Cinética: Cinética:
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Cinética: Cinética:
6/4/2013 Cinética: Importancia Ej. Carbono A Temperatura y Presión ambiente (298.15 K y 1 atm) El grafito es termodinámicamente más estable que el diamante El cambio de fase diamante grafito es un proceso espontáneo Entonces…. ? ¿ NO, el proceso es tan lento que ni siquiera podemos apreciarlo Cinética: Importancia El DNA sufre daños oxidativos. Los organismos necesitan defensas contra esto. El sistema de reparación enzimática es muy importante pero tiene 3 desventajas: 1‐ las enzimas reparadoras también pueden sufrir daños oxidativos 2‐ durante enfermedad y envejecimiento estas enzimas pierden su eficiencia reparadora 3‐ el proceso de reparación enzimática puede tomar horas mietras que el tiempo de vida media del DNA dañado puede ser de segundos (reacciones sucesivas, replica) La reparación enzimática no siempre es suficiente. Afortunadamente la reparación también puede realizarse químicamente por compuestos naturales o sintéticos (Ej: fenoles, dopamina, anilina, glutatión, etc). El glutatión El glutatión puede reparar al DNA dañando al DNA dañando (radical) mediante transferencia de H del grupo tiol a velocidades controladas por difusión, o sea suficientemente rápido para que ocurra antes de la réplica y porl lo tanto previniendo daños permanentes al DNA. 1 6/4/2013 Cinética: Conceptos generales Para la reacción: A + 3B 2Z Velocidad de reacción: A d A dt B Consumo de reaccionantes d B dt Z d Z dt k A B Formación de productos 1 3 1 2 A B Z La velocidad de reacción depende de la concentración de los reactivos y de los coeficientes estequeométricos No se puede decidir qué reacción es más rápida comparando directamente las velocidades de reacción (a menos que se hayan llevado a cabo en las mismas condiciones y que cumplan la misma relación estequeométrica) Constante de velocidad: k A B No depende de las concentraciones de los reactivos por lo que se puede saber qué reacción es más rápida comparando directamente las constantes de velocidad, siempre que las condiciones de P, T sean las mismas. Cinética: Unidades: s-1 m3 mol-1 s-1 L mol-1 s-1 cm3 molécula-1 s-1 Conceptos generales Reacción elemental: Ocurre en un solo paso, sin ningún intermediario detectable. Cuando no se han detectado intermediarios se asume, tentativamente, que la reacción es elemental. Contraejemplo: H2 + I2 2HI Rate Constant I2 2I I + H2 HI + H H + I2 HI +I ((1)) (2) (3) Rate Coefficient Molecularidad: Número de partículas de reaccionantes (átomos, moléculas, iones o radicales libres) i l involucradas d en cada d evento t químico í i individual i di id l (reacción ( ió elemental). l t l) (1) Molecularidad 1 (2) Molecularidad 2 (3) Molecularidad 2 Molecularidades >2 son muy raras y sugieren un mencanismo complejo (más de una reacción elemental) 2 6/4/2013 Cinética: Conceptos generales Mecanismos complejos: Reacciones Simultáneas o Paralelas: k1 A+ B Y B y C compiten entre si por A, k2 A + C Z Ambas pueden contribuir significativamente al consumo de A. ktot = k1 + k2 Mide la desaparición de A Reacciones Consecutivas: k k 1 2 A+ B Y Z el proceso involucra pasos consecutivos Si el intermediario (Y) se acumula el paso más lento determinará la velocidad de todo el proceso y su k es la relevante. Si el intermediario (Y) no se acumula se utiliza la aproximación del estado ( ) p estacionario para encontrar una expresión de la constante aparente. Reacciones en Equilibrio o Reversibles (opposing): k A + B 1 Y el proceso ocurre en ambas direcciones, No existe una expresión de k aparente k-1 Y todas las combinaciones posibles entre ellas. Cinética: Mecanismos complejos: Conceptos generales Reacciones Consecutivas: k1 k2 A Y Z Aproximación del estado estacionario (steady state): Establece que en condiciones tales que la concentración del intermediario sea siempre mucho menor que la concentración de los reaccionantes, [Y] alcanzará rápidamente un valor que permanecerá prácticamente constante durante todo el curso de la reacción. Para k2>>k1: d Y dt 0 Ejemplo: d A k 1 A dt d Y k1 A k2 Y dt d Z k2 Y dt Estado estacionario: d Y dt 0 0 k1 A k2 Y k1 A k2 Y d Z k 1 A dt 3 6/4/2013 Cinética: Dependencia de (k vs. T) Conceptos generales k f T Expresiones empíricas: Ecuación de Arrhenius: k Ae Ea / RT A li d l Aplicando logaritmos: it A: factor exponencial (depende de la temperatura) R: constante de los gases (R=8.314472 J mol-1 K-1) Ea: energía de activación Gráfico de Arrhenius Ea lnk ln A RT No lineales, lineales Ea f(T) k A´T m e E0 / RT A´, m, E0 : parámetros independientes de T Ea constante Derivando respecto a 1/T: d lnk Ea d 1 / T R Svante Arrhenius (1859-1927) Premio Nobel, 1903 Ea E0 mRT B=E0 Ea varía con T Cinética: TST Teoría del Estado de Transición Convencional (TST) Eyring / Polanyi, 1935 Henry Eyring (1901-1981) Chihuahua, México Michael Polanyi (1891-1976) Filosofía de la Ciencia Eyring, H.; J. Chem. Phys. 1935, 3, 107. M. G. Evans, M Polanyi, Trans. Faraday Soc. 1935, 31, 875 4 6/4/2013 Cinética: Puede desarrollarse en términos macroscópicos: Formulación termodinámica k TST Teoría del Estado de Transición Convencional (TST) k BT G 0 / R k BT S 0 / R H 0 / RT e e e h h G 0 GTS0 GA0 GB0 O en términos moleculares: Termodinámica estadística, funciones de partición E k 0 q k BT e RT h q A qB TS = estructura que corresponde al máximo de la curva de mínima energía potencial que une a reaccionantes y productos (imprescindible para calcular barreras de reacción y modelar mecanismos) E 0 Para toda r r Para todas las r, 2E 0 excepto una: la r 2 coord. de reacc. 1 cte. De fuerza negativa 1 frecuencia imaginaria v 1 2 A m Punto de Silla 5 6/4/2013 Punto de Silla -Punto Estacionario (gradiente =0) -Matriz de Constantes de Fuerza con un único valor propio negativo (1 frecuencia imaginaria) -Punto de mayor E potencial en la línea continua que conecta reaccionantes y productos -Punto de mínima E que cumpla las trea anteriores Punto de Silla Cinética: TS Hipersuperficie en el espacio de configuraciones que pasa por el punto de silla y divide la hipersuperficie de E potencial de la reacción: (Reaccionantes | Productos) Teoría del Estado de Transición Convencional (TST) TST Aproximaciones Fundamentales: 1. Los sistemas moleculares que han superado la barrera energética en dirección la los productos no pueden regresar a formar moléculas de reaccionantes nuevamente (reacciones elementales directas). Bottleneck, non‐recrossing 2. Se asume que aun cuando todo el sistema no esta en equilibrio, la concentración de los complejos activados que van a convertirse en productos puede ser calculada usando la teoría del equilibrio (existe un cuasi‐equilibrio entre los reaccionantes y el complejo activado). 3. Es permisible separar el movimiento del sistema sobre la barrera de cualquier otro movimiento asociado al complejo activado. 4. Una reacción química puede ser tratada en términos de movimiento clásico sobre la barrera, ignorando los efectos cuánticos. 5. Las moléculas de reaccionantes se distribuyen en sus estados energéticos según la distribución de Maxwell‐Boltzmann. El número de moléculas en un estado de energía ei es proporcional a e i / kT 6 6/4/2013 Limitaciones de TST: 1. Se requiere conocimiento suficientente exacto de la superficie de energía potencial (PES) (limitacion general) E 0 k BT q k e RT h q A qB Posibles Soluciones: a) Cálculos de alto nivel b) Procedimiento B//A A: Optimización de geometrías y cálculo de frecuencias B: Energías (punto simple) Ejemplo: CCSD(T)/6-311++G(d,p)//BH&HLYP/6-311G(d,p) Cinética: TST Limitaciones de la TST: Aproximacion 1. No se tienen en cuenta los recruzamientos. TST: Sobreestima k si hay recruzamiento Sobreestima el número de trayectorias que contribuyen a la reacción S Se considera un límite superior id lí i i R e a c c i o n a n t e s P r o d u c t o s 7 6/4/2013 Cinética: TST Limitaciones de la TST: El retorno al valle de entrada es mucho más probable para aquellas colisiones que involucran una energía mucho mayor que la requerida para superar la barrera de energía. Para las reacciones químicas que ocurren en condiciones ordinarias, la mayoría de las colisiones que llevan a la formación del complejo activado son las que involucran un pequeño p q exceso de energía g p por lo q que la p probabilidad de regreso g al valle de los reaccionantes se hace realmente pequeña. Este error es considerable si las reacciones tienen barreras muy pequeñas u ocurren a altas temperaturas, pero esto es sólo una generalización, no se cumple siempre. Solución al recruzamiento: Incluir coeficiente de transmisión, k =1/2 para PES simétricas. R li Realizar el cálculo de la constante de velocidad empleando la teoría l ál l d l t t d l id d l d l t í variacional del estado de transición (VTST) D. G. Truhlar Si existe el valor experimental para la constante de velocidad de la reacción a estudiar (o de otra de similar naturaleza) y se puede establecer que la kTST no está significativemente sobre‐estimada, esto es un indicio de que TST convencional es suficiente y no es necesario realizar cálculos VTST Cinética: TST Limitaciones de la TST: Aproximación 4. Se asume que el movimiento del sistema sobre la barrera puede tratarse como un movimiento clásico. Solución: kcuántica kclásica tunel refl kcuántica kclásica T T T Coeficiente de Transmisión TUNELAJE: Importante cuando la reacción involucra partículas de masa pequeña tunel : tiene en cuenta aquellos sistemas con energía menor que V : tiene en cuenta aquellos sistemas con energía menor que V0, que pasan de que pasan de reaccionantes a productos ( tunnel ≥ 1 ) refl : tiene en cuenta aquellos sistemas con energía mayor que V0, que NO pasan de reaccionantes a productos ( 0 < refl ≤ 1) En la mayoría de los casos, se asume =1 y = Evidencias experimentales que sugieren la presencia de efecto túnel: Gráficos de Arrhenius que se desvían de la linealidad. Factores pre‐exponenciales muy bajos, especialmente a bajas temperaturas. Cocientes anormalmente altos entre las constantes de velocidad de sistemas deuterados y no deuterados (efecto isotópico). Simplificaciones a la hora de calcular la corrección de tunelaje: La barrera de energía potencial se considera unidimensional La masa de la partícula (m) es constante durante el proceso. 8 6/4/2013 Cinética: TST Correcciones de tunelaje: Barrera Parabólica: ‐Representación realista de la barrera cuando el tunel involucra solamente la parte superior de la misma ‐Permite obtener una expression exacta para el cálculo de la permeabilidad: 1 G 1 e V0 W hv ‐Esta expresión puede integrarse sobre una distribución de Boltzmann para dar expresiones correspondientes a la corrección de tunelaje ‐El tratamiento de la coordenada de reacción como independiente de los otros movimientos es legítimo en la misma región donde la parábola aproxima aproxima a la PES unidimensional (en la vecindad del TS). Cinética: TST Correcciones de tunelaje: Corrección de Wigner: Caso particular de barrera parabólica 1 h c T 1 24 k BT h : constante de Planck v : frecuencia imaginaria del TS kB : constante de Boltzman T : temperatura (K) Solo depende de ν≠ y T - La energía potencial está definida por: A - curvatura de la barrera: Parábola Infinita 1 V ( x ) Ax 2 2 - Frecuencia imaginaria: 1 2 A m Ventaja: Aproximación simple. Desventajas: En general subestima las correcciones de tunelaje La forma de la barrera no es realista 9 6/4/2013 Cinética: TST Correcciones de tunelaje: V ( s) Corrección de Eckart: ay by c 1 y 1 y 2 donde: a V ( s ) V ( s ) b 2V0 a 2 V0 V0 a c ERe act s s0 ye Depende de ν≠ y T, pero también de m y V0 V0 : altura de la barrera (ZPE) ab s0 ln ba EReact : energía ZPE de cada reaccionante ≠ : frecuencia imaginaria del TS 2V0 V0 a b μ : masa reducida a, b y : parámetros 2 s0 : ubicación bi ió del d l máximo á i de d V(s) V( ) a lo l largo l del eje x (se suele ubicar en x=0) Ventajas: La forma de la barrera es realista (la primera) Suficientemente buena en la mayoría de los casos. Sólo necesita información de los puntos estacionarios de la MEP. Desventajas: Aproximación no tan simple (requiere integración numérica y cómputo). Correcciones sobre‐estimadas a bajas temperaturas. Cinética: TST Correcciones de tunelaje: Multidimensional Tunneling (MT): • Incluyen cuantización de la E de todos los modos vibracionales a lo largo del camino de tunelaje (las frecuencias vibracionales correspondientes son funciones de la coordenada de reacción) Esto cambia la forma del potencial efectivo para el tunel. • Incluyen cortes de esquina (corner cutting) Esto hace al camino de tunelaje más corto que si siguiera estrictamente la MEP El camino de tunelaje óptimo involucra un compromiso entre el largo del camino y el potencial efectivo a lo largo de este. Como consecuencia el camino de tunelaje óptimo queda en la parte cóncava de la MEP (corta las esquinas) ZCT (ZPE) Small Curvature Tunneling (SCT) Large Curvature Tunneling (LCT) Corner cutting 10 6/4/2013 Cinética: Correcciones de tunelaje: TST Small Curvature Tunneling (SCT): Los caminos de tunelaje están suficientemente cerca de la MEP por lo que sólo se necesitan puntos sobre ésta (pero no sólo los puntos estacionarios sino además puntos no estacionarios. Large Curvature Tunneling (LCT): Involucra tunelaje en una en una región ancha del espacio del espacio de coordenadas de coordenadas (llamado the reaction swath) y requiere de información de E potencial en regiones lejanas a la MEP. Cinética: Correcciones de tunelaje: Small Curvature Tunneling (SCT): Large Curvature Tunneling (LCT): •información de la PES más allá de los estados estacionarios (VTST) •en general es necesario realizar l l cálculos IRC •reconocer los puntos relevantes (relacionados con los cambios de curvatura) •realizar cálculos de frecuencia para esos puntos •es necesario utilizar códigos especializados para su cálculo debido a la complejidad matemática de las ecuaciones que se generan • información más allá de la PES, especialmente de la parte cóncava • en general es necesario realizar l l cálculos IRC y puntos extra en la “banda de reacción” • realizar cálculos de frecuencia para esos puntos • es necesario utilizar códigos especializados para su cálculo debido a la complejidad matemática de las l l d d á d l ecuaciones que se generan •es el computacionalmente más costoso TST Con ambas se obtiene el coeficiente de transmisión (no sólo el tunelaje) 11 6/4/2013 Cinética: Correcciones de tunelaje: TST Dism minuye el tun nelaje Transferencia de H Metano‐zeolita Reacciones en solución (Ej. Antioxidantes): QM--ORSA QM I. Identificación de los principales mecanismos de reacción involucrados en la actividad depuradora de radicales libres de antioxidantes primarios, tomando en cuenta la polaridad del medio (lípido, agua) y el pH en solución acuosa. II Cuantificación doble y separada de la actividad antioxidante, II. C tifi ió d bl d d l ti id d ti id t i:e. en ambientes polares (agua) y no polares (lípido). III. Dos escalas de cuantificación diferentes (absoluta y relativa). IV. Cuantificación absoluta, en cada medio, basada en la cinética (coeficientes de velocidad globales). V. Cuantificación relativa, en cada medio, usando Trolox como compuesto de referencia de referencia. VI. Identificación de tendencias en las capacidades antioxidantes primarias de differentes compuestos (en cada medio). VII. Identificación de los antioxidantes primarios más eficientes en cada medio, para ayudar en el diseño de estrategias farmacológicas contra el OS. 12 6/4/2013 QM--ORSA QM Computational Details 1)‐ Usar siempre el mismo método de cálculo. Usamos y recomendamos el 1)‐ funcional M05‐‐2X en combinación con los conjuntos de funciones de base 6 funcional M05 2X en combinación con los conjuntos de funciones de base 6‐‐ 31+G(d) to 6‐311++G(d,p) y con el modelo de solvatación continuo SMD. 31+G(d) to 6‐ M05‐2X M05‐ 2X: híbrido meta GGA, diseñado para termoquímica, cinética e interacciones no covalentes, altamente no local (56% HF), barreras de reacción incluídas en la covalentes, altamente no local (56% HF), barreras de reacción incluídas en la parametrización. Ha demostrado ser eficiente para cinética y se encuentra dentro de los de mejor desempeño para radicales libres. Otros funcionales con buen desempeño para cinética: MPWB1K, M06‐2X, M08‐HF y BMK (lo importante es usar el mismo para comparaciones). Hemos recopilado cuantiosa información con este funcional, por lo que continuamos usándolo para no introducir incertidumbres asociadas al cambio de método. Bases Bases: al menos doble Z incluyendo funciones de polarización y difusas para átomos y p y p H (difusas, muy importantes para las formas aniónicas de los antioxidantes) SMD: (densidad de carga del soluto interactuando con solvente continuo) SMD Parametrizado usando una amplia variedad de datos de solvatación, incluyendo 112 energías libres de solvatación de iones en agua, y 91 solventes diferentes (agua + 90). Se usaron cálculos M05‐2X en la parametrización de SMD, por lo que es de esperar que la combinación SMD/M05‐2X sea particularmente exitosa. QM--ORSA QM Computational Details 2)‐‐ Considerar todos los 2) los mecanismos mecanismos y sitios y sitios de reacción de reacción MECANISMOS: Radical Adduct formation (RAF): Hydrogen atom transfer (HAT): Single electron transfer (SET): Scav R Scav R Scav R Scav H HR (a) Scav R Scav R (b) Scav R Scav R Sequential Electron & Proton Transfer : SEPT (a) Scav R Scav R Scav H HR SPET (b) Scav H R Scav H HR Proton Coupled Electron Transfer (PCET): Scav R Scav H HR 13 6/4/2013 Computational Details QM--ORSA QM SITIOS: 23 HT, 6 RAF Computational Details QM--ORSA QM 14 6/4/2013 QM--ORSA QM Computational Details 3)‐‐ Modelar las reacciones con el mismo 3) con el mismo radical libre radical libre. . No usar radicales muy reactivos como el •OH Usar radicales de reactividad intermedia a baja (ROO•, RO•). Esto amplia la separación de diferencias entre compuestos a comparar. Relevancia biológica y pueden interceptarse eficientemente por antioxidantes Relevancia biológica y pueden interceptarse eficientemente por antioxidantes Ejemplo HOO• Es el más simple de los ROO • Puede reaccionar por diferentes mecanismos. En solución acuosa el principal mecanismo de reacción es: ‐ SPLET (ácido cafeico) ‐ RAF (melatonina) ‐ HT (glutatión) Deseable: Un estudio más amplio incluyendo mayor variedad de radicales libres, por Deseable ejemplo: alcoxilo (•OCH3), peroxilo y alcoxilo halogenados (CCl3OO•, CH2ClO•), nitrogenados (NO2•, N3•), etc. IMPORTANTE: comparaciones entre antioxidantes siempre con el mismo radical y que sea IMPORTANTE diferente de •OH (alta reactividad). QM--ORSA QM Computational Details 4)‐‐ Teoría del 4) del estado estado de transición de transición (TST) (TST) para para constantes de de velocidad velocidad. . Usar TST convencional (sólo necesita información de los puntos estacionarios). Ventaja importante en la medida en que aumenta el tamaño de los sistemas a estudiar. kact k BT G / RT e h Para RAF y HT: G G TS G React Si hiciera falta una teoría mas sofisticada (TST variacional) se recomienda la Variational Transition‐ State Theory by Mapping (IVTST‐M), ya que necesita geometrías, energías, gradientes y Hesianos sólo de un pequeño número de puntos no estacionarios sobre la MEP (además de los estacionarios). 5)‐‐ Usar la 5) la teoría teoría de Marcus de Marcus para para calcular las barreras de reacción de reacción SET. SET: no está controlada por movimientos nucleares por lo que no se puede localizar un TS con métodos de estructura electrónica. Para calcular la barrera se usa: GET 0 GET 1 4 2 Energía de reorganización: 0 EET GET Nelsen SF, Black SC, Kim Y. J Am Chem Soc 1987; 109, 677–682. 15 6/4/2013 QM--ORSA QM Computational Details 6)‐‐ Incluir la 6) la degeneración degeneración de caminos de caminos de de reacción reacción ( ). La degeneración de caminos de reacción (factor estadístico de la reacción) cuenta el número de caminos de reacción equivalentes. Laidler Laidler: Se puede obtener imaginando y etiquetando todos los átomos idénticos y contando el número de arreglos diferentes pero equivalentes que pueden obtenerse por g p q q p p rotación. Pollak and Pechukas and Pechukas: es igual al cociente del número de simetría de los reactivos divido por el número de simetría del TS. R TS n R R i i1 Cuidado de no sobre‐contar si se usan restricciones de simetría en los cálculos Computational Details QM--ORSA QM 7)‐‐ Incluir correcciones de tunelaje 7) de tunelaje, , (T). Son correcciones a posteriori para incluir efectos cuánticos (la TST es una derivación clásica). Es la forma más usada para incluir efectos cuánticos en las constantes de velocidad (penetración de la barrera). Es posible hacer un tratamiento más sofisticado incluyendo además recruzamientos. Formas de calcular (T) ‐ Wigner Wigner: necesita sólo la frecuencia imaginaria del TS (subestima a T<500 K). ‐ Eckart Eckart: necesita energías de puntos estacionarios (reactivos, TS, productos). Sobrestima a bajas T, buenos valores a T ambiente (o cuerpo) ( p ) ‐ ZCT ZCT: necesita geometrías, energías, gradientes y Hessianos de puntos estacionarios. Subestima (mucho, menos que Wigner), T<500K ‐SCT SCT: necesita geometrías, energías, gradientes y Hessianos de puntos estacionarios y algunos puntos no estacionarios sobre la MEP (mínimo 3 a cada lado del TS) ‐Eckart y ZCT recomendado a T ambiente, cuando se usa TST convencional. 16 6/4/2013 QM--ORSA QM Computational Details (6+7) Incluir (6+7) Incluir degeneración de caminos de caminos de de reacción reacción y correcciones y correcciones de tunelaje de tunelaje kact T k BT G / RT e h 8)‐‐ Usar 8) U estado t d estándard tá d d 1 M. 1M Los resultados producidos por códigos computacionales como Gaussian, corresponden a estado estándar 1 atm. Para reacciones bimoleculares hay que cambiar a estado estándar 1M al calcular G (ó G de reacciones RAF) para comparar directamente con el experimento (Kc). K P K C VM K C K PVM e G1 M RT e n (bi l l ) (bimolecular) G1 atm RT VM G1M G1atm RT ln VM Para una reacción bimolecular a 298.15 K, disminuye en 1.89 1.89 kcal/mol. No hacerlo disminuye k k artificialmente en un factor de 24.3 24.3 QM--ORSA QM Computational Details 9)‐‐ Tener en cuenta 9) en cuenta el efecto el efecto caja del del solvente solvente.. Reduce la pérdida de entropía asociada a cualquier reacción RAF o formación de TS, para reacciones con molecularidad 2. Para una reacción bimolecular a 298.15 K, disminuye en 2.55 2.55 kcal/mol. Si los grado de libertad traslacionales se tratan en Si l d d lib d l i l solución como en fase gas, el costo asociado a su pérdida (conversion en grados de libertad vibracionales cuando 2 ó más moléculas forman un sistema único) es sobreestimado artificialmente (la presencia del solvente reduce la libertad de movimiento de las especies en solución, comparadas al vacío) No hacerlo disminuye k k artificialmente 74.0 74.0 veces 2n2 G sol G gas RT ln n10 n 1 Benson, S. W.; The Foundations of Chemical Kinetics; Krieger: Florida, 1982. Ignorar simultáneamente la conversión a estado estándar 1M y el efecto caja del solvente, causaría una k caja del solvente, causaría una k subestimada artificialmente subestimada artificialmente 1800 veces 17 6/4/2013 QM--ORSA QM Computational Details 10)‐‐ Incluir correcciones para reacciones 10) para reacciones controladas por difusión difusión.. kapp k D k act k D kact Collins, F. C.; Kimball, G. E. J. Colloid Sci. 1949, 4, 425–437. k D 4 RAB DAB N A DAB DA DB Di kBT 6 ai Smoluchowski, M. Z. Phys. Chem. 1917, 92, 129–168. Truhlar, D. G. J. Chem. Ed., 1985, 62, 104–106. Einstein, A. Ann. Phys. (Leipzig) 1905, 17, 549-560 SET: suma de los radios de los reactivos SET: RAB RAF: RAF: distancia en el TS a la que se encuentran los átomos a enlazarse HT: HT: distancia en el TS a la que se encuentran los átomos involucrados en la trasnferencia de H. Computational Details QM--ORSA QM 11) Calcular 11) Calcular coeficientes de velocidad de velocidad totales La suma de las constantes de velocidad de todos los mecanismos y sitios de reacción ktot k SET k HT k RAF 2a 3a 4 5 5a 6 6a k HT kapp kapp kapp kapp kapp kapp kapp 1 2 3 k RAF kapp kapp kapp Simplificando en base a consideraciones termodinámicas: ktot k HT k RAF 2a 3a 4 k HT kapp kapp kapp 3 k RAF kapp 18 6/4/2013 QM--ORSA QM Computational Details 12) Calcular 12) Calcular coeficientes de velocidad de velocidad globales QM--ORSA QM Computational Details koverall f H 2 Asc ktotH 2 Asc f HAsc HAsc ktotHAsc f Asc 2 ktotAsc koverall f HEDA ktotHEDA f EDA ktotEDA Caf koverall f HCaf ktotHCaf f Caf 2 ktot 2 2 f ~ 7% (13 veces menos abundante) k ~ 6000 veces mayor 19 6/4/2013 QM--ORSA QM Computational Details 13)‐ Comparar separadamente medio polar y no‐ 13)‐ polar y no‐polar. Influye en la reactividad de las especies (un mismo compuesto puede ser buen antioxidante en agua y pobre en lípido o viceversa) y en la importancia relativa de los diferentes mecanismos de reacción. Ejemplo SET 14)‐‐ Comparar en base a 14) en base a criterios cinéticos en base a criterios cinéticos.. Representa un criterio más completo (permite comparaciones directas entre mecanismos diferentes, incluir fracciones molares y por tanto pH, es relevante para establecer efecto de concentraciones, etc.) 15)‐‐ Usar Trolox como antioxidante de referencia 15) de referencia.. frs koveral r Trolox koveral T Es el más usado experimentalmente para este propósito. 16)‐ Usar un valor umbral 16)‐ un valor umbral para para identificar identificar compuestos eficientes como antioxidantes Usamos la constante de velocidad correspondiente al daño causado por OOH a ácidos grasos poli‐insaturados (1.18‐3.05103 M‐1s‐1) De Grey, ADNJ (2002) J DNA Cell Biol 21, 251–257. Validación QM--ORSA QM Una kcalc10 veces menor (o mayor) que kexp se considera un buen resultado en la literatura 20 6/4/2013 Validación QM--ORSA QM Aplicación QM--ORSA QM Actividad Comparativa: REACCIONES CON •OOH: k (298.15 K, M-1s-1) 21 6/4/2013 QM--ORSA QM Aplicación Actividad Comparativa: REACCIONES CON •OOH: k (298.15 K, M-1s-1) 22 6/4/2013 QM--ORSA QM Aplicación Mecanismos predominantes Ej. Melatonina •OH •OOH •OOR •OOCCl 3 Polar SET RAF HT RAF, HT No polar HT, RAF RAF HT RAF Polar RA F RAF RAF No polar RAF, HT RAF RAF Ej Cafeína Ej. •OH •OOH •OCH 3 QM--ORSA QM Aplicación Mecanismos predominantes Ej. Ácido sinápinico •OH •OOH •OCCl 3 •OOCCl 3 Polar SET SPET SET SET No polar HT Ej Canolol Ej. •OH •OOH •OCH 3 Polar RA F RAF RAF No polar RAF, HT RAF RAF 23 6/4/2013 QM--ORSA QM Aplicación Mecanismos predominantes Ej. Edaravone •OH Polar SEPT No polar RAF Ej. Sesamol Polar SEPT, HT, RAF •OOH SPET •OOCCl SEPT, , SPET 3 •OH No polar HT, RAF HT HT Ej. Glutatión •OH •OOH Polar (sólo HT) Todos los sitios ≈ 100% por el SH 24