyacentes • Invasión vascular, linfática, perineural • Extensión ganglionar: número total/número con metástasis • Márgenes de resección: afectación, distancia • Hiperplasia de células neuroendocrinas en el tejido vecino • Estadificación TNM, especificando la edición y el sistema usados Capítulo 8 Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos ser descritas en un informe anatomopatológico. En las figuras 8-1 y 8-2 se pueden observar imágenes histológicas de un TNE gástrico y pancreático, respectivamente, con diferentes tinciones inmunohistoquímicas12. TRATAMIENTO © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. El tratamiento de los TNE va a depender del grado y de la diferenciación, del funcionalismo, de la ubicación del tumor primario y de su tamaño, de la presencia de receptores de somatostatina y de la diseminación metastásica. Tanto si el tumor está localizado como extendido, la cirugía es esencial: es el FIGURA 8-1. 123 principal tratamiento del tumor primario y forma parte del tratamiento paliativo como método citorreductor en los tumores metastásicos. No obstante, existe gran complejidad a la hora de decidir el manejo más apropiado, debido al limitado número de estudios realizados, la heterogeneidad de las lesiones y la ausencia de claros factores predictores de respuesta al tratamiento. Enfermedad local/locorregional: cirugía del tumor primario y adenopatías regionales El objetivo primario del tratamiento de los TNE localizados es conseguir la exéresis A. Imagen histológica de tumor neuroendocrino gástrico de grado 1 en el que se evidencia proliferación de células monomorfas, cohesivas, de escaso citoplasma y núcleo redondo; tinción de hematoxilina-eosina (100×). B y C. Imágenes inmunohistoquímicas con marcadores de estirpe neuroendocrina —sinaptofisina (B) y cromogranina (C)— que muestran una tinción granular citoplasmática. D. Estudio del índice de proliferación mediante Ki-67, que es de aproximadamente un 1% (200×). 124 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención FIGURA 8-2. Imágenes de tumor neuroendocrino pancreático de grado 2. A. Macroscópicamente se evidencia una lesión carnosa bien delimitada, de superficie heterogénea, que presenta áreas de aspecto necrótico y zonas congestivas. B. En la tinción de hematoxilina-eosina (100×) se evidencia una proliferación de células monomorfas, cohesivas, de escaso citoplasma y núcleo redondo, que crecen formando trabéculas y pequeños nidos. C. El estudio del índice de proliferación mediante inmunotinción de Ki-67 es de aproximadamente un 7% (200×). D. El estudio con CD31 muestra imágenes de invasión vascular por el tumor. completa de la lesión mediante cirugía. El tipo de resección variará en función del tamaño, la localización y el tipo de TNE. En el caso de los pancreáticos también dependerá de la relación del tumor con el conducto pancreático principal. Existen situaciones especiales en pacientes con alto riesgo quirúrgico donde se opta por un manejo más conservador. Los insulinomas y tumores no funcionantes periféricos < 2 cm son tributarios de una enucleación, que puede ser laparoscópica o abierta. Prácticamente todos los insulinomas deben ser resecados independientemente del tamaño, debido a las complicaciones metabólicas que conllevan, sobre todo la hipoglucemia. En los tumores > 2 cm, tumores no funcionantes de aspecto maligno o tumores funcionantes tipo glucagonoma, VIPoma o somatostatinoma, se recomienda una resección completa incluyendo los ganglios regionales y los órganos adyacentes. Si están localizados en la cabeza del páncreas, la cirugía que se propone es la duodenopancreatectomía cefálica, mientras que los tumores de cuerpo o cola son tributarios de una pancreatectomía corpocaudal con esplenectomía (en los insulinomas benignos © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Capítulo 8 Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos se puede preservar el bazo). Si el tamaño del tumor supera los 2 cm, se debe realizar una linfadenectomía, dado el elevado riesgo de metástasis ganglionares. En los tumores no funcionantes de 1-2 cm de tamaño, el riesgo es menor, pero no despreciable (7-26%). En tales casos, la realización de linfadenectomía deberá ser valorada individualmente. Por otra parte, los gastrinomas ubicados en la mucosa duodenal o en la glándula pancreática de menos de 5 cm de tamaño son subsidiarios de resección mediante una enucleación o resección en cuña, pero en caso de superar los 5 cm y hallarse en la cabeza pancreática es preferible realizar una duodenopancreatectomía. En tal caso, y a diferencia de los insulinomas, se debe incluir siempre la linfadenectomía regional. Los TNE pancreáticos < 2 cm de tamaño, no funcionantes y hallados incidentalmente suelen presentar un curso indolente durante años, manteniéndose estables o con un mínimo crecimiento. La probabilidad de que se trate de carcinomas neuroendocrinos (G3) es muy baja, por lo que se ha propuesto realizar un seguimiento sin necesidad de intervención quirúrgica13. El manejo de los TNE gástricos dependerá del subgrupo al que pertenecen y del estadio. En estadios no avanzados o en caso de TNE de tipo I y II < 1 cm y/o menos de cinco lesiones, se recomienda la resección endoscópica (polipectomía endoscópica o disección submucosa endoscópica) o una cirugía mínimamente invasiva si esta no fuera posible. Sin embargo, en estadios más avanzados, en tipos I y II > 1 cm o con más de cinco lesiones y un alto índice de proliferación, se recomienda realizar resección quirúrgica del tumor junto con antrectomía para reducir la hiperplasia de las CEL y la hipergastrinemia. También se han empleado análogos de la somatostatina para reducir los niveles de gastrina, evidenciado con ello un descenso de las recidivas. Actualmente no existen protocolos respecto a su indicación. Cuando existen pruebas de invasión o afectación de ganglios linfáticos y en el tipo III, 125 se aconseja gastrectomía total y linfadenectomía, de forma similar al adenocarcinoma. En este último tipo, la quimioterapia tiene un papel relevante, a diferencia del resto de TNE gástricos8. Los TNE del intestino delgado deben ser resecados mediante exéresis completa del segmento afecto y del mesenterio correspondiente para garantizar una linfadenectomía adecuada. En los tumores ubicados en el colon se realiza una colectomía del lado afecto junto con linfadenectomía regional. Si se trata de tumores del apéndice, el tamaño dicta la conducta que se debe seguir. En aquellos que presentan un tamaño < 1 cm, la apendicectomía es suficiente. Por el contrario, en aquellos que miden > 2 cm, se debe realizar una hemicolectomía derecha más linfadenectomía. El tratamiento de los tumores de tamaño intermedio (1-2 cm) es controvertido y debe individualizarse en cada caso. Por último, los tumores de recto < 1 cm confinados a la mucosa o submucosa son tributarios de resección endoscópica, mientras que en los de tamaño > 2 cm o con invasión más allá de la muscular propia o con afectación ganglionar se recomienda realizar una resección anterior baja o una amputación abdominoperineal, en función de la distancia al margen anal. En aquellos que miden entre 1-2 cm no existe consenso, aunque, si están limitados a la submucosa o infiltran la muscular propia pero no hay extensión ganglionar, se puede realizar resección transanal14,15. Enfermedad avanzada/metastásica Cirugía, ablación y embolización/ quimioembolización arterial hepática La presencia de metástasis hepáticas es muy frecuente en los TNE y es el principal factor pronóstico, independientemente del tumor primario. Su progresión constituye la principal causa de muerte. Según la extensión de las metástasis, debe plantearse una intervención quirúrgica o terapias locorregionales hepáticas dirigidas a reducir al máximo la 126 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención masa tumoral, y así aumentar la supervivencia de los pacientes y mejorar el control de la sintomatología16-18. Si las metástasis y el tumor primario son resecables, el tratamiento de elección es la exéresis quirúrgica de ambos. Esto se asocia a tasas de supervivencia a 5 años del 40-94%. La cirugía de las metástasis está indicada en caso de que sean limitadas, sean menores de 5 cm y de bajo grado (G1/G2), en ausencia de extensión peritoneal y extraabdominal de la enfermedad. Se tiene que garantizar, además, una función adecuada del remanente hepático postoperatorio (al menos un 20%), con correcto flujo vascular y drenaje suprahepático y biliar. El abordaje quirúrgico va a depender del patrón de distribución de las metástasis: si las lesiones están limitadas a un lóbulo hepático o a dos segmentos adyacentes (patrón tipo I) se rea lizarán resecciones anatómicas, y en caso de metástasis múltiples y/o bilobulares (patrón tipo II) se requerirá una hepatectomía extendida. En el último caso, para intentar evitar una insuficiencia hepática postoperatoria, se podría plantear realizar una hepatectomía en dos tiempos o la combinación con terapias de ablación (v. más adelante), principalmente la radiofrecuencia16. Si las metástasis son irresecables también se puede plantear, en determinados casos, la cirugía citorreductora (debulking en inglés). Las condiciones requeridas para ello incluyen la ausencia de enfermedad extrahepática irresecable y una afectación hepática metastásica inferior al 70%. En todo caso, debería obtenerse la mayor reducción posible de la masa tumoral. Está especialmente indicada en tumores funcionantes con el objeto de reducir los síntomas hormonales graves o aquellos producidos a nivel local por el tumor, disminuyendo así el área que se debe tratar posteriormente con otras terapias no quirúrgicas16,18,19. Otro tratamiento de las metástasis hepáticas es la ablación por radiofrecuencia, que puede ser percutánea guiada por ecografía o por vía laparoscópica. Está indicada para tratar hasta cuatro nódulos de 3 cm o uno de hasta 5 cm. Los resultados de esta técnica aislada son difíciles de establecer, ya que en muchos casos se emplea como adyuvancia a la cirugía. Un control local del tumor tratado se alcanza en un 90% a los 5 años del tratamiento si el nódulo es menor de 3 cm, en tanto que el control sintomático se obtiene hasta en el 70%, con una duración media de 11 meses 6. Otros tratamientos ablativos son la crioterapia, las microondas y la electroporación. La embolización y/o quimioembolización arterial son tratamientos locales que están indicados como tratamiento paliativo cuando hay una carga tumoral elevada (metástasis hepáticas extensas y bilobulares) no tributaria de tratamiento quirúrgico en pacientes sin enfermedad extrahepática difusa. Con un microcatéter se causa la oclusión selectiva de la arteria hepática segmentaria o suprasegmentaria que nutre el tumor, con un material que puede ir acompañado o no de algún agente quimioterápico. Esta modalidad terapéutica consigue la estabilización de la enfermedad y el control de la sintomatología en el 60-70% de los pacientes. Además, tiene un efecto sinérgico con la radiofrecuencia, produciendo un mayor efecto citotóxico al combinarse. La radioembolización consiste en la liberación selectiva intraarterial de una elevada dosis de radiación sobre las metástasis con preservación del tejido sano. La técnica es más laboriosa y requiere una gammagrafía y arteriografía para descartar shunt hepatosistémico. Está especialmente indicada en TNE de gran tamaño (> 10 cm) que no pueden ser tratados con otras técnicas, en pacientes refractarios a la quimioterapia o a la quimioembolización, y en casos de pacientes con trombosis tumoral de la vena porta, siendo en esta última condición el único tratamiento locorregional posible. La elección final del tipo de procedimiento locorregional va a depender no solo del número y tamaño de las lesiones y la afectación hepática, sino también de la experiencia y pericia del médico tratante y los recursos del centro. Capítulo 8 Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos El trasplante hepático podría valorarse como una alternativa en el caso de pacientes jóvenes con TNE de bajo grado con tumor primario controlado y metástasis únicamente hepáticas sintomáticas e irresecables. Se desconoce si esta alternativa aumenta la supervivencia con respecto a los otros tratamientos locales hepáticos20. Tratamiento farmacológico © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Análogos de la somatostatina (ASST) La somatostatina es un péptido endógeno que se expresa en el sistema nervioso central, el hipotálamo y el tracto gastrointestinal. Es un importante inhibidor de la secreción endocrina y exocrina que, a nivel gastrointestinal, reduce la motilidad intestinal, la contracción de la vesícula biliar y la secreción de la mayoría de las hormonas digestivas. El 80% de los TNE expresan una alta densidad de receptores de somatostatina (SSTR), sobre todo los tumores bien diferenciados. Sin embargo, los subtipos de SSTR varían considerablemente entre los distintos TNE. Existen básicamente dos análogos de la somatostatina, octreótido y lanreótido (este último con una semivida más larga). Ambos contribuyen al control de la sintomatología en casos de TNE metastásicos y de síndrome carcinoide, y también consiguen una reducción de los marcadores séricos aproximadamente en el 75% de los pacientes. Estos fármacos son bien tolerados y seguros, con escasos efectos adversos. Estudios recientes han confirmado que el lanreótido posee un efecto antiproliferativo que permite obtener una estabilización del tamaño tumoral en un 50-60% de los TNE funcionantes y no funcionantes de pequeño tamaño localizados en el intestino delgado G1/G221. Sin embargo, aún no existe suficiente evidencia que apoye su uso con objetivo antiproliferativo en TNE de alto grado, no funcionantes, pancreáticos o de fuera del intestino delgado6. Interferón a El IFN-a 2a o 2b es un agente con acción estimuladora sobre genes supresores tumorales. 127 Las indicaciones son las mismas que para los ASST, excepto por lo que respecta al síndrome carcinoide. Aplicado en monoterapia obtiene un control sintomático comparable a los ASST, pero con un inicio más retrasado y mayores efectos adversos, por lo que se reserva como tratamiento sintomático de segunda línea3,6. Pacientes que han perdido la respuesta para el control de síntomas con ASST se pueden beneficiar de la combinación de ASST e IFN. Por otra parte, a pesar de que no se pueden extraer conclusiones definitivas, algunos estudios recientes también muestran que la combinación de ASST e IFN podría tener efecto antiproliferativo sinérgico, con lo que aumentaría la supervivencia global y/o supervivencia libre de enfermedad en los pacientes con TNE22. Bloqueo de dianas moleculares El tratamiento sobre dianas moleculares (factores de crecimiento y/o sus receptores, receptores de tirosina quinasas o cascadas de señalización intracelular) tiene como objetivo inactivar dichas cascadas de señalización, que están sobreexpresadas o sobreactivadas en los TNE, y limitar así su crecimiento. La inhibición de la angiogénesis es una de estas estrategias, ya que los TNE son tumores con una gran vascularización. Sunitinib es un inhibidor de tirosina quinasas con actividad antirreceptor del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGFR), antirreceptor del factor de crecimiento plaquetario (PDG-FR), cKit y Flt-3, y ha sido aprobado recientemente para el tratamiento de los TNE pancreáticos metastásicos o localmente avanzados no resecables, tras haber demostrado un aumento de supervivencia libre de progresión en comparación con placebo. Por otra parte, la vía del fosfatidilinositol-3’quinasa (PI3) (Akt), diana de rapamicina en células de mamífero (mTOR), tiene un papel fundamental en la carcinogénesis, al participar en procesos de proliferación, angiogénesis, crecimiento y supervivencia celular. Everolimus es un inhibidor oral del mTOR 128 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención que ha mostrado actividad antitumoral, tanto antiproliferativa como antiangiogénica. También ha demostrado un aumento de supervivencia libre de progresión en casos de TNE pancreáticos metastásicos que no habían respondido a otros tratamientos. Consigue un buen control metabólico y sintomático, incluso remisiones tumorales. Actualmente se recomienda su uso para el tratamiento de TNE metastásicos resistentes al manejo estándar16,23. Everolimus puede administrarse solo o en combinación con un análogo de la somatostatina24. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal con acción contra VEGF que reduce la vascularización de los tumores y, por tanto, inhibe el crecimiento tumoral. Pazopanib es otro inhibidor de tirosina quinasas que ha demostrado un efecto antitumoral en TNE pancreáticos en estudios de fase II, solo o en combinación con el bevacizumab, con menos efectos adversos que el sunitinib3. encima del cual debería indicarse quimioterapia. En general, la indicación estándar es en pacientes con TNE pancreáticos G1/G2 en los que se haya documentado progresión radiológica o que presenten gran volumen tumoral y/o síntomas derivados de ello, en TNE intestinales G2 con Ki-67 del 3-20%, o en TNE G3 (Ki-67 > 20%) de cualquier origen. En caso de G1/G2 pancreáticos se utiliza la combinación estreptozotocina y 5-fluoracilo/doxorrubicina con respuesta del 35-40%. Temozolomida es un agente prometedor para los TNE pancreáticos y de otras localizaciones, sola o en combinación con capecitabina, habiendo obtenido altas remisiones parciales de entre el 40-70%. En casos de TNE de alto grado con metástasis hepáticas, el fármaco de elección es cisplatino/etopósido. Otras opciones futuras podrían ser la combinación de 5-FU o capecitabina junto con oxaliplatino o irinotecán en TNE metastásicos6. Quimioterapia sistémica Radioterapia dirigida a receptores peptídicos La quimioterapia es una de las opciones terapéuticas disponibles para el tratamiento de los TNE de alto grado (G2 y G3) metastásicos, aunque, a diferencia de lo que sucede en la mayoría de las enfermedades neoplásicas avanzadas, no suele ser la primera opción terapéutica. La indicación de tratamiento debe tener en consideración múltiples factores relacionados con el tumor (grado de diferenciación histológica, índice proliferativo, localización del tumor primario, volumen de enfermedad metastásica y velocidad de crecimiento tumoral), con el paciente (edad, estado general, comorbilidad y sintomatología), así como con la experiencia y/o disponibilidad en el centro de otras alternativas terapéuticas (radionúclidos y técnicas ablativas hepáticas). La quimioterapia se considera más efectiva en los TNE pancreáticos que en los intestinales, y en tumores pobremente diferenciados o con alto índice proliferativo (Ki-67). No obstante, no existe un consenso acerca del punto de corte óptimo por El tratamiento con análogos de la somatostatina (SST) marcados con elementos radioactivos, conocido como terapia radiometabólica (TRM) se ha mostrado como una opción prometedora. Se han utilizado diferentes radiofármacos, como el 90Y y 177Lu DOTATOC o DOTATATE para pacientes con TNE con metástasis hepáticas, funcionantes o no funcionantes, con SSTR positivos, independientemente de la localización del tumor primario. Hasta la fecha se ha descrito una mayor tasa de respuesta en tumores pancreáticos en comparación con tumores del intestino delgado, aunque la mayor respuesta se ha obtenido en casos de TNE rectales metastásicos2,6. SEGUIMIENTO Tras el tratamiento, el seguimiento de los pacientes con TNE depende del tipo de tumor, localización, extensión y tipo de tratamiento realizado. Debe incluir marcadores bioquímicos (CgA o, en su defecto, enolasa Capítulo 8 Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos neuronal específica) y una prueba de imagen convencional, fundamentalmente TC o RM, que puede combinarse con gammagrafía (OctreoScan®) si el TNE expresaba receptores. En general, en los pacientes con TNE G1/ G2 con una resección R0/R1, se recomienda una TC o RM en 3-6 meses, y en casos de TNE G3 o en tratamiento quimioterápico, cada 2-3 meses. Pacientes con TNE apendiculares < 1 cm y TNE rectales < 2 cm resecados con pretensión radical, o bien > 1 cm y > 2 cm, respectivamente, sin evidencias de extensión en TC o RM abdominales, no requieren seguimiento. Tampoco los pacientes con TNE pancreáticos no funcionantes G1 con resección radical. En caso de progresión tumoral muy rápida se puede plantear realizar nueva biopsia (de las metástasis hepáticas, por ejemplo) para revalorar el grado de proliferación y ajustar el tratamiento12. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. BIBLIOGRAFÍA 1. The NANETS Consensus Guideline for the Diagnosis and Management of Neuroendocrine Tumors. Pheochromocytoma, Paraganglioma & Medullary Thyroid Cancer. Pancreas 2013;39:77583. 2. Kunz PL, Reidy-Lagunes D, Lowell B, Bertino E, Brendtro K, Chan J, et al. NANETS Guidelines. Consensus Guidelines for the Management and Treatment of Neuroendocrine Tumors. Pancreas 2013;42:557-77. 3. Kim KW, Krajewski KM, Nishino M, Jagannathan JP, Shinagare AB, Tirumani SH, et al. Update on the Management of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors With Emphasis on the Role of Imaging. Am J Roentgenol 2013;201:811-24. 4. Modlin I, Oberg K, Chung D, Jensen RT, Herder W, Thakker RV, et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. 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La presencia por inmunohistoquímica de CD117 (expresión de c-Kit) confirma el diagnóstico. El tratamiento de elección es la resección quirúrgica. Cuando los estadios son avanzados, se administra imatinib. En caso de recidiva, ausencia de respuesta o desarrollo de efectos secundarios a imatinib, el fármaco recomendado es sunitinib. Palabras clave: tumor estromal, GIST, células intersticiales de Cajal, gen c-Kit, CD117, imatinib, sunitinib. INTRODUCCIÓN Los tumores estromales o mesenquimatosos gastrointestinales son neoplasias submucosas benignas o malignas. Entre un 10 y 30% son malignas en el momento del diagnóstico1. Inicialmente se consideraban lesiones dependientes del músculo liso, por lo que fueron llamados leiomiomas, leiomiosarcomas o leiomioblastomas. Posteriormente se comprobó que se originaban de las células intersticiales de Cajal. El término de «tumores estromales», o gastrointestinal stromal tumors (GIST), lo acuñaron Mazur y Clark2 en 1983 al demostrar, mediante estudios inmunohistoquímicos, la ausencia de marcadores musculares (especialmente desmina) y la presencia de características propias de las células de Schwann. El gran avance en el conocimiento de estos tumores © 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos se produjo al descubrir mutaciones en dos protooncogenes, el protooncogén receptor del factor del crecimiento (c-Kit) en 1998, y el protooncogén que regula el factor de crecimiento derivado de plaquetas a (PDGFRA) en 20033,4. Estos dos descubrimientos han supuesto un gran avance en el conocimiento de la patogenia y, más importante aún, en el tratamiento de estos tumores. EPIDEMIOLOGÍA La incidencia oscila entre 1,1 y 1,5 casos por 100.000 habitantes. Algunos trabajos sugieren que la incidencia puede ser mucho más alta, debido a que pueden existir GIST pequeños que pasan desapercibidos5. Estos datos han sido corroborados en estudios rea lizados en necropsias. La localización más frecuente es el estómago (70%), seguido por el intestino delgado (yeyuno e íleon). El recto y el esófago son órganos raramente afectos. Los GIST pueden invadir o diseminar a órganos vecinos, como el páncreas, el hígado o la vesícula. La edad más frecuente 131 132 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención FIGURA 9-1. Dominios del receptor de tirosina quinasa. de presentación es entre la quinta y séptima décadas de la vida, con una edad media de 63 años. Raramente ocurren en menores de 40 años y, excepcionalmente (menos del 1%), por debajo de los 21 años. Algunos estudios han mostrado una mayor incidencia en varones6. En niños, su aparición es muy rara, aunque tienen ciertas características especiales, como un mayor predominio en el sexo femenino, la ausencia de mutaciones en los genes c-Kit y PDGFRA, la localización gástrica multifocal y el sangrado intestinal crónico, y, en general, son más avanzados7. PATOGENIA En la actualidad, está bien establecido que los GIST se originan en las células intersticiales de Cajal, localizadas en el plexo mientérico y entre las fibras musculares lisas de la muscular propia. Estas células se encargan del peristaltismo y la regulación del sistema nervioso autonómico. La relación entre los GIST y las células de Cajal se estableció por la similitud en la expresión de los receptores transmembrana de tirosina quinasa, principalmente CD34, DOG1 y el filamento intermedio nestina8. En 2010, se describió el factor de transcripción ETV1 (E twenty-six variant 1), que se expresa específicamente en los GIST. Estudios in vitro han sugerido que el ETV1 puede contribuir funcionalmente a la progresión del ciclo celular y la tumorigenicidad de los GIST9. Los GIST se pueden dividir en función de la presencia o no de mutaciones en los genes responsables8,10 en los siguientes grupos: • Tumores asociados al gen c-Kit (75-80%). El gen c-Kit se encuentra localizado en el cromosoma 4 (4q11-12) y codifica para el receptor kit tirosina quinasa tipo III (fig. 9-1). Las mutaciones ocurren en el exón 11 (86%), exón 9 (12%), exón 13 (1%) y exón 17 (1%). Las mutaciones en el exón 9 ocurren con más frecuencia en GIST localizados en el colon y el intestino delgado. Tumores asociados al gen PDGFRA • (7-10%). Este gen codifica el receptor tirosina quinasa tipo III del factor de crecimiento a derivado de plaquetas. Más de la mitad de pacientes con GIST sin mutaciones en el gen c-Kit las presentan en este gen. Las mutaciones más frecuentes se localizan en los exones 18 y 12, y, excepcionalmente, en el exón 14. Las mutaciones en el exón 18 ocurren en GIST mayoritariamente localizados en el estómago. Capítulo 9 Tumores estromales gastrointestinales • Tumores salvajes (wild-type) (10-15%). No se detectan mutaciones en ninguno de los dos genes anteriores. Esto ocurre hasta en un 90% de los GIST diagnosticados en los niños. Se desconoce la patogenia de estos tumores. Estos receptores tirosina quinasa catalizan la transferencia de grupos fosfato y la dimerización de los residuos de tirosina, y controlan diferentes procesos celulares (proliferación, metabolismo, diferenciación, migración y supervivencia). Su estructura está formada por un dominio extracelular de unión al ligando, uno transmembrana y otro intracelular (v. fig. 9-1). Este último tiene un dominio de proteína tirosina quinasa y otras secuencias reguladoras con susceptibilidad de autofosforilación o fosforilación mediada por otras tirosina quinasas. En función de las diferentes mutaciones de estos genes se producen diferentes alteraciones en los receptores, lo que produce expresiones fenotípicas diferentes. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. CLÍNICA Generalmente son asintomáticos y se detectan de forma incidental al realizar exploraciones endoscópicas o radiológicas indicadas por otros motivos o ante sintomatología inespecífica, como pesadez, plenitud o hinchazón gástrica. Otras veces se manifiestan por las complicaciones inherentes al propio tumor, como hemorragia digestiva, perforación, obstrucción o disfagia. Las complicaciones ocurren cuando los tumores tienen tamaños muy grandes. Algunos pacientes son diagnosticados por presentar síntomas derivados de la presencia de metástasis a distancia, fundamentalmente en el hígado o el peritoneo. Por último, en ocasiones se pueden asociar a la neurofibromatosis tipo I, en cuyo caso los tumores son más pequeños, ocurren con mayor frecuencia en el intestino delgado, muy rara vez producen metástasis, y carecen de mutaciones en los genes c-Kit y PDGFRA11. 133 DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN TUMORAL El diagnóstico de sospecha se establece mediante técnicas endoscópicas o radiológicas. La endoscopia permite visualizar una protrusión submucosa en la luz gastrointestinal (figs. 9-2 y 9-3), mientras que en los estudios radiológicos se observa una masa extramucosa en la pared del tubo digestivo, a menudo con ulceración, que sugiere este tipo de lesión. La ultrasonografía endoscópica (USE) es la prueba fundamental para su diagnóstico, ya que permite apreciar la morfología del tumor, identificar la capa de la pared intestinal a partir de la que se origina, y obtener material para su confirmación diagnóstica. Los GIST se originan habitualmente en la muscular propia (cuarta capa) y muestran un patrón hipoecogénico (v. figs. 9-2 y 9-3). Los signos que sugieren una mayor agresividad son el tamaño (> 2-3 cm), la irregularidad de los bordes, las imágenes quísticas, la presencia de ulceración, los focos ecogénicos y la heterogenicidad1. Sin embargo, tumores pequeños pueden tener un alto potencial maligno con capacidad para diseminar a distancia. Mediante la USE se pueden hacer punción-aspiración con aguja fina o biopsias con aguja de corte. Con estas últimas se puede obtener material para la realización de bloques de tejido y así efectuar tinciones inmunohistoquímicas, fundamentales para determinar el diagnóstico, la malignidad y orientar el tratamiento. Desde el punto de vista histológico se distinguen tres tipos: fusiformes (70%), epitelioides (20%) y mixtos (10%). La presencia de CD117 por inmunohistoquímica, que corresponde a la expresión del protooncogén c-Kit, confirma el diagnóstico. En un 5% de GIST no se expresa CD117, y en estos casos la presencia de DOG1(Discovered on GIST 1), una proteína codificada por el gen ANO1 (también conocido como TMEM16A), puede ayudar al diagnóstico. CD34 también está 134 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención FIGURA 9-2. Tumor estromal en la unión esofagogástrica. A. Durante la endoscopia se aprecia, a nivel de la unión esofagogástrica, una protrusión hacia la luz del esófago con mucosa normal. B. Ultrasonografía endoscópica realizada con sonda ecográfica de 7,5 MHz donde se aprecia una lesión homogénea de 5 cm (flecha de dos puntas discontinua) sin irregularidades, bien delimitada, que se origina en la muscular propia (flecha de una punta). C. Imagen del mismo paciente obtenida mediante tomografía computarizada donde se aprecia la lesión adyacente a la cavidad gástrica y que no parece depender de la pared del estómago; no se observan metástasis hepáticas. expresado en el 80% de los GIST y se asocia a un mejor pronóstico (fig. 9-4). Por otro lado, Ki-67, como marcador de proliferación celular, también contribuye a establecer el pronóstico, de tal forma que la tinción de más de un 10% de los núcleos de las células tumorales indica una peor evolución12. Otro marcador inmunohistoquímico que determina un peor pronóstico de los pacientes es el CD26. Esta molécula es una glucoproteína de superficie celular de 110 kDa con actividad dipeptidil peptidasa, que se expresa en algunos GIST13. El diagnóstico diferencial se plantea con otras lesiones submucosas, como leiomiomas, lipomas, tumor de células granulares, quistes de inclusión, etc. La USE es la prueba más útil para realizar este diagnóstico diferencial. En el caso de duda, lo más indicado es la toma de biopsias por USE. La presencia del marcador S100 orienta a un origen neural o schwannoma, mientras que la tinción positiva a actina de músculo liso es indicativa de un leiomioma o un tumor glómico (tabla 9-1). La tinción positiva para CD117 no es patognomónica de los GIST, ya que este marcador puede aparecer en otros tumores, como el melanoma, los tumores de células germinales, el angiosarcoma, el sarcoma de Ewing y los carcinomas indiferenciados de célula pequeña. En estos casos, los rasgos histológicos y otros marcadores inmunohistoquímicos permiten realizar el diagnóstico diferencial. Una vez diagnosticado, procede llevar a cabo la estadificación con el fin de establecer la posible existencia de metástasis a distancia y la potencial afectación de los ganglios © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Capítulo 9 Tumores estromales gastrointestinales 135 FIGURA 9-3. Tumor estromal en el fundus gástrico. A. Durante la endoscopia se aprecia en el fundus gástrico una lesión submucosa irregular con mucosa normal que ha sido marcada con tinta china para facilitar su localización y extirpación posterior mediante cirugía laparoscópica. B. Ultrasonografía endoscópica realizada con sonda ecográfica de 7,5 MHz donde se aprecia una lesión homogénea de 2 cm (flecha de dos puntas discontinua) hipoecogénica, con bordes irregulares, homogénea, bien delimitada, que se origina en la muscular propia (flecha blanca de una punta). linfáticos (cuadro 9-1)14. La agresividad de estos tumores está condicionada por el tamaño, el índice de mitosis, la invasión de órganos vecinos, la infiltración de ganglios y la presencia de metástasis a distancia. La técnica de imagen de elección para la estadificación es la TC toracoabdominal con contraste intravenoso (v. cuadro 9-1), debido a que aproximadamente un 2% de los GIST presentan metástasis pulmonares. En caso de contraindicación al contraste yodado, la técnica recomendada es la RM. Esta también se recomienda para valorar pequeñas lesiones hepáticas. La tomografía por emisión de positrones (PET) está indicada cuando existen dudas con las dos técnicas anteriores. Los tumores como el GIST tienen un metabolismo aumentado y precisan 136 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención FIGURA 9-4. Tumor estromal. A. GIST fusiforme con células alargadas dispuestas en fascículos (200×) B. Células fusiformes con positividad difusa e intensa para c-Kit (CD117) (200×). glucosa. La PET utiliza un trazador análogo a la glucosa —fluorodesoxiglucosa (18FDG), ligado a marcadores radiactivos emisores de positrones, que son captados y atrapados por las células tumorales—, facilitando, con ello, su identificación15. PRONÓSTICO Las tasas de supervivencia a los 5 años son del 60% tras intervención quirúrgica aparentemente curativa y del 25% si esta es paliativa. El pronóstico se correlaciona con el estadio (v. cuadro 9-1), de tal forma que la recurrencia a los 5 años en el estadio III se aproxima al 50%, mientras que en el estadio II el riesgo de recidiva a los 5 años es inferior al 5%. Otros factores de mal pronóstico son la localización en la pared gástrica, la ruptura del tumor, el sexo masculino, los GIST con mutaciones en PDGFRA o con mutaciones en el exón 9 del gen c-Kit, la ausencia de mutaciones en los genes c-Kit y PDGFRA (tumores salvajes o wild-type), la existencia de comorbilidades, un recuento de neutrófilos alto, la anemia, la presencia del CD26 y la tinción positiva a Ki-6716. TABLA 9-1. Características inmunohistoquímicas de los tumores submucosos intramurales Tumores CD117 CD34a SMAb Desminac Actinac S-100d GIST + (> 95%) – + (60-70%) + (10-15%) – + (30-40%) + Muy raro (1-2%) + + (30-40%) + + (5%) Raro – – – + Tumor de músculo liso (leiomioma, leiomiosarcoma) Schwannoma – CD34: glucoproteína de transmembrana frecuentemente asociada a células hematopoyéticas o del endotelio vascular. b SMA: actina del músculo liso. c Desmina y actina: se encuentran en los tumores del músculo liso. d Proteína S-100: presente en tumores derivados de la cresta neural. a Capítulo 9 Tumores estromales gastrointestinales CUADRO 9-1. Clasificación TNM de los tumores estromales gastrointestinales Estadio T T1: ≤ 2 cm T2: > 2 cm y ≤ 5 cm T3: > 5 cm y ≤ 10 cm T4: > 10 cm N0: sin afectación ganglionar N1: afectación ganglionar M0: sin metástasis a distancia M1: metástasis a distancia Grado mitótico G1: índice mitótico ≤ 5/50 HPF G2: índice mitótico > 5/50 HPF Estadio GIST gástrico IA: T1 o T2N0M0 G1 IB: T3N0M0 G1 II: T1-T2N0M0 G2 o T4N0M0 G1 IIIA: T3N0M0 G2 IIIB: T4N0M0 G2 IV: N1 o M1 Estadio GIST intestinal I: T1-T2N0M0 G1 II: T3N0M0 G1 IIIA: T1N0M0 G2 o T4N0M0 G1 IIIB: T2-T3N0M0 G2 o T4N0M0 G2 IV: N1 o M1 HPF, high power field o campo de alta potencia o campo de gran aumento (equivale a un campo de 5 mm2 de tejido). © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. TRATAMIENTO Existe acuerdo en que los GIST mayores de 2 cm o menores de este tamaño, pero que presentan signos de irregularidad o son heterogéneos en la USE, deben ser extirpados. También deben ser resecados aquellos en los que el índice mitótico observado en la biopsia sea mayor de cinco mitosis por campo de gran aumento. La técnica de elección es la resección de la lesión por laparoscopia17. En la resección debe quedar incluida la seudocápsula intacta y con márgenes de resección libres. Cuando los tumores son menores de 5 cm y localizados en el estómago, se puede rea lizar una resección «en cuña» mediante laparoscopia. Si la resección es incompleta o 137 los bordes están afectos por la lesión, existe una probabilidad elevada de recurrencia y, por tanto, debe valorarse una nueva intervención quirúrgica con el fin de conseguir unos márgenes libres de enfermedad, sopesando con el paciente las posibles secuelas funcionales graves. En general, se aconseja tratamiento adyuvante en GIST con estadios III o IV, o cuando la resección fue incompleta. El fármaco de elección es imatinib. Este fármaco es un inhibidor de la tirosina quinasa que actúa bloqueando la señal de los protooncogenes c-Kit y PDGFRA al unirse a la adenosina trifosfato. De este modo se evita la fosforilación y activación del receptor, bloqueando con ello la proliferación del tumor. La dosis estándar de imatinib es de 400 mg al día por vía oral. En el caso de respuesta al mismo, el tratamiento es indefinido. En general, el tiempo medio para objetivar la respuesta es de 4 meses, y la máxima respuesta se observa a los 6 meses. Se entiende por resistencia primaria a imatinib la ausencia de respuesta en el intervalo descrito (6 meses) o el hecho de que la enfermedad progrese a lo largo de este tiempo. Imatinib es bien tolerado, pero en ocasiones (menos de un 10%) pueden aparecer edemas, diarrea, náuseas, astenia, mialgias, dolor abdominal o rash cutáneo. En casos esporádicos se ha detectado toxicidad cardíaca, que se manifiesta en forma de insuficiencia cardíaca. Los pacientes con mutación en el exón 11 del gen c-Kit responden mejor que aquellos con mutación en el exón 9 del mismo gen o sin mutaciones. Pacientes con GIST y mutaciones del exón 9, o aquellos en que la enfermedad progresa se pueden beneficiar de dosis mayores de imatinib (800 mg/día). Con estos fármacos se consigue aumentar la supervivencia en pacientes con GIST avanzados entre 18 meses y 57 meses18. En ocasiones existe una respuesta inicial, pero tras 12-36 meses de tratamiento vuelve a observarse progresión del tumor, lo que se denomina resistencia secundaria a imatinib19. Globalmente, la resistencia a 138 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención imatinib, primaria o secundaria, ocurre en un 30% de los casos, y son más frecuentes en GIST con mutaciones en el PDGFRA (el 36% tienen resistencias) o salvajes (el 34% de las resistencias) que en los GIST con mutaciones en c-Kit (el 27% de este tipo de tumores tienen resistencias). Por otro lado, las resistencias a imatinib en GIST con mutaciones en c-Kit son más frecuentes cuando las mutaciones se localizan en el exón 9 (el 26% de las resistencias) que en el exón 11 (13%). La resistencia primaria a imatinib ocurre en el 12% de los pacientes, siendo más frecuentes en los GIST con mutaciones en PDGFRA (el 50% de este tipo de tumores) o salvajes (33%) que en los GIST con mutaciones en c-Kit (9%). En ocasiones se produce una segunda mutación en c-Kit que confiere resistencia secundaria a imatinib. Esta puede ser una mutación que por sí sola no conferiría resistencia, pero sí al asociarse a la mutación primaria, o una mutación que la confiere por sí misma. Las mutaciones secundarias más frecuentes se localizan en el exón 17 del gen c-Kit, seguido de los exones 13 y 14 del mismo gen. El fármaco de elección en caso de fracaso de imatinib, ya sea por resistencia primaria, resistencia secundaria (progresión), recidiva, mala tolerancia o desarrollo de efectos secundarios, es sunitinib19,20. La dosis recomendada es de 50 mg al día durante 4 semanas, con otras 2 semanas de descanso hasta completar un ciclo de 6 semanas. El número de ciclos es variable, de uno a 12, en función de la respuesta. Como alternativa, recientemente se han propuesto dosis diarias más bajas (37,5 mg/día), sin períodos de descanso, durante 24 semanas, sin que ello incremente los efectos adversos21. También se ha visto que en pacientes que no respondían a imatinib o que presentaban efectos secundarios al mismo, sunitinib conseguía una mejor respuesta en aquellos con mutaciones en el exón 9 del gen c-Kit, en tumores salvajes o en el fenotipo PDGFRA, que en los GIST asociados a mutaciones en el exón 11 del c-Kit. Otros fármacos que se están evaluando son nilotinib, dasatinib, panobinostat, regorafenib, masitinib, motesanib o sorafenib. En caso de metástasis única se puede plantear su destrucción con otras técnicas menos agresivas, como ablación por radiofrecuencia, embolización arterial, inyección intralesional de etanol guiada por técnicas de imagen, o radioterapia22,23. SEGUIMIENTO La técnica de elección para el seguimiento de los pacientes tratados es la TC, debiendo realizarse según el mismo protocolo basal. Generalmente se aconseja su realización entre 1-3 meses desde el inicio del tratamiento y, posteriormente, cada 3-6 meses en los 3 primeros años. Aspectos que hay que considerar en esta evaluación incluyen el diámetro de las lesiones, la densidad de las mismas y la aparición de nuevas lesiones. Otros parámetros que deben ser valorados igualmente son el anillo de vascularización, la presencia de nódulos dentro de la lesión y las hemorragias intratumorales. En ocasiones, se observa una seudoprogresión por aumento del tama ño debido a una degeneración mixoide o a hemorragias intratumorales. La TC estaría también indicada ante la sospecha de hemorragias intratumorales o sospecha de progresión. En los últimos años se ha comunicado que existe una buena correlación entre los resultados de la PET y la respuesta a los diferentes fármacos utilizados en el tratamiento de los GIST (imatinib, sunitinib, masitinib o motesanib). Así, cuando existe respuesta se observan cambios en la PET ya en las primeras 24 h. Actualmente, muchos autores aconsejan realizar esta técnica antes de iniciar el tratamiento y repetirlo entre 1-3 meses desde el inicio del mismo. Se considera que existe respuesta cuando, entre la exploración basal y la de seguimiento, se constata un descenso de la captación intratumoral superior al 25% medido en SUV (standarized uptake value). Un inconveniente de la PET es que, en ocasiones, no existe captación basal en los tumores24. Capítulo 9 Tumores estromales gastrointestinales Por otro lado, la USE es la técnica de elección para el seguimiento de GIST gástricos menores de 2 cm considerados no subsidiarios de tratamiento quirúrgico, o en aquellas lesiones submucosas menores de 3 cm, no biopsiadas y con características de benignidad (homogéneas y bordes regulares). No existen estudios prospectivos sobre los que puedan sustentarse recomendaciones acerca de los intervalos de seguimiento en estos pacientes. Un estudio realizado en Italia25 en el que se realizó un seguimiento con USE durante una media de 23 meses a 51 pacientes con lesiones submucosas (12 esofágicas, 36 gástricas, dos duodenales y una de la unión esofagogástrica) menores de 3 cm y asintomáticas pudo observar cómo solo en siete de ellos (13,7%) aumentaba el tamaño o cambiaban las características ecográficas de la lesión. De estos, tres pacientes fueron operados, siendo el resultado histológico final de GIST en dos y adenomioma en el restante. En 12 pacientes (29%) se realizó una punción-aspiración con aguja fina, siendo el material insuficiente en 11 casos. Por todo ello, una pauta razonable es la vigilancia inicial con USE cada 6-12 meses, ampliando los intervalos de seguimiento en el caso de que el tamaño y las características ecográficas permanezcan estables. La edad del paciente y las comorbilidades también son factores determinantes a la hora de establecer la pauta de vigilancia. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. BIBLIOGRAFÍA 1. Hwang JH, Rulyak SD, Kimmey MB. American Gastroenterological Association Institute. American Gastroenterological Association Institute technical review on the management of gastric subepithelial masses. Gastroenterology 2006;130:2217-28. 2. Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal turmors. Reappraisal of histogeesis. Am J Surg Pathol 1983;7:507-19. 3. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. Gain-offunction mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. 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Su identificación resulta importante, porque tanto la evaluación de la extensión de la enfermedad como el tratamiento varían según la localización tumoral y difieren del resto de las neoplasias digestivas. Las manifestaciones clínicas son inespecíficas y dependen de la localización y extensión tumoral. Al no existir rasgos morfológicos característicos en las pruebas de laboratorio, radiológicas o endoscópicas, su diagnóstico depende, en gran medida, de un alto índice de sospecha clínica, y debe confirmarse mediante examen histológico e inmunohistoquímico. En su gran mayoría (≈90%) corresponden a linfomas no Hodgkin extranodales de estirpe celular B. Existen varias opciones terapéuticas (monoterapia o combinación de erradicación de la infección por Helicobacter pylori, radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia o cirugía), dependiendo de factores patogénicos, la localización y el estadio tumoral. El pronóstico es también muy variable, oscilando entre tasas de remisión clínica y supervivencia libre de enfermedad a los 10 años superiores al 80% en los estadios precoces del linfoma MALT gástrico de bajo grado o en el linfoma folicular intestinal, y el pronóstico sombrío con supervivencia inferior al 20% del linfoma T asociado a enteropatía. Palabras clave: linfoma gastrointestinal, linfoma gástrico, linfoma intestinal, linfoma no Hodgkin, linfoma MALT. INTRODUCCIÓN El tracto gastrointestinal (GI) es la localización predominante de los linfomas no Hodgkin extranodales (LNHE). Aproximadamente un 10% de los pacientes con LNHE en estadios precoces y hasta un 60% de los que presentan una enfermedad avanzada afectan de forma secundaria al tracto GI. Por su parte, hasta un 40% de los LNHE se originan a partir del tejido linfoide de la lámina propia (nódulos linfoides, placas de Peyer y células linfoides aisladas). Globalmente, estas neoplasias representan entre © 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos el 1-4% de los tumores malignos del tracto digestivo. Los linfomas no Hodgkin nodales pueden también afectar secundariamente al tracto GI. Excepcionalmente, se han descrito casos de enfermedad de Hodgkin con presentación inicial gástrica o intestinal. La incidencia de los linfomas GI primarios es aproximadamente de 1,5 casos por 100.000 habitantes/año, y se presentan preferentemente entre la sexta y séptima década de la vida, predominantemente en varones (ratio 2: 1). En Occidente, la localización más frecuente es el estómago (65-70%), seguido del intestino delgado y el colon, mientras que en Oriente Medio predominan en el intestino delgado. Se han identificado varios factores de riesgo para el desarrollo de los linfomas 141 142 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención primarios GI: a) la infección por Helicobacter pylori (H. pylori) está etiopatogénicamente relacionada con el linfoma MALT gástrico (tejido linfoide asociado a mucosas); b) enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico o la enfermedad inflamatoria intestinal, el tratamiento inmunosupresor e inmunodeficiencias (p. ej., infección por virus de inmunodeficiencia adquirida) se asocian con el desarrollo de linfomas GI de células B, en ocasiones con un comportamiento agresivo, y c) la enfermedad celíaca predispone principalmente al desarrollo del linfoma de células T asociado a enteropatía (LTAE), aunque la incidencia de los linfomas de células B está también incrementada en estos pacientes. El presente capítulo se centra en las características clínico-patológicas, el diagnóstico y el tratamiento de los LNHE primarios del tracto GI. LINFOMA GÁSTRICO Epidemiología La mayoría de los linfomas GI primarios se localizan en el estómago, tienen un fenotipo celular B1 y están relacionados con la infección por H. pylori, mientras que solo el 7% son de fenotipo T y se asocian a la infección por el virus linfotrópico T humano tipo 1 (HTLV-1). Estos tumores representan el 2-8% de la totalidad de las neoplasias gástricas2. El 90% de los linfomas gástricos primarios (LGP) pertenecen a dos subtipos histológicos que se presentan con una frecuencia similar: el linfoma B de la zona marginal tipo MALT de bajo grado de malignidad y el linfoma de alto grado difuso de células B grandes (LDCBG). Los restantes son el linfoma de las células del manto (1%), el linfoma folicular (2%) y el linfoma periférico de células T (4-7%). Presentación clínica Los síntomas de los LGP son inespecíficos e indistinguibles de otras patologías gástricas benignas o malignas. Los más frecuentes son epigastralgia, pérdida de peso, anorexia, saciedad precoz, náuseas y vómitos. En ocasiones es posible la palpación de un efecto masa en el epigastrio. La presencia de adenopatías palpables es infrecuente. Los síntomas de alarma están presentes en menos de la mitad de los pacientes afectos de linfomas MALT. En las formas agresivas, como en los LDCBG, es más frecuente la presentación en forma de hemorragia digestiva alta (10-50%), perforación u obstrucción al tránsito digestivo. La presencia de síntomas sistémicos B (fiebre y sudoración nocturna) es infrecuente (12%). Diagnóstico Pruebas de laboratorio Son, con frecuencia, normales en los estadios precoces de la enfermedad. En las formas avanzadas suele presentarse anemia, elevación de la velocidad de sedimentación, alteraciones en el proteinograma y niveles elevados de lactato deshidrogenasa, b 2microglobulina, ácido úrico, potasio, calcio y fósforo. La serología para la detección de H. pylori permite identificar con mayor probabilidad la infección en los pacientes con linfoma MALT, sobre todo en pacientes que han recibido previamente tratamiento con inhibidores de bomba de protones o con antibióticos, que pueden presentar un resultado falso negativo con otros métodos diagnósticos. Endoscopia La imagen endoscópica del linfoma MALT gástrico es inespecífica, pudiendo manifestarse como úlceras de aspecto neoplásico, masas polipoides asociadas o no a úlcera, erosiones múltiples, pequeños nódulos, aumento de los pliegues gástricos o eritema difuso (fig. 10-1). Por ello, es necesario un alto índice de sospecha para su diagnóstico. En los linfomas LDCBG es más frecuente la apariencia neoplásica (úlcera gigante, infiltración difusa o masa vegetante). La localización más frecuente es en el cuerpo medio o distal gástrico, seguido de las formas difusas. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. FIGURA 10-1. A. Visión endoscópica en retroversión gástrica que muestra pliegues engrosados en el fórnix, de consistencia dura y con úlceras irregulares. B. Presencia de infiltrado linfoide denso de células pequeñas que separa las estructuras glandulares y penetra en algunas de ellas (flecha) (tinción H-E). La inmunohistoquímica confirmó ciclina D1, BCL-2 y BCL-6 negativos, sin restricción de cadenas ligeras e IgD positiva, con un índice proliferativo del 10%, compatible con linfoma B de la zona marginal de bajo grado. C. En el antro gástrico se visualiza una úlcera de bordes irregulares y márgenes sobreelevados, de consistencia dura, que engloba el píloro. D. Proliferación tumoral difusa de estirpe linfoide constituida por células atípicas de gran tamaño, positivas para CD20 y BCL-6 (IQ anti BCL-6), con índice proliferativo alto, que corresponde a un linfoma B difuso de células grandes. E. Úlcera en la segunda porción duodenal de márgenes irregulares que afecta al 40% de la circunferencia duodenal. F. Infiltrado focal linfoide de células grandes (tinción de Giemsa) con características de inmunoblastos o centroblastos (flechas), con mitosis frecuentes e inmunofenotipo B (CD20 +), inmunotinción positiva para BCL-6 y alto índice proliferativo (> 90%), compatible con linfoma duodenal difuso de células grandes B. 144 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención TABLA 10-1. Clasificación endoscópica del linfoma MALT gástrico Tipo* Hallazgos endoscópicos Ulcerativo Exofítico Hipertrófico Mixto Petequial/hemorrágico Normal/hiperémico Erosiones o úlceras únicas o múltiples Masa irregular polipoide Patrón nodular o pliegues gástricos aumentados Combinación de patrones Múltiples hemorragias petequiales Cambios hiperémicos o mucosa normal *La frecuencia de presentación de los distintos tipos respecto al número total de linfomas MALT es: ulcerativo (52,1%), hipertrófico (23,5%), normal/hiperémico (12,7%), exofítico (9,7%) y petequial (1%). Adaptado de Zullo A, Hassan C, Cristofari F, Perri F, Morini S. Gastric low-grade mucosal-associated lymphoid tissue-lymphoma: Helicobacter pylori and beyond. World J Gastrointest Oncol. 2010; 2: 181-6. En la tabla 10-1 se resumen las características endoscópicas del linfoma MALT3. Por su carácter multifocal suele ser necesaria una segunda endoscopia para realizar un mapeo gástrico con la toma de al menos 10-12 biopsias de las lesiones endoscópicamente visibles y biopsias adicionales de la mucosa aparentemente normal del antro, cuerpo y fundus gástrico, incluyendo hasta cinco muestras para investigar la existencia de infección por H. pylori mediante tinción de Giemsa4. Asimismo, es conveniente biopsiar la primera porción del duodeno, dada la relativa tendencia a la diseminación transpilórica del tumor. Con frecuencia es necesario realizar biopsias profundas, dada la tendencia de los linfomas a infiltrar la submucosa sin afectar a la mucosa. Por ello, la utilización de pinzas tipo Jumbo, la realización de «biopsias sobre biopsias» o las biopsias con asa de polipectomía son convenientes para incrementar la rentabilidad diagnóstica. Anatomía patológica El diagnóstico de LGP se establece mediante el examen histológico de las biopsias obtenidas durante una gastroscopia o de la pieza quirúrgica, y se basa en los criterios histopatológicos establecidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS)5. En el caso del linfoma MALT se suele identificar una proliferación de células linfoides B desde el folículo linfático a la lámina propia, disrupción y colonización de folículos linfáticos vecinos e invasión del epitelio glandular con lesión linfoepitelial típica. La morfología celular es variable, pero suelen ser células de mediano o pequeño tamaño, citoplasma pálido y núcleo irregular similares a los centrocitos del centro folicular. La inmunohistoquímica permite detectar marcadores del fenotipo celular B (CD19, CD20, CD21, CD22 y CD79a, con ausencia de expresión de CD5) (tabla 10-2)2. En el LDCBG, que incluye lesiones previamente denominadas linfomas MALT de «alto grado» de malignidad, la mucosa gástrica normal suele estar reemplazada por células linfoides atípicas. Las células tumorales llegan a duplicar el tamaño habitual, con la presencia de núcleos redondos con nucléolos prominentes y, en ocasiones, múltiples, pudiendo simular el aspecto de centroblastos o inmunoblastos. Aunque existen otras variantes citológicas, su significado clínico es desconocido, de manera que se encuentran encuadradas en la misma categoría diagnóstica de la clasificación de la OMS. Las técnicas para la determinación del inmunofenotipo y el cariotipo permiten diferenciarlos de otros linfomas (v. tabla 10-2)2. Biología molecular y relación con Helicobacter pylori La infección por H. pylori es el principal factor de riesgo para el desarrollo del linfoma MALT gástrico de bajo grado. Al contrario que el intestino delgado y grueso, el estómago no dispone de tejido linfoide asociado en la lámina propia. La infección por H. pylori, presente en el 92-98% de estos pacientes, induce el acúmulo de células linfoides en la © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. TABLA 10-2. Subtipos histológicos de los linfomas gastrointestinales: inmunofenotipo y alteraciones citogenéticas Subtipo CD5 CD10 CD11c CD19 CD20 CD22 CD23 CD43 CD79a CD3 CD4 CD7 CD8 CD30 CD15 CD45RO FMC7 IGS LDCBG + + – +++ +++ +++ – – +++ – – – – + – + – +++ MALT – – ++ +++ +++ +++ – + +++ – – – – – – + – + Folicular – ++ – +++ +++ +++ + – +++ – – – – + – – – +++ Burkitt Linfoma del manto Linfoma T Linfoma T/NK – +++ +++ – – – +++ +++ +++ +++ +++ +++ + – + + +++ +++ – – – – – – – – – – – – – – – ++ +++ +++ ++ + + – ND ND – – – – – – – – ++ +++ – – ++ + ++ + + ++ + – + + + + + – ND ND ND ND LTAE – – ND – – – – ND – +++ + +++ ++ ++ – ++ ND ND Cariotipo* Bcl-6 + (–), Bcl-2 + (–), t(14;18), t(3;4), t(8;14) t(11;18), t(14;18), t(1;14), t (3;14) Bcl-2 +, Bcl-6 +, t(14;18) C–myc, t(8;14) Ciclina D1 +, t(11;14) ND EBV +, adquisición de 2q, 15q, 17q, 22q; deleciones de 6q,8p, 11q, 12q, 13q TIA1 +, adquisiciones de 1q, 5q, 7q, 9q, deleciones de 8p, 9p, 13q *Cariotipo: alteraciones citogenéticas. +++, positivo en > 90% de casos; ++, positivo en > 50% de casos; +, positivo en > 10% de casos; –, negativo en < del 10% de casos o ausente; IGS, inmunoglobulinas de superficie; LDCBG, linfoma difuso de células B grandes; LTAE, linfoma T asociado a enteropatía; MALT, tejido linfoide asociado a mucosas; ND, información no disponible. 146 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención mucosa. Por un mecanismo no bien conocido, en una minoría de pacientes infectados por H. pylori, el estímulo antigénico inducido por la bacteria conduce a una respuesta específica dependiente de células T en los centros germinales que promueve la activación y proliferación de células B y T. Las células T del centro germinal migran posteriormente a la zona marginal, facilitando la proliferación de células B que se transforman en células autorreactivas, que, a su vez, promueven mutaciones genéticas, como c-myc o trisomía 3. Esta proliferación conlleva la producción de distintos receptores de superficie (CD40) y citoquinas6. La sobreexpresión del factor de necrosis tumoral APRIL (ligando inductor de la proliferación) producido por los macrófagos se encuentra incrementada en pacientes con linfoma MALT. Este factor está involucrado en la proliferación, maduración y supervivencia de células B. Las alteraciones genéticas son comunes en los linfomas MALT gástricos. La más frecuente es la translocación (t)(11;18) (q21;q21)/API2-MALT1, presente en el 15-24% de los casos. Esta translocación es más frecuente en pacientes sin infección por H. pylori, lo que explica que los linfomas MALT con translocaciones respondan peor al tratamiento erradicador. La transformación de un linfoma MALT de bajo grado a uno de alto grado se ha asociado con las siguientes alteraciones genéticas: a) ausencia de translocación cromosómica t(11;18); b) alteración en los genes codificantes de p53, p16, c-myc y trisomía 12, y c) presencia de proteína Bcl-66. Los LDCBG incluyen un grupo heterogéneo de tumores con características citogenéticas y pronósticas diferentes. Su patogenia es compleja e incluye alteraciones genéticas específicas, como t(14;18) (q32;q21), con reordenamiento de BCL2, y t(3;14) (p27;q32), con reordenamiento de BCL6. Estudios recientes epidemiológicos y de casos y controles indican también una asociación entre la infección por H. pylori y los LDCBG, con una prevalencia del 85-89% según los estudios, por lo que se considera que estos pueden desarrollarse a partir de un linfoma MALT de bajo grado7. Estadificación Una vez que el diagnóstico se ha confirmado histológicamente, el resto de las pruebas van dirigidas a establecer la extensión de la enfermedad (cuadro 10-1). Primero, se debe investigar la infección por H. pylori mediante el test del aliento con urea marcada con 13C, test de ureasa, examen histológico o determinación del antígeno H. pylori en las heces con el método ELISA monoclonal. Segundo, deben realizarse una biopsia y un aspirado de médula ósea, incluso en los linfomas de bajo grado tipo MALT, ya que hasta el 10-15% tienen riesgo de transformarse en LDCBG y de afectar a la médula ósea2. Tercero, debe realizarse una ultrasonografía endoscópica digestiva (USE), técnica de elección para establecer la diseminación tumoral en la pared gástrica7 y a los ganglios perigástricos. La USE es muy precisa para evaluar los pliegues gástricos engrosados y ayuda a diferenciar la linitis plástica (engrosamiento de las capas profundas de la pared gástrica) de los linfomas, en los que resulta más característica CUADRO 10-1. Estadificación de los linfomas gástricos primarios • Determinaciones analíticas: hemograma, perfil bioquímico hepático y renal, inmunofenotipo de sangre periférica, lactato deshidrogenasa, b2-microglobulina, inmunoelectroforesis y serología para virus de la hepatitis C, hepatitis B y VIH • Evaluación de la infección por13H. pylori: histología/test del aliento con C/test de ureasa/antígeno en heces • Biopsia y aspirado de médula ósea • Ultrasonografía endoscópica • Tomografía computarizada torácica y abdominal • Resonancia magnética (opcional) • Tomografía por emisión de positrones: solo en el linfoma difuso de células grandes B y en el linfoma de células del manto 147 Capítulo 10 Linfoma gástrico e intestinal la afectación de capas más superficiales. Cuarto, la TC de tórax, abdomen y pelvis es fundamental para la estadificación a distancia. La presencia de adenopatías distales al hilio renal o de gran tamaño en la TC es más indicativa de linfoma que de adenocarcinoma. Quinto, la RM y la tomografía por emisión de positrones (PET) pueden ser útiles, aunque no imprescindibles, para la estadificación tumoral. La PET es útil en la estadificación de los linfomas foliculares, de las células del manto y en los LDCBG, pero no para el linfoma MALT. La tabla 10-3 resume las clasificaciones más utilizadas para la estadificación de los linfomas GI. La clasificación de Ann Arbor clásica, utilizada frecuentemente para otros linfomas, no es adecuada en los linfomas gástricos, ya que no incorpora el grado de infiltración tumoral en la pared, parámetro de indudable valor pronóstico que fue incluido posteriormente en la clasificación modificada por Mussoff y Radaszkiewicz4. La clasificación de París8, una combinación de las clasificaciones TNM y de Ann Arbor modificada, permite diferenciar los tumores que se limitan a la mucosa (T1m) de los que afectan a la submucosa (T1sm) y el resto de las capas (T2: muscular propia; T3: infiltración de la serosa). La clasificación de Lugano incorpora la evaluación de la infiltración nodal regional o a distancia9. Tratamiento Dada la escasa incidencia de los LGP, no existen estudios prospectivos aleatorizados que comparen la eficacia de distintos tratamientos, por lo que las recomendaciones se basan en series de casos o en análisis retrospectivos. Linfoma MALT Erradicación de la infección por H. pylori Constituye el tratamiento de elección en pacientes con linfoma MALT gástrico de bajo grado en estadios precoces (IE-II 1E de la clasificación de Ann Arbor modificada y estadios I-II de la clasificación de Lugano o T1N0M0 de la clasificación de París), con tasas de curación que alcanzan hasta el 78%10. En el resto de los linfomas MALT gástricos (alto grado o estadios más avanzados), la erradicación constituye solo una parte del tratamiento, debiendo recurrirse al tratamiento adyuvante. TABLA 10-3. Estadificación de los linfomas gastrointestinales © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Extensión tumoral Mucosa Submucosa Muscular propia/serosa Ganglios linfáticos perigástricos Ganglios linfáticos distantes abdominales Ganglios linfáticos extraabdominales Invasión de órganos adyacentes Afectación de ganglios linfáticos supra- e infradiafragmáticos o extranodal con afectación discontinua del tracto digestivo Metástasis a distancia Médula ósea no explorada Médula ósea no infiltrada Médula ósea infiltrada Clasificación de París8 Clasificación de Ann Arbor modificada4 Clasificación de Lugano>9* T1mN0M0 T1smN0M0 T2N0M0 T3N0M0 T1-3N1M0 T1-3N2M0 Estadio IE1 Estadio IE1 Estadio IE2 Estadio IE2 Estadio IIE1 Estadio IIE2 Estadio I: lesión confinada al tracto gastrointestinal (focal o multifocal) T1-3N3M0 — T4N0M0 T1-4N3M0 Estadio IIIE Estadio IIIE T1-4N0M1 T1-4N0M2 T1-4N0-3M0-2-Bx T1-4N0-3M0-2-B0 T1-4N0-3M0-2-B1 Estadio IVE *No existe estadio III en la clasificación de Lugano. — — — Estadio II: extensión intraabdominal (II1: afectación nodal local; II2: afectación nodal a distancia) Estadio IIE: afectación serosa y tejidos adyacentes Estadio IV: afectación nodal diseminada supra- e infradiafragmática o extranodal diseminada 148 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención TABLA 10-4. Tratamiento de la infección por Helicobater pylori Tratamiento Fármacos Dosis/posología Duración (días) Terapia triple clásica IBP Amoxicilina Claritromicina IBP Amoxicilina Claritromicina Metronidazol IBP Subcitrato de bismuto Tetraciclina Metronidazol IBP Amoxicilina Levofloxacino Dosis doble/12 h* 1 g/12 h 500 mg/12 h Dosis doble/12 h 1g/12 h 500 mg/12 h 500 mg/12 h Dosis doble/12 h 120 mg/6 h 500 mg/6 h 500 mg/8 h Dosis doble/12 h 1 g/12 h 500 mg/12-24 h 14 Terapia cuádruple (concomitante) Terapia cuádruple con bismuto Terapia de rescate 14 14 10 *Omeprazol 20 mg/12 h, lansoprazol 30 mg/12 h, pantoprazol 40 mg/12 h, rabeprazol 20 mg/12 h, esomeprazol 20 mg/12 h. Adaptado de Gisbert JP, Calvet X, Bermejo F, Boixeda D, Bory F, Bujanda L, et al. III Conferencia Española de Consenso sobre la Infección por Helicobacter pylori. Gastroenterol Hepatol 2013; 36: 340-74. Las pautas de tratamiento recomendadas son la terapia triple clásica (si la tasa de erradicación en el medio es superior al 80%), la terapia cuádruple concomitante o la terapia cuádruple clásica con bismuto (tabla 10-4)10. El tratamiento durante 14 días parece ser superior al de 7-10 días. Los factores predictores de respuesta incompleta son: edad avanzada, localización proximal, morfología protruida, grado de invasión de la lesión y existencia de translocación t(11;18)/API2MALT1. En pacientes con estadios precoces de linfoma MALT y respuesta macroscópica (ausencia de lesión endoscópica) tras la erradicación del H. pylori en los que persiste enfermedad residual microscópica en las biopsias de seguimiento, se recomienda mantener una actitud conservadora al menos durante 24 meses tras la erradicación, ya que el tejido residual regresa o permanece estable en la mayoría de los pacientes4. Tratamiento adyuvante En pacientes no infectados por H. pylori, con linfoma MALT en estadios avanzados (> IIE1, IV o > T1N0M0 de las clasificaciones de Ann Arbor modificada, de Lugano o de París, respectivamente) o con progresión o persistencia de la enfermedad en estadios precoces tras la erradicación para H. pylori, debe realizarse tratamiento adyuvante, reservándose la cirugía para los casos con complicaciones (obstrucción al tránsito, perforación o hemorragia severa). La radioterapia (25-30 Gy durante 4 se manas) con intención curativa se reserva para: a) los pacientes con enfermedad localizada en la pared gástrica que no responden a la erradicación de H. pylori. Estos pacientes representan el 20-30% de todos los pacientes erradicados. Se recomienda iniciar la radioterapia si existe evidencia de enfermedad después de 12-18 meses tras el tratamiento erradicador; b) los pacientes no infectados por H. pylori, y c) los que presentan la translocación t(11;18). La mayoría de los pacientes responden favorablemente al tratamiento, con una supervivencia libre de enfermedad a los 5 años superior al 95%6. La quimioterapia e inmunoterapia, 3-4 ciclos de R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), seguidas de radioterapia, están indicadas en pacientes que presentan enfermedad a distancia (Lugano IV o IIIE-IVE Ann Arbor modificada o T14N0M1 de París) y para aquellos pacientes con recurrencia tras radioterapia. La asociación de rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD-20, con la quimioterapia puede incrementar sustancialmente las tasas de respuesta completa 149 Capítulo 10 Linfoma gástrico e intestinal y la supervivencia libre de enfermedad a los 5 años. Linfoma difuso de células grandes B gástricas (LDCBG) Las opciones terapéuticas en este linfoma incluyen la erradicación de H. pylori, la radioterapia, la poliquimioterapia, la cirugía o la combinación de dichos tratamientos. La erradicación de H. pylori puede lograr hasta un 60% de respuestas completas en los estadios iniciales (I/II1) del LDCBG (7). Sin embargo, la mayoría de los pacientes requieren tratamiento quimioterápicoinmunomodulador mediante 3-4 ciclos de R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) combinado con radioterapia. Este tratamiento puede mejorar la supervivencia alcanzada con el tratamiento quimioterápico administrado de forma aislada. Vigilancia tras el tratamiento y remisión del linfoma © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Para evaluar la eficacia del tratamiento inicial debe realizarse una gastroscopia a los 3-6 meses, con controles posteriores cada 4-6 meses, hasta verificar la remisión de la enfermedad 4. Son necesarias dos endoscopias de vigilancia consecutivas sin evidencia de afectación histológica para asumir la curación tumoral. Se debe tener en cuenta que la respuesta completa puede retrasarse hasta 6-12 meses después de la erradicación del H. pylori. Una vez lograda la remisión de la enfermedad, se recomienda vigilancia endoscópica cada 6 meses durante los 2 primeros años y controles anuales posteriormente durante 5 años. En las gastroscopias de vigilancia se debe realizar un mapeo gástrico con toma de múltiples biopsias de las zonas afectas y de la mucosa de aspecto normal. Pronóstico Los pacientes con linfoma MALT que presentan una respuesta terapéutica completa tras la erradicación de H. pylori tienen un pronóstico excelente, con supervivencias globales y libres de enfermedad a los 10 años del 90 y 86%, respectivamente10. Los pacientes con LDCBG y respuesta completa tras el tratamiento erradicador suelen presentar también un buen pronóstico a largo plazo (5-10 años), con escaso riesgo de recidiva11. En el LDCBG es útil aplicar el índice pronóstico internacional (IPI)12 (tabla 10-5), que predice el riesgo de mala evolución de la enfermedad y permite seleccionar el tratamiento más adecuado. El 75% de los pacientes clasificados como de bajo riesgo sobreviven a los 5 años, mientras que solo alrededor del 30% de los pacientes en el grupo de alto riesgo sobreviven a los 5 años. Existen versiones más modernas de este índice que contemplan los nuevos tratamientos (p. ej., rituximab), de manera que ayudan a evaluar el pronóstico de los pacientes que han recibido tratamiento previo. TABLA 10-5. Índice pronóstico internacional (IPI) en el linfoma difuso de células B grandes Factores de riesgo Estadio III-IV clasificación de Ann Arbor modificada Compromiso extranodal: > 1 localización LDH elevada Edad > 60 años Calidad de vida (status performance) ECOG ≥ 2* Riesgo bajo Riesgo intermedio-bajo Riesgo intermedio-alto Riesgo alto 0-1 factores de riesgo 2 factores de riesgo 3 factores de riesgo 4-5 factores de riesgo *ECOG 2: el paciente no es capaz de desempeñar ningún trabajo, permanece en cama menos del 50% del tiempo y puede llevar a cabo la mayoría de sus necesidades personales solo. Tomado de Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982; 5: 649-55. 150 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención LINFOMAS INTESTINALES Aproximadamente el 30% de todos los linfomas GI se localizan en el intestino delgado. En los últimos 20 años, la incidencia de los linfomas del intestino delgado (LID) se ha duplicado en EE. UU., pasando de 2,2 casos × 106 habitantes en 1973 a 4,4 × 106 habitantes en 2004, aunque siguen siendo menos frecuentes que el tumor carcinoide y el adenocarcinoma 13. Los LID son más frecuentes en la raza caucásica y en varones, presentándose habitualmente en un rango de edad comprendido entre los 51 y 76 años de edad13,14. Los criterios aceptados para establecer el diagnóstico de LID primario son: 1) ausencia de linfadenopatía palpable; 2) extensión de sangre periférica y biopsia de médula ósea normales; 3) ausencia de adenopatías mediastínicas; 4) enfermedad confinada al intestino delgado por técnicas radiológicas, endoscópicas o mediante laparotomía; 5) linfadenopatía locorregional, y 6) ausencia de afectación tumoral hepática o esplénica, exceptuando la extensión directa desde el tumor primario intestinal15. Estos linfomas son de estirpe celular B o T y se agrupan en tres grandes categorías: a) la enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado (EIPID), también denominada linfoma mediterráneo o enfermedad de Seligmann, es un subtipo de linfoma MALT intestinal caracterizado por la síntesis de cadenas pesadas a; b) el linfoma de células T asociado a enteropatía (LTAE), vinculado a la enfermedad celíaca, y c) otros linfomas intestinales tipo MALT (p. ej., LDCBG, linfoma de células del manto, linfoma de Burkitt y linfoma folicular) (cuadro 10-2). La EIPID afecta preferentemente al duodeno y yeyuno proximal, y se caracteriza por tener una distribución similar por sexos, con un pico de incidencia entre los 15 y 35 años de edad. Este tumor se asocia a un nivel socioeconómico bajo, con malas condiciones higiénico-sanitarias y una elevada prevalencia de infecciones intestinales bacterianas CUADRO 10-2. Clasificación de los linfomas gastrointestinales según la OMS5 Fenotipo B • Linfoma de células B de la zona marginal extranodal • Linfoma MALT • Enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado • Linfoma de células del manto • Linfoma de Burkitt • Linfoma difuso de células B grandes • Linfoma folicular • Linfoma linfocítico • Linfoma linfoblástico • Neoplasia de células plasmáticas Fenotipo T y fenotipo NK • Linfoma de células T del adulto • Linfoma de células T asociado a enteropatía • Linfoma de células T de tipo nasal • Linfoma angioinmunoblástico de células T • Linfoma anaplásico de células T grandes Enfermedad de Hodgkin Otros linfomas o parasitarias (p. ej., Campylobacter jejuni, Giardia)16, distribuyéndose principalmente en áreas de la cuenca mediterránea y de Oriente Medio. Se ha sugerido que una estimulación antigénica intestinal prolongada puede favorecer la expansión policlonal de linfocitos, derivando posteriormente en una proliferación monoclonal y en la aparición de linfoma. La asociación de la EIPID con ciertos antígenos de histocompatibilidad HLA (A9, Aw19, B12), grupo sanguíneo B, anomalías cromosómicas o alteraciones bioquímicas e inmunitarias en familiares de pacientes con EIPID sugieren que esta enfermedad puede tener también una base genética16,17. El LTAE se presenta en el 5% de los pacientes con enfermedad celíaca de larga evolución, es más frecuente en varones, suele presentarse a partir de la sexta década de la vida y se asocia con ciertos antígenos HLA (DQA1*0501, DQB1*0201). Este linfoma se produce como consecuencia de una proliferación monoclonal de un subgrupo de linfocitos T, y se asocia a la enfermedad celíaca refractaria o a la yeyunoileítis ulcerativa18. 151 Capítulo 10 Linfoma gástrico e intestinal La mayoría de los LID son de tipo MALT, similares a los descritos en el estómago, pero con lesión linfoepitelial menos prominente. Entre ellos, el LDCBG de alto grado de malignidad es el más frecuente. El linfoma de células del manto se caracteriza por la transformación maligna de un linfocito B en el borde exterior de un folículo de un ganglio linfático (la zona del manto). Suele afectar al bazo e intestino simultáneamente, y se presenta como una masa abdominal o como una poliposis linfomatosa múltiple con pólipos entre 0,5 y 2 cm de diámetro. Se trata de un linfoma agresivo que generalmente se presenta en estado avanzado con diseminación metastásica a los ganglios mesentéricos, el bazo y la médula ósea. El linfoma de Burkitt, se puede presentar de forma endémica en África y Oriente Medio asociado a la infección por el virus Epstein-Barr (VEB) o a la infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH). La forma esporádica es muy poco frecuente y no se asocia a infección por el VEB. La etiopatogenia de los LID no es bien conocida. Se ha sugerido que el tratamiento inmunosupresor en pacientes con enfermedades autoinmunes o trasplantados, las inmunodeficiencias de origen congénito y la secundaria a infección por el VIH son factores que aumentan el riesgo de padecer un LID6. La hiperplasia nodular linfoide en el adulto se ha sugerido como posible factor predisponente de los LID17. Las manifestaciones clínicas varían según el órgano afecto y el tipo de linfoma. El síntoma más frecuente es el dolor abdominal difuso, pudiendo asociarse hemorragia digestiva, obstrucción intestinal, masa palpable a la exploración física o síndrome constitucional. En la EIPID, el dolor abdominal suele acompañarse de pérdida de peso, diarrea, malabsorción, edemas y acropaquias. La tabla 10-6 compara las características clínicas de la EIPID respecto al resto de LID. Los LTAE © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. TABLA 10-6. Diferencias clínicas entre la enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado (EIPID) y el resto de linfomas primarios del intestino delgado (LID) Características Epidemiología EIPID LID Geografía Distribución socioeconómica Distribución etaria Distribución por sexos Manifestaciones clínicas Cuenca mediterránea, Oriente Medio Bajo estrato social Predominante entre los 15-35 años Similar Sin distribución específica Sin distribución específica Bimodal: infancia y décadas quinta y sexta Sexo masculino Malabsorción Síndrome constitucional Síndrome diarreico Acropaquias Estreñimiento Hemorragia digestiva Masa abdominal Obstrucción/perforación Fiebre Náuseas/vómitos Dolor abdominal Respuesta a antibióticos Cadenas pesadas a Anatomía patológica ++ +++ +++ ++ – – – – + + – ++ ++ – + + – ++ ++ ++ ++ ++ + ++ – – Afectación intestinal Tipo de afectación Extensión extraabdominal Duodeno y yeyuno proximal Infiltrativa, difusa Infrecuente Íleon predominantemente Nodular localizada Frecuente 152 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención suelen aparecer en pacientes con enfermedad celíaca de larga evolución con mal cumplimiento terapéutico o no diagnosticada. Los linfomas primarios colorrectales (LPC) tienen manifestaciones clínicas similares a los LID. En un 50-70% de los casos de LID existen metástasis a distancia en el momento del diagnóstico. Diagnóstico En los LID, el diagnóstico de presunción suele establecerse mediante una prueba radiológica (tránsito intestinal, TC o RM), que puede mostrar uno o varios de los siguientes patrones: a) infiltración difusa con engrosamiento de la pared intestinal asociada a dilatación aneurismática de las asas intestinales; b) lesiones nodulares múltiples; c) una masa aislada causante de obstrucción o intususcepción; d) lesiones exofíticas con trayectos fistulosos; e) linfadenopatías de gran tamaño, y f ) masa extraluminal mesentérica19. En ocasiones, el diagnóstico puede sospecharse mediante enteroscopia con videocápsula, que puede constatar diversos tipos de lesiones endoscópicas, como ulceraciones (v. fig. 10-1), lesiones nodulares, atrofia vellosa o placas blanquecinas20. El diagnóstico de LID primario se confirma mediante el examen histológico de biopsias obtenidas mediante endoscopia digestiva alta (v. fig. 10-1), enteroscopia o de la pieza quirúrgica tras una laparotomía exploradora. En los LPC, las pruebas radiológicas (enema opaco, TC o RM) pueden mostrar una lesión focal (masa polipoide, masa circunferencial con o sin ulceración extensa, masa cavitada, engrosamiento o nodularidad de pliegues mucosos) o difusa (ulceración o nodularidad). Se han descrito ciertas características de los LPC que los diferencian de los adenocarcinomas, concretamente, la escasa reacción desmoplásica que hace poco probable la obstrucción, las lesiones anulares largas, la extensión de las lesiones en el íleon terminal, la poca tendencia a la invasión de tejidos adyacentes o la preservación de planos grasos21. No obstante, el diagnóstico se establece, la mayoría de las veces, en el transcurso de una colonoscopia que permite la toma de biopsias de una masa ulcerada o polipoide, una lesión intramural, estenosis, ulceraciones aftosas o lesiones polipoides difusas. Anatomía patológica El cuadro 10-2 resume los tipos de LID y LPC de acuerdo con la clasificación de la OMS, que agrupa rasgos morfológicos, inmunofenotipo y alteraciones citogenéticas, aunque existen también otras clasificaciones (REAL, Lukes-Collins, Rappaport, Kiel, Working Formulation). La inmunohistoquímica hace posible la identificación de los clusters de diferenciación de los linfomas, lo que, a su vez, permite la caracterización de cada uno de los subtipos histológicos conocidos22 (v. tabla 10-2). La EIPID suele afectar al yeyuno proximal. Inicialmente, la apariencia endoscópica puede ser normal, destacando la densa infiltración de la mucosa y de los ganglios mesentéricos por células plasmáticas. En fases más avanzadas aparece engrosamiento de la pared intestinal y de los ganglios mesentéricos, que explica la aparición de una masa linfomatosa. Un hallazgo característico de la EIPID es la existencia de cadenas pesadas a (secretadas por las células plasmáticas) en el suero de más del 80% de los pacientes17 (v. tabla 10-6). El LTAE suele afectar con más frecuencia al yeyuno, causando edema y dilatación del segmento afecto, con múltiples ulceras que abarcan toda la circunferencia. En el 70% de los casos se localiza en la pared intestinal y afecta a los ganglios regionales. Suele metastatizar al hígado, bazo, pulmón, testículo y piel, pero no a la médula ósea. La histopatología del LTAE varía desde infiltrados de células pleomorfas medianas o grandes hasta células anaplásicas linfomatosas de gran tamaño. Los linfomas intestinales tipo MALT no se asocian a la presencia de t(1;14)(p22;q32) o t(11;18) (q21;q21), y su correspondiente 153 Capítulo 10 Linfoma gástrico e intestinal reordenamiento de bcl-10 o AP12-MLT, como el linfoma MALT gástrico, por lo que su relación etiopatogénica con estos últimos es incierta. En el linfoma de células del manto, los linfocitos B maduros se caracterizan por expresar CD5, además de CD19, CD20, CD22 y CD79a (v. tabla 10-2). Un 90% de los pacientes con este linfoma presentan una translocación t(11: 14) en el gen Bcl-1, lo que induce un aumento en la expresión de ciclina D1 en el núcleo de los linfocitos neoplásicos. El linfoma de Burkitt afecta de forma predominante a la región ileocecal y se caracteriza por un infiltrado difuso de células de mediano tamaño con núcleo oval, múltiples nucléolos y un citoplasma intensamente basofílico. De forma característica, las células neoplásicas suelen expresar antígenos CD10, CD19, CD20, CD22 y CD79a, pero no CD5 o CD23 (v. tabla 10-2). Estadificación Una vez confirmado el diagnóstico se debe determinar la extensión de la enfermedad. En el cuadro 10-3 se describe el orden racional de exploraciones para la estadificación de los LID y LPC. No existe unanimidad para clasificar el estadio tumoral de estos linfomas. En la tabla 10-3 se resumen los criterios de las clasificaciones más utilizadas. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Tratamiento El tratamiento de los LID y LPC es muy variable, por la naturaleza heterogénea de la enfermedad. Debido a su baja incidencia, no existen ensayos clínicos terapéuticos de referencia. Los pilares básicos del tratamiento incluyen la cirugía, indicada en casos con masa abdominal aislada o ante la presencia de una complicación como obstrucción intestinal, hemorragia o perforación, y el tratamiento adyuvante con radioquimioterapia o poliquimioterapia (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y prednisona) asociado a rituximab y al autotrasplante de células madre en casos de enfermedad avanzada4,17,22-29. CUADRO 10-3. Determinaciones analíticas y exploraciones complementarias empleadas en la estadificación de los linfomas del intestino delgado y grueso • Examen físico y evaluación del estado nutricional • Determinaciones analíticas: hemograma, inmunofenotipo de sangre periférica, LDH, b2-microglobulina, inmunoelectroforesis, perfil bioquímico hepático y renal • Serologías frente al VIH, virus de las hepatitis ByC • Estudio de patógenos gastrointestinales (Campylobacter, Giardia, otros parásitos) • Examen de médula ósea • Tomografía axial computarizada cervical-torácico-abdominal • Tomografía por emisión de positrones (considerar solo en pacientes con linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular y linfoma de células del manto) • Considerar enteroscopia de doble balón/ videocápsula y despistaje de celiaquía en pacientes con linfoma T asociado a enteropatía • Colonoscopia completa en casos de linfoma primario colorrectal • Enteroscopia de doble balón en casos de linfoma del intestino delgado LDH, lactato deshidrogenasa; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana. Pronóstico La mediana de supervivencia global y la libre de enfermedad de los LID es aproximadamente del 50% a los 5 años de seguimiento, pero existe una gran variabilidad dependiendo de la estirpe celular, del estadio evolutivo y de la edad de presentación (peor pronóstico a partir de los 60 años). Así, entre los linfomas intestinales de estirpe celular B se ha descrito una supervivencia excelente en el linfoma folicular en estadio I, mientras que otros linfomas, como el de las células del manto, presentan tasas de supervivencia media global inferiores a 4 años15,30-32. El pronóstico de la EIPID puede establecerse con bastante precisión mediante la citometría de flujo. Un elevado índice de aneuploidía y una elevada proporción de fase S del ciclo 154 Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención celular se han asociado con resistencia a la quimioterapia, mientras que una fase S normal y la presencia de ploidía se relacionan con un curso más favorable, mejor respuesta al tratamiento y una supervivencia más prolongada33. El LTAE es un proceso muy agresivo, con una tasa de supervivencia global a los 5 años inferior al 20%. Los LPC tienen un pronóstico similar a los LID, con supervivencias del 50-60% a los 5 años de seguimiento. Los factores asociados a un peor pronóstico son el estadio avanzado, el alto grado histológico, la localización rectal y la indicación urgente de cirugía34. BIBLIOGRAFÍA 1. Zucca E, Roggero E, Bertoni F, Cavalli F. Primary extranodal non-Hodgkin’s lymphomas. Part 1: Gastrointestinal, cutaneous and genitourinary lymphomas. Ann Oncol 1997;8:727-37. 2. Ghimire P, Wu GY, Zhu L. Primary gastrointestinal lymphoma. 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