Chagas Disease
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Chagas Disease
Chagas Disease Independent Risk Factor for Stroke Leonardo C. Paixão, MD; Antonio L. Ribeiro, MD; Reginaldo A. Valacio, MD; Antonio L. Teixeira, MD Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on December 7, 2016 Background and Purpose—It has been suggested that Chagas disease (CD) and particularly CD cardiomyopathy are independent risk factors for cerebrovascular events. Strong evidence is scarce, cardioembolic and inflammatory mechanisms have been proposed, and most studies lack representative and well-matched controls. We sought to investigate CD, defined by positive serology, as an independent risk factor for stroke, by comparing patients admitted with ischemic stroke with representative control patients with a very similar cardiovascular risk factor profile. Methods—We performed a case-control study with 101 consecutive stroke patients and 100 consecutive acute coronary syndrome patients admitted to an emergency hospital. CD was investigated in all patients and was confirmed when both immunofluorescence and hemagglutination tests were positive. Clinical, laboratory, and ECG findings were analyzed. Results—We found that age (P⫽0.006), female sex (P⫽0.01), systolic blood pressure (P⫽0.001), diastolic blood pressure (P⫽0.03), previous stroke/transient ischemic attack history (P⬍0.001), atrial fibrillation (P⫽0.005), other arrhythmias (P⫽0.05), and CD-positive serology (P⫽0.002) were more frequent among stroke patients than among patients with acute coronary syndromes. After a multivariable analysis with a backward elimination procedure, previous stroke/transient ischemic attack history (odds ratio⫽6.98; 95% CI, 2.99 to 16.29), atrial fibrillation (odds ratio⫽4.52; 95% CI, 1.45 to 14.04), and CD-positive serology (odds ratio⫽7.17; 95% CI, 1.50 to 34.19) remained independently associated with stroke. Conclusions—CD seems to be an independent risk factor for ischemic stroke. For patients in or coming from endemic regions, CD should be considered an etiologic or contributing factor for stroke. (Stroke. 2009;40:3691-3694.) Key Words: Chagas disease 䡲 American trypanosomiasis 䡲 stroke 䡲 risk factors 䡲 acute coronary syndrome S troke and coronary heart disease share similar wellknown risk factors, such as cigarette smoking, hypertension, diabetes, and high blood cholesterol levels. Other potential and less-well-known risk factors for stroke may include infection, particularly American trypanosomiasis, or Chagas disease (CD).1,2 This protozoan infection is an important public health problem and a leading cause of cardiomyopathy in South America.3–5 In recent years, it has been recognized as an issue of international concern because of immigration and international travel.6 In the United States, for example, the US Food and Drug Administration has recently approved the first screening test for CD among blood donors.7 The association between CD and cardioembolic and cerebrovascular events has been described for decades.8 Initially, necropsy studies found an association in as many as 60% of encephalic infarctions in CD patients.9 –11 In recent years, comparisons between stroke patients with and without CD have found a remarkably lower prevalence of traditional cardiovascular risk factors and a higher proportion of patients with recurrent events and abnormalities on echocardiography among CD stroke patients.12,13 These findings led the authors to the conclusion that chagasic cardiomyopathy was independently associated with ischemic stroke. Another study compared patients admitted with stroke to patients admitted with “other medical conditions” and found that CD was a potentially strong risk factor for stroke.14 In those studies, the choice of the control group may have biased some of the results on the association between CD and stroke, because controls either were possibly at lower cardiovascular risk or were less likely to have been exposed to CD. Therefore, we sought to investigate the frequency of CD in acute stroke patients and in patients with an acute condition with very similar well-known cardiovascular risk factors,15,16 ie, those presenting with acute coronary syndrome (ACS). Subjects and Methods The setting of this case-control study was a regional, teaching, general public hospital located in Belo Horizonte in central Brazil. Consecutive adult patients admitted with ischemic stroke as defined according to World Health Organization criteria were enrolled between November 2006 and June 2007. Patients ⬍18 years of age Received June 17, 2009; final revision received August 13, 2009; accepted September 2, 2009. From the Odilon Behrens Hospital (L.C.P., R.A.V.) and the Infectious Diseases and Tropical Medicine Program (A.L.T., A.L.R.), Department of Internal Medicine, Federal University of Minas Gerais Faculdade de Medicina, Belo Horizonte, Brazil. Correspondence to Leonardo Carvalho da Paixão and Antonio Lucio Teixeira, Universidade Federal de Minas Gerais, Medical School, Departamento de Clínica Médica, Av Professor Alfredo Balena, 190 Santa Efigênia, 30130-100 Belo Horizonte, MG, Brasil. E-mail [email protected] and [email protected] © 2009 American Heart Association, Inc. Stroke is available at http://stroke.ahajournals.org DOI: 10.1161/STROKEAHA.109.560854 3691 3692 Stroke December 2009 Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on December 7, 2016 and those with nonischemic stroke including hemorrhagic stroke, head trauma, brain tumors, or neurologic infections were excluded. Nonmatched consecutive patients admitted in the same time period with a diagnosis of ACS, guided by the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) criteria,17 were defined as the control group. Stroke patients were categorized according to TOAST18 and Oxfordshire19 classifications. Routine laboratory tests (full blood count, urea, creatinine, electrolytes, glucose, and total cholesterol) and a 12-lead ECG for at least 12 seconds were performed in all patients. An echocardiogram was performed on some but not all patients. The following parameters were compared between the groups: left ventricular systolic dysfunction (defined as left ventricular ejection fraction ⬍45%), atrial hypertrophy (atrial diameter ⬎40 mm), left ventricular hypertrophy (final left ventricular systolic diameter ⬎40 mm), wall-motion abnormalities, apical aneurysm, and mural thrombus. CD was defined by previous infection with Trypanosoma cruzi, as confirmed by positive findings on both immunofluorescence and hemagglutination tests. The study was approved by the hospital and the university ethics boards. Written, informed consent was requested and obtained for all patients or their legal representatives. Statistical analysis was performed with SPSS 13.0 statistical software for Windows. Whenever appropriate, 2 test, Student’s t test, and the Mann-Whitney test were used. A 2-tailed Pⱕ0.05 was considered statistically significant. Odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) were deduced. A logistic-regression analysis was performed that included variables with a probability value ⱕ0.2 in univariate analysis. According to the backward elimination procedure, variables were retained in the model only if the partial probability value was ⱕ0.1. The goodness of fit of the final model was tested by the Hosmer-Lemeshow method, and ORs with 95% CIs are shown for each independent variable retained in the model. The ORs of nonsignificant variables have been omitted for the sake of clarity. Results A total of 101 patients with stroke and 100 patients with ACS were recruited and entered into the analysis. Demographic and clinical data are shown in Table 1. In general, stroke patients were older and more likely to be women. They also had a higher rate of previous stroke or transient ischemic attack (TIA), and atrial fibrillation. Similar proportions of patients in the 2 groups had known diabetes, hypertension, and heart failure or were current smokers. Not surprisingly, systolic and diastolic blood pressures were higher on admission among patients with stroke. ECG, echocardiographic, and serologic data are presented in Table 2. Atrial fibrillation was significantly more common on ECG among stroke patients. ACS patients had higher rates of nonatrial fibrillation arrhythmia and abnormal Q waves. Among 64 ACS patients and 36 stroke patients who underwent echocardiography, only abnormal wall motion was significantly more prevalent in the former group. We did not include this parameter in the multivariable analysis, as this procedure was not systematically performed in all patients. CD, as defined by positive serology, was found in 14 stroke patients compared with only 2 ACS patients (P⫽0.002). There were no significant differences in stroke clinical presentation (Oxfordshire19) among stroke patients irrespective of CD serology. When CD stroke patients were compared with non-CD stroke patients, nonatrial fibrillation arrhythmias (OR⫽11.6; 95% CI, 1.74 to 77.20), clinical heart failure (OR⫽3.6; 95% CI, 1.09 to 11.90), and right bundle branch block (OR⫽12.969; 95% CI, 2.889 to 58.221) significantly predominated in CD stroke patients. Cardioembolic events, based on TOAST criteria, were also significantly Table 1. Demographic and Cerebrovascular Risk Factor Profile of 101 Stroke Patients and 100 ACS Patients Enrolled in the Study Variables Female, % Stroke No. (SD) ACS No. (SD) P 63 45 0.01 64.0 (⫾14.4) 58.6 (⫾12.6) 0.006 SBP, mean, mm Hg 156.22 (⫾26.84) 142.30 (⫾29.94) ⬍0.001 DBP, mean, mm Hg 94.33 (⫾18.22) 88.80 (⫾20.63) 0.03 Heart rate, bpm Age, mean, y 79.64 (⫾9.81) 83.48 (⫾18.21) 0.16 Arterial hypertension 82 77 0.47 Diabetes 28 34 0.34 Known CAD 12 21 0.08 Peripheral artery disease 7 9 0.60 15 4 0.01 Non-AF arrhythmias 5 3 0.48 Valvulopathy 7 4 0.36 Past smoking 25 35 0.11 Smoking 20 20 0.97 Heart failure 21 16 0.38 Dyslipidemia 18 22 0.46 Previous stroke 37 8 ⬍0.001 Known AF SBP indicates systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; CAD, coronary artery disease; and AF, atrial fibrillation. Plus/minus values are SD. more common among the former (9/14 vs 25/87; OR⫽4.464; 95% CI, 1.36 to 14.64), despite the similarities of the echocardiographic findings in both groups. After logistic regression, 3 variables sustained an independent relation with stroke: previous history of stroke/TIA, atrial fibrillation, and CD-positive serology. These data are presented in Table 3. Discussion In this study, we investigated the frequency of CD in acute stroke patients and patients with ACS. Stroke and ACS can be regarded as cardiovascular diseases that share many risk factors. Indeed, both groups included in the study displayed similar cardiovascular risk profiles, such as similar frequencies of hypertension, diabetes, dyslipidemia, and smoking. In multivariable analysis, the stroke and ACS groups differed in regard to previous history of TIA/stroke, atrial fibrillation, and CD-positive serology. The former 2 variables are wellestablished predictors of stroke.20 –25 Interestingly, a significant association was demonstrated between stroke and CD. American trypanosomiasis, or CD, not to be mistaken for African trypanosomiasis, has been recognized as a neglected cause of “tropical cardiomyopathy” and stroke in recent case-control studies and reviews.26 –28 CD may affect up to 18 million people in South America, most of whom will not develop the full clinical manifestations of CD, such as heart failure, ventricular arrhythmias, and atrioventricular conduction disturbances.3–5 The incidence of new CD cases has dropped significantly in the majority of Brazilian states in the wake of strategies to combat poverty and particularly poor housing conditions, an essential component of transmission in CD. Nevertheless, those infected with CD in their childhood or at a young age may be at increased risk of stroke in later years. Paixão et al Chagas Disease and Stroke 3693 Table 2. Echocardiographic, ECG, and Serologic Data of 101 Stroke Patients and 100 ACS Patients Enrolled in the Study Stroke, No. (%) ACS, No. (%) P, by 2 OR (CI 95%) LV systolic dysfunction 11 (30.6) 25 (39.7) 0.36 0.67 (0.28–1.60) Atrial hypertrophy 17 (48.6) 30 (47.6) 0.93 1.04 (0.45–2.38) LV hypertrophy 11 (31.4) 27 (42.9) 0.27 0.61 (0.26–1.46) Wall-motion abnormalities 10 (27.8) Variables Echocardiographic findings 38 (60.3) 0.002 0.25 (0.10–0.61) Apical aneurysm 0 (0) 1 (1.6) 0.45 0.63 (0.54–0.74) Mural thrombus 3 (8.6) 3 (4.8) 0.46 1.84 (0.35–9.67) No.* No.* Electrocardiographic findings Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on December 7, 2016 AF 16 4 0.005 4.52 (1.45–14.04) Non-AF arrhythmias 11 21 0.05 2.18 (0.99–4.79) Right bundle branch block 9 7 0.63 1.29 (0.46–3.60) Left bundle branch block 11 11 0.96 0.98 (0.40–2.37) LV hypertrophy 21 21 0.94 0.96 (0.49–1.93) Atrial hypertrophy 13 10 0.54 1.32 (0.55–3.16) Abnormal repolarization 57 68 0.07 0.59 (0.33–1.05) 41 0.02 0.49 (0.27–0.89) Q wave 26 No.* No.* 14 2 Serologic findings Positive CD serology 0.002 7.89 (1.74–35.67) LV indicates left ventricular, and AF, atrial fibrillation. *Because ECG examination and serology testing were performed for all patients, absolute numbers can also be read as percentages. The association between stroke and CD may be explained by mechanisms involving inflammation and endothelial or endocardial lesions, with consequent thrombogenic disturbances.29 –32 The classic Virchow triad will be present in some patients in whom cardiomyopathy brings about stasis, as cardiac insufficiency, dilatation, or apical aneurysms. In this sense, among CD patients, those with apical aneurysms and mural thrombi were more likely to have a stroke, as demonstrated in a cohort of CD patients who lived in the same geographic region as the patients enrolled in the present study.33 The role played by other factors, such as chronic inflammation, may explain why stroke is more common among CD patients than in those with other cardiomyopathies, as reported in a large series of 305 patients with different cardiomyopathies: 15% versus 6.3% (P⬍0.01).34 Table 3. Variables Related to the Increased Risk of Stroke in the Multivariable Logistic-Regression Model Variables Stroke ACS P OR (95% CI) Previous stroke/TIA 16 4 0.005 4.52 (1.45–14.04) Atrial fibrillation 37 8 ⬍0.001 6.98 (2.99–16.29) CD-positive serology 14 2 0.01 7.17 (1.50–34.19) Final model after a backward regression procedure for the 101 stroke patients and 100 patients with ACS. All variables with Pⱕ0.20 in the univariate analysis were included in the initial model. According to the backward elimination procedure, variables were retained in the model only if the partial P value was ⱕ0.1. In a large Brazilian study,13 CD-positive serology was detected in 24.4% of stroke patients, a much higher prevalence than observed in the present study. These CD stroke patients had lower rates of established cardiovascular risk factors but nevertheless higher rates of multiple cerebrovascular events than their noninfected counterparts. In Colombia,14 CD was much more frequent among patients admitted with stroke than in those with other medical conditions (OR⫽12.13; 95% CI, 3.64 to 71.4). In the absence of stronger evidence, some authors have proposed that anticoagulation should strongly be considered in patients with ischemic stroke of a presumed cardioembolic nature and in whom a positive serology for CD is accompanied by echocardiographic abnormalities, particularly apical aneurysms.26 Unfortunately, echocardiographic findings may not identify all CD patients at risk. When we compared the 14 CD stroke patients with the remaining non-CD stroke patients, nonatrial fibrillation arrhythmias, clinical heart failure, and right bundle branch block, findings that may reflect structural abnormalities, were significantly associated with CD. Although cardioembolic events, based on TOAST criteria, were also significantly more common among the former (64% vs 29%, 9/14 vs 25/87), the investigation of noncardioembolic mechanisms, as suggested by some authors,12–14 was beyond the scope of the present study. The mean age of our stroke patients may seem low, with a wide standard deviation (64.0⫾14.4 years). In fact, more than half of our stroke patients were ⬍65 and few were ⬎75 years 3694 Stroke December 2009 Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on December 7, 2016 of age. In 1 of Brazil’s few population studies, nearly 50% of all cerebrovascular events occurred in this younger age group, as opposed to a quarter in international studies.35 This probably reflects the fact that only ⬇6% of the Brazilian population is 65 years of age or older. Unfortunately, it also points to a future in which the aging of the population will increase the burden of stroke. For the near future, one may assume that the people, now in their 40s to 60s, who had probably been exposed to high risks of infection with T. cruzi, may have an increased risk of stroke as they grow older. Some limitations of the present study must be pointed out. The cross-sectional design of the present study limits causal inference. However, regarding the chronic course of CD and its reduced incidence in recent years, cohort studies seem to be unfeasible. Both groups of patients were recruited from a single hospital, not from the community, raising the question whether they represent the community. However, taking into account the role played by our institution in the management of clinical emergencies in our region, we believe that these patients are representative of the community. We were unable to perform echocardiography on all patients, thus preventing more conclusive results on the possible association between stroke and possible cardiac structural abnormalities in CD patients. Other possible mechanisms, such as inflammation, involved in this association were not investigated. These limitations indicate the need for further studies on the relation between CD and stroke. Conclusions In conclusion, our study suggests that CD is an independent risk factor for ischemic stroke. Thus, for patients in or coming from endemic regions, CD disease should be considered an etiologic or contributing factor for stroke. Disclosures 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. None. 25. References 1. Lindsberg PJ, Grau AJ. Inflammation and infections as risk factors for ischemic stroke. Stroke. 2003;34:2518 –2532. 2. Grau A, Buggle F. Infection, atherosclerosis and acute ischemic cerebrovascular disease. Rev Neurol. 1999;29:847– 851. 3. 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Valacio and Antonio L. Teixeira Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on December 7, 2016 Stroke. 2009;40:3691-3694; originally published online October 15, 2009; doi: 10.1161/STROKEAHA.109.560854 Stroke is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231 Copyright © 2009 American Heart Association, Inc. All rights reserved. Print ISSN: 0039-2499. Online ISSN: 1524-4628 The online version of this article, along with updated information and services, is located on the World Wide Web at: http://stroke.ahajournals.org/content/40/12/3691 Data Supplement (unedited) at: http://stroke.ahajournals.org/content/suppl/2016/04/10/STROKEAHA.109.560854.DC1.html Permissions: Requests for permissions to reproduce figures, tables, or portions of articles originally published in Stroke can be obtained via RightsLink, a service of the Copyright Clearance Center, not the Editorial Office. 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Las evidencias sólidas son escasas; se han propuesto mecanismos cardioembólicos e inflamatorios; y la mayoría de los estudios carecen de controles representativos y bien igualados. Hemos investigado la ECh, definida por una serología positiva, como factor de riesgo independiente para el ictus, mediante la comparación de los pacientes ingresados por un ictus isquémico con pacientes de control representativos que tenían un perfil de factores de riesgo cardiovascular muy similar. Métodos. Hemos realizado un estudio de casos y controles en el que se incluyó a 101 pacientes consecutivos con ictus y 100 pacientes consecutivos con síndromes coronarios agudos ingresados en servicios de urgencia hospitalarios. Se investigó en todos los pacientes la presencia de ECh, y se confirmó cuando las pruebas de inmunofluorescencia y de hemaglutinación eran positivas. Se analizaron los datos clínicos, de laboratorio y de ECG. Resultados. Observamos que la edad (p = 0,006), el sexo femenino (p = 0,01), la presión arterial sistólica (p = 0,001), la presión arterial diastólica (p = 0,03), los antecedentes previos de ictus/ataque isquémico transitorio (p <0,001), la fibrilación auricular (p = 0,005), otras arritmias (p = 0,05) y la serología de ECh positiva (p = 0,002) eran más frecuentes en los pacientes con ictus que en los pacientes con síndromes coronarios agudos. Tras la aplicación de un análisis multivariable, con un procedimiento de eliminación retrógrada, los antecedentes previos de ictus/ataque isquémico transitorio (odds ratio = 6,98; IC del 95%, 2,99 a 16,29), la fibrilación auricular (odds ratio = 4,52; IC del 95%, 1,45 a 14,04) y la serología de ECh positiva (odds ratio = 7,17; IC del 95%, 1,50 a 34,19) continuaron mostrando una asociación independiente con el ictus. Conclusiones. La ECh parece ser un factor de riesgo independiente para el ictus isquémico. En los pacientes que viven o proceden de regiones endémicas, la ECh debe considerarse un factor etiológico o contribuyente para el ictus. (Traducido del inglés: Chagas Disease: Independent Risk Factor for Stroke. Stroke. 2009;40:3691-3694.) Palabras clave: Chagas disease n American trypanosomiasis n stroke n risk factors n acute coronary syndrome E l ictus y la enfermedad coronaria comparten unos factores de riesgo similares bien conocidos, como el consumo de cigarrillos, la hipertensión, la diabetes y los niveles elevados de colesterolemia. Otros posibles factores de riesgo, no tan bien conocidos, para el ictus, pueden ser la infección, en especial la tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas (ECh)1,2. Esta infección protozoaria constituye un importante problema de salud pública y es una de las principales causas de miocardiopatía en Sudamérica3–5. En los últimos años, se ha identificado como problema de ámbito internacional a causa de la inmigración y los viajes internacionales6. En EEUU, por ejemplo, la Food and Drug Administration ha aprobado recientemente la primera prueba de detección sistemática de la ECh para los donantes de sangre7. La asociación entre la ECh y los episodios cardioembólicos y cerebrovasculares se ha descrito desde hace décadas8. Inicialmente, en los estudios de autopsias se observó una asociación en hasta el 60% de infartos encefálicos en pacientes con ECh9–11. En los últimos años, las comparaciones entre los pacientes con ictus que presentan o no una ECh han puesto de relieve una prevalencia notablemente inferior de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales y una mayor proporción de pacientes con episodios recurrentes y anomalías en la ecocardiografía en los pacientes con ictus que presentan una ECh12,13. Estos datos llevaron a los autores a la conclusión de que la miocardiopatía chagásica se asociaba de manera independiente al ictus isquémico. En otro estudio se comparó a pacientes ingresados por un ictus con pacientes ingresados por «otros trastornos médicos» y se observó que la ECh era un posible factor de riesgo potente para el ictus14. En esos estudios, la elección del grupo control puede haber sesgado algunos de los resultados sobre la asociación entre Recibido el 17 de junio de 2009; revisión final recibida el 13 de agosto de 2009; aceptado el 2 de septiembre de 2009, Odilon Behrens Hospital (L.C.P., R.A.V.) e Infectious Diseases and Tropical Medicine Program (A.L.T., A.L.R.), Department of Internal Medicine, Federal University of Minas Gerais Faculdade de Medicina, Belo Horizonte, Brasil. Correspondencia: Leonardo Carvalho da Paixão and Antonio Lucio Teixeira, Universidade Federal de Minas Gerais, Medical School, Departamento de Clínica Médica, Av Professor Alfredo Balena, 190 Santa Efigênia, 30130-100 Belo Horizonte, MG, Brasil. E-mail [email protected] y [email protected] © 2009 American Heart Association, Inc. Stroke está disponible en http://www.strokeaha.org DOI: 10.1161/STROKEAHA.109.560854 17 18 Stroke Marzo 2010 ECh e ictus, puesto que los controles o bien podían tener un riesgo cardiovascular inferior o bien podían tener una menor probabilidad de haber estado expuestos a la ECh. En consecuencia, nuestro objetivo fue investigar la frecuencia de la ECh en pacientes con ictus agudos y en pacientes con un trastorno agudo que tienen unos factores de riesgo cardiovascular bien conocidos y similares15,16, es decir, los pacientes que presentan un síndrome coronario agudo (SCA). Pacientes y métodos El contexto de realización de este estudio de casos y controles fue el de un hospital público general, docente, de ámbito regional, situado en Belo Horizonte en el centro de Brasil. Se incluyó en el estudio a pacientes adultos consecutivos hospitalizados por un ictus isquémico, definido según los criterios de la Organización Mundial de la Salud, entre noviembre de 2006 y junio de 2007. Se excluyó a los pacientes de edad <18 años y a los que presentaban ictus no isquémicos, incluido el ictus hemorrágico, traumatismos craneales, tumores cerebrales o infecciones neurológicas. Se definió como grupo control el formado por pacientes consecutivos, no igualados, ingresados en el mismo periodo de tiempo con un diagnóstico de SCA, basado en los criterios del Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE)17. Los pacientes con ictus fueron clasificados según las clasificaciones TOAST18 y de Oxfordshire19. Se realizaron análisis de laboratorio estándar (hemograma completo, urea, creatinina, electrólitos, glucosa y colesterol total), así como un ECG de 12 derivaciones durante al menos 12 segundos, en todos los pacientes. Se obtuvo una ecocardiografía en algunos de los pacientes, pero no en todos ellos. Se compararon los siguientes parámetros en los dos grupos: disfunción sistólica ventricular izquierda (definida por una fracción de eyección ventricular izquierda <45%), hipertrofia auricular (diámetro auricular >40 mm), hipertrofia ventricular izquierda (diámetro telediastólico ventricular izquierdo >40 mm), anomalías del movimiento de la pared, aneurisma apical y trombo mural. La ECh se definió por la infección previa por Trypanosoma cruzi, confirmada por los resultados positivos de las pruebas de inmunofluorescencia y hemaglutinación. El estudio fue aprobado por los comités éticos del hospital y la universidad. Se solicitó y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes o de sus representantes legales. El análisis estadístico se realizó con el programa informático SPSS 13.0 for Windows. En todos los casos en los que era apropiado, se utilizó la prueba de χ2, la prueba de t de Student y la prueba de Mann-Whitney. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p bilateral ≤0,05. Se calcularon los valores de odds ratios (OR) y los intervalos de confianza (IC) del 95%. Se aplicó un análisis de regresión logística que incluyó las variables con un valor de probabilidad ≤0,2 en el análisis univariado. Aplicando un procedimiento de eliminación retrógrada, se conservaron en el modelo tan solo las variables en las que el valor de probabilidad parcial era ≤0,1. La bondad de ajuste del modelo final se evaluó con el método de Hosmer-Lemeshow, y se presentan los valores de OR con el IC del 95% para cada variable independiente mantenida en el modelo. En aras de una mayor claridad se han omitido las OR de las variables no significativas. Tabla 1. Perfil demográfico y de factores de riesgo cerebrovascular de 101 pacientes con ictus y 100 pacientes con SCA incluidos en el estudio Variables Ictus, número (DE) SCA, número (DE) Mujeres, % P 63 45 0,01 Edad, media, años 64,0 ( 14,4) 58,6 ( 12,6) 0,006 PAS, media, mm Hg 156,22 ( 26,84) 142,30 ( 29,94) 0,001 PAD, media, mm Hg 94,33 ( 18,22) 88,80 ( 20,63) 0,03 Frecuencia cardiaca, lpm 0,16 79,64 ( 9,81) 83,48 ( 18,21) Hipertensión arterial 82 77 0,47 Diabetes 28 34 0,34 EC conocida 12 21 0,08 7 9 0,60 15 4 0,01 Enfermedad arterial periférica FA conocida Arritmias distintas de la FA 5 3 0,48 Valvulopatía 7 4 0,36 Tabaquismo previo 25 35 0,11 Tabaquismo 20 20 0,97 Insuficiencia cardiaca 21 16 0,38 Dislipidemia 18 22 0,46 Ictus previo 37 8 0,001 PAS indica presión arterial sistólica; PAD, presión arterial diastólica; EC, enfermedad coronaria; y FA, fibrilación auricular. Los valores más/menos corresponden a DE. Resultados Se reclutó para el estudio y se incluyó en el análisis a un total de 101 pacientes con ictus y 100 pacientes con SCA. En la Tabla 1 se presentan los datos demográficos y clínicos. En general, los pacientes con ictus eran de mayor edad y era más probable que se tratara de mujeres. También tenían una tasa más elevada de antecedentes previos de ictus o ataque isquémico transitorio (AIT), y de fibrilación auricular. En los dos grupos había unas proporciones similares de pacientes con diabetes conocida, hipertensión o insuficiencia cardiaca, o que eran fumadores actuales. No resulta extraño que los valores de presión arterial sistólica y diastólica al ingreso fueran mayores en los pacientes con ictus. En la Tabla 2 se presentan los datos de ECG, ecocardiografía y serología. La fibrilación auricular era significativamente más frecuente en el ECG de los pacientes con ictus. Los pacientes con SCA tenían tasas más elevadas de arritmias distintas de la fibrilación auricular y de ondas Q anormales. En los 64 pacientes con SCA y los 36 pacientes con ictus en los que se efectuaron ecocardiografías, solamente el movimiento anormal de la pared mostró una prevalencia significativamente superior en el primero de estos grupos. No incluimos este parámetro en el análisis multivariable, puesto que esta exploración no se realizó de manera sistemática en todos los pacientes. La ECh, definida por una serología positiva, se identificó en 14 pacientes con ictus, en comparación con tan solo 2 pacientes con SCA (p = 0,002). No hubo diferencias significativas en la forma de presentación clínica del ictus (Oxfordshire19) entre los pacientes con ictus en relación con la serología de la ECh. Al comparar a los pacientes con ictus que tenían Paixão y cols. Enfermedad de Chagas. Un factor de riesgo independiente para el ictus 19 Tabla 2. Datos de ecocardiografía, ECG y serología de 101 pacientes con ictus y 100 pacientes con SCA incluidos en el estudio Variables Ictus, número (%) SCA, número (%) p, según 2 OR (IC del 95%) Signos ecocardiográficos Disfunción sistólica VI 11 (30,6) 25 (39,7) 0,36 0,67 (0,28–1,60) Hipertrofia auricular 17 (48,6) 30 (47,6) 0,93 1,04 (0,45–2,38) Hipertrofia VI 11 (31,4) 27 (42,9) 0,27 0,61 (0,26–1,46) Anomalías del movimiento de la pared 10 (27,8) 38 (60,3) 0,002 0,25 (0,10–0,61) Aneurisma apical 0 (0) 1 (1,6) 0,45 0,63 (0,54–0,74) Trombo mural 3 (8,6) 3 (4,8) 0,46 1,84 (0,35–9,67) Número* Número* Signos electrocardiográficos FA 16 4 0,005 Arritmias distintas de la FA 11 21 0,05 2,18 (0,99–4,79) 9 7 0,63 1,29 (0,46–3,60) Bloqueo de rama derecha del haz 4,52 (1,45–14,04) Bloqueo de rama izquierda del haz 11 11 0,96 0,98 (0,40–2,37) Hipertrofia VI 21 21 0,94 0,96 (0,49–1,93) Hipertrofia auricular 13 10 0,54 1,32 (0,55–3,16) Repolarización anormal 57 68 0,07 0,59 (0,33–1,05) 41 0,02 0,49 (0,27–0,89) Onda Q 26 Número* Número* Signos serológicos Serología de ECh positiva 14 2 0,002 7,89 (1,74–35,67) VI indica ventricular izquierdo; FA, fibrilación auricular. *Dado que el examen del ECG y la serología se realizaron en todos los pacientes, las cifras absolutas pueden interpretarse también como porcentajes. ECh con los pacientes con ictus sin ECh, se observó que las arritmias distintas de la fibrilación auricular (OR =11,6; IC del 95%, 1,74 a 77,20), la insuficiencia cardiaca clínica (OR = 3,6; IC del 95%, 1,09 a 11,90) y el bloqueo de rama derecha del haz (OR = 12,969; IC del 95%, 2,889 a 58,221) predominaban de manera significativa en los pacientes con ictus y ECh. Los episodios cardioembólicos, determinados con los criterios del TOAST, eran también más frecuentes en el primero de estos dos grupos (9/14 frente a 25/87; OR = 4,464; IC del 95%, 1,36 a 14,64), a pesar de las semejanzas observadas entre ellos en los resultados ecocardiográficos. Tras la aplicación de la regresión logística, 3 variables conservaban una relación independiente con el ictus: antecedentes previos Tabla 3. Variables relacionadas con el aumento de riesgo de ictus en el modelo de regresión logística multivariable Variables Ictus SCA P OR (IC del 95%) Ictus/AIT previo 16 4 0,005 4,52 (1,45–14,04) Fibrilación auricular 37 8 0,001 6,98 (2,99–16,29) Serología de ECh positiva 14 2 0,01 7,17 (1,50–34,19) Modelo final tras un procedimiento de regresión retrógrada para 101 pacientes con ictus y 100 pacientes con SCA. Todas las variables con un valor de p ≤ 0,20 en el análisis univariado fueron incluidas en el modelo inicial. Según el procedimiento de eliminación retrógrado, las variables sólo se mantenían en el modelo si el valor de p parcial era ≤ 0,1. de ictus/AIT, fibrilación auricular y serología de ECh positiva. Estos datos se presentan en la Tabla 3. Discusión En este estudio hemos investigado la frecuencia de la ECh en pacientes con ictus agudo y en pacientes con SCA. Tanto el ictus como los SCA pueden considerarse enfermedades cardiovasculares que tienen muchos factores de riesgo comunes. De hecho, los dos grupos incluidos en el estudio presentaban unos perfiles de riesgo cardiovascular similares, como una frecuencia parecida de hipertensión, diabetes, dislipidemia y tabaquismo. En el análisis multivariado, los grupos de ictus y SCA diferían en lo relativo a los antecedentes previos de AIT/ictus, fibrilación auricular y serología de ECh positiva. Las dos primeras de estas variables son factores predictivos bien conocidos del ictus20 –25. Es interesante señalar que se ha demostrado una asociación significativa entre ictus y ECh. La tripanosomiasis americana, o ECh, no debe confundirse con la tripanosomiasis africana, que ha sido identificada como una causa poco apreciada de «miocardiopatía tropical» e ictus en recientes estudios de casos y controles y revisiones26–28. La ECh puede afectar a hasta 18 millones de personas en Sudamérica, la mayoría de las cuales no desarrollarán las manifestaciones clínicas plenas de la ECh, como insuficiencia cardiaca, arritmias ventriculares y alteraciones de la conducción auriculoventricular3-5. La incidencia de nuevos casos de ECh ha disminuido significativamente en la mayoría de estados de Brasil al empezarse a aplicar estrategias para 20 Stroke Marzo 2010 combatir la pobreza y en especial las malas condiciones de vivienda, que son un componente esencial de la transmisión de la ECh. No obstante, en los individuos que han contraído la infección por ECh en la infancia o a una edad temprana, puede haber un aumento del riesgo de ictus en años posteriores. La asociación entre ictus y ECh puede explicarse por mecanismos de inflamación y lesiones endoteliales o endocárdicas, con las consiguientes alteraciones trombogénicas29 –32. La tríada clásica de Virchow estará presente en algunos pacientes en los que la miocardiopatía provoca una estasis, en forma de insuficiencia cardiaca, dilatación o aneurismas apicales. En este sentido, de entre los pacientes con ECh, los que presentaban aneurismas atípicos y trombos murales tenían una mayor probabilidad de sufrir un ictus, como indica una cohorte de pacientes con ECh que vivían en la misma región geográfica que los pacientes participantes en el presente estudio33. El papel desempeñado por otros factores, como la inflamación crónica, puede explicar por qué el ictus es más frecuente en los pacientes con ECh que en los que presentan otras miocardiopatías, según lo indicado por una amplia serie de 305 pacientes con diferentes tipos de miocardiopatía: 15% frente a 6,3% (p <0,01)34. En un amplio estudio realizado en Brasil13, se detectó una serología de ECh positiva en el 24,4% de los pacientes con ictus, lo cual es una prevalencia muy superior a la observada en el presente estudio. Estos pacientes con ictus y ECh tenían unas tasas inferiores de factores de riesgo cardiovascular establecidos, pero no obstante sus tasas de episodios cerebrovasculares múltiples fueron superiores a las de los pacientes no infectados. En Colombia14, la ECh fue mucho más frecuente en los pacientes ingresados por ictus que en los que presentaban otros trastornos médicos (OR = 12,13; IC del 95%, 3,64 a 71,4). A falta de una evidencia más sólida, algunos autores han propuesto que debe contemplarse seriamente el posible uso de anticoagulación en los pacientes con ictus isquémico de presunto origen cardioembólico en los que hay una serología positiva para ECh acompañada de anomalías ecocardiográficas, en especial de aneurismas apicales26. Lamentablemente, los signos ecocardiográficos pueden no identificar a todos los pacientes con ECh en riesgo. Al comparar los 14 pacientes con ictus y ECh con los demás pacientes con ictus sin ECh, se observó que las arritmias distintas de la fibrilación auricular, la insuficiencia cardiaca clínica y el bloqueo de rama derecha del haz que son signos que reflejan anomalías estructurales, se asociaban significativamente a la ECh. Aunque los episodios cardioembólicos, definidos según los criterios del TOAST, fueron también significativamente más frecuentes en los primeros (64% frente a 29%, 9/14 frente a 25/87), la búsqueda de posibles mecanismos no cardioembólicos, como han sugerido algunos autores12-14, estaba fuera del ámbito del presente estudio. La media de edad de nuestros pacientes con ictus puede parecer baja, con una desviación estándar amplia (64,0 ± 14,4 años). De hecho, más de la mitad de nuestros pacientes con ictus tenían menos de 65 años y pocos superaban los 75 años de edad. En uno de los pocos estudios de población realizados en Brasil, casi el 50% del total de episodios cerebro- vasculares se produjeron en este grupo de menor edad, a diferencia de la proporción observada en estudios internacionales que es de una cuarta parte35. Esto refleja probablemente el hecho de que solamente ≈ 6% de la población brasileña tiene una edad igual o superior a 65 años. Lamentablemente, también apunta a un futuro en el que el envejecimiento de la población aumentará la carga de ictus. Para un futuro próximo, cabe prever que las personas que actualmente tienen entre 40 y 70 años y que han estado expuestas probablemente a un riesgo de infección por T. cruzi elevado, puedan presentar un aumento del riesgo de ictus a medida que aumente su edad. Es preciso señalar algunas limitaciones del presente estudio. El diseño transversal limita la posibilidad de realizar inferencias causales. Sin embargo, teniendo en cuenta el curso crónico de la ECh y la reducción de su incidencia en los últimos años, los estudios de cohorte no parecen viables. Los dos grupos de pacientes fueron reclutados en un mismo hospital, y no en la comunidad, lo cual plantea la duda de si son representativos de la comunidad. Sin embargo, teniendo en cuenta el papel que desempeña nuestro centro en el tratamiento de las urgencias médicas de la región, creemos que estos pacientes sí son representativos de la comunidad. No pudimos realizar ecocardiografías en todos los pacientes, y ello impide obtener resultados más concluyentes sobre la posible asociación entre ictus y posibles anomalías estructurales cardiacas en pacientes con ECh. No se investigaron otros posibles mecanismos, como la inflamación, a los que se ha involucrado en esta asociación. Estas limitaciones ponen de relieve la necesidad de nuevos estudios sobre la relación entre la ECh y el ictus. Conclusiones En resumen, nuestro estudio sugiere que la ECh es un factor de riesgo independiente para el ictus isquémico. Así pues, en los pacientes que viven o proceden de regiones endémicas, la ECh es una enfermedad que debe considerarse un factor etiológico o contribuyente en el ictus. Ninguna. Declaraciones de intereses Bibliografía References 1. Lindsberg PJ, Grau AJ. Inflammation and infections as risk factors for ischemic stroke. Stroke. 2003;34:2518 –2532. 2. Grau A, Buggle F. Infection, atherosclerosis and acute ischemic cerebrovascular disease. Rev Neurol. 1999;29:847– 851. 3. World Health Organization. Control of Chagas disease: report of a WHO Expert Committee. World Health Organ Tech Rep Ser. Geneva: World Health Organization; 1991;811:1–95. 4. WHO. Control of Chagas’ disease. World Health Organ Tech Rep Ser 905. Geneva: World Health Organization; 2002.1–109. 5. 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