Citrato y calculos renales - Calculos Renales Ecuador. No Mas

Citrato y calculos renales - Calculos Renales Ecuador. No Mas

( OXALATO de CALCIO )
( ÁCIDO ÚRICO )
=0
No más cálculos
Mineral Electrolyte Metab. 13: 257-266 (1987)
CITRATO Y CÁLCULOS RENALES
Charles Y. C. Pak
Sección de metabolismo mineral, Southwestern Medical School, University of Texas Health Science Center at Dallas. Tex.
USA.
Palabras clave: Citrato, Citrato de Potasio, Cálculos renales, Acidosis tubular renal, Hipocitraturia, Nefrolitiasis, Oxalato
de calcio, Litiasis por ácido úrico.
Abstracto: El citrato de potasio es una nueva y prometedora opción terapéutica que ha ampliado nuestra capacidad para
el control clínico de la enfermedad litiásica renal. La discusión sumariza los datos que avalan la utilidad del citrato de
potasio en el manejo de la acidosis tubular renal con cálculos de calcio, la nefrolitiasis hipocitratúrica por oxalato de calcio
(idiopática o secundaria a síndrome diarreico crónico o terapéutica con tiazidas) y la litiasis por ácido úrico con o sin cálculos de calcio.
Razonamiento para la terapéutica con citrato de potasio
Muchas condiciones, tales como la acidosis tubular renal por cálculos de calcio, nefrolitiasis hipocitratúrica por oxalato de
calcio y la litiasis por ácido úrico con o sin cálculos de calcio, se caracterizan por hipocitraturia y un pH inusualmente bajo.
Estos descalabros fisiológicos predisponen al entorno urinario a favorecer la cristalización de las sales de calcio y ácido
úrico, y por tanto contribuyen en la formación de cálculos. El razonamiento para el uso de citrato de potasio está basado
en la capacidad de este tratamiento de sobreponerse a los disturbios fisiológicos y al marco fisicoquímico anormal antes
descritos. Con la intención de aclarar este concepto, se proporcionará una breve descripción de la fisicoquímica de la
formación de cálculos y los efectos del citrato y pH sobre el proceso de cristalización.
Físico química de la formación de cálculos.
La formación de cálculos comienza con la formación de un nido de cristal seguido del crecimiento del nido hacia un
cálculo macroscópico por crecimiento de los cristales, agregación de cristales y crecimiento epitaxial. La nucleación es el
mecanismo por el cual se forma un nido de cristal. Puede ser homogéneo cuando el cristal se forma de novo, o heterogéneo cuando se produce material cristalino heterólogo. El crecimiento del cristal representa su crecimiento sobre el nido de
igual composición química, donde el término epitaxial hace referencia al “sobrecrecimiento” de material cristalino
heterólogo. La agregación de cristales describe el proceso mediante el cual los cristales preformados se agregan a grupos
grandes [1].
Actualmente disponemos de técnicas para cuantificar los diferentes pasos en la formación de los cálculos. El rango de
saturación relativa (RSR) [2] provee una medida estimada de la saturación urinaria. El rango calculado del producto de
actividades iónicas en la orina (ej. iones de oxalato y calcio), el producto de la solubilidad termodinámica (representa el
producto de actividad en equilibrio en un medio sintético que contiene una fase sólida) sugiere el rango de saturación
relativa. El rango de actividad de productos (RAP) [3], otra medida de saturación urinaria, es obtenida incubando una
muestra de orina hasta el “equilibrio” con una fase sintética sólida contra la cual se mide el estado de saturación. El rango
de actividad de productos, antes y después de la incubación, representa el estado de saturación. Mayor a 1 denota súper
saturación y menor a 1 sub saturación.
1
El rango de formación de productos (RFP) [3] es el menor estado de súper saturación en el que se inicia la nucleación, y por
tanto define el límite metaestable. Usado principalmente en estudios bien controlados, el RFP es el número de veces que
la muestra de orina debe ser sobresaturada para permitir la precipitación espontánea. Un score discriminante (SD)
RFP-RAP [4] provee una medida cuantitativa de la propensión a la nucleación espontánea. El SD refleja tanto la saturación
(RAP) como la actividad inhibitoria (RFP), y por tanto es una medida para determinar la posibilidad de nucleación
espontánea, donde los valores positivos representan una propensión incrementada y los valores negativos una
propensión disminuida. El incremento permisible (IP) de oxalato [5] provee una versión más simple que el SD en la
estimación de la nucleación espontánea de oxalato de calcio. Este representa la cantidad mínima de oxalato adicional
(como oxalato de sodio soluble) que puede ser agregado a la orina (desarrollo de cristales), antes de que se inicie la
precipitación espontánea de oxalato de calcio a las 3 horas.
La concentración de acido úrico no disociado [6] da una medida de la saturación de ácido úrico. Es mayor a pH bajo,
particularmente por debajo de la constante de disociación con pH 5.5.
Usando las definiciones descritas arriba, la formación de cálculos, así como su prevención, podrían ser cuantificadas
(Tabla I).
Tabla I Cuantificacion de la formación de cálculos y prevención
Parámetro
Medición
RAP
RSR
RFP
RFP-RAP SD
saturación
saturación
límite metaestable
posibilidad
de nucleación
espontánea
posibilidad
de nucleación
espontánea
PI
Cálculo
Formación
incremento
incremento
disminución
incremento
Prevención
disminución
disminución
incremento
disminución
disminución
incremento
La formación de cálculos podría ser facilitada cuando la saturación urinaria es alta o sobresaturada (incremento de RAP y
RSR), el límite metaestable es bajo (RFP bajo) o si hay un incremento de posibilidades de nucleación espontánea (SP alta
o IP baja). Alternativamente, la formación de cálculos puede ser prevenida mediante el uso de medidas para reducir la
saturación urinaria, incrementar el límite metaestable o reducir la propensión de nucleación espontánea.
Efectos fisicoquímicos del citrato y el pH.
El citrato es un inhibidor bien conocido de la cristalización de las sales de calcio. Primero, el citrato disminuye la
concentración de calcio iónico mediante la unión en complejos y por tanto reduce la saturación de oxalato de calcio y
fosfato de calcio (en este caso sí el pH no está alterado). Segundo, el citrato inhibe directamente la nucleación espontánea
de oxalato de calcio y brucita (CaHPO4-2H2O). En una solución artificial, la adición de citrato incrementó
significativamente la formación de productos, e incrementó permisivamente ambas sales de calcio.
2
Los pH extremos incrementan el riesgo de formación de cálculos. Un ambiente urinario inusualmente ácido (pH < 5.5)
puede ser asociado a litiasis por ácido úrico debido a la predominancia de ácido úrico no disociado; la disociación constante
del ácido úrico comienza a una pH 5.47 [8]. Por otra parte, una pH inusualmente alto (>7) favorece la formación de
cálculos de fosfato de calcio (apatita) debido al incremento de la disociación del fosfato, especialmente si hay presencia de
hipercalciuria y el pH urinario alto no se acompaña de un incremento de la actividad inhibitoria.
En general, el mantenimiento de un pH urinario entre 6 y 7 es deseable para el control de la litiasis por ácido úrico y la
nefrolitiasis por oxalato de calcio. En tal rango de pH, la concentración de ácido úrico no disociado se espera sea baja
debido a que la mayoría del ácido úrico estaría disociada [8]. A dicho pH, habría un reforzamiento de la actividad
inhibitoria de citrato y pirofosfato debido a que la mayoría de ellos estaría en su forma de iones activos. Aun, las
concentraciones de calcio ionizado disminuyen a medida que el pH incrementa, debido al refuerzo de la disociación de
fosfato y citrato, y la formación de complejos de calcio por estos aniones, reduciendo así la saturación de oxalato de calcio.
Ocurrencia frecuente de hipocitraturia en nefrolitiasis.
Hay numerosos reportes que demuestran que el citrato urinario está disminuido en pacientes con nefrolitiasis[9-11],
variando entre 19 a 63%. En el estudio de Dallas[17], la hipocitraturia se presentó sola en 5% de los pacientes y coexistió
con otras anormalidades en 50% de los pacientes. La hipocitraturia fue un resultante de la acidosis tubular renal, acidosis
metabólica adquirida por estados diarreicos crónicos, la hipokalemia inducida por tiazidas o de causas desconocidas
(idiopática). En el caso de la hipocitraturia, la formación de los cálculos de calcio (tanto de oxalato de calcio como de
fosfato de calcio) está incrementada, debido a la reducción en la acción protectiva del citrato previamente citado. La
saturación urinaria de oxalato de calcio y fosfato de calcio se incrementa debido a la reducción en la formación de
complejos de citrato de calcio.
El proceso de cristalización de ambas sales de calcio se vería facilitado debido a la pérdida de la actividad inhibidora directa
del citrato. De la discusión precedente, queda claro que un ambiente inusualmente ácido y la hipocitraturia son
contribuyentes en la formación de cálculos de ácido úrico y de sales de calcio, respectivamente. Por otro lado,
aparentemente las maniobras que mantienen el pH entre 6 y 7, y que incrementan el citrato urinario a niveles normales,
serían deseables para la prevención de la formación de cálculos tanto de ácido úrico como de oxalato de calcio, sin exagerar
la formación de cálculos de fosfato de calcio. Hay amplia evidencia que indica que el tratamiento con citrato de potasio
cubre este propósito de manera óptima.
Efectos fisiológicos y fisicoquímicos del citrato de potasio.
Acción fisiológica del citrato de potasio.
Efecto sobre el pH urinario y el citrato. En todos los 8 estudios a corto plazo [12-16], la terapéutica con citrato de potasio
(30-80 mEq/d) incrementó de manera significativa el pH urinario y el citrato (Tabla II). El pH urinario se mantuvo entre 6 y
7 durante el tratamiento, excepto en la acidosis tubular renal. El citrato urinario estuvo dentro del rango normal y se
aproximó a una media de 640 mg/d, luego del tratamiento.
En 89 pacientes sometidos a tratamientos a largo plazo, el citrato de potasio (30-100 mEq/d) causó un incremento
significativo sostenido en el pH urinario y el citrato [17]. Durante el tratamiento, el pH urinario se mantuvo en una media
de 6.5 y el citrato urinario promedio se mantuvo entre 400-700 mg/d, dentro de límites normales.
3
La hipokalemia resultantes de la terapia con diuréticos tiazídicos podría causar hipocitraturia, probablemente debido a
que podría causar acidosis intracelular [12], y por tanto podría atenuar el efecto benéfico hipocitratúrico de este
tratamiento en la formación de cálculos renales [16-18].
Tabla II. Efecto de la terapeutica con citrato de potasio en el pH urinario y citrato
Estudio
Pak et al. [13]
Pak et al. [13]
Sakhaee et al. [14]
Nicar et al. [12]
Preminger et al. [15]
Pak et al. [16]
Nicar et al. [35]
Griffith [36]
Pacientes
Ambiente
5
12
5
13
9
13
28
49
metabólico
ambulatorio
metabólico
ambulatorio
metabólico
ambulatorio
ambulatorio
ambulatorio
Tratamiento
dosis
mEq/d
60
60-80
60
30-60
60-80
30-60
60
30-60
Duración del
tratamiento
antes
1 semana
1-15 meses
4 semanas
> 1 semana
3-8 meses
4 meses
1 semana
4 meses
5.57 ± 0.36
5.35 ± 0.18
5.84 ± 0.49
6.47 ± 0.28
6.21 ± 0.39
5.94 ± 0.51
-
pH urinario
después de
citrato de
potasio
6.56 ± 0.44***
6.68 ± 0.14***
6.66 ± 0.27***
7.05 ± 0.16***
6.61 ± 0.34***
6.77 ± 0.39***
-
Citrato urinario mg/d
antes
después de
citrato de
potasio
579 ± 227
203 ± 119
398 ± 119
243 ± 147
221 ± 163
284 ± 105
387 ± 151
325 ± 255
1.012 ± 194**
739 ± 228***
856 ± 103***
636 ± 218***
494 ± 304***
547 ± 213***
749 ± 272***
658 ± 331***
Los valores de pH y citrato urinario fueron dados como promedios ± DS. Las diferencias significativas antes y después de la fase de tratamiento
con citrato de potasio, obtenidas por pruebas T pareadas se muestran con ** para p< 0.01 y *** para p< 0.001
Se ha sugerido que el citrato de potasio podría ser menos efectivo que el cloruro de potasio en la corrección de la
hipokalemia inducida por los diuréticos tiazídicos, debido a la pobre reabsorción de citrato a nivel de los túbulos renales
[19]. Sin embargo, en 13 pacientes con nefrolitiasis por oxalato de calcio que tomaban tiazidas y fueron randomizados a
citrato de potasio y cloruro de potasio a dosis equivalentes [12], el citrato de potasio fue igual de efectivo que el cloruro de
potasio en la corrección de hipokalemia inducida por tiazidas. Además, la adición de citrato de potasio a la terapéutica
tiazídica incrementa el pH urinario y los niveles de citrato [12,16].
Otros efectos bioquímicos del citrato de potasio. Durante terapia a corto plazo (menos de un mes), la terapéutica con citrato
de potasio redujo el calcio urinario en pacientes con litiasis por ácido úrico o nefrolitiasis idiopática por oxalato de calcio
[14]. Sin embargo, con terapia continua, este efecto hipocalciúrico se desvanecía. En pacientes con acidosis tubular renal
la terapia con citrato potásico causó una reducción sostenida del calcio urinario [15].
El potasio urinario se incrementó en un monto (40-70 mEq/d) que se aproximaba a la cantidad de potasio contenida en la
medicación durante tratamientos a corto plazo [14] y largo plazo [17]. El amonio urinario disminuyó significativamente
durante el tratamiento con citrato de potasio de 30.1 +/- 7.8 a 9.7 +/- 3.6 mEq/d (p< 0.001), reflejando la entrega de una
carga alcalina [14].
En estudios metabólicos [14] en los que la ingesta de líquidos se mantuvo constante, la terapia con citrato de potasio no
modificó los volúmenes urinarios ni los niveles de oxalato, fósforo, sodio, magnesio, sulfato o ácido úrico. En un estudio a
largo plazo de 89 pacientes conducido en un ambiente ambulatorio [17], el volumen urinario promedio aumentó durante
la terapéutica con citrato de potasio; sin embargo, este cambio no fue significativo durante la mayoría de periodos de
tratamiento. No se observó cambios significativos o consistentes en el ácido úrico urinario, oxalato, sodio o fósforo.
4
Acciones fisicoquímicas del citrato de potasio.
Efecto sobre la cristalización del oxalato de calcio. En estudios a corto plazo, el citrato potásico redujo significativamente la
saturación urinaria del oxalato de calcio (Tabla III).
Tabla III. Efecto de la terapeutica con citrato de potasio en la saturación urinaria de oxalato de calcio
Estudio
Sakhaee et al. [14]
Preminger et al. [15]
Nicar et al. [12]
Nicar et al. [35]
Pacientes
5
9
13
28
Diagnóstico Tratamiento
dosis
mEq/d
AU
ATR
TZ
I
60
60-80
30-60
60
Duración del
tratamiento
antes
Saturación
despues de
citrato de
potasio
4 semanas
3-8 meses
< 1 semana
1 semana
(RAP) 3.21 ± 0.96
(RSR) 5.73 ± 2.08
(RSR) 5.66 ± 2.58
(RSR) 7.78 ± 4.97
1.69 ± 0.76**
3.14 ± 1.23***
4.04 ± 2.05*
4.68 ± 2.64**
Valores para saturación, derivados de RAP o RSR están dados como medias ± DS. La diferencia significativa producida
por el citrato de potasio determinado por pruebas t pareadas, se muestra con * para p< 0.05, ** para p< 0.01 y *** para
p< 0.001. En el estudio de Nicar et al [12], la fase pretratamiento esta representada por tiazidas solas, y la fase de
tratamiento por citrato de potasio y tiazidas. AU: litiasis por ácido úrico; ATR: acidosis tubular renal, TZ: hipocitraturia
inducida por tiazidas, I: nefrolitiasis idiopática por oxalato de calcio.
Previo al tratamiento, el grupo de 89 pacientes sometidos a estudios a largo plazo [17] tuvo un RSR de oxalato de calcio
significativamente superior a lo encontrado en el grupo control de 4.01 +/- 2.41 (p< 0.001, prueba T de Student). Como
vemos, el entorno urinario en los pacientes que participaron en el estudio fue sobresaturado en oxalato de calcio con
relación a los individuos control. Posterior al tratamiento con citrato de potasio (30-100 mEq/d), usualmente 20 mEq tres
veces al día, el RSR urinario de oxalato de calcio disminuyó significativamente y se mantuvo dentro del rango encontrado
en los individuos control durante el tratamiento. Por lo tanto, la terapia con citrato de potasio redujo la extensión de la
sobresaturación urinaria en relación a los niveles de oxalato de calcio encontrados en sujetos normales sin litiasis renal.
En un estudio agudo, el RFP de oxalato de calcio aumentó significativamente de 16.1 +/- 5.6 a 22.2 +/- 6.6 (p< 0.05)
cuando se administró citrato de potasio por 4 semanas en una dosis de 60 mEq/d, indicativo de un nivel mayor de meta
estabilidad [3]. La propensión de nucleación espontánea de oxalato de calcio fue reducida significativamente por el
tratamiento, dado que las DS de RFP y RAP [4] disminuyeron de + 0.378 +/- 0.102 a 0.250 +/- 0.122 (indistinguible del
control normal) luego del tratamiento (p< 0.001). El IP en oxalato [5] fue medido en muestras de orina de 89 pacientes en
un estudio a largo plazo en Dallas [17]. Antes del tratamiento con citrato de potasio, el IP de oxalato de 35.4 +/- 30.1 mg/l
fue significativamente inferior a los encontrados en individuos normales sin cálculos. Entonces, sería necesario añadir más
oxalato soluble a la orina para desencadenar una precipitación espontánea de oxalato de calcio luego del tratamiento con
citrato de potasio.
Efectos del citrato de potasio en la cristalización de ácido úrico.
La litiasis por ácido úrico está típicamente asociada con un ambiente urinario inusualmente ácido (pH < 5.5) [20].
Algunos pacientes podrían tener diátesis gotosa con hiperuricemia y gota clínica.
5
El tratamiento con citrato de potasio incrementó significativamente el pH urinario desde un valor promedio bajo de 5.3 a
un superior de 5.8, pero menor a 7. Debido a esta disociación reforzada de ácido úrico resultante, la cantidad de ácido
úrico no disociado disminuyó significativamente a niveles promedio encontrados en individuos normales sin cálculos (<
150 mg/d). La terapia con citrato de potasio incrementó significativamente la solubilidad del ácido úrico [6].
Resumen de las acciones fisiológicas y fisicoquímicas.
El citrato de potasio es capaz de mantener el pH urinario entre 6 y 7, y el citrato urinario en niveles normales en pacientes
con acidosis tubular renal, nefrolitiasis hipocitratúrica por oxalato de calcio, y litiasis por ácido úrico con o sin cálculos de
calcio. En la acidosis tubular renal, este tratamiento podría disminuir el calcio urinario así como mejorar el balance de
calcio. En la hipocitraturia inducida por tiazidas , la terapéutica con citrato de potasio refuerza la excreción de citrato
manteniendo los electrolitos séricos normales.
Los cambios bioquímicos de la terapéutica con citrato de potasio descritos arriba, resultan en la creación de un ambiente
fisicoquímico normal y pobremente útil para la formación de cálculos. La cristalización de oxalato de calcio es inhibida ya
que la saturación urinaria disminuye y la actividad inhibitoria aumenta. La cristalización del ácido úrico es prevenida por
la disociación incrementada de ácido úrico y la disminución resultante de el ácido úrico no disociado. Estas acciones del
citrato de potasio son únicas para esta sal. (Tabla IV)
Tabla IV. Especificidad de la acción del citrato de potasio
ph urinario
Citrato Urinario
Calcio urinario (agudo)
Saturación urinaria
Fosfato de Calcio
Oxalato de Calcio
Urato de Sodio
Límite urinario de metaestabilidad
Oxalato de Calcio
Duración de la acción
Efectividad de la hipocitraturia inducida
por tiazidas
K citrato
K HCO3
larga
si
corta
si
KCI
corta
parcial
NaCI
Na3 Citrato
corta
no
larga
no
Na HCO3
corta
no
Otras sales de potasio solubles, con componentes aniónicos que son metabolizados in vivo a alkalis, podrían tener cualitativamente acciones
similares a las del citrato de potasio. El "=" significa sin cambios
En términos fisiológicos y fisicoquímicos, la terapia con citrato de potasio podría ser útil en la prevención de la formación
de cálculos en la acidosis tubular renal, la nefrolitiasis hipocitratúrica por oxalato de calcio y en la litiasis por ácido úrico
con o sin cálculos de calcio (Tabla V). Los parámetros fisicoquímicos actuales obtenidos durante el tratamiento, se
aproximan a aquellos predictivos de formación de cálculos en la Tabla I.
Estudios clínicos con citrato de potasio.
Respuesta clínica en indicaciones específicas.
Acidosis tubular renal distal incompleta. Nueve pacientes con acidosis tubular renal distal incompleta, recibieron citrato de
potasio (60-80 mEq/d) [15]. Seis pacientes no formaron posteriormente cálculos. Tres pacientes continuaron pasando
cálculos. Para este análisis, los cálculos que pasaron fueron considerados como de reciente formación, aunque más
parecería representar el pasaje de cálculos preexistentes [15].
6
Tabla V Efectos fisiológicos y fisicoquímicos de la terapia con citrato de potasio
Acidosis
tubular renal
Litiasis por ácido
úrico con o sin
calculos de Ca
Orina
pH
Citrato
Calcio
Nefrolitiasis
hipocitratúrica
por oxalato
de calcio
incremento
incremento
disminución
incremento
incremento
transitorio
incremento
incremento
transitorio
Oxalato de calcio
RAP/RSR
RFP
RFP-RAP SD
PI
disminución
desconocido
desconocido
incremento
disminución
desconocido
desconocido
incremento
disminución
incremento
disminución
incremento
Acido úrico
No disociado
disminución
disminución
disminución
Fosfato de calcio
RAP/RSR
disminución
incremento
incremento
Usando esta asumpción, la tasa de remisión fue del 66.7%: la tasa de formación disminuyó individualmente en los nueve
pacientes, y la tasa promedio de formación de cálculos del grupo disminuyó en 91.2% luego de instituida la terapéutica
por citrato de potasio (Tabla VI).
Tabla VI. Respuesta clínica a la terapia con citrato de potasio en indicaciones específicas
Acidosis
Nefrolitiasis hipocitratúrica por oxalato de calcio
tubular renal
Idiopático
SDC
Citrato de K
Citrato de K
combinado
+ Tiazidas
Pacientes n.
Pretratamiento
duración años/paciente
tasa de formación de cálculos, n/año
Tratamiento
duración años/paciente
tasa de formación de cálculos, n/año
Remision %
Tasa de reduccion individual de
formación de cálculos %
Reduccion en la tasa de formación de
cálculos pre vs post tratamiento
9
23
12
35
Litiasis por
ácido úrico
TZ
9
13
17
3
13.1 ± 26.6
3
1.36 ± 2.45
3
3.80 ± 9.43
3
2.20 ± 5.84
3
4.96 ± 10.7
2.09
5.12 ± 10.87
3
1.25 ± 1.71
2.20
1.15 ± 2.23*
66.7
1.74
0.14 ± 0.55**
87.0
1.67
0.81 ± 2.82**
91.7
1.71
0,42 ± 1,72*
88.6
3.07
0,57 ± 1.34**
66.7
1.76
0,77 ± 1.65**
76.9
2,27
0.01 ± 0,04***
94.4
100
100
100
100
100
100
100
91.2
89.7
78.7
80.9
88.5
85.0
99.2
En la nefrolitiasis por oxalato de calcio hipocitraturica inducida por tiazidas, los valores pretratamiento representan la terapéutica con tiazidas
solas, y la fase de tratamiento indica la terapéutica combinada con tiazidas y citrato de potasio. La diferencia significativa en la tasa individual
de formación de cálculos producida por le tratamiento, determinada por la prueba t de Wilcoxon se muestra con * para p< 0.05, ** p< 0.01, y
*** para p< 0.001. SDC= Sindrome diarréico crónico, TZ= Tiazidas, TZ/A= Tiazidas o alopurinol.
7
Nefrolitiasis hipocitratúrica idiopática por oxalato de calcio.
Esta entidad incluye la hipocitraturia ocurriendo sólo con cálculos de calcio [9], la hipocitraturia ocurriendo en conjunto con
hipercalciurias renales y absortivas [21], y nefrolitiasis hiperuricosúrica por oxalato de calcio [21]. Los cálculos formados
fueron predominantemente compuestas de oxalato de calcio.
Durante el tratamiento con citrato, 88.6% de los pacientes estuvieron en remisión, todos los pacientes experimentaron una
reducción en la tasa de formación de cálculos, y la tasa promedio de formación de cálculos del grupo disminuyó en un
80.9% (Tabla VI).
Síndrome diarreico crónico.
En nueve pacientes con síndrome de diarrea crónica con hipocitraturia, como en los grupos previos, fue establecida una
respuesta similar favorable al tratamiento con citrato de potasio. (Tabla VI).
Hipocitraturia inducida por tiazidas.
Trece pacientes con nefrolitiasis hipercalciurica por oxalato de calcio (11 con hipercalciuria absortiva y 2 con hipercalciuria
renal [21]) continuaron formando cálculos de calcio (principalmente de oxalato de calcio) cuando recibieron tratamiento
con tiazidas (5.12 +/- 10.87 cálculos/paciente/año) [16]. Debido a que ellos tuvieron hipocitraturia (250 +/- 86 mg/d vs.
643 +/- 236 mg/d en sujetos normales), el citrato de potasio (10-20 mEq tres veces al día) fue adicionado al tratamiento
en curso con tiazidas. Durante el tratamiento combinado con citrato de potasio y tiazidas, 10 pacientes dejaron de formar
nuevos cálculos y los 13 tuvieron una tasa de formación reducida (Tabla VI).
Litiasis por ácido úrico con o sin cálculos de calcio.
En esta condición, el pH urinario es típicamente menor de 5.5., algunos pacientes con litiasis por ácido úrico pueden formar
cálculos mixtos con oxalato de calcio y pueden, ocasionalmente formar cálculos con predominio de oxalato de calcio.
Durante la terapéutica con citrato de potasio, la tasa de formación de nuevos cálculos disminuyó de 1.25 +/- 1.71 a 0.01
+/- 0.04 cálculos/año (p< 0.001, test x2). La remisión se experimentó en 94.4% de los pacientes, y la tasa de formación en
el grupo disminuyó en 99.2% (Tabla VI).
Evidencia para los efectos específicos favorables de la terapéutica con citrato de potasio.
A pesar de la carencia de randomización en los estudios abiertos descritos hasta ahora [17], las siguientes líneas de
evidencia sugieren que el citrato de potasio ejerce un efecto favorable específico en el curso de la enfermedad litiásica,
exclusivo del efecto clínico del cálculo (alta ingesta de líquidos y modificaciones en la dieta) [22].
Prevención en la formación de cálculos en pacientes con recurrencias en otros tratamientos.
Quince pacientes continuaron formando cálculos (4.9 +/- 10.1 cálculos/año) mientras se mantenían en una terapéutica
convencional (tiazidas, alopurinol o conservador) [17]. La adición de citrato de potasio redujo significativamente la tasa de
formación de cálculos de 0.69 +/- 1.98 cálculos/año, causó remisión en 66.7% y redujo la tasa de formación de cálculos
individualmente en el 100% de los pacientes.
Este efecto clínico sobre los cálculos [22] no puede todavía ser implicado, dado que el mismo tratamiento conservador
basado en recomendaciones dietéticas y de hidratación fue proporcionado en la misma clínica durante la recesión de la
enfermedad con tratamiento convencional, así como luego de la adición de citrato de potasio.
8
Recurrencia luego de suspendida la terapéutica.
Diez pacientes (8 con nefrolitiasis hipocitratúrica por oxalato de calcio, 1 con litiasis por ácido úrico solo y 1 con cálculos de
ácido úrico y calcio) requirieron la cesación de la terapéutica con citrato de potasio (2 semanas a 16 meses). En 4, el
tratamiento fue reiniciado. Cinco de 10 pacientes formaron cálculos cuando el tratamiento fue suspendido. Para el grupo,
la tasa de formación de cálculos disminuyó de 3.15 +/- 4.57 cálculos/paciente/año antes del tratamiento (3 años) a una
cesación total de la formación de cálculos durante un promedio de 7.5 meses de tratamiento de citrato de potasio (p <
0.05). Esto se incrementó a 10.9 +/- 17.4 cálculos/paciente/año luego de la cesación de la terapéutica (promedio 4.2
meses; no diferencias significativas con el valor pretratamiento). Al reasumir la terapéutica, la formación de cálculos fue
de 0.38 cálculos/paciente/año (sobre una media de 20.3 meses).
Se impuso el mismo cuidado conservador en cuanto a fluidos y modificación dietética a lo largo del seguimiento (antes,
durante, a la interrupción, a la reasumpsión del tratamiento). Entonces la recurrencia de formación de cálculos luego de
cesada la terapéutica, sugiere un efecto específico de la droga.
Superioridad del citrato de potasio sobre el tratamiento conservador.
Para poder establecer el efecto del tratamiento médico específico en el efecto clínico sobre los cálculos [22], los resultados
de la terapia con citrato de potasio de nuestros estudios clínicos a largo plazo [17], fueron comparados con 11 estudios
publicados con terapéuticas conservadoras o placebo [22-31]. Dado que los pacientes participantes en estos estudios
conservadores o con placebo tiene enfermedades litiásicas con severidad de leve a moderada, 54 pacientes con una
formación de cálculos de 1 o menos/año, fueron seleccionados para ser comparados con los 89 pacientes [32].
La tasa inicial de formación de cálculos varió de 0.31 a 0.78/paciente/año en los estudios conservadores o de placebo,
comparable con 0.48 a 0.75/paciente/año en los grupos de citrato de potasio. Durante el manejo conservador o con
placebo, la formación de cálculos persistió entre 0.11 y 0.33/paciente/año. Sin embargo, la formación de nuevos cálculos
virtualmente cesó en el grupo del citrato de potasio (0-0.06/paciente/año). La tasa de remisión fue menor durante la
terapia con citrato de potasio (89-100% vs. 43-83%). El promedio de formación de cálculos del grupo disminuyó en
13-84% del valor pretratamiento cuando se aplicó un tratamiento conservador o placebo, pero disminuyó mucho más
(89-100%) luego del tratamiento con citrato de potasio.
Los determinantes previos fueron normalizados para todos los pacientes que participaron en el grupo de tratamiento
conservador o placebo y para todos los pacientes en los cuatro grupos del citrato de potasio. La tasa de formación de
cálculos antes de iniciar el tratamiento fue comparable entre los grupos combinados de tratamiento conservador y
placebo (0.54 cálculos/paciente/año) y los grupos combinados de pacientes que recibieron tratamiento con citrato de
potasio (0.52 cálculos/paciente/año).
Durante el tratamiento con citrato de potasio, sólo dos nuevos episodios de nuevos cálculos se dieron entre los 54
pacientes, dando una tasa de formación de nuevos cálculos de 0.02 cálculos/paciente/año. Esta tasa fue sustancialmente
menor que el valor de 0.25 cálculos/paciente/año del grupo de tratamiento conservador o placebo.
La tasa de remisión para todos los grupos en el estudio del citrato de potasio fue de 96% mientras que solamente 61% de
los pacientes con tratamiento conservador o placebo permanecieron sin cálculos. En adición, la tasa de disminución en la
formación de cálculos no fue tan dramática en el grupo de tratamiento conservador o placebo (0.54 a 0.25
cálculos/paciente/año, 54% de disminución) como lo fue en el estudio de citrato de potasio, donde la tasa de formación de
cálculos cayó en 96%, de 0.52 a 0.02 cálculos/paciente/año (p < 0.001). Entonces, en este grupo de pacientes con
enfermedad litiásica con severidad de leve a moderada, el tratamiento con citrato de potasio virtualmente eliminó la
formación de nuevos cálculos.
La respuesta ampliamente superior al citrato de potasio sugiere que este tratamiento médico específico ejerce un efecto
favorable adicional sobre el tratamiento clínico en la enfermedad litiásica.
9
Eliminación total de la formación de nuevos cálculos con tiazidas y citrato de potasio.
En 10 pacientes con nefrolitiasis hipercalciurica por oxalato de calcio (hipercalciuria absortiva) tomando tiazidas y citrato
de potasio concurrentemente [17], ninguno formó nuevos cálculos durante el tratamiento. Esta remisión del 100% es
claramente superior a los estudios publicados con tiazidas que mostraban persistencia en la formación de cálculos en
algunos pacientes [18, 24, 25, 28]. En la clínica de Dallas, en donde el estudio de terapia combinada de tiazidas y citrato
de calcio dió un 100% de remisión [17], las tiazidas solas en un grupo similar de pacientes con nefrolitiasis hipercalciurica
por oxalato de calcio, dieron una tasa de remisión de 38%. Dado que se había proporcionado las mismas medidas
generales de cuidado a los pacientes en los dos grupos, la superioridad de la terapia combinada sugiere que el citrato de
potasio ejerció un efecto favorable adicional.
Requerimientos disminuidos de cirugía por litiasis.
En 89 pacientes que participaron en un estudio a largo plazo [17], algunos pacientes requirieron cirugía para la remoción
de los cálculos, antes y después del tratamiento con citrato de potasio. Todas las cirugías fueron por “emergencias”, dadas
por obstrucción, sangrado intratable, dolor o fiebre. Ninguna fue efectiva.
Durante los tres años previos al tratamiento, los 89 pacientes participantes en el estudio requirieron 61 cirugías para
remoción de cálculos (45 abiertas, 16 canastas). Durante un promedio de 2 años de tratamiento con citrato de potasio,
solo se requirió 10 cirugías (8 abiertas, 2 canastas), todas por cálculos, las cuales ya estaban presentes cuando se inició el
tratamiento [17]. Los resultados obtenidos apoyaron la evidencia de que el tratamiento con citrato de potasio inhibe la
formación de nuevos cálculos.
Disolución de los cálculos de calcio existentes.
En aproximadamente 40 pacientes con nefrolitiasis de calcio presente, la terapia con citrato de potasio (> 9meses) causó
una reducción de la masa del cálculo, lo cual no siempre era cuantificable por el paso de los cálculos [33].
Seguridad
Examen endoscópico de la mucosa gastrointestinal alta.
Aunque no hay literatura sobre los efectos adversos de una preparación sólida de citrato de potasio, McMahon et al. [34]
encontró una ocurrencia más frecuente de lesiones mucosas del tracto gastrointestinal alto luego de la ingesta de cloruro
de potasio de liberación lenta.
El estudio en Dallas [17], realizado en 30 voluntarios normales, fue randomizado, doble ciego. Los sujetos eran adultos
saludables de cualquier sexo, sin antecedentes de enfermedad gastrointestinal o uso de medicaciones ulcerogénicas.
Luego de una endoscopía de evaluación, los sujetos sin o con una enfermedad de la mucosa incipiente fueron
randomizados para recibir SlowK (96 mEq/d), Urocit (95 mEq/d) o placebo. Las drogas de estudio fueron administradas
tres veces al día, una antes de cada comida, por una semana, con glicopirrolato (2 mg tres veces al día).
Los sujetos fueron tratados como ambulatorios. La calificación en este estudio fue realizada por dos endoscopistas
quienes mantuvieron scores separados y no se consultaron el uno al otro. La calificación era la siguiente: 0 = no lesión, 1
= eritema, 2 = eritema y friabilidad, 3 = erosiones, exudado o sangrado, 4 = úlcera o úlceras. Cada paciente era
examinado en 10 sitios anatómicos diferentes. El score de cada área era sumado, y luego se añadieron los scores de ambos
endoscopistas.
10
Cuarenta y dos voluntarios fueron analizados para proveer los 30 sujetos de estudio, 10 en cada grupo. Para resumir, de
los 10 pacientes de Urocit, 8 mostraron lesiones en la endoscopía postestudio. Cuatro sujetos mostraron erosiones y
ninguno úlceras. El score total fue de 63. En el grupo de SlowK, 7 pacientes tuvieron lesiones, 5 erosiones y ninguno
úlceras. El score total fue de 75. En el grupo placebo hubo 1 paciente con una lesión menor, ninguno tuvo erosiones ni
úlceras. El score total fue de 5. En este estudio el Urocit parecía ser tan imitativo como el SlowK. Ambas drogas fueron
considerablemente más imitativas que el placebo.
El estudio fue repetido con un protocolo ligeramente diferente. Los sujetos reclutados fueron 7 pacientes en el grupo de
SlowK y 8 pacientes en el grupo de Urocit, quienes mostraron lesiones en la mucosa en el primer estudio. El único sujeto
con alteraciones gástricas del grupo de placebo no fue incluido. Los sujetos recibieron la misma droga que recibieron
inicialmente, pero no se uso glicopirrolato. En la endoscopia de evaluación inicial, 2 individuos del grupo de Urocit
tuvieron lesiones mucosas antes de recibir la droga. Ambos refirieron exposición a drogas ulcerogénicas (1 fue expuesto
a agente antiinflamatorio no esteroidal y 1 a una dosis inusual de alcohol), ellos fueron descartados, entonces fueron seis
pacientes en el grupo de Urocit y siete en el de SlowK quienes completaron el estudio.
Esta vez los 6 pacientes del grupo de Urocit tuvieron lesiones, pero solo 1 tuvo erosiones; no hubo úlceras, el score total
fue de 36. En el grupo de SlowK, los 7 sujetos tuvieron lesiones. Dos tuvieron erosiones, y no hubo úlceras, el score total
fue de 37. Los scores en cada grupo fueron reducidos significativamente con relación a los previos con glicopirrolato.
Entonces, el potencial irritativo de Urocit parece ser similar al de SlowK.
Reacciones adversas
Veintidós de 81 pacientes (27.2%) tomando citrato de potasio líquido (en agua), y 7 de 75 pacientes (9.3%) tomando
citrato de potasio sólido (Urocit) mostraron efectos adversos gastrointestinales (diarrea, indigestión, nausea, pirosis).
Ningún paciente refirió melena. Estudios de sangre oculta en heces (Hemoccult test) fueron negativos en los 59 pacientes
que tomaron Urocit en quienes el test fue realizado.
Entre los 89 pacientes participantes en el estudio a largo plazo en Dallas, no se observó ningún cambio significativo en la
cuenta reticulocitaria en sangre venosa, calcio sérico o aclaramiento de creatinina. Hubo un leve incremento en el
hematocrito de sangre venosa, potasio sérico y dióxido de carbono durante algunos periodos de tratamiento; sin
embargo, estos valores permanecieron dentro de límites normales.
No se observó cambios significativos en otros índices celulares en sangre, hierro sérico, fósforo, sodio, cloro, albúmina,
proteínas totales, bilirrubina, deshidrogenasa láctica, glutamato-oxaloacetato, transaminasas o fosfatasa alcalina.
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12
DOSIS: 1 tableta 2 veces al día