TrABAjANdo GloBAlMeNTe PArA loS MedIcAMeNToS del

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Septiembre de 2013
|
Volumen 53
Nº 139
Septiembre de 2013
ISSN: 0558/1265
Uruguay 469, piso 2º B
C1015ABI Buenos Aires,
Argentina
Tel: (54-11) 4373-0462 / 8900
(54-11) 4372-7389
Fax: (54-11) 4374-3630
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Revista de la Asociación Argentina de Farmacia y Bioquímica Industrial
Revista
Revista SAFYBI
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Nº 139
Revista SAFYBI
ANMAT - USP - FA - SAFYBI:
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Trabajando Globalmente
para los Medicamentos
del Siglo XXI
Analítica - Calidad - Logística
Materias Primas - Medio Ambiente
Packaging - Procesos - RRHH - Riesgo
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ASOCIACIÓN ARGENTINA
DE FARMACIA Y
BIOQUÍMICA INDUSTRIAL
COMISIÓN
DIRECTIVA
Presidente:
Dr. Federico E. Montes de Oca
Vicepresidente:
Dr. Alberto D. García
Secretaria:
Dra. Mirta B. Fariña
Prosecretaria:
Dra. Susana B. Muñoz
Tesorero:
Dr. Germán C. Fernández Otero
Protesorero:
Dr. Guido M. Furer
Vocales Titulares:
Dr. Mariano Arismendi
Dr. Martín Dobovsek
Dra. Marta Fasanella
Dr. Esteban Fiore
Dr. Leonardo Fullone
Dr. Gastón Landsman
Vocales Suplentes:
Dr. Gustavo Guzner
Dr. Alejandro Meneghini
Dr. Luis Moyano
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COMITÉS DE
EXPERTOS
Productos médicos y esterilización
Presidente: Maria Celeste González
Miembros:
Gustavo Enriquez
María del Carmen Graziano
Alberto Grimoldi
Laura Grodecki
Andrea Induni
Omar Silvetti
Natalia Yusso
Distribuidoras y operadores logísticos
Presidente: Susana Muñoz
Miembros:
Liliana Kuharo
Luis Moyano
Santiago Santalla
Pamela Valdivia Aguilar
Materias primas farmacéuticas
Presidente: Dora Tombari
Miembros:
Melina Bisio
Hugo E. Del Río
Flavio Freiberg
Victoria Herr
Andrea R. Martínez
Informática
Presidente: Mariano Arismendi
Asuntos regulatorios
Presidente: Leonardo Fullone
Miembros:
Mirta Bily
María Laura Ciciliani
Ricardo J. Díaz
Miriam Juárez
Roberto Kuktosky
Graciela Luque
Carina Rismondo
María Elena Rouge
Hernán Sialino
Andrea Simanski
Viviana Ureña
Susana Vázquez
REVISTA SAFYBI
COMITÉ EDITOR
Director:
Dra. Magdalena Nannei
Consejo Asesor:
Dr: Alberto D. García
Dr. Federico E. Montes de Oca
Dra. Mirta B. Fariña
Dr. Alberto Grimoldi
Corresponsal de Asuntos Universitarios:
Dra. Susana B. Muñoz
Administración:
Paula Mosquera
Fotografía:
Marcela Marinangeli
Arte y diagramación:
Virginia Gallino
Comercialización:
DKsiclo Group
Cel: (011) 15-4474-2426
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Cordinación General:
Lic. Doris Kaplán
ISSN 0558-7265
Inscripta en el Registro Nacional de Propiedad
Intelectual Nº 5120647
Propietario y Publicación Trimestral de la Asociación
Argentina de Farmacia y Bioquímica Industrial,
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Está incorporada al servicio de información
bibliográfica internacional Pharmaceutical Abstracts
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cargo entre profesionales y Empresas asociadas a
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Las opiniones vertidas en artículos y traducciones
son exclusiva responsabilidad de los Señores
Autores.
Producción integral: DKsiclo Group
e- mail: [email protected]
Preimpresión e impresión: Artes Gráficas Buschi
Ferré 2250/52 - C1437FUP C.A.B.A., Argentina
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SUMARIO
VOL 53 - No 139 - Septiembre de 2013
Evento Especial
Calidad
n n
12
32
Un camino para recorrer y sorprenderse
Dr. Mario Lisnizer
Trabajando Globalmente para los
Medicamentos del Siglo XXI (Partnering
Globally
for 21st Century Medicines)
Federico Montes de Oca, Héctor Giuliani, Melina Andrea Dal Mas,
Patricia Aprea, Roger Williams, Tina Moris, Chris Jones, Mauricio
Seigelchifer.
Nuestras Actividades
n 20
Curso: recubrimientos de formas
farmacéuticas sólidas
Jorge Ferrari
n
Logística
38
El Régimen de Aduana Domiciliaria y su
impacto en la industria farmacéutica
Gabriel Calicchia
n
Materias Primas
42
¿Podría su empresa cumplir con
los nuevos requerimientos?
Comité de Expertos en Materias Primas
20 Curso-Taller: dirección, administración
y gestión de laboratorios de control
de calidad
n
46
La salud humana
Acad. Dr. Héctor Giuliani
José Luis Monteagudo y Lucas García Garzul
21
Curso: impacto de los sistemas
informáticos en la operación
farmacéutica: validación
Lucas Risso
22
Seminarios de Packaging:
Blister Farmacéutico,
Materiales moldeables – blisteras
Esteban Fechino e Ing. Guilermo Sessa
22 Seminarios de Packaging:
packaging inyectables
Javier Coltro
22
Curso: análisis de metales pesados
Dr. Fernando Iñon y Lic. Diego Grassi
24
Curso: calidad y costos de no calidad
Dr. Néstor Aversa
24
Bases metabólicas de las pruebas
bioquímicas utilizadas en el control
microbiológico de los medicamentos,
cosméticos y fitoterápicos
n
48
Lic. Horacio Frade y Bioq. Stella Maris Stagnaro
Packaging
Proyecto de Inyección Materiales
Termoplásticos
Aníbal San Juan
n
Procesos
50
La biotecnología nació
con la fermentación
Acad. Dr. Héctor Giuliani
52
REDUCIR EL RIESGO DE CONTAMINACIóN
BACTERIANA EN LA PRODUCCIóN
BIOTERAPéUTICA
Christopher J. Mach y Donna Riedman
n
Medio Ambiente
RRHH
56
UN MODELO DE LIDERAZGO BASADO EN ROLES
Lic. Viviana Trejo
59
Gestión de Relaciones Laborales
PREVENTIVAS Y POSITIVAS
Dr. Carlos Iglesias
n
Riesgo
61
RIESGO
Dr. Carlos Aversa
Artículos
n
n
Analítica
26
Establecimiento de parámetros de
validación para procedimientos de
referencia aceptables
Dr. Oscar Quattrocchi
Foto de tapa: Cortesia de Pall Corporation,
Sistemas de un solo Uso
Nuestros Anunciantes
61
65
Cromatografía de Exclusión por
Tamaño Absoluto
Anticuerpo IgG4: DLS & Cromatografía
La importancia de la caracterización de
sistemas coloidales y la administración
de medicamentos
CAMBIOS DE DOMICILIO, TELÉFONO Y CORREO ELECTRÓNICO
Se ruega a los socios que notifiquen inmediatamente a la Secretaría todo cambio de domicilio, número telefónico o e-mail con
el objeto de que no se interrumpan las comunicaciones de la Institución ni se envíen publicaciones a direcciones no vigentes.
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Editorial
Recientemente SAFYBI, ANMAT, la Farmacopea Argentina
y la USP patrocinaron un encuentro sobre el tema Trabajando Globalmente para los Medicamentos del Siglo
XXI (Partnering Globally for 21st Century Medicines),
el cual informamos separadamente, bajo la sección Evento Especial. El hilo conductor de este evento fue la biotecnología y el impacto regulatorio e industrial de esta nueva
tecnología que arrasa con la cantidad de productos nuevos que
pone en el mercado y que proporciona incontable fuentes de nuevas
terapéuticas.
Ante este importante acontecimiento y su éxito de convocatoria,
en el cual jugó un rol esencial mi antecesor en esta posición como
Director de la Revista, el Dr. Héctor Giuliani en su carácter de Director
Ejecutivo de la Farmacopea Nacional Argentina, no pudo menos que
quedarme en claro la magnitud de la tarea que se me presentaba.
No solo debía continuar con el nivel de excelencia que el Dr. Giuliani
había impreso a la Revista sino acompañar un momento de transición
sumamente exigente donde el cambio de paradigma en la ciencia y
tecnología de nuestra industria se está acelerando vertiginosamente.
Estos acontecimientos también me hicieron pensar en el rol que
SAFYBI tiene en la educación y en el entrenamiento de sus asociados, que permite a nuestro país tener una posición de liderazgo en
América Latina. Nuestra Revista debe intensificar el acompañamiento
de esa educación y entrenamiento en estrecha asociación con otras
organizaciones y empresas, para lograr el nivel de excelencia que desea la Comisión Directiva. Las actividades farmacéuticas y bioquímicas industriales comportan la participación de un enorme conjunto de
diversas especialidades científicas, industriales y comerciales. Nadie
tiene el monopolio de las buenas ideas. La importancia de hacer de
esta Revista una continuidad en la excelencia depende también de
la cooperación voluntaria de muchos expertos que deseen participar con sus artículos e investigaciones. La gran responsabilidad es la
educación y la innovación, ya que ambas son elementos que permiten
sostener un sistema de mejora continua en los productos y servicios
que brindamos y por ende contribuyen a una mejor calidad de vida.
Deseo agradecer muy especialmente a la Comisión Directiva por la
confianza depositada en mi persona para desempeñar esta tarea, en
la cual comprometo desde ya mis mejores esfuerzos.
Y obviamente deseo agradecer al Dr. Héctor Giuliani por la inestimable ayuda que me ha brindado y continúa brindando para poder
ejercer mi tarea.
El contenido de este número incluye además del resumen del
Evento Especial, una sinopsis de varios cursos dictados en el último
período, que contienen temas de PROCESO, como el recubrimiento
de comprimidos, PACKAGING por medio de dos seminarios, uno dedicado a blisters y otro a inyectables, un curso sobre IT y su relación
con la validación, dos cursos de ANALÍTICA, incluyendo el análisis
de metales pesados y sobre control microbiológico cuyo
dictado fue realizado por profesionales del INAME, dos
cursos sobre CALIDAD cuyos contenidos estaban referidos al costo de la no calidad y a la gestión de control
de la calidad.
Por otra parte, en los artículos que estamos presentando en este número se trataron una amplia gama de
áreas con un prestigioso conjunto de autores. En lo referente
a ANALÍTICA, el Dr. Quattrocchi continuó con la segunda parte de su
serie sobre métodos compendiales, tratando especialmente en esta
oportunidad las características de las monografías basadas en el desempeño (PBM o performance based monographs). Bajo la sección
CALIDAD, el Dr. Lisnizer encaró la necesidad de una visión desde la
excelencia que incorpora al “cliente” dentro del sistema de gestión de
la calidad. Hemos incorporado el tema LOGÍSTICA, en el cual el Lic.
Calicchia trató el servicio que prestan las aduanas domiciliarias y el
ahorro y ventaja de las mismas para las empresas farmacéuticas. El
Comité de Expertos de MATERIAS PRIMAS nos hace reflexionar sobre
la posibilidad de cumplir los nuevos límites de impurezas elementales
en todos los productos orales y parenterales. El Dr. Giuliani colabora
con dos notas, una para la sección MEDIO AMBIENTE alertándonos
sobre las consecuencias de un desarrollo económico sin un correspondiente desarrollo de las políticas ambientales y otro para el área
de PROCESOS, muy ligada a la temática del Evento Especial (ANMAT,
USP, SAFYBI, FA) cubierto este número, ya que se refiere a la relación
entre biotecnología y fermentación. Con respecto al área de PACKAGING, Aníbal San Juan nos entrega la segunda nota sobre proyectos
de inyección de materiales termoplásticos. Completando los artículos
de PROCESOS tenemos en esta oportunidad la posibilidad de reproducir un artículo de autores de otros países gracias a la gentil traducción
del Sr. Mino Covo, en un tema también relacionado con el Evento
Especial ya que el artículo se refiere a la producción bioterapéutica.
Otro tema incorporado en este número es el de Recursos Humanos
que verán siempre como RRHH en la pestaña que identifica la sección
y para el cual se están presentando dos artículos, uno elaborado por
la Lic. Trejo sobre liderazgo y el otro sobre la gestión de relaciones
laborales del Dr. Carlos Iglesias. Otra nueva sección incorporada en
esta oportunidad es RIESGO, en el cual el Dr. Aversa ha comenzado
con una serie de artículos sobre este tema de tanta actualidad en la
industria farmacéutica.
Realmente espero que ustedes encuentren este número de la Revista de SAFYBI interesante e informativo. Le agradecería el envío de
comentarios y sugerencias a [email protected].
DKsiclo Group, y en particular su dirección, quieren expresar su
más profundo agradecimiento al Dr. Héctor Giuliani por su altísimo
profesionalismo, su incomparable calidad humana y su total dedicación y entrega puestas de manifiesto durante toda su gestión en la dirección de esta revista. La tarea de coordinación se ha visto facilitada
de forma invalorable por el trabajo conjunto y la fluida comunicación
establecida desde el primer momento. Deseamos para el Dr. Giuliani
el mayor de los éxitos en las demás actividades de su prolífica carrera
profesional.
DKsiclo Group también saluda la incorporación de la Dra. Nannei
y descuenta, como ya se ha establecido en contactos previos, una
excelente relación profesional que seguirá proyectando la Revista
SAFyBi hacia el lugar que le corresponde en el espacio científico/
tecnológico de la Industria Farmacéutica nacional y regional.
Magdalena Nannei
Director de la Revista
DKsiclo Group
Lic. Doris Kaplan
Directora
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Palabras del Presidente
Adaptación a los Cambios: Evolución
Un incesante incremento de desafíos tecnológicos requiere
el compromiso del capital humano de la industria
Si hay algo seguro es el cambio permanente. El capital humano
y por lo tanto las organizaciones que conformamos, responderán o
no en forma adecuada a esos cambios. Quienes reaccionen de forma
positiva a los mismos, se adaptaran y permanecerán en escena. Esa
concatenación de adaptaciones es lo que llamamos en muchos casos
evolución.
La cantidad de cambios que, en este contexto podemos denominar
desafíos, es cada vez mayor. La sociedad humana incrementa su nivel
de conocimientos y progreso tecnológico en forma exponencial.
El desarrollo de la biotecnología es un ejemplo concreto de lo enunciado en los párrafos anteriores. En muy pocos años más, 48 de las 50
moléculas farmacéuticas más vendidas en el mundo serán de origen
biotecnológico. Las tecnologías dentro del área de la biotecnología
cambian también a pasos acelerados. Por más de 30 años utilizamos
rollers y bioreactores de acero inoxidable. Hoy, tras un proceso que ha
requerido solo 5 años, la primera opción para la selección de una plataforma de producción de biotecnológicos es descartable. Bioreactores de material plástico, estériles, de un solo uso. ¡Incluso con sensores descartables! Hasta hace unos pocos años esto era inimaginable.
Ahora las razones son obvias: validaciones de limpieza innecesarias,
total seguridad respecto a la esterilidad, fácil escalabilidad, fácil transferencia de tecnología, entre otros.
Estos desafíos tecnológicos impactan también en la manufactura
industrial de todas las formas farmacéuticas. La accesibilidad de la
electrónica hace que hoy sea posible medir en tiempo real muchísimos parámetros de nuestros procesos. Así como hoy en día resulta
obvia la necesidad de medir en forma continua la conductividad y el
TOC en los sistemas de producción, almacenamiento y distribución de
PW y WFI, estas herramientas, conocidas internacionalmente como
PAT (Process Analytical Technologies) se expanden hacia todos los
procesos. El uso de NIR para asegurar los procesos de mezclado de
polvos, la difracción laser para garantizar el tamaño de partícula, nuevamente el NIR para identidad y valoración en el 100% de los comprimidos, constituyen herramientas concretas de uso en la industria. La
automatización de procesos, el registro electrónico de las variables de
proceso a través de sistemas SCADA y por lo tanto la incorporación de
esos sistemas al proceso de liberación del lote junto a la revisión de
los batch records es algo que llegó para quedarse. ¿Por qué no Batch
Records y LogBooks totalmente electrónicos?
Terminología que debemos entender profundamente e incorporar
a nuestras organizaciones: Espacio de Diseño, Calidad por Diseño,
Atributos Críticos de Calidad, Estrategias de Control, PAT, Ensayos de
Liberación en Tiempo Real, entre otros.
Tanto la FDA como la ANMAT avanzan sobre el concepto de aplicar
la ciencia a sus actividades regulatorias pero al mismo tiempo incentivar la implementación de innovaciones en los productos que regulan.
Esta iniciativa de las agencias regulatorias implican mayor flexibilidad
para los procesos pero también mayor conocimiento de los mismos.
Hoy, modificar variables de proceso es algo perfectamente aceptado,
siempre y cuando se realice dentro del espacio de diseño previamen-
te definido. Es decir, que puedo cambiar mi proceso en función, por
ejemplo, de las características de las materias primas y aun así tener
un proceso validable.
Todas estas innovaciones forman parte de nuestro universo actual
y quienes formamos parte de la industria, debemos adaptarnos, debemos evolucionar. Quienes integramos SAFYBI haremos todo lo que
esté a nuestro alcance para acompañar este proceso de evolución
a través de nuestras constantes actividades de formación continua
que incluyen cursos, seminarios, conferencias, congresos científicos, publicación de trabajos científicos y reviews en nuestra revista,
entre otros.
La convocatoria para la conformación de nuevos Grupos de Expertos, es otra de las iniciativas de SAFYBI para propender al intercambio
de conocimientos y por lo tanto al crecimiento de nuestra comunidad.
Debo hacer mención a un hecho muy importante que se ha producido en los últimos días: las resoluciones del Ministerio de Salud que
definen las Especializaciones de Farmacéuticos y Bioquímicos. SAFYBI
como entidad científica con más de 60 años de actividad ininterrumpida en la Farmacia y Bioquímica Industrial ha desarrollado un programa
de certificación de especialistas que dará a conocer en breve. Hemos
realizado también todas las presentaciones necesarias en el Ministerio
de Salud de la Nación y nos encontramos en dialogo con interlocutores
a nivel de todo el país para la implementación de dicho programa de
certificación de especialistas.
Finalmente, pero no menos importante, es expresar mi profundo
agradecimiento y el de toda la Comisión Directiva de SAFYBI al Dr.
Hector Giuliani quien hasta ahora ha actuado como Director de la Revista de SAFYBI. El actual Director Ejecutivo de la Farmacopea Nacional Argentina ha trabajado arduamente, sacrificando, incluso, tiempo
de su familia para que la revista haya sido una realidad durante estos
últimos años. Su invalorable contribución ha permitido a SAFYBI mantener en forma ininterrumpida este importante medio de comunicación
con nuestra comunidad. El Dr. Giuliani se ha contactado personalmente con cada uno de los autores de cada uno de los trabajos científicos
y de los artículos de cada edición, ha ensamblado las distintas piezas
de información y ha contribuido con producciones propias para darle
forma final a cada número de la revista. Una invalorable contribución
que demuestra el compromiso con la Institución. ¡Nuevamente un infinito agradecimiento!
Por otra parte, le damos la bienvenida a la nueva Directora de la
Revista, la Farmacéutica Magdalena Nannei, poseedora de una muy
sólida carrera profesional en la industria farmacéutica y con una gran
energía y visión que le permitirán tomar la antorcha que el Dr. Giuliani
entrega en mano. Estamos convencidos de que Magdalena hará un
excelente trabajo también. ¡Nuestras más sinceros deseos de éxito
en este nuevo desafío que ha comenzado a transitar con este número
de la revista!
Dr. Federico Montes de Oca
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EVENTO ESPECIAL
del Siglo XXI
(Partnering Globally for 21st Century Medicines)
Disertantes: Federico Montes de Oca, Héctor Giuliani, Melina Andrea Dal Mas, Patricia
Aprea, Roger Williams, Tina Moris, Chris Jones, Mauricio Seigelchifer
Resumen efectuado por Magdalena Nannei
Este artículo resume las presentaciones de distintos expertos
tanto del país como del extranjero durante la Conferencia efectuada
el 23 de julio en Buenos Aires, Argentina, dedicada especialmente
a productos biológicos y biotecnología. La Conferencia fue atendida
aproximadamente 100 participantes pertenecientes a un amplio rango
de disciplinas y provenientes de grandes, medianas y pequeñas compañías de productos biológicos y biotecnológicos. Los participantes
presentaron interesantes preguntas a los expositores, algunas de las
cuales se han reflejado en este resumen.
Los expertos eran miembros de distintas organizaciones de nivel
nacional y extranjero: la Administración Nacional de Medicamentos,
Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), Farmacopea Argentina (FA)
y la Asociación de Farmacia y Bioquímica Industrial (SAFYBI) de la República Argentina y la United States Pharmacopoeia de Estados Unidos
de América.
Los principales temas de la Conferencia estuvieron relacionados a
lo siguiente:
• Nuevos Enfoques para la Armonización
• Desarrollo de Sustancias de Referencia
• Productos Heparínicos
• Panorama Normativo de los Productos Biofarmacéuticos en Latinoamérica.
• Plataforma Global de Calidad para Medicamentos Biológicos.
• Vacunas, planes y guías de la USP
Antes de comenzar con las Presentaciones, el Dr. Federico Montes
de Oca, Presidente de SAFYBI, efectuó una breve introducción al tema
expresando su agradecimiento al staff de ANMAT por medio del Dr.
Chiale.
Los expositores del ANMAT fueron:
• Melina Andrea Dal Mas, Farmacéutica, Instituto Nacional de Medi-
camentos, Área de la Secretaría Técnica de la Farmacopea Argentina, Servicio de Estabilidad de Drogas y Medicamentos y Servicio
de Materiales de Referencia. Actual Coordinadora del Programa de
Sustancias de Referencia. Secretaria Técnica de la Farmacopea Argentina, Argentina
• Dra. Patricia Aprea, Jefe Departamento Productos Biológicos, ANMAT, Argentina
El Dr. Montes de Oca especialmente agradeció la participación de
importantes representantes de la USP y especialmente a los siguientes
conferenciantes del exterior:
• Roger Williams, M. D., Chief Executive Officer, United States Pharmacopeial Convention, USA
• Tina Moris, Ph. D., United States Pharmacopeial Convention, Vice
President, Biologics & Biotechnology, USA
• Dr. Chris Jones, National Institute for Biological Standards & Control
(NIBSC), Head of Division, Laboratory for Molecular Structure, USP
Member, General Chapters-Biological Analysis Expert Committee y
Chair, Glycoprotein Glycans Expert Panel, UK
Estuvieron presentes en el evento también los siguientes profesionales de la USP:
• Angie Long, Senior Vice President, Global Alliances and Organizational Affairs, USA
• Damián Cairatti, M. Sc., Senior Scientific Liaison para América Latina, USA
También se debe agradecer especialmente la participación de:
• Mauricio Seigelchifer, Ph.D., Scientific Director de PharmADN SA,
USP Member, Medicines Compendium Biologics Expert Committee,
Argentina
Además del Dr. Montes de Oca, el Dr. Héctor Giuliani, Miembro de
la Academia de Farmacia y Bioquímica Argentina, Director Ejecutivo,
FA, INAME/ANMAT y el Dr. Roger Williams efectuaron una introducción
al tema de este encuentro.
El Dr. Montes de Oca indicó que no escapaba a la atención de SAFYBI “las aristas técnicas, políticas y económicas” de estas cuestiones
pero que justamente por eso “es obligación de una institución académica como safybi poner los temas sobre la mesa” para una amplia
discusión. Aclaró que en la elección del título de esta Conferencia se
consideró como distintas organizaciones se ocupan globalmente como
lo está haciendo la USP al buscar la colaboración del COFEPRIS en
México, de ANMAT y SAFYBI en Argentina, de ANVISA y la Farmacopea Brasilera en Brasil, solo por mencionar algunos de los eventos
globales. El Dr. Montes de Oca remarcó finalmente, que los productos
biológicos están hoy en día dentro de los “top ten” en ventas y dentro
de pocos años 48 de 50 productos en el mercado serán productos
biológicos.
n Resumen
de las Presentaciones
El Dr. Héctor Giuliani formalmente inició esta jornada indicando que
“Los avances en investigación científica y desarrollo tecnológico en
sintonía con la abundante información y educación en temas concernientes a la salud, que se han puesto de manifiesto en la segunda
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parte del siglo XX y en lo que va del presente han permitido lograr extraordinarios éxitos no solo en la prolongación de la vida sino también
en un notable mejoramiento de su calidad.”
El Dr. Giuliani
mencionó algunos de
los temas que se cubrirían en esta Conferencia tales como
la producción de productos biotecnológicos, el control de calidad de los mismos
Dr. Héctor Giuliani
y los conceptos que
se barajan para la intercambiabilidad de productos biotecnológicos,
la producción de los principios farmacéuticos activos y las sustancias
químicas de referencia, la evaluación de las heparinas y la exposición
del panorama general sobre vacunas.
Finalmente resaltó el hecho del “impacto de las farmacopeas en
la elaboración y fiscalización del medicamento y en los procesos
de armonización global” que en conjunto con las actividades productivas y con las agencias regulatorias brindan el marco adecuado para “un natural intercambio de opiniones, una armonización en consonancia con el título de este encuentro: TRABAJANDO GLOBALMENTE PARA LOS MEDICAMENTOS DEL SIGLO XXI.”
El Dr. Roger Williams presentó la perspectiva de la USP con respecto
a la reducción del impacto regulatorio por medio de la armonización, la
solución que brinda las monografías disponibles en las farmacopeas y
la necesidad de contar con productos de calidad óptima. Su mensaje
clave fue que para reducir el impacto regulatorio se necesita de lo
siguiente:
• GMPs (típicamente aquellas de la OMS)
• BA/BE para la intercambiabilidad (Nota: BA = biodisponible; BE
= bioequivalente)
• Monografías amplias: Procedimientos de Referencia para los
atributos de calidad críticos
Como consecuencia, se produce luego un cambio regulatorio
enfatizándose las inspecciones y
avanzando la armonización. El Dr.
Williams comentó luego el rol de
los manufactureros: la industria
puede “por medio de estudios de
verificación, crear un conjunto optimizado de procedimientos para
sus propios ingredientes y productos”. La disponibilidad de la USP
Medicines Compendium, recurso
sin cargo que provee monografías,
Dr. Roger Williams
capítulos generales, etc., es especialmente indicado para ayudar a
la industria en la tarea de desarrollar sus propias especificaciones, y
está disponible en el siguiente enlace: www.usp-mc.org
Esto permite a muchos países contar con un conjunto de descripciones y determinaciones de materias primas y de productos y aún de
métodos generales accesibles a un nivel general medio de tecnología.
Para cerrar este resumen de los temas expuestos por el Dr. Williams, es importante recordar tres de sus conceptos:
1.El “árbol de decisiones” con respecto a Similares y Genéricos es en
realidad un diagrama de flujo muy simple: en el caso de que el Genérico/Similar no presente una BE evidente por sí misma -en cuyo
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caso no son necesarios estudios de BE- deberán efectuarse estos
estudios, ya sea “in vivo” o “in vitro”. El Dr. Williams enfatizó al
respecto ¿para qué comparar lo que se sabe que está bien?
2.Para complicar este panorama están propuestos nuevos sistemas
correspondientes al Sistema de Clasificación Biofarmacéutico
(BCS), como el desarrollado por el Dr. Amidon, en el cual hay ocho
Clases (Nota: en lugar de las tradicionales cuatro clases): I, II-A, II-B,
II-C, III, IV-A, IV-B y IV-C.
3.El camino de aprobación de monografías farmacopeicas y la globalización incluyen en primer lugar la aprobación del producto original
por la autoridad regulatoria, en segundo lugar el desarrollo de la
Monografía Basada en la Performance (PBM), Global y Armonizada,
incluyendo un Procedimiento de Referencia, y en tercer lugar los
Procedimientos Aceptables fijados por la compañía pionera y finalmente el desarrollo del producto por fuentes múltiples. Las PBM son
el paso necesario y pueden realizarse rápidamente.
En la sesión de Q&A se solicitó aclarar la diferencia entre una monografía de la USP y del MC, y la respuesta fue el elevado grado tecnológico que podría llegar a tener una monografía de la USP y que limitaría
su uso en muchos países. En otra pregunta se solicitó el avance en la
armonización sobre impurezas, tanto para los activos como para los
excipientes, especialmente involucrando la Farmacopea Europea y la
USP. La respuesta es que los procedimientos de referencia de una
farmacopea deberían ser globalmente armonizados y eso terminaría
definitivamente con el problema.
La siguiente exposición fue realizada
por Melina Dal Mas. En su presentación indicó las condiciones para seleccionar una sustancia a fin de que se
considere el desarrollo de la sustancia
de referencia correspondiente: “que
sean sintetizadas en la región, que
sean de interés sanitario, de rango
terapéutico estrecho, con marcados
efectos adversos, colaterales o tóxicos, que presenten gran variabilidad
en su actividad biológica”, y además
que sean “nuevas no codificadas que
Melina Dal Mas
tienen un consumo repentino y masivo
por la comunidad”. Las actividades técnicas y estratégicas referidas a
la obtención de una determinada sustancia de referencia incluye la obtención de la materia correspondiente, el control de aptitud, su fraccionamiento (manual), el acondicionamiento y rotulado, la inspección y el
almacenamiento de las unidades, los ensayos que se realizan sobre la
sustancia fraccionada, la evaluación y procesamiento de los resultados
y la redacción del proyecto de Disposición para establecer la sustancia
de referencia. La conferenciante especialmente resaltó los ensayos de
aptitud que se realizan previo al fraccionamiento y que se realizan tanto
en sustancias de origen nacional como provenientes del exterior. Los
ensayos de aptitud incluyen identificación, IR, poder rotatorio, punto de
fusión, impurezas por cromatografía en capa delgada y líquida de alta
performance, cromatografía gaseosa, determinación de absorbancia a
determinadas longitudes de onda, espectro UV, perdida por secado o
determinación de agua, valoración, evaluación del polimorfismo. Luego se explayó en ciertas características especiales de los ensayos de
aptitud que lo diferencian de un ensayo de control de calidad corriente,
como protección de la luz, influencia de la humedad del ambiente, cantidad de replicados, etc.
La exposición continuó con los requerimientos para el desarrollo
de estándares de impurezas, señalando especialmente las diferencias entre el desarrollo de una sustancia de referencia y el desarrollo
de estándares de impurezas. Por ejemplo, la cantidad de sustan-
cia requerida para el desarrollo de una sustancia de referencia
es de aproximadamente 300 a 500 gramos, mientras que para el
estándar de impurezas se solicitan 50 gramos, por las dificultades de obtención de los mismos. De la misma manera, mientras
se requiere activos de una pureza superior al 99,5 % para el
desarrollo de una sustancia de referencia, para los estándares
de impurezas los requerimientos son mayor a 95 %. Las metodologías analíticas no están codificadas sino que son desarrolladas in
situ o provistas por el proveedor.
Al final de esta presentación, una de las preguntas formuladas
se relacionó a si los estándares de referencia son certificados, la
respuesta fue negativa ya que no se agrega la incertidumbre. Otra
pregunta se relacionó al reconocimiento mutuo de estándares de
referencia en el Mercosur. Dal Mas respondió que ANMAT/ANVISA,
fue un proyecto que nació en el año 2008, partiendo de la evaluación
de métodos analíticos, reconocimiento de las farmacopeas, y evaluación de las sustancias de referencias mediante ensayos colaborativos. Fue un trabajo complejo que pudo concretarse con éxito. El Dr.
Roger Williams intervino expresando su satisfacción por el desarrollo
en Argentina de estándares de referencia primarios por la sofisticación técnica que tal tarea implica.
A continuación se efectuó la presentación de la Dra. Tina Morris sobre estándares de Heparina. Se debe
resaltar especialmente el rol cumplido por diferentes organizaciones, al
enfrentar el desafío representado por
la contaminación de Heparina, que
causó, tan sólo en el mercado americano, 81 muertes.
La Dra. Morris indicó que la Heparina ha estado en el mercado por mucho
tiempo, y la USP contenía ya una monografía de Heparina no fraccionada en Dra. Tina Morris
el año 1950. Se debe aclarar que toda
la Heparina disponible en el mercado americano es de origen de mucosa
intestinal porcina, reconociéndose que en América Latina también existe
Heparina de origen bovino.
Le crisis de Heparina se produjo al final del año 2007 y durante
el año 2008. Inicialmente un Hospital Pediátrico notificó las primeras
crisis que originaron el retiro del mercado de nueve lotes de producto.
Rápidamente se decidieron cambios en la monografía de la USP para
asegurar un mejor control del Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA).
También destacó la colaboración entre distintas agencias regulatorias
internacionales para la resolución de esta crisis, entre ellas la NIBSC
del Reino Unido.
Los cambios producidos en los métodos en el estado 2 de las Revisiones incluyen estos ejemplos, para la Heparina no fraccionada:
Identificación
• Expansión del procedimiento 1H NMR
• Reemplazo del método CE por un HPLC de intercambio aniónico
• Agregado de relación de actividad del anti-factor Xa con la potencia
del anti-factor IIa
Potencia
• Reemplazado el ensayo de coagulación en plasma de oveja por el
ensayo cromogénico anti-factor IIa
Para la Revisión 3, el método 1H NMR, incluye para el condroitin sulfato hipersulfatado (OSCS) una aumentada sensibilidad y capacidad de
detección bajando a 0,1 % (p/p), una mejorada detección de las impurezas de proteínas y nucleotídicas, la inclusión de procedimientos para la
determinación del peso molecular (MW) y la detección de lípidos.
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autores
institucion
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Una de las preguntas que se puede plantear es sobre la necesidad
de establecer una determinación para el MW y la Dra. Morris aclaró
que eso es debido a que los pesos moleculares altos están relacionados con:
• Mayor especificidad
• Facilidad de neutralización de la protamina
• Interacción aumentada con las proteínas plasmáticas
Por lo que se espera que la determinación del MW sea un reaseguro
de la consistencia y ayude a identificar y excluir lotes groseramente
contaminados de Heparina.
Con respecto a las Impurezas de Proteínas y Nucleotídicas, el objetivo de la FDA es proponer una especificación de no más del 0,1 %
(p/p) que significaría una disminución muy significativa con respecto al
actual límite del 1% (p/p) por lo que se está buscando la retroalimentación de la industria y la generación de datos típicos para soportar
este cambio.
Con respecto a la Heparina de bajo peso molecular (LMWH) la Dra.
Morris indicó que la USP tiene un panel de expertos trabajando en los
siguientes temas:
• Desarrollo de una nueva monografía
• Mantener los estándares existente actuales y relevantes a medida que más elaboradores entran en el mercado
• Armonizar los procedimientos
La siguiente oradora, Dra. Patricia
Aprea, también se concentró sobre el
tema Heparina, pero esta vez vinculada a las actividades efectuadas en la
Argentina para sobrellevar esta crisis
originada en el año 2008. Su presentación se focalizó en temas regulatorios relacionados con la producción
y control de este IFA señalando que
determinados cambios de requerimientos pueden afectar muy fuertemente algunos mercados, ya que
las autoridades regulatorias tienen
Dra. Patricia Aprea
distintas visiones sobre lo que significa regular. Para nuestro país, “regular
significa establecer normas pero también establecer un sistema
que permita verificar el cumplimiento de esos requerimientos”.
El ANMAT se ha propuesto regular, no solamente normatizar el mercado farmacéutico. En su exposición la Dra. Aprea se refirió a las características del mercado local de Heparinas, constituido por un 33%
de Heparina No Fraccionada de origen importado y un 67% de
origen nacional, siempre hablando de producto terminado. En el
caso de Heparinas de bajo peso molecular, hay 62% de producto
importado y 38% de origen nacional. Además, en el caso de la
Heparina importada, el 47% de la misma corresponde a IFAs y
el 70% del mismo es de origen porcino. En el caso de producto
terminado, todo el producto terminado de origen importado es de
origen porcino.
En la crisis del año 2008, el ANMAT se focalizó en la evaluación de
cuatro aspectos principalmente:
1.Programa de Fiscalización de Heparinas con enfoque a IFAs y proveedores
• Análisis de la situación vigente en Argentina
• IFA: fuente de origen animal origen y proveedores
• Evaluación de capacidad productiva nacional y disponibilidad de
productos de origen nacional para evitar falta de disponibilidad
• Programa de retiro de muestras para Control de Heparinas
2.Patrones Nacionales. Programa de estudio de estabilidad
3.Inclusión de Heparinas dentro del Sistema de trazabilidad de medicamentos implementado por la ANMAT
4.Fortalecimiento de los programas de BPM y NPD y consideración
de inspecciones efectuadas por otras autoridades reguladoras de
medicamentos
Una de las consecuencias de esta evaluación fue identificar “ciertas
áreas de mejora”, por ejemplo, la necesidad de implementar el método 1H NMR, establecido ya por la FDA y por la Unión Europea (UE).
A pesar que la FDA y la UE ya habían establecido ciertos requerimientos,
las autoridades nacionales se plantearon la duda sobre si actualizar inmediatamente los mismos para el mercado local o esperar a la aparición
en las distintas farmacopeas de las monografías correspondientes.
Otra situación se planteó con respecto a Heparina producida localmente al estar desactualizada la monografía de la Farmacopea Argentina (FA).
Ciertas consideraciones que se establecieron como básicas fueron:
• El impacto de los cambios afectaría al producto importado y al producido localmente
• La necesidad de que las farmacopeas de otras naciones armonicen
requerimientos por el impacto que causan sobre países como la
Argentina que recibe material de distinto orígenes
Es interesante resaltar que los dos únicos países del Mercosur que en
aquella época tenían farmacopea eran Argentina y Brasil, que estaban
dedicando esfuerzo a armonizar distintos requerimientos. Sin embargo,
una diferencia importante es que Brasil basa muchas de sus exigencias
en la USP y en cambio la Argentina lo hace en la Farmacopea Europea.
Una cuestión interesante planteada por la Dra. Aprea es sobre la
compleja situación con respecto a la Heparina bovina que ha llevado a
plantearse la conveniencia de “calibrar el estándar de origen bovino con el estándar de origen porcino”. Una duda parecida se planteó con respecto al uso de otros reactivos necesarios a los métodos de
análisis, ya que si bien son adecuados a la Heparina porcina, no han
demostrado la misma eficacia con la Heparina bovina.
El Dr. Seigelchifer, inició su
presentación indicando que un
producto biotecnológico es un
producto recombinante y la proteína altamente purificada es el
biofármaco. Cerca del 20% del
mercado de bilógicos en el mundo, hoy en día, es producto de la
biotecnología. En América Latina
los biofarmacéuticos representan cerca de 5.000 millones de
dólares y el costo del uso de los
mismos, casi en su totalidad es Dr. Mauricio Seigelchifer
pagado por las estructuras de seguridad social. Para demostrar el impacto económico de estos costos el
conferenciante mencionó el costo anual del tratamiento con dos productos, para los cuales se rondaba los 40.000 a 50.000 dólares anuales en
los Estados Unidos, aunque en otros países era aún más alto.
Continuando con su exposición, el Dr. Seigelchifer, presentó la distinción entre productos biológicos y biotecnológicos: por ejemplo, las
vacunas, son un tema completamente separado y tienen reglamentaciones propias. Dentro de los biológicos, están los biotecnológicos,
que son las mencionadas proteínas recombinantes incluyendo los
anticuerpos monoclonales. A su vez, dentro de los biotecnológicos,
se puede establecer una división entre aquellos que se llaman originales o innovador y el biosimilar. A propósito de la variedad de las
denominaciones de los biosimilares, hizo constar las mismas para una
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serie de países o áreas geográficas, por ejemplo, en Europa se llaman
Similar Biological Medicinal Product, la OMS los denomina Similar Biotherapeutic Product, en Estados Unidos su nombre es Biosimilar, en
Canadá Subsequent Entry Biologic y en Brasil Produto Biológico, para
solo nombrar algunas de las mencionadas.
Las estrategias de los diferentes tipos de compañías, locales o
multinacionales, también fue analizada en esta presentación, destacándose que las compañías nacionales pensaban que con las nuevas
regulaciones algunos productos se podrían aprobar con los ensayos de
similaridad fisicoquímica y biológica. En cambio, las multinacionales
ejercen una fuerte presión para enfatizar la complejidad y peligro de
la biotecnología en general y de los biosimilares en particular, usando ejemplos que causan preocupación en autoridades, médicos y el
público en general. Por otro lado, en algunos países, las autoridades
locales no tienen experiencia con este tipo de producto.
Luego de haber trabajado en conjunto por un largo período de
tiempo, los expertos europeos llegaron a una serie de conclusiones muy importantes: el problema de la baja calidad de un producto biosimilar no se puede sostener ya que los requerimientos
de calidad para la elaboración de un biosimilar son iguales que
para un producto original.
El Dr. Seigelchifer finalizó su exposición indicando entre otras consideraciones, que con claras y justas regulaciones, se garantiza no
solo la calidad de los productos sino el acceso a los mismos para toda
la población, que además es evidente que estas regulaciones deben
ser flexibles ya que el conocimiento de la biotecnología está cambiando continuamente y que América Latina podría no solamente ser un
mercado sino también una fuente para este tipo de productos.
Ante una pregunta sobre las diferencias entre estos productos y
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los genéricos provenientes de moléculas pequeñas y la posibilidad de
usar un “biowaiver” para demostrar la biodisponibilidad, el El Dr. Seigelchifer indicó que no se usa el término biogenérico sino biosimilar,
y para probarlo, prácticamente todas las reglamentaciones requieren
la comparación fisicoquímica, biológica, preclínica y en algunos casos
clínica de distintas fases.
El tema tratado por el Dr. Chris
Jones fue sobre vacunas, especialmente relacionado a las guías
existente sobre las mismas, el
“consejo” de la USP sobre las vacunas y los planes con respecto a los
estándares. Los capítulos de la USP
<1235> Vacunas para uso humano y <1238> Vacunas Bacterianas
son oficiales. El capítulo <1239>
Vacunas Virales está en el Pharmacopeial Forum para comentario Dr. Chris Jones
público. El Pharmacopeial Forum es
un contenido de libre acceso on-line al que se puede acceder registrándose en el siguiente enlace http://www.usp.org/usp-nf/pharmacopeial-forum. Este sitio contiene propuestas para nuevos capítulos,
monografías, etc., y revisiones de los existentes, notas científicas y
otras informaciones. Representa la mejor oportunidad para efectuar
comentarios por parte del usuario antes de adoptarse una monografía,
etc. Comentando las características entre Monografías y Capítulos, el
conferenciante indicó que las Monografías tienen precedencia sobre
los Capítulos. Además los Capítulos de la USP que son mayores de
<1000> son para información general y no tienen fuerza legal, como
por ejemplo en el caso de las vacunas el <1235>, <1238> y <1234>.
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En cambio aquellos que son inferiores a <1000> tienen fuerza de ley.
Refiriéndose al enlace entre el
producto y los Capítulos Analíticos, el
Dr. Jones, comentó la situación para
las Vacunas Conjugadas y de Polisacáridos (PS), en las cuales esencialmente se requiere la identificación,
la cantidad de PS, el sacárido libre,
el tamaño molecular, los reactivos residuales, la determinación de
adyuvantes si los hay y la esterilidad, pirogenicidad/endotoxinas, etc.
Los desafíos para la USP provienen de las diversas necesidades
y posibilidades de los países industrializados de aquellos en desarrollo, de que la industria para la producción de vacunas es
extremadamente conservadora y entonces se debería preguntar:
¿cuánta tecnología “nueva “debe introducirse? Continuando con
las preguntas, pero ya desde un punto de vista general, ¿cuántos métodos deben incluirse?, por ejemplo, ensayos biológicos in vivo, ensayos biológicos in vitro, abordajes físico e inmunoquímicos, elaboración
de estándares de referencia convenientes. Los requerimientos para
los estándares de referencia es que deben ser reconocidos internacionalmente por la OMS y las farmacopeas, deben ser accesibles, debe
haber un compromiso institucional para lograr su continuidad en el
mercado, deben ser producidos, ensayados, envasados, almacenados y distribuidos bajo un Sistema de Calidad adecuado y su proceso
de producción y validación debe estar bien documentado y validado.
Citó que para las vacunas de polisacáridos no hay ningún estándar
disponible proveniente de las farmacopeas. Y justamente uno de los
próximos pasos a cumplir es lograr estándares de referencia para los
procedimientos analíticos y para los adyuvantes, etc.
Una de las preguntas formuladas al Dr.
Jones fue solicitando su consejo sobre la posibilidad usar métodos in vitro para el análisis de la vacuna contra la hepatitis B, dada
la presión internacional para usar menos
animales. El Dr. Jones aclaró que el mismo
nunca estuvo involucrado con esta vacuna,
que ciertamente es una preocupación mayor
reducir el número de animales que se usan
en la experimentación, pero que este desarrollo para usar métodos biológicos in vitro y
fisicoquímicos llevará tiempo.
Finalmente el cierre de esta Conferencia
la efectuó el Dr. Roger Williams, quién se
refirió a la necesidad de una plataforma global para los productos biológicos. Explicó el
conferenciante que según su criterio en este
momento se puede hablar de cuatro tipo de
productos: pionero, copia, biosimilar o intercambiable. Mucha de la presentación estuvo
focalizada en los requerimientos de la FDA
para lo cual comentó el documento legal del
año 2009: IMPROVING ACCESS TO INNOVATIVE MEDICAL THERAPIES, Biologics Price
Competition, en el cual el Senado de los
Estados Unidos indicó la necesidad de tener
un balance entre la innovación y el interés
de los consumidores. En este documento
se indica que para presentar un registro de
un producto biológico como biosimilar a un
producto de referencia debe presentarse
información derivada de estudios analíticos,
en animales y ensayos clínicos u otros estu-
dios. Dentro de los estudios analíticos
se requiere demostrar que el producto biológico es altamente similar
al producto de referencia aunque
puede haber diferencias menores en
componentes clínicamente inactivos.
Cons respecto a los estudios en animales, estos deben incluir el ensayo
de toxicidad. Y que en el caso de los
ensayos clínicos u otros ensayos (entre ellos la valoración de la inmunogenicidad y de la farmacocinética y de la farmacodinamia), los estudios
deben ser suficientes para demostrar la seguridad, pureza y potencia e
una o más condiciones de uso apropiadas según las cuales el producto
de referencia fue aprobado.
Los productos biológicos actualmente disponibles en mercado corresponden a terapias con células, factores de coagulación, factores de
crecimiento, enzimas, anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, toxinas, vacunas y otros. Los productos con mayor participación en
el mercado son las vacunas seguidos por los anticuerpos monoclonales.
El Dr. Williams indicó luego algunas características de la situación en el mercado americano. Si la USP tiene una monografía
aplicable, el producto sea una molécula pequeña o un biológico
será considerado como erróneamente etiquetado si no utiliza un
“título oficial” y habrá de considerarse como adulterado si no
cumple con los requerimientos de la USP con respecto a la identidad, contenido, calidad y pureza.
En su resumen el conferenciante enfatizó que los estándares públicos no son algo lindo, pero son críticos para la protección del paciente
y la confianza del consumidor. En el caso de los productos biológicos,
un ensayo clave para los estándares públicos es el ensayo de potencia biológica,
los ensayos fisicoquímicos también son
críticos y las unidades nacionales deberían
ser trazables a unidades internacionales
de la OMS; el abordaje ha comenzado con
la Insulina. Los fabricantes y elaboradores
determinan las subdivisiones de productos
(de referencia, biosimilares, biosimilares
intercambiables y biológicos genéricos
copias), las farmacopeas determinan los
nombres y establecen los estándares públicos de actividad, calidad pureza o potencia, pureza y seguridad, y finalmente, los
nombres deben ser claros y simpes para
ayudar a médicos y pacientes.
Al cierre de la actividad, el Presidente
de SAFYBI, Dr. Montes de Oca, anunció un
intercambio de Presentes. El Dr. Roger Williams, agradeció sinceramente al ANMAT, a
la Comisión de la Farmacopea Argentina y
a SAFYBI por el excelente trabajo realizado
y entregó personalmente a los representantes de estas instituciones los presentes
de parte de la USP. La Dra. Aprea recibió
el obsequio en el nombre de ANMAT y lo
agradeció de parte de las autoridades. Luego el Dr. Williams hizo entrega del presente
al Dr. Héctor Giuliani en representación de
la Farmacopea Argentina y finalmente al Dr.
Montes de Oca en representación de SAFYBI. Finalmente, el Dr. Roger Williams, recibió un presente de manos del Presidente
de SAFYBI, en recuerdo de su paso por la
Argentina. n
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NUESTRAS ACTIVIDADES
Curso
RECUBRIMIENTOS DE FORMAS
FARMACÉUTICAS SÓLIDAS
Disertante: Jorge Ferrari
Los días 28 y 30 de abril pasado se desarrolló el curso sobre Recubrimiento de Formas Farmacéuticas Sólidas orientado a responder la
siguiente pregunta: ¿Que se debe saber para diseñar y realizar procesos eficientes?
El curso fue dictado por el Farmacéutico Jorge Ferrari desarrollándose un temario que incluyó en la primera jornada parte de la historia
de los procesos de recubrimiento, la teoría y fundamentos de los mismos, las formulaciones de recubrimiento y las características de los
sustratos a recubrir.
Durante el segundo día del curso se revisó ampliamente todo tipo
de tecnología utilizada en los procesos de recubrimiento acuoso, para
finalmente ver los pasos de desarrollo, escalamiento y optimización de
los mismos, con la visión de mejorar los costos y realizar operaciones
cada vez más amigables con el medio ambiente.
En la parte final del mismo, el intercambio entre el disertante y los
participantes, enriqueció el desarrollo del curso, ya que se vieron distintas prácticas y al mismo tiempo se despejaron dudas sobre conceptos y
la forma adecuada para realizar las distintas
operaciones involucradas.
El objetivo de tener procesos de recubrimiento acuosos de formas sólidas cada vez
más eficientes se vio cumplimentado en la
medida en que cada participante finalizó
el mismo con una gran cantidad de herramientas, que le permitirán
aplicarlas en sus ámbitos específicos y lograr mejoras sustentables. n
Curso-Taller
DIRECCIÓN, ADMINISTRACIÓN Y GESTIÓN DE
LABORATORIOS DE CONTROL DE CALIDAD
Disertantes: José Luis Monteagudo y Lucas García Garzul
Durante los días 6 y 7 de junio se desarrolló en el auditorio de la
FUNDACIÓN PABLO CASSARÁ este curso-taller dictado por el Prof.
JOSÉ LUIS MONTEAGUDO. El mismo se complementó con un SEMINARIO SOBRE LIMS dictado por el Ing. LUCAS GARCÍA GAZUL de
LABWARE LIMS LATINOAMERICA. y que incluyó una demostración de
este Sistema de Gestión de la Información del Laboratorio.
Durante el curso se presentó la problemática del personal gerencial
y mandos medios en los Laboratorios de Control de Calidad, induciendo a los participantes a centrarse en la gestión basada en el ciclo
de Deming. Se enfatizó en la necesidad que tienen los profesionales que acceden a cargos de jefatura y gerencias de desprenderse
gradualmente de su especialización técnica y desarrollarse en el uso
de competencias blandas como son la administración de los recursos
humanos y económicos del laboratorio.
Se trataron, entre otros temas, la planificación, el rediseño de los
procesos internos y la delegación de proyectos, la relación con otras
áreas de la empresa y la medición a través de indicadores de gestión.
A través de ejercicios y espacios de discusión, se plantearon diferentes situaciones que les deberían permitir a los asistentes la transferencia de los contenidos del curso a sus actividades y ser de ayuda
para la resolución de algunos problemas cotidianos en el ámbito profesional.
Esta es ya la cuarta edición de este curso al que vienen asistiendo,
desde 2009, profesionales de las industrias farmacéutica, veterinaria,
cosmética, farmoquímica, química, alimenticia y de tecnología médica
de Argentina, Uruguay y Paraguay. n
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IMPACTO DE LOS SISTEMAS INFORMÁTICOS EN
LA OPERACIÓN FARMACÉUTICA: VALIDACIÓN
Lucas Risso dictó el presente curso en el auditorio de la Fundación
Pablo Cassará los días 30 de abril y 2 de mayo.
Se discutieron diferentes aspectos de la validación de los sistemas
informáticos en las Industrias de la salud.
En primer lugar se desarrollaron aspectos referentes a las exigencias regulatorias nacionales y regionales; se analizó en detalle
la metodología de validación GAMP 5, como así también el esquema
documental necesario para alcanzar la validación de un sistema informativo aplicado a la industria.
Se continuó abarcando aspectos de Infraestructura Tecnológica,
Procedimientos Operativos, Analisis de Riesgos aplicados a los sistemas y a los Requerimientos de Usuarios, métodos de organización
general, Planes, Protocolos y Desafíos.
Desde el punto de vista práctico se mostraron ejemplos concretos de Requerimientos de usuario, especificaciones tanto funcionales
como de diseño o parametrizacion y protocolos de ejecución de desafíos.
Sobre el final del mismo se discutieron aspectos relacionados a
cumplimiento CFR 21 Parte 11, validación de softwareasociados a
equipos productivos o de Control de Calidad y validación de planillas
de excel.
Con la participación activa de los asistentes se plantearon diferen-
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tes situaciones que fueron discutidas durante el evento con lo que se afianzaron
los temas presentados y en algunos casos
se pudieron resolver dudas puntuales.
Los participantes al mismo tomaron
conocimiento acerca de la normativa de
aplicación y su interpretación, la manera en que puede organizarse esta actividad de manera integral, detalles de la
documentacion a desarrollar y ejecutar según GAMP 5 y ejemplos
prácticos de aplicación. n
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20° Encuentro Técnico de Seminarios de Packaging
Blister Farmacéutico
Materiales moldeables – blisteras - tecnología
El Lic. Esteban Fechino y el Ing. Guilermo Sessa, lideraron el seminario de packaging sobre Blister Farmacéuticco, que convocó a casi
50 profesionales interesados en interactuar positivamente con su propia experiencia.
Se tuvo la oportunidad de compartir información técnica no solo
de films moldeables de uso común en la industria farmacéutica, sino
además de las nuevas tendencias que se presentan a nivel global y
sobre las drogas en las cuales se están implementando.
El abanico de alternativas es tan importante que se destacaron especialmente los lineamientos que está siguiendo la industria, con sus
alternativas de cambio y viabilidad.
Y en el segundo dia del seminario se revisaron todas las variables
que se presentan cuando se piensa blisters y blisteras en el mercado
argentino. Se profundizaron temas
técnicos operativos
en todos los aspectos que generaban
consultas de los
participantes.
Se reiteró nuevamente una interesante experiencia, en la cual siempre se encuentran novedades y nuevos conceptos
de utilidad e impacto en la actividad industrial de los expertos involucrados. n
21° Encuentro Técnico de Seminarios de Packaging
PACKAGING INYECTABLES
El 12 de Junio tuvo lugar el seminario de Packaging de Inyectables
conducido por el Lic. Javier Coltro, Account Manager en West
Pharmaceutical Services, quien informó sobre actualizaciones técnicas
incluyendo las características referentes a
estos materiales primarios.
Se tuvo la oportunidad de conocer
datos precisos sobre Tapones de Caucho
en cuanto a características, viabilidad de
uso y tipos de elastómeros según los tipos
de las drogas a usar.
Se presentaron videos referidos a la fabricación y áreas de
producción de estos productos, informándose asimismo de las
novedades y tendencias en desarrollos y aplicaciones en otros países.
Además, se brindó información técnica sobre precintos y tipos de
flip off, abarcando también las nuevas normativas de la USP sobre los
mismos. Parte del temario fue la divulgación de las nuevas resinas
COP para viales y jeringas. n
CURSO
ANÁLISIS DE METALES PESADOS Aplicación de USP
El pasado 07 de Agosto, el Dr. Fernando Iñón y el Lic. Diego Grassi
dictaron un curso para desarrollar los fundamentos de las nuevas disposiciones que regulan la determinación de impurezas en productos
farmacéuticos, describiendo y comparando tanto las distintas técnicas
para llegar a este objetivo, como los requerimientos que deben cumplirse para la determinación de
trazas metálicas
elementales.
Se comenzó
con la descripción de la USP
<231> que por
ser cualitativocolorimétrico,
con 3 procedimientos de
preparación de muestras, presenta los desafíos de usar métodos
instrumentales
como
los de las USP <232>
y <233> para fármacos
y excipientes (con las
salvedades de aplicación con productos dietarios entre otros), que
reemplazaran a partir del 1 de Diciembre del 2013 a la USP <231>.
Finalmente, se revisó la USP <233> y su descripción de procedimientos para la cuantificación de impurezas elementales. La dinámica
interacción de participantes y disertantes en la evaluación de casos
prácticos y reales, generó un ámbito de discusión y cambio de opiniones que sumó a los objetivos del curso. n
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CURSO: CALIDAD Y COSTOS DE NO CALIDAD
El Dr. Aversa dictó el curso durante los días 6 y 8 de agosto, en el
auditorio de SAFYBI. Comentó la evolución del tema Calidad, partiendo
del concepto asociado al Control de Calidad de Producto Terminado
hasta la importancia fundamental que hoy tiene obtener la calidad
mediante el diseño, gestión de riesgos y verificación continua de procesos. Por medio de la calidad se puede aumentar la productividad,
ventas y rentabilidad. Para evaluar las mejoras destacó la importancia
de la medición. Comparó la diferenciación a través de la Calidad entre el viejo criterio (si algo funciona, no modificar) y el nuevo criterio
(mejoramiento continuo y gestión total de la
Calidad). Respecto del diseño desarrolló el
concepto de Design Space y las herramientas correspondientes: Herramientas básicas
de la Calidad, DOE, PAT y análisis de riesgo.
En lo referente a Costos de Calidad definió y
dió ejemplos de los distintos costos de No Calidad y las formas de medirlos. Destacó el concepto de Pérdida de Función de Calidad (Método
Taguchi) y Costos Ocultos (Iceberg de la mala Calidad). n
CURSO: BASES METABÓLICAS DE LAS PRUEBAS BIOQUÍMICAS UTILIZADAS EN EL
CONTROL MICROBIOLÓGICO DE LOS MEDICAMENTOS, COSMÉTICOS Y FITOTERÁPICOS
El Lic. Frade, Jefe del Depto. de
Microbiología y la Lic. Stagnaro
responsable de Control Higiénico
del Servicio de Bioseguridad del
Depto. de Microbiología, INAME,
dictaron este curso el día 31 de
julio organizado por el ANMAT
y SAFYBI. Explicaron las bases metabólicas de las reacciones para
contribuir a la correcta interpretación de resultados. El curso estuvo
dirigido a profesionales de distintas áreas responsables del Control de
Medicamentos y Cosméticos y se trataron los siguientes temas:
* Bases metabólicas del desarrollo microbiano en los medios selecti-
vos y diferenciales y pruebas bioquímicas para identificar los posibles contaminantes.
* Su aplicación en el
control microbiológico de especialidades medicinales y cosméticos.
*Importancia
de
las mismas en la
interpretación del
origen de la contaminación. n
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analÍTICA
ESTABLECIMIENTO DE
PARÁMETROS DE VALIDACIÓN PARA
PROCEDIMIENTOS DE REFERENCIA
ACEPTABLES
Parte 2
Dr. Oscar Quattrocchi
Nota: este artículo fue escrito bajo la entera responsabilidad del autor, y no constituye
necesariamente una recomendación o posición formal de la USP como así tampoco
compromete a la USP respecto de los puntos de vista indicados.
es decir, que cumple con los requerimientos mínimos de desempeño,
y que son definidos con los criterios del capítulo <1225> o la guía ICH
Q2, inspirada en <1225>l (1-4).
Las PBM se basan entonces en una serie de características, o Parámetros Críticos de Validación (CVP por Critical Validation Parameters), relacionados con procedimientos de medición de performance
(PPM por Procedure Performance Measures). Estos PPM darán lugar
a resultados analíticos que, según el propósito perseguido, serán o no
aceptables para el propósito buscado.
Al igual que con el capítulo <1225> y la guía ICH Q2 para validación de
procedimientos, también estos criterios se refieren básicamente a métodos cromatográficos, pero pueden igual que con <1225>, tomarse como
guía básica para otros procedimientos, definiendo los PPM apropiados.
En una primera etapa, la USP aplica estos criterios en el USP Medicines Compendium (USP-MC) a través del capítulo <10> (5-9) para
determinar si un procedimiento es aceptable para, por ejemplo, determinar el contenido de un fármaco en un ingrediente activo o producto
terminado, o su nivel de impurezas. Es posible que con el tiempo y experiencia ganada, también puedan nutrir a las monografías de la USP.
Para este propósito, se asocian los PPM a Criterios de Aceptación
de Performance o PPAC (Procedure Performance Acceptance Criteria),
que se basan en, y permiten calificar a los experimentos asociados.
Como la mayor parte de las innovaciones, los fundamentos que se
utilizan no son nuevos sino
que se consolidan a partir
de principios conocidos
Figura 2. OCC para distintos
desde hace tiempo, por
tamaños de muestra.
ejemplo la ecuación de
Horwitz (10) para evaluar
los requerimientos en el
análisis de impurezas y
en la Curva Característica de Operaciones u OCC
(Operating Characteristic
Curve), una herramienta
muy difundida en la ingeniería de control. La OCC
contiene una función binomial que describe, para
un muestreo determinado,
la probabilidad de aceptar
o de rechazar un lote en
Una monografía compendial contiene una serie de pruebas y los
criterios de aceptación necesarios para juzgar la calidad del artículo
en cuestión. Lo habitual es que el procedimiento sea aportado por un
sponsor, en general el innovador que desarrolla el producto y sus especificaciones, y quien provee las pruebas necesarias para el análisis.
A medida que el tiempo transcurre, nuevas fuentes para ese ingrediente o producto entran en el mercado y hacen que la monografía
se torne obsoleta o demasiado restrictiva, lo cual genera la necesidad
de revisar y mantener actualizados los procedimientos. Esto llevó a
la USP a comenzar con el desarrollo de monografías flexibles, y a la
evaluación de proveedores alternativos de los materiales de referencia
para que la monografía se vaya adaptando al mercado global.
De la misma forma y en contraste con aquella modalidad que cuenta con criterios de aceptación explícitos para una fuente particular, se
está desarrollando una serie de monografías basadas en el desempeño (PBM o performance based monographs), que también y por
lógica incluyen sus pruebas y criterios de aceptación, pero donde el
procedimiento sólo define los criterios que deben mostrarse para asignar aceptabilidad a la calidad del producto. Entonces y por definición,
un PBM dará como resultado un procedimiento aceptable.
La definición de un procedimiento aceptable puede variar, pero parafraseando la definición de validación, se trata básicamente de aquel
procedimiento que resulta apropiado para los fines que se persiguen,
Figura 1. Las curvas OCC muestran la
probabilidad de aceptar un lote con
determinada proporción de defectos.
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función del máximo número de piezas defectuosas. Por ejemplo, en
la OCC de la figura 1, el eje X muestra la proporción de defectos en
la muestra y el eje Y muestra la probabilidad de aceptarlo. A medida
que la proporción de defectos aumenta, disminuye la probabilidad de
aceptarlo. En ese ejemplo existe un 90% de probabilidad de aceptar
un lote con 5% de defectos y un 10% de probabilidad de aceptarlo con
25% de defectos, esto con un tamaño de muestra determinado.
Si se aplica este concepto de OCC a un lote de por ejemplo 100 artículos, con un muestreo de 3 unidades (n=3) donde se desea determinar
la probabilidad de aceptar el lote cuando la cantidad máxima de piezas
defectuosas no sea mayor de 2 (c=2), la curva de la figura 2 muestra un
70% de probabilidad de detectar y aprobar correctamente el lote (interpolación de la curva con n=100 y c=2 señalado por la flecha).
Como también puede verse en la figura 2, a medida que el muestreo aumenta, la curva va variando y aproximándose al ideal, que corresponde al momento en que todo el lote es analizado, es decir, el
muestreo (n) es igual al número de piezas del lote. En este caso, la
curva se transforma en una recta, la de trazo discontinuo para c: 2.
Es evidente que si se analizan todas las piezas, la probabilidad de
detectar un 2% de piezas defectuosas es de 100%, probabilidad muy
alta pero de poca practicidad. De todas formas, no es el muestreo lo
que trata este artículo sino determinar los criterios de aceptación
para las características de validación en un procedimiento analítico, y
de hecho, esta curva puede adaptarse perfectamente para determinar
el conjunto apropiado de precisión (probabilidad, eje Y) y exactitud (%
Error, o % defectuoso, eje X) para un número determinado de inyecciones (n, tamaño de la muestra).
Una OCC puede verse en la figura 3, donde el área sombreada
muestra el área de aceptación para un procedimiento aceptable. Es
decir, el área representa un compromiso entre precisión y exactitud,
donde no es necesario tener una precisión determinada ni una exactitud determinada sino que el conjunto de valores resulta en una matriz
de equilibrio, donde hay una compensación mutua.
Esta función puede ser calculada en forma muy simple y expeditiva
utilizando una función de MS-Excel, NORMDISTR( ) en la versión en
inglés y en español, DISTR.NORM.N( ) en Excel 2010 o DISTR.NORM( )
en versiones anteriores. La notación es
RESULTADO = DISTR. NORM. N (Max-Cert, PROM, SD, verdadero)DISTR. NORM. N (Min-Cert, PROM, SD, Verdadero)
Donde Max es el valor superior del rango de aceptación (102 en el
Figura 3. Curva OCC y el compromiso Precisión-Exactitud
para el rango 98,0 – 102,0%, valor real 100%, probabilidad de
aceptación 0,95 (adaptado de MC <10>)
caso de 98,0-102,0%), Cert es el valor de incertidumbre del estándar
de referencia usado (igual a cero a menos que se utilice un estándar
de referencia certificado), PROM es el valor de la media aritmética,
SD el de la desviación estándar y verdadero un operador lógico. Debe
escribirse “verdadero” en la función. Min es el valor inferior del rango
de aceptación (98 en el caso 98,0-102,0%).
El resultado buscado es conseguir el equilibrio apropiado de precisión y exactitud con una probabilidad (PPAC) no menor de 95%.
Un ejemplo para el valor “Cert” es el intervalo 100,0±0,05% que
podría figurar, por ejemplo como título de un activo en el certificado de
ese estándar. En ese caso la incertidumbre 0,05 es el valor a ingresar
sumando o restando en la función de distribución. Esto resultará en
una banda de incertidumbre a lo largo de la curva de la figura 3.
De esta forma se consigue rápida y expeditivamente acotar el resultado, asignando no necesariamente una exactitud determinada ni una precisión determinada, sino un conjunto de valores de exactitud y precisión
apropiados para el objetivo buscado, los cuales aplicados a la curva de
calibración definirán también el rango, es decir, los valores de concentración entre los cuales linealidad, precisión y exactitud son apropiados
para el propósito perseguido.
Naturalmente la selectividad del método deberá asignarse por los
procedimientos tradicionales, tema muy extenso para siquiera resumir en este artículo. Ahora en relación al antes mencionado William
27
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n Especificidad
Horwitz, recordamos a un químico notable desaparecido en 2006.
Horwitz trabajó por 57 años hasta su retiro de la FDA en el año 2000,
y fue también funcionario de la AOAC por 24 años. Su contribución
más conocida es probablemente el estudio de la precisión en ensayos de repetitividad (intra-laboratorio), y de reproducibilidad (interlaboratorios) y la relación entre ambas, conocida como HORRAT (11)
por Horwitz Ratio. La ecuación de Horwitz-Massart para repetitividad es RSD% = C-0,1505, mientras que la ecuación de HorwitzThompson para reproducibilidad corresponde al doble de ese valor,
es decir, RSD% = 2 C-0,1505 donde C es la concentración fraccional
del analito (ver ejemplo en tabla 1). Esto se fundamenta en el hecho
de que se espera que la dispersión de datos en un ensayo interlaboratorio duplique al obtenido en un ensayo de repetitividad en un
solo laboratorio.
De todas formas y abstrayéndose de la evaluación de reproducibilidad en ensayos inter-laboratorio, esta ecuación puede dar una
respuesta esperada por mucho tiempo y hasta ahora no respondida:
qué magnitud se debe reclamar, o qué criterio de aceptación se debe
imponer para la precisión en el análisis de trazas, o de impurezas en
muy bajo nivel de concentración.
En USP-MC capítulo <10> se propone tomar el valor de precisión
inter-laboratorio para los ensayos semi-cuantitativos para impurezas (pruebas límite) y un criterio más ajustado, el de precisión o
repetitividad intra-laboratorio para las pruebas cuantitativas para
impurezas.
Se utiliza una solución del analito en concentración de medición y
enriquecida con 10x la concentración de las impurezas especificadas.
Pueden excluirse las impurezas que no contribuyan al área del analito medido. Se analizan los resultados y resolución de cada impureza
respecto del pico primario.
PPAC: Resolución ≥ 1,5 para cada impureza
Linealidad y Rango
Se inyectan no menos de 6 inyecciones replicadas de la solución estándar en el rango del procedimiento, al menos en 80%, 90%, 100%,
110% y 120% de la concentración nominal.
Se analizan resultados de cada serie como se describe en Precisión
y Exactitud.
PPAC: no menos de 0,95 para cada nivel de concentración
n Límite de Impurezas Orgánicas (semicuantitativo)
Precisión (Repetitividad)
Se inyectan seis muestras del material en estudio enriquecido con
material de referencia de las impurezas especificadas en el límite establecido
PPAC: RSD% = no mayor de 2 C-0,1505 %
Donde C es la concentración fraccional de la impureza, calculada
según se indica indica en la tabla 1. Por ejemplo para 0,1%, será C=
0,1/100= 0,001 y se cumple el criterio si RSD% ≤ 5,7%.
n Criterios de Aceptación para Procedimientos de Referencia
Aceptables según USP-MC <10>
Valoración
Determinación de Precisión y Exactitud
• Se inyectan seis replicados (independientes) de la solución en estudio.
• La precisión (repetitividad) se determina como el RSD% de las inyecciones de estándar.
• La exactitud se determina por la diferencia entre el contenido calculado para el estándar y el contenido de material de referencia que se
asume como verdadero. Usando MS Excel:
• RESULTADO = DISTR.NORM.N (Max-Cert, PROM, SD, verdadero)DISTR.NORM.N(Min-Cert, PROM, SD, Verdadero)
• PPAC: no menor de 0,95
Límite de Detección
• Muestra control: preparación del material de referencia para la impureza con la concentración especificada.
• Muestra Prueba 1: material en control enriquecido con material de
referencia en concentración de especificación por triplicado
• Muestra Prueba 2: material en control enriquecido con material de
referencia enriquecido con impurezas a (100-2 C-0,1505)% de la
concentración especificada, por triplicado
PPAC:
• El pico en prueba 1 dará un pico igual o mayor que el de la muestra
control.
• El pico en prueba 2 dará un pico menor que el de las muestras
control.
• Cada muestra deberá dar una respuesta diferente de la del blanco.
Resultados ≥ 0,95 indican precisión y exactitud aceptables. Resultados <0,95 indican incumplimiento con el requisito.
Tabla 1. Valores de Horwitz-Massart y Horwitz-Thompson según la concentración del analito (adaptado de MC <10>).
La concentración fraccional de la impureza se calcula como la relación de la concentración de la impureza y el
componente mayoritario, por ejemplo si la concentración es 0,1%, C= 0,1/100= 0,001.
Concentración del
Analito (%)
Concentración del
Analito (ppm)
Concentración en
unidades P/P
Concentración
Fraccional
Repetitividad HorwitzMassart (RSD%)
Reproducibilidad HorwitzThompson (RSD%)
100
-
1000 mg/g
1
1,0
2,0
1
10000
10 mg/g
0,01
2,0
4,0
0,1
1000
1 mg/g
0,001
2,8
5,7
0,05
500
500 µg/g
0,0005
3,1
6,3
0,01
100
100 µg/g
0,0001
4,0
8,0
0,001
10
10 µg/g
0,00001
5,7
11,3
0,0001
1
1 µg/g
0,000001
8,0
16,0
0,00001
100 ppb
0,1 µg/g
0,0000001
11,3
22,6
< 0,00001
<100 ppb
<0,1 µg/g
< 0,0000001
11,3
22,6
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Especificidad
El procedimiento debe estimar inequívocamente y con exactitud y
precisión aceptables, cada impureza en presencia de componentes
que se espera pueden estar presente incluyendo otras impurezas, solventes y componentes de matriz.
PPAC: Resolución ≥ 1,5
Si las impurezas no resuelven bien, deberá llevarse a cabo un estudio
de recuperación.
n Procedimiento para Cuantificación de Impurezas Orgánicas
Exactitud
• Soluciones estándar: Preparar soluciones de impurezas especificadas entre 50 y 150% del límite establecido para cada una.
• Soluciones muestra: preparar soluciones de matriz enriquecidads
con 50 a 150% del valor límite de cada impureza.
PPAC: debe recuperarse C-0,1505 promedio de tres replicados a
cada concentración
Estos datos se usarán para LOQ, rango y linealidad
Precisión
Evaluar repetitividad con 6 muestras independientes de material en
ensayo enriquecidas con material de referencia de impurezas al nivel
de ensayo.
PPAC: RSD no mayor de C -0,1505
Fortaleza (ruggedness)
Se establecerá el efecto de factores aleatorios en la precisión del
método. Experimentos aceptables incluyen (sólo uno de los tres experimentos se require para demostrar precisión intermedia)
• Diferentes días
• Diferentes instrumentos o
• Diferentes analistas
PPAC: RSD% no mayor de 2 C -0,1505
Especificidad
El procedimiento debe demostrar inequívocamente cada impureza
en presencia de componentes que se espera puedan estar presentes.
PPAC: impurezas especificadas deben separar con resolución ≥ 1,5.
Si las impurezas no resuelven apropiadamente, debe ejecutarse un
estudio de recuperación de picos de elución cercana. Si en este caso
se cumplen los requerimientos de precisión, entonces los procedimientos son aceptables.
Límites de cuantificación, rango y linealidad
Demostrados por los requerimientos de exactitud.
n Conclusiones
Este artículo discute la implementación de las mongrafías basadas en
desempeño (PBM) como un medio para la elección de procedimientos
analíticos aceptables, es decir, métodos capaces de aumentar flexibilidad sin pérdida de calidad en sus criterios de aceptación, resultando en
métodos equivalentes o mejores a los establecidos en el compendio.
Estos procedimientos representan un esfuerzo de la USP en la
modernización de monografías compendiales, que pueden ser libremente adoptados y adaptados por la comunidad científica mundial,
promoviendo la armonización y permitiendo la adopción de nuevas
tecnologías. n
n Referencias
1. USP USP <1225>
2. ICH Harmonized Tripartite Guideline: Validation of Analytical Procedures:
Text and Methodology Q2 (R1) Nov2005.
3. Pharm. Forum Mar-Apr 1986, page 1241. Current Concepts for the Validation of Compendial Assays. PhRMA
4. Pharm. Forum Jul-Ago 1988, page 4129. <1225> Validation of Compendial
Assays – Guidelines
5. USP-MC <10>
6. Pharm. Forum 35(3), Acceptable, Equivalent, or Better: Approaches for Alternatives to Official Compendial Procedures, W.W. Hauck, A.J. DeStefano,
T.L. Cecil, R. Abernethy, W.F. Koch, R.L. Williams
7. Pharm. Forum 35(3), Performance-based Monographs. Small Molecules
Collaborative Group, R.L. Williams, D.R. Abernethy, W.F. Koch, W.W. Hauck,
and T.L. Cecil
8. Pharm. Forum 36(4), USP Responses to Comments on Stimuli Article: Acceptable, Equivalent, or Better: Approaches for Alternatives to Official Compendial
Procedures. W.W. Hauck, T.L. Cecil, A.J. DeStefano, W. F. Koch, R.L. Williams
9. Pharm. Forum 36(4), USP Responses to Comments on Stimuli Article: Performance-based Monographs. R.L. Williams, S. de Mars, W.F. Koch, W.W.
Hauck, T.L. Cecil
10.William Horwitz, AOAC Requirements for Single Laboratory Validation of
Chemical Methods, Draft, 11-07-2002.
11.LC GC Europe 18, Oct1, 2005, Massart et al, Benchmarking for Analytical
Methods: the Horwitz Curve
Dr. Oscar Alberto Quattrocchi: Gerente de Capacitación y
Asesoramiento Analítico de D’Amico Sistemas S.A.
Miembro del comité de Expertos para los Capítulos Generales de la USP, Análisis Químico. Chair del Panel de Expertos
de la USP para Solventes Residuales. Vice chair del comité
de Expertos para el Medicines Compendium para Latinoamérica y el Caribe.
Miembro del Panel de Expertos de la USP en Español.
Ante cualquier inquietud por este artículo la correspondencia debe remitirse al
e-mail: [email protected]
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CALIDAD
Desde las buenas Prácticas a la excelencia
Un camino para recorrer
y sorprenderse
Dr. Mario Lisnizer
Pareciera obvio dentro del ámbito farmacéutico recordar la necesidad, importancia y obligación del cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación y Control (BPF /BPC). Disposiciones regulatorias
locales, regionales e internacionales así lo indican. Por otra parte la
responsabilidad profesional, con una directa participación en el cuidado de la salud genera una obligación ética tan fuerte o más que la
legal.
Las BPF/BPC constituyen un aspecto sustancial dentro del concepto
de Garantía de Calidad, la cual puede definirse como la totalidad de las
acciones dirigidas a asegurar que los productos farmacéuticos sean
de la calidad requerida para su uso.
Por lo tanto, el foco en los productos y el objetivo principal de disminuir riesgos en su producción y control, representan el núcleo de
las Buenas Prácticas. Posiblemente el alto nivel de desarrollo, concientización y preocupación sobre estos aspectos críticos, no ha contribuido a la difusión de un concepto más amplio como es la Gestión
de Calidad.
No se podría decir que este tema no sea tratado dentro del ámbito
farmacéutico, la Disposición ANMAT 2819-2004 se refiere a la gestión
de calidad de este modo: “En la industria de medicamentos la Gestión
de Calidad, está comúnmente definida como el aspecto de la función
de la gerencia que determina e implementa la política de calidad, por
ejemplo la intención global y dirección de una organización en referencia a la calidad, formalmente expresada y autorizada por la gerencia
superior”.
Luego es difícil hallar en este documento otras referencias a elementos básicos de una gestión de calidad, dado que su enfoque está
dirigido hacia la Garantía de Calidad en general y a las Buenas Prácticas de Fabricación y Control, en particular.
Por lo tanto, si bien los criterios de las Buenas Prácticas son necesarios para garantizar la calidad del producto medicinal, no son suficientes para encarar un proceso de gestión de calidad.
El objetivo de este artículo es alentar a iniciar el camino hacia
la excelencia, partiendo de la calidad del producto, prosiguiendo
con los procesos y el sistema de gestión, para luego incorporar
criterios de los modelos de excelencia en la organización. En la
Figura 1 se representa gráficamente el crecimiento del alcance de
la calidad.
En un artículo anterior de esta columna (Vol. 52 N° 135) nos referíamos a los “Sistemas de Gestión Internacionalmente Reconocidos”
y respecto a la Gestión de Calidad, específicamente a la Norma ISO
9001:2008 y a sus ocho principios que constituyen su base conceptual, estos son:
Figura 1: Crecimiento del alcance de la calidad
Figura 2: Triángulo de calidad con foco en el cliente
1.- Enfoque al cliente
2.- Liderazgo
3.- Participación de las personas
4.- Enfoque basado en procesos
5.- Enfoque del sistema para la gestión
6.- Mejora continua
7.- Enfoque basado en hechos para la toma de decisiones
8.- Relaciones mutuamente beneficiosas con los proveedores
Cada uno de estos principios puede considerarse como un hito a
alcanzar en el camino de la gestión de calidad hacia la excelencia. En
esta oportunidad desarrollaremos el primero de ellos.
El concepto Enfoque al cliente indica que “las organizaciones dependen de sus clientes y por lo tanto deberían comprender sus nece-
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Figura 3: Esquema del criterio de excelencia Baldrige
sidades actuales y futuras, satisfacer sus requisitos y esforzarse en
exceder sus expectativas”.
Posiblemente por su característica de actividad regulada, las referencias al cliente en los sistemas de gestión de calidad para la industria farmacéutica son escasas o por lo menos no es habitual hallarlas
de manera explícita.
Sin embargo podemos encontrar múltiples referencias al paciente
(un particular cliente), aunque generalmente este concepto está asociado a evitar riesgos, con un limitado o inexistente foco respecto a
cubrir otras necesidades o expectativas.
El principio “Enfoque en el cliente” debiera considerarse como un
requisito básico para un sistema de gestión de calidad, mientras que
si aspiramos a la excelencia ese concepto se extiende a las denominadas partes interesadas (stakeholders).
Estas partes interesadas están constituidas por personas o grupos
que tienen interés en el desempeño o éxito de una organización y que
a su vez aportan valor a la misma, en general incluyen:
• Clientes y usuarios finales (en particular pacientes para el área de
salud): con sus necesidades y expectativas respecto a la calidad
del producto, los servicios asociados y por supuesto el precio para
adquirirlos.
• Personas de la organización: Aspectos como buen ambiente de
trabajo, estabilidad laboral, reconocimientos y recompensas son
considerados necesarios para el desarrollo armónico de este componente.
• Sociedad: En términos de la comunidad y sus autoridades, son
quienes establecen los requisitos legales y reglamentarios respecto
a la actividad específica (Autoridad Sanitaria en el caso de la industria farmacéutica), otras actividades directamente vinculadas a los
procesos productivos, como es la protección ambiental y el comportamiento ético de la organización que excede los requerimientos
legales vigentes.
• Proveedores y aliados: Más allá del cumplimiento de contratos y
especificaciones, contribuyen al crecimiento de la organización con
beneficios mutuos y ofreciendo garantía de continuidad en las actividades.
• Propietarios / accionistas: Quienes esperan rentabilidad y transparencia.
Si bien la mayoría de la bibliografía y las organizaciones utilizan
descripciones similares para sus partes interesadas, cada organización tiene sus características y es conveniente identificarlas para lograr un adecuado resultado.
Por extensión del concepto “foco en el cliente”, y con un tratamiento específico para la gestión de calidad en la industria farmacéutica,
deberíamos abarcar para el análisis de necesidades y expectativas
también a otras partes interesadas como médicos, farmacéuticos,
auxiliares de la medicina, familiares de los pacientes, grupos especialmente vulnerables como niños, ancianos o personas con discapacidades, entre otros.
Mientras la calidad de un producto puede definirse por el cumplimiento de las especificaciones, la calidad de la gestión de una organización estará determinada por los niveles de satisfacción que logre en
cada una de las partes interesadas que tienen un interés común en el
desempeño de dicha organización.
Desde esta perspectiva, aquella organización que logre la máxima
satisfacción de cada una de esas partes y de manera sustentable,
habrá alcanzado la excelencia.
Karl Albrecht 1, un especialista en el análisis del valor del cliente,
ubicó a éste en el centro de un esquema (Figura 2), interrelacionado
con la estrategia, las personas y los sistemas de la organización.
Sobre la base de esta idea, el objetivo es lograr un conjunto armónico de relaciones y sinergias entre cada uno de estos cuatro componentes; extendiendo el enfoque original al cliente para integrar también a las otras partes interesadas.
Todo proceso se desarrolla dentro un entorno o medio que lo rodea,
que a su vez interactúa con dicho proceso y sus resultados. Por lo
tanto la consideración de las partes interesadas se torna necesaria
no solo para mejorar la eficacia y eficiencia de los procesos sino para
garantizar la subsistencia misma de la organización.
La Norma ISO 9004:20092 resume el “foco en el cliente” con las
siguientes acciones:
• Investigar y comprender sus necesidades y expectativas del cliente
(léase en todos los casos como “paciente y otras partes interesadas”)
• Asegurarse que los objetivos de la organización están relacionados
con dichas necesidades y expectativas
• Comunicar dichas necesidades y expectativas a las personas de la
organización
• Medir la satisfacción del cliente
• Gestionar de manera sistemática las relaciones con el cliente
• Asegurarse que haya un enfoque equilibrado entre la satisfacción
de los clientes y las otras partes interesadas (tales como autoridades, personal, comunidad en general)
La mayoría de los modelos de excelencia3, 4 incorporan al cliente
como uno de los criterios a considerar dentro del sistema de gestión.
En la Figura 3 se reproduce una parte de la representación
gráfica del modelo Baldrige4, en el cual el “Foco en el cliente”
corresponde a una de sus categorías. Se puede apreciar que su
interrelación con aspectos como la estrategia y las personas de
la organización son comunes al esquema de Albrecht, visto anteriormente.
Figura 4: Modelo conceptual de la calidad del servicio
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Los modelos de excelencia evalúan como las organizaciones atienden las necesidades de sus clientes, determinan su satisfacción y particularmente su insatisfacción.
La expresión a menudo usada por estos modelos es la “Voz del
cliente”, que se refiere al proceso seguido por la organización para
capturar la mayor información posible relacionada con el cliente.
Este proceso debiera ser lo suficientemente proactivo e innovador
para no limitarse a la recepción y análisis de quejas y reclamos, sino
incluir encuestas e informes de quienes están en contacto con el cliente
y otras partes interesadas. El actual desarrollo de las tecnologías informáticas incorpora múltiples vías para escuchar más claramente esa voz.
Un criterio de gestión de calidad para cualquier organización, aún
aquellas productoras de bienes, es adicionar al control de calidad de
los productos la evaluación de la calidad de los servicios que ofrece.
La calidad de los productos es habitualmente controlada y verificada a través del cumplimiento de las especificaciones, requisitos regulatorios, quejas de clientes y devoluciones. Mientras que la calidad
de los servicios es en general poco conocida, salvo que se decida
sistemáticamente su análisis y medición.
De la misma forma que el foco en el producto no ha propiciado una
visión general de la gestión de la organización, se puede decir que
tampoco ha contribuido a un análisis formal de los servicios que dicha
organización presta. Toda organización ofrece servicios, aunque se la
identifique como empresa elaboradora de productos. Los clientes y
otras partes interesadas reciben diferentes servicios y evalúan a la organización formal o informalmente por la percepción de dicho servicio
respecto a lo esperado.
En la Figura 4 se muestra un modelo conceptual de la calidad del
servicio 5, representándose los campos del cliente (y otras partes interesadas) y del proveedor (en este caso el laboratorio farmacéutico)
con los diferentes componentes que constituyen el alejamiento entre
el servicio esperado y el percibido.
El camino hacia la excelencia no es fácil ni breve. Conocemos el punto
de partida que, en el caso de la industria farmacéutica, son las Buenas
Prácticas de Fabricación y Control, el cumplimiento de requisitos regulatorios y por sobre todo el cuidado de la salud de los pacientes, a través
del control de la calidad del producto y de los procesos operativos.
Más, si la intención es avanzar, podemos utilizar como guía los ocho
principios de la gestión de calidad y los criterios de los modelos de
excelencia; algunos de ellos nos serán familiares como Foco en la
operación y otros como Liderazgo, Planeamiento Estratégico y Foco
en el cliente quizás nos ofrezcan claras oportunidades de mejora. n
n Referencias
1. Albrecht, Karl. Todo el Poder al Cliente – Paidos – Barcelona – 1996
2. ISO 9004:2009, Gestión para el éxito sostenido de una organización – Enfoque de gestión de la calidad
3. www.premiocalidad.org.ar
4. www.nist.gov/baldrige/
5. Zeithaml, V.A., Parasuraman, A. y Berry L.L. Calidad Total en la Gestión de
Servicios – Díaz de Santos – Madrid - 1993
Dr. Mario Lisnizer: Químico y Bioquímico, graduado en la
UBA, con posgrados en el país (Auditor en Normas y Gestión
de la Calidad, Universidad Austral) y en el exterior (Kellogg
Graduate School of Management – Northwestern University)
y cursos de capacitación en Bélgica, Brasil, Canadá, Estados
Unidos e Inglaterra. Coordinador y Auditor Líder del Programa de Armonización Industria Farmacéutica y Consultor Internacional en Latino
América, España y África del Instituto Profesional Argentino para la Calidad y
la Excelencia (IPACE). Auditor certificado por la American Society for Quality.
Juez del Premio Nacional a la Calidad. Ocupó funciones gerenciales en Calidad
y Desarrollo en Janssen Argentina y Johnson & Johnson. Es docente en Buenas
Prácticas de Fabricación para Proveedores de la Industria Farmacéutica, Análisis de la Causa Raíz, Gestión Integral de la Calidad, Capacitación General en
GMP y en Auditorías.
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logÍSTICA
El Régimen de Aduana Domiciliaria
y su impacto en la industria
farmacéutica
Gabriel Calicchia
n Generalidades
Dentro de los regímenes especiales que ofrece hoy la Dirección General de Aduanas, se encuentra disponible, desde el año 1999 el de Aduanas Domiciliarias, concepto éste que se encuentra enmarcado dentro de
la Resolución General Nro. 596/99, complementada por la Res. 671/99
AIFP, 40/99, 21/2000, y 14/2003 del mencionado Organismo.
Para comprender el alcance en cuanto a calidad de almacenaje, y
ahorros generados a partir de la minimización del tiempo de estadía
en Terminales que brinda una Aduana Domiciliaria, deben definirse
apropiadamente los conceptos de territorio aduanero y de zona primaria
aduanera, enmarcados ambos dentro del cuerpo del Código Aduanero.
En lo que respecta al primero, es la parte del ámbito aéreo, acuático
y terrestre sometido a la soberanía de la Nación Argentina y donde se
aplica el mismo sistema arancelario y de prohibiciones de carácter económico a las importaciones y exportaciones.
Mientras que el segundo, la zona primaria aduanera, comprende la
parte del territorio aduanero habilitado para la ejecución de operaciones
aduaneras o afectadas al control de las mismas. Dentro de este ámbito,
existen normas que regulan la circulación de las personas y el movimiento y disposición de las mercaderías. Dentro de esta definición se
encuadra el concepto de Aduana Domiciliaria.
Acceder a este régimen especial implica cumplir una serie de requisitos de carácter cuali-cuantitativos los cuales se exhiben en forma resumida, en la figura 1.
n La Aduana Domiciliaria en la Industria Farmacéutica
de productos de importación, el que se manifiesta, en días, en la
factura de servicios de la Terminal de Cargas Argentinas (TCA), que
es el real y sobre el cual se debe trabajar para reducir la gestión.
Seguramente, los indicadores de gestión (KPIs), en términos generales, miden a partir de que se cuenta con la documentación necesaria y suficiente para poder nacionalizar los ítems, considerando
en la métrica, el tipo de canal de selectividad de control aduanero
(verde, naranja o rojo).
2) Minimizar la estadía de productos en zonas no controladas adecuadamente, en temperatura, humedad, seguridad e higiene.
3) En función de lo expuesto anteriormente, reducir la incidencia de
canales rojos en los embarques.
4) Comenzar a tratar a la “CARGA” como productos farmacéuticos.
Del primer objetivo, analizar la causa raíz de las demoras en la nacionalización del producto, graneles, materias primas y material de
empaque, es recomendable tomar, como días de gestión, los comprendidos entre el momento en que se produce el “cierre a depósito” y
hasta que se nacionalizan los productos. Dicho de otra manera, el KPI
de performance de importaciones debe medir desde que el producto
está disponible en el depósito de la Terminal de Cargas Argentinas, y
hasta que se efectiviza el retiro de los mismos (ese dato figura en la
factura de TCA, como días de estadía).
Asumir este criterio, permite determinar el verdadero punto de partida para reducir el lead time de este tipo de operaciones. Cuando el
análisis se centra sobre esta unidad de medida, aparecen cuantiosas
A partir del año 2007 se habilita, en el país, la primera aduana domiciliaria de la industria farmacéutica, instalación que
comienza a operar en forma
Figura 1. Requisitos cuali-cuantitativos aduana domiciliaria
efectiva, a partir del mes de
febrero de 2008.
Esta herramienta que se
transforma en una verdadera
zona de actividad logística
(ZAL), debe ser el resultado
de un plan estratégico que
tenga como objetivos previos, los siguientes:
1) Analizar la causa raíz de
las demoras en la nacionalización de productos,
graneles, materias primas y material de empaque (primordialmente
los introducidos por vía
aérea). Este estudio implica tomar como tiempo
insumido en la liberación
38
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Monitoreo, registro
y emisión de alarmas
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posibilidades de mejora que invitarán a trabajar en equipo con los
proveedores internos (Q.A., Asuntos Regulatorios y Supply Chain) y
externos (locales: Despachante de Aduanas, Agente de Transporte
Aduanero, TCA, Transportista, etc. y foráneos: Fuentes y Forwarder).
El segundo, minimizar la estadía de productos en zonas no controladas adecuadamente, en temperatura, humedad, seguridad e higiene, no requiere mayor explicación. Solo basta con tratar de obtener un
resultado exitoso en el depósito fiscal de Ezeiza, aplicando en éste, el
mismo rigor que se practica para con los depósitos locales afectados
a productos e insumos farmacéuticos. Es decir, auditar utilizando la
lista de verificación incluida en la Disposición ANMAT 5037/09 en las
instalaciones de TCA.
El tercero, reducir la incidencia de canales rojos en los embarques,
tiene solución implementando la Aduana Domiciliaria ya que la cantidad de canales rojos, por tratarse de un operador confiable, se reduce
drásticamente y, en el caso de tener que hacer la verificación, ésta se
realiza en las instalaciones aduaneras del operador.
El cuarto, comenzar a tratar a la “CARGA” como productos farmacéuticos, constituye un verdadero cambio de paradigma dado
que requiere del trabajo en equipo entre las áreas de Importaciones
y Calidad, con vistas a establecer estándares en lo que respecta a
la gestión del tránsito internacional de especialidades medicinales o
sus componentes. De este encuentro, aflorará la figura del Agente de
Carga como responsable de la gestión de medios, de proponer líneas
aéreas seguras, los tránsitos más adecuado, la reserva de espacios,
asegurar la trazabilidad documental y física del embarque y asesorar
sobre los embalajes más convenientes.
Revisados estos objetivos, la aduana domiciliaria se transforma en
un depósito, que localizado dentro de las instalaciones del operador
confiable, cuenta con personal asignado por la Dirección General de
Aduanas, ante quienes se realizan las gestiones de nacionalización de
bienes o los permisos para exportar.
A continuación se describe el procedimiento que aplica para embarques aéreos que, provenientes del exterior, ingresan a TCA:
1. Ingresa el vuelo a la Terminal del Aeropuerto Internacional de
Ezeiza.
2. La compañía aérea recibe los Manifiestos y las Guías Aéreas originales, los ingresa en el Sistema informático de la Aduana y los
presenta en la Terminal de Cargas Argentinas.
3. La empresa de servicios de rampa traslada la carga desde el
avión hasta el Sector de Recepción de carga de la Terminal.
4. El personal de TCA, junto con funcionarios de la línea y de la
Aduana, controlan que la configuración de la carga coincida con
el Manifiesto.
5. En función de las instrucciones del Manifiesto, el personal de TCA
distribuye la carga, asignándola al sector que corresponda. En el
caso de Aduanas Domiciliarias, los productos se almacenan en un
depósito denominado DAP (Directo a Plaza).
6. El sector de almacenaje que reciba la carga, registra la posición
de estiba en el sistema de TCA.
7. Se produce la acción que se denomina “CIERRE A DEPÓSITO”.
A partir de este momento los productos están disponibles para
realizar la gestión de tránsito.
8. El Agente de Transporte Aduanero (ATA) planifica, en función de
los volúmenes a liberar el día siguiente, el transporte para realizar
el traslado.
9. El Agente de Transporte Aduanero genera, en el sistema aduanero, el formulario que autoriza el tránsito entre el depósito fiscal de
Ezeiza (TCA) y la Aduana Domiciliaria. Este formulario se denomina TRAS (en movimientos marítimos, TLAT).
10. El personal del Agente de Transporte Aduanero realiza en la Tesorería de TCA el pago de los servicios de manipuleo y almacenaje.
11. El ATA solicita a TCA la autorización para el ingreso del camión a
la playa de carga.
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12. Ingresado el camión, el ATA solicita la presencia del guarda de la
Aduana para que verifique los productos a transportar y firme, de
conformidad, el TRAS.
13. El ATA entrega la documentación del vuelo y el TRAS al transportista y este último confecciona el remito.
14. El transporte realiza la entrega en la aduana domiciliaria (AD).
15. En las instalaciones de la AD, el personal del sector de Importaciones o del Despachante de Aduanas, registran el ingreso de los
productos en el sistema MARIA, previa verificación físico-documental de los agentes aduaneros de la AD.
16. El Despachante de Aduanas tira canal (concepto que en el ambiente significa la asignación, por parte del sistema aduanero
MARIA, de manera aleatoria, de “canal verde”, que implica que
el embarque sale sin verificación aduanera; “canal naranja”, verificación de documentos únicamente o “canal rojo”, control de
documentos y del físico) y genera el despacho de importación.
17. Presenta el despacho.
18. El guarda de la AD autoriza la nacionalización.
19. Personal del sector de Importaciones o del Despachante de Aduanas registra la salida del depósito en el sistema MARIA.
20. Fin del procedimiento.
En condiciones normales, cada operación debe ser resuelta en
36/48 hs. medidas desde el cierre a depósito. Si se comparan éstos
con los tiempos previos a su implementación, se obtendrá un ratio de
velocidad muy favorable que se traduce, por otra parte en ahorros en
concepto de almacenaje.
Para el caso de operaciones portuarias, el procedimiento es similar
al descripto con menores ahorros y en lo que respecta a exportaciones, el procedimiento es inverso al descripto.
Como en todo proceso de mejora, si la implementación de la Aduana
Domiciliaria fue el resultado del trabajo en equipo y la consecuencia
de resolver previamente los objetivos enunciados, se estará iniciando
un camino desafiante que marca un antes y un después en la gestión
de importaciones y exportaciones. Desde el campo de la dialéctica
misma, en lugar de “manejar carga”, se dirá que se está “gestionando el tránsito internacional de especialidades medicinales”. Desde la
óptica de la logística se estarán introduciendo mejoras cuantitativas,
por los ahorros que reporta la disminución de los tiempos de estadía
en las terminales, y cualitativas, ya que disminuyen drásticamente los
días de exposición de los embarques en ambientes no controlados por
los responsables de Calidad. n
n Referencias:
Resolución General AFIP N° 596/1999 - Dirección General de Aduanas. Aduana
Domiciliaria, complementada por la Res. 671/99 AIFP, y Res 40/99; 21/2000; y
14/2003 del mencionado Organismo.
Resolución ANA Nº: 3343 Año: 1994 - Depósitos Fiscales, relacionada con las normas: Disp. AFIP N° 186/2010 - N. Ext. DGA N° 60/2009 - N. Ext. DGA N° 62/2006
N. Ext. DGA N° 6/2005 - Circ. Tlx. ANA N° 71/1995 - Res. ANA N° 3701/1994 y
modificada por la Res. Gral. AFIP N° 1087/2001 - Res. DGA N° 87/1998 - Res.
ANA N° 1564/1997 - Res. DGA N° 347/1997 - Res. ANA N° 4216/1996 Res. ANA
N° 3612/1996 - Res. ANA N° 3634/1994 y RG AFIP 3477/2013
Gabriel Federico Calicchia: Licenciado en Administración
de Empresas y Magister en Administración y Marketing
Estratégico. Fué Jefe de Contabilidad del Material Comando de la Flota de Mar en la Armada Argentina. Tiene una
trayectoria de 18 años en la industria farmacéutica en
Impuestos y Seguros, Planeamiento Económico, Finanzas,
Control de Gestión y Suministros. Es actualmente Director de Operaciones en
Direccionar – Consultores Asociados en Planeamiento Estratégico, Logística y
Organización y Métodos. Conferenciante de Forum Executive Information. Recibió el premio “El Cronista” - Edición 93 - Área Administración y el premio a la
Excelencia Exportadora - Edición 2007, por La Nación y la Terminal de Cargas
Argentinas.
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autores
institucion
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MATERIAS PRIMAS
Impurezas Elementales
¿Podría su empresa cumplir con
los nuevos requerimientos?
Comité de Expertos de Materias Primas Farmacéuticas - SAFYBI
Como se adelantara en el informe anterior1, la USP2 proponía implementar la
aplicación de los capítulos generales <232> Impurezas Elementales- Límites
y <233> Impurezas Elementales- Procedimientos, a todos los artículos orales
y parenterales (excepto donde se indique otra cosa) a partir del 1° de mayo de
2014 (USP 37-NF 32).
La implementación, de estos capítulos generales, incluía la remoción en
las monografías USP-NF de todas las referencias al Capítulo General <231>
Metales Pesados.
Sin embargo, a partir del 24 de mayo de 2013 el Presidente del Consejo de
Expertos de USP, en consulta con el Comité Ejecutivo del Consejo de Expertos,
ha aplazado la implementación de la sección 5.60.30 impurezas elementales
en Avisos Generales. Como tal, la sección 5.60.30 no se incluirá en los avisos
generales que se publicarán en la USP 37-NF 32, y por lo tanto no se requerirá
a ningún producto farmacéutico en la USP-NF para que cumpla con los capítulos <232> y <233 > en este momento. La omisión propuesta del Capítulo
General <231> Metales pesados también se ha aplazado.
Esta postergación permitirá a USP trabajar estrechamente con ICH Q3D para
alinear sus actividades con la implementación del Capítulo General <232> y
<233>. Por otro lado, podrá la USP trabajar con los afectados por las nuevas
normas de impurezas elementales. En este sentido, la USP planea formar un
grupo consultivo sobre la aplicación del Capítulo General <232> y <233>.
En el capítulo <233> se describen las metodologías analíticas que son apropiadas para poder medir los límites exigidos. Se proponen dos métodos de análisis basados en la técnica de plasma acoplado inductivamente, en función de la
especificidad y alta sensibilidad que presentan para este tipo de determinaciones.
Los métodos descriptos son: ICP-MS3 e ICP-OES.4
Al leer la intención de implementar estas nuevas disposiciones, surgen inmediatamente las siguientes preguntas:
¿Cuales son las razones que llevaron a implementar estas nuevas metodologías? ¿Porque hay tanto énfasis en controlar estas impureza?
¿De qué manera van a poder cumplir los laboratorios nacionales con
estos requerimientos?
A continuación se tratará de responder a estos interrogantes sobre la base
de la información disponible tanto en las farmacopeas USP, EP5, como en organismos internacionales el ICH6 y la EMA7.
Las impurezas elementales deben controlarse porque en determinadas
concentraciones son tóxicas. Además, pueden afectar la estabilidad tanto del
ingrediente activo como del producto formulado.
Las impurezas elementales incluyen catalizadores y contaminantes ambien1 Impurezas Elementales, Revista SAFYBI Pág. 45, Vol53, Nº 137, Marzo 2013.
2 United State Pharmacopoeia
3 ICP-MS inductively coupled plasma–mass spectrometry (ICP-MS).
4 ICP-OES inductively coupled plasma–atomic (optical) emission spectroscopy (ICP–AES
or ICP–OES).
5 European Pharmacopoeia
6 International Conference on Harmonization
7 European Medicines Agency
tales que pueden estar presentes en el producto farmacéutico, en los excipientes o en los ingredientes activos. Las impurezas pueden estar presentes
de forma natural, o añadidas intencionalmente, o pueden introducirse inadvertidamente (por ejemplo, por la interacción con equipos de procesamiento).
Ver tabla 1.
Tabla 1: Origen de impurezas elementales
Material
Origen de impurezas metálicas
Excipientes
Fuentes naturales de donde se obtienen, estabilizantes,
materias primas de síntesis, catalizadores, procesos y
equipamientos de manufactura.
Ingredientes
activos
Materias primas de síntesis, procesos y equipamiento
de manufactura, catalizadores.
Producto
Farmacéutico
Ingrediente activo, excipientes, procesos y
equipamientos de manufactura, envases.
Si bien los límites que se presentan en el capítulo <232> son para productos
farmacéuticos, deben conocerse y reportarse los niveles de impurezas elementales presentes en excipientes e ingredientes activos.
Los límites indicados en el capítulo <232> no son requeridos para los artículos destinados únicamente para uso veterinario y las vacunas convencionales.
Los suplementos dietéticos y sus ingredientes se abordan en el capítulo
general <2232> “Elemental Contaminants in Dietary Supplements”.
Cuando ambos capítulos (<232>, <233>) comiencen a ser un requerimiento regulatorio en EEUU, afectarán a más de 1000 monografías compendiadas en la USP.
Cuando se conocen cuáles son las impurezas elementales que están presentes, o se han añadido, o tienen el potencial de estar presentes, se requiere
garantizar el cumplimiento a los niveles especificados. Una estrategia de control basada en el análisis de riesgo, puede ser apropiado cuando el método de
análisis asegura la detección y cuantificación de los niveles especificados para
cada uno de los elementos considerados.
Debido a la naturaleza ubicua de los mismos, son cuatro los elementos que
deben ser considerados (como mínimo) en la estrategia de control de impurezas elementales basada en el análisis de riesgo: As, Cd, Pb, y Hg. El total de
elementos a determinar se puede ver en la Tabla 2.
La necesidad de cambio del capítulo general <231>, surgió debido a las
deficiencias analíticas que posee el método en cuanto a especificidad, sensibilidad, reproducibilidad y ante la existencia en la actualidad de metodologías de
análisis capaces de medir específicamente niveles bajos de impurezas metálicas con adecuada exactitud y precisión.
El método empleado en el capítulo <231> es colorimétrico. Las impurezas
son complejadas como sulfuros coloreados. La cuantificación se basa en la
comparación visual de las soluciones problemas contra estándares conocidos,
con lo cual los resultados quedan sujetos a la apreciación subjetiva del analista.
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Por otro lado, el método falla en la detección de elementos volátiles como el
mercurio, dando frecuentemente resultados falsos negativos.
En la figura 1, se muestra una comparación de los porcentajes de recuperación entre el método descripto en el capítulo USP<231> y el método de
ICP-MS, para 14 elementos.
exposición es decir de su biodisponibilidad. La dimensión de la exposición fue
determinada de acuerdo a la vía de administración del producto farmacéutico:
oral, parenteral e inhalatoria.
En las Tablas 2 y 3 se presentan los límites propuestos para cada una de
estas impurezas elementales.
Figura 1: Comparación entre Método USP <231> vs ICP-MS
Tabla 2: Límites de Impurezas Elementales para producto
farmacéutico
Ref.:Lewen, N et al, J.Pharm & Biomed.Anal. 35 (2004) 739-752
Las recuperaciones obtenidas con estas nuevas metodologías, para la mayoría de las impurezas testeadas, se encuentran entre el 80-100% mientras
que los análisis de rutina realizados de acuerdo a la USP capítulo <231> Metales Pesados podrían dar falsos negativos, basta observar los resultados obtenidos para el caso de mercurio donde la diferencia entre ambas metodologías
realmente es crítica.
En la Figura 2 se representa una comparación de selectividad y eficiencia
entre diferentes metodologías para la determinación de impurezas elementales.
Figura 2: Comparación de eficiencia y límites de detección entre
diferentes metodologías8
Elemento
Dosis Diaria Oral
PDE
(µg/día)
Dosis Diaria
Parenteral
PDE
(µg/día)
Dosis Diaria
Inhalatoria
PDE
(µg/día)
Límite de
Componente
LVP
(µg/g)
Cadmio
25
2.5
1.5
0.25
Plomo
5
5
5
0.5
Arsénico
Inorgánico
1.5
1.5
1.5
0.15
Mercurio
Inorgánico
15
1.5
1.5
0.15
Iridio
100
10
1.5
1
Osmio
100
10
1.5
1
Paladio
100
10
1.5
1
Platino
100
10
1.5
1
Rodio
100
10
1.5
1.0
Rutenio
100
10
1.5
1.0
Cromo
*
*
25
*
Molibdeno
100
10
250
1.0
Níquel
500
50
1.5
5.0
Vanadio
100
10
30
1.0
Cobre
1000
100
70
25
PDE = Dosis de exposición diaria permitida (Permissible Daily Exposure) para una persona
de 50 kg.
LVP = Parenteral de Gran Volumen (Large Volume Parenteral) dosis diaria mayor a 100 mL
* No es un problema de seguridad
Tabla 3: Límites de Impurezas Elementales para ingredientes
activos y excipientes
Ref.: Agilent Pharma Compliance Tour 2013
Se observa que las técnicas de ICP (Inductively coupled plasm)/ OES (optical
emission spectroscopy) / MS (Mass spectrometry) son las mas adecuadas para
el fin propuesto que es determinar un elevado número de impurezas elementales y a niveles de ppm (partes por millón) o menor.
La selección de los elementos a controlar y los límites establecidos se basaron en evaluaciones realizadas por distintos organismos regulatorios tanto en
Europa como en EEUU (EMA, US-EPA, ICH).Los límites se definieron de acuerdo
al nivel de riesgo, y basados en la dosis diaria y vía de administración.
Cada uno de los elementos puede presentarse bajo diferentes estados de
oxidación y/o complejación. Por ejemplo, el arsénico y el mercurio son de especial preocupación ya que su toxicidad depende de su estado.
La toxicidad de las impurezas elementales depende, además, de su vía de
8 Fast Sequential AAS: Fast Sequential Atomic Absorption Spectroscopy
Flame AAS: Flame Atomic Absorption Spectroscopy
Graphite Furnace AAS: Graphite Furnace Atomic Absorption Spectroscopy
Hydride AAS: Hydride Generation Atomic Absorption Spectroscopy
MP-AES: Microwave Plasma-Atomic Emission Spectroscopy
Elemento
Concentración
límite(μg/g)
para productos
farmacéuticos
orales con una
dosis diaria máxima
<10g/día
Concentración
límite(μg/g)
para productos
farmacéuticos
parenterales con
una dosis diaria
máxima <10g/día
Concentración
límite(μg/g)
para productos
farmacéuticos
inhalatorios con una
dosis diaria máxima
<10g/día
Cadmio
2.5
0.25
0.15
Plomo
0.5
0.5
0.5
Arsénico
Inorgánico
0.15
0.15
0.15
Mercurio
Inorgánico
1.5
0.15
0.15
Iridio
10
1.0
0.15
Osmio
10
1.0
0.15
Paladio
10
1.0
0.15
Platino
10
1.0
0.15
Rodio
10
1.0
0.15
Rutenio
100
10
1.5
Cromo
*
*
2.5
Molibdeno
10
1.0
25
Níquel
50
5.0
0.15
Vanadio
100
10
30
Cobre
100
10
7
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Los valores límites consignados en la Tabla 3, representan la concentración
límite para los componentes (ingrediente activo + excipiente) del producto farmacéutico para un máximo de dosis diaria menor a 10 g por día. Estos valores
se considerarían como límites de concentración por defecto, a partir de los
cuales los fabricantes de productos farmacéuticos deberán negociar con los
proveedores de los componentes el cumplimiento de dichos límites o la aplicación de límites alternativos debidamente justificados.
¿Se podrá cumplir con los límites exigidos?
Esta respuesta en este momento es un enigma ya que el cumplimiento en
los ingredientes activos y excipientes sintéticos o semi-sintéticos dependerá
principalmente de la vía de síntesis, lo cual implicaría realizar cambios en la
misma en caso de no cumplimiento y respecto de los excipientes (componente
mayoritario del producto farmacéutico) el contenido de impurezas metálicas es
mucho mas difícil de estandarizar en el caso de que tengan un origen natural
(derivados minerales, vegetales o animales).
¿Podrán los laboratorios reemplazar los análisis de metales pesados
por estas nuevas metodologías?
La opinión de este Comité de Expertos es que el reemplazo no se podrá
realizar en un corto plazo, porque el equipamiento necesario para hacer estas
determinaciones (ICP-OES; ICP-MS) es escaso en Argentina (no más de diez
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equipos). Actualmente hay equipos en organismos estatales tanto a nivel nacional como provincial9, que están destinados a fines científicos y no a prestar
servicios a terceros. Si bien algunos de ellos están comenzando a trabajar con
algunos laboratorios10, todavía no tienen la capacidad de respuesta que la industria farmacéutica necesita. Esta situación es similar en muchos países del
mundo.
Hasta tanto ICH resuelva como va a ser tratado el control de impurezas elementales, y se implemente esta nueva reglamentación a nivel internacional,
este Comité de Expertos cree necesario que se comience a establecer en Argentina un acercamiento entre la industria farmacéutica y los laboratorios de
investigación que disponen de los equipos, para poder ir ensayando distintas
aproximaciones de los análisis, con el objeto de poder tener una respuesta
efectiva en caso de tener que cumplir con esta nueva exigencia.n
Nota: la notación numérica de este artículo utiliza punto decimal
9 Organismos nacionales que cuentan con equipos de ICP-OES, ICP-MS: CONICET, INTI,
INTA, CNEA, CIN, CEPROCOR.
10 Para obtener información de prestadores de servicios, se puede consultar a SNEM
(Sistema Nacional de Espectrometría de Masas) [email protected]
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Medio Ambiente
LA SALUD HUMANA
El equilibrio en nuestro medio ambiente ha
perdido su capacidad de autopurificarse
Acad. Dr. Héctor I. Giuliani
Hasta los años sesenta todavía se consideraba que la contaminación ambiental era un mal que se debía tolerar como el precio que
había que pagar por los avances logrados en la vida urbana. Incluso
ha habido quienes la consideran un “símbolo de de prosperidad”. En
algún artículo publicado en esta columna hace cierto tiempo, se planteó esta situación como una ecuación en la cual los seres vivientes
produciendo bienes y servicios para su propio bienestar, generaban
no despreciables productos que producían un notable desequilibrio.
El desequilibrio en nuestro medio ambiente – que ha visto rebasada
su capacidad natural para autopurificarse y regresar a su estado armónico – causa efectos tóxicos en la salud humana que pueden ser de
naturaleza biológica, física y química. Conforme se han realizado investigaciones se ha demostrado que los efectos que la contaminación
y el deterioro ambiental en general producen sobre la salud humana,
van más allá de ser simples molestias que se pueden tolerar; estos
efectos impiden la correcta realización de un sinnúmero de actividades y por su causa no es posible el correcto desarrollo de las aptitudes
humanas. Tratar de ocultar la influencia del ambiente deteriorado so-
bre el creciente daño en la salud y las enfermedades que se presentan
en nuestros días resulta no menos que absurdo.
n Los problemas de contaminación ambiental atañen a todos los
sectores
Frente a estos hechos ya no es posible mantener una actitud indiferente, ni por parte de los gobiernos del mundo, ni por la sociedad
civil. Se ha vuelto apremiante buscar soluciones que resuelven de raíz
esta situación, y dada la amplia variedad de elementos involucrados
en ella, hace falta una visión integral que considere los aspectos políticos, económicos, sociales, culturales, científicos y tecnológicos que
resulten pertinentes. Y mientras no se logre implementar dichas soluciones se deben estructurar políticas a corto y mediano plazo que
alisten el camino para conseguir el principal objetivo: restablecer de
manera definitiva la armonía entre la sociedad y la naturaleza. Entre
estas acciones, las más urgentes para el caso de las aéreas urbanas
son aquellas que tiendan los riesgos causados por los altos niveles de
contaminación, como pueden ser los programas de contingencia o la
46
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salud no sólo es la descripción de la patología general de la población,
sino además una exploración de la organización social y de la manera
como se traduce en fenómenos masivos de salud y enfermedad. Esta
situación, que es obvia para epidemiólogos y demógrafos, casi nunca
se toma en cuenta al momento de diseñar las políticas de salud.
La prevención de los daños a la salud basada en medidas sociales y
ambientales ofrece mejores garantías que ninguna otra estrategia. Por
ello la atención primaria de la salud es mucho más que una extensión
de los servicios básicos de salud: abarca factores sociales y de desarrollo, y si se aplica de manera apropiada influirá en el funcionamiento
del resto de Sistema de Salud. El saneamiento general del medio, la
alimentación adecuada, la disponibilidad de servicios y la educación
siempre tendrán una relación mucho más estrecha con la salud que la
exclusiva disponibilidad de atención médica. n
implementación de tecnologías que disminuyan, aunque sea en baja
proporción, las emisiones contaminantes.
La atención primaria a la salud es, fundamentalmente, la asistencia
sanitaria puesta al alcance de todos los individuos y familias de la
comunidad, por medios que les sean aceptables, con su plena participación y a un costo que la comunidad y el país puedan soportar.
La atención primaria, a la vez que constituye el núcleo de un Sistema Nacional de Salud, forma parte del conjunto del desarrollo económico y social de la comunidad.
La salud de cada sociedad depende de la esencia de las condiciones de vida de su población y las bases económicas y sociales
que las determinen. Por lo tanto, la revisión de las condiciones de
Acad. Dr. Héctor I. Giuliani: Fue Investigador Principal del Instituto Superior
de Sanidad de Roma. En la industria farmacéutica ocupó cargos gerenciales
en desarrollo, producción y asuntos regulatorios. Participó diversas Sociedades Científicas y Profesionales. Fue consultor de la Organización de las Naciones Unidas para el Desarrollo Industrial, miembro de la Comisión Asesora
de Desarrollo Tecnológico del Conicet, miembro de la comisión de Salud del
Foro Argentino de Biotecnología, asesor de la Dirección Nacional del Centro
Argentino Brasileño de Biotecnología, miembro de la Fundación Funprecit para
el desarrollo de las ciencias. Ocupó la Presidencia de la Asociación Argentina
de Farmacia y Bioquímica Industrial y fue director de la revista de la entidad
entre 2003 y 2013. Es Director Ejecutivo de la Farmacopea Nacional Argentina.
Desde el año 2004 es Miembro Titular de la Academia Nacional de Farmacia
y Bioquímica.
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Packaging
Proyecto de Inyección
Materiales Termoplásticos
Moldes de Inyección – Parte II
Aníbal H. San Juan
Un factor importante que se debe tener en cuenta al desarrollar un
producto, es el proyecto del molde.
No es lejano cuando para fabricar una matriz, se partía de una
muestra o plano de la pieza y un matricero artesano, por medio de
un croquis se largaba a la aventura de solucionar problemas según
avanzaba en la construcción del mismo.
Pero a medida que se ha tomado experiencia en el uso de los plásticos, se desarrollaron nuevos materiales y programas de computación,
que acompañaron los nuevos diseños más complicados de piezas, con
nuevas exigencias y precisión de terminación.
Es por eso que hoy es importante, partir de un buen Proyecto de
Molde y asociarnos a Matricerias con expertise en materiales de empaque y que nos entregue el proyecto según podamos acordar:
1-Plano de Conjunto, lista de materiales y despiece completo con medidas nominales.
2-Plano de Conjunto, lista de materiales y despiece de cavidad o partes esenciales, con medidas nominales.
3-Planos de Conjunto, lista de materiales y despiece completo con
tolerancias de mecanizado.
-Inyección I
Por ejemplo, tendremos en cuenta:
-Canal de Alimentación o de Colada
Un molde puede tener varias o una sola cavidad y en caso que sea
una sola, la alimentación podría realizarse por el mismo canal de inyección principal.
-Canal de Distribución
Son los que reciben al polímero fundido del canal de alimentación y
lo conducen hasta las cavidades.
Como todas las cavidades deben llenarse al mismo tiempo y en
iguales condiciones de presión y temperatura, es importante su dimensionamiento y en este sentido un canal circular sería ideal pero
difícil de fabricar, por lo que se tiende a secciones parabólicas.
Otro tanto ocurre con su longitud, pues debe ser lo menor posible
para evitar pérdidas de presión y que se enfríe el material antes de
llenar el molde.
-Puntos de Inyección
Deberán localizarse con mucho criterio para facilitar el flujo y la
distribución del polímero en la cavidad, lo mismo que ubicado lo más
cerca del centro de la pieza o en la región de mayor espesor, para
asegurar un llenado uniforme.
-Balance de Cavidades
Deben estar situadas de manera de favorecer el equilibrio de las
fuerzas durante la inyección, por lo que es importante que el punto
de inyección este centrado con relación a las cavidades y canales de
distribución.
Una vez acordado el proyecto, comienza la tarea de generar el Plano
de Pieza y Molde, investigar sobre los materiales, factores que influirán
en el uso de la pieza como medio de trabajo, temperatura, tipo de
esfuerzo mecánico, etc.
A todo esto, se suma la evaluación del impacto de detalles como:
Localización del punto de inyección, Líneas de cierre, Marcas de Refuerzo y Nervaduras y Volumen de producción entre otras.
-Inyección II
-Control de Temperatura del Molde
Es más que importante para tener un ciclo de inyección rápido y una
buena calidad de la pieza, existiendo varias maneras de desarrollar este
tema, según sean piezas axialmente simétricas, rectangulares, etc.
-Extractores
Son los que expulsaran la pieza del molde luego de inyectada y hay
varios tipos como Placas, Pasadores cilíndricos, etc.
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- Molde de tres Placas
Usado cuando tenemos que separar las piezas moldeadas de los
canales de distribución, si la disposición de los canales de distribución en el plano de apertura del molde no es posible o si tenemos
que alimentar centralmente las piezas de n molde con cavidades
múltiples.
- Molde de Pisos
Es cuando dos o más moldes se montan en serie.
- Molde de Canal Caliente
Se usan para inyectar piezas sin canal de distribución (colada).
Molde standard
-Salidas de Aire
Debemos asegurar que durante la inyección se expulsen los gases del
interior del molde por medio de salidas ubicadas en las caras de separación
de las placas, pues una salida inadecuada podrá ocasionar llenado parcial,
vacíos en la pieza, efecto Diésel (daños térmicos como quemado), etc.
Norma DIN 16750 “Moldes de Inyección para Materiales Plásticos”, Nota: Esta presentación es una base de conocimiento y de ayuda sobre la materia.
contiene una división de moldes, clasificados según tipos:
Aníbal H. San Juan: [email protected] - Con forma- Molde Standard o Molde de 2 Placas
ción en Química, se desempeñó como Jefe de Control de
Es el más sencillo pues tiene 2 placas, una con las cavidades y otra
Calidad de Material de Empaque en Unilever, Johnson &
con los machos correspondientes.
Son y Jefe de Desarrollo de Packaging en Laboratorio Elea.
- Molde de Mordazas
Actualmente es Jefe de Desarrollo de Empaque en Laboratorio Craveri, participando en el IAE como Jurado del Concurso Estrella del Sur
Usado para fabricar piezas con muescas, tornillos u orificios laterales
al Packaging y disertante del Módulo Packaging Farmacéutico del Curso de
- Molde de Extracción por segmentos
1 3/25/13 5:24 PM Page 1 Técnico en Envases, además de coordinador y poniente de temas de packaging
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procesos
LA BIOTECNOLOGÍA NACIÓ
CON LA FERMENTACIóN
(Fermentar o perecer)
n Ingeniería genética
El término “Ingeniería genética”, ha sido citado millones de veces
en conferencias, cursos, libros, revistas científicas y periódicos en el
transcurso de los últimos cuarenta años. Como si se hubiera comenzado a incursionar en los misteriosos vericuetos de la “magia negra”,
el entrecruzamiento de los conocimientos que la ciencia ha puesto al
descubierto y las espectaculares novedades del desarrollo tecnológico
son la causa de esta simbiosis que ha sido bautizada como Ingeniería
genética o Tecnología del DNA Recombinante.
En pocas palabras, podemos aseverar que un conjunto de técnicas de la biología molecular y un nuevo panorama de aplicaciones de
máquinas y equipos han permitido dilucidar los mecanismos genéticos que hacen que los seres vivos tengan un lenguaje común e intercambiable. A partir de los años cincuenta el estudio de esta disciplina
se enriqueció con el continuo aporte de conocimientos de física y de
química estructural.
Recordemos que Watson y Crick, dilucidaron la estructura del Ácido
Nucleico en 1953. Ya en los años setenta, se sabía donde se localizaban los caracteres hereditarios y que los seres vivos son la expresión,
en un ambiente determinado, de la información contenida en su DNA
(o a veces en su RNA).
Se podía suponer por lo tanto, que una información genética determinada colocada en el mismo ambiente y en las mismas condiciones,
siempre producirá “estadísticamente” el mismo resultado. Si esa misma información se coloca en “ambientes variables”, lo que se obtiene
son variaciones genéticas a nivel individuo denominadas mutaciones.
En teoría se podría argumentar que si se realizara este tipo de selección en tubos de ensayo operando sobre material hereditario se
podrían obtener moléculas biológicas con las mismas características
de las naturales.
Ello, que es la base de la Ingeniería genética, significa que una similar molécula biológica, independientemente del organismo que la haya
generado, posee siempre la misma actividad pues ésta solo depende
de su estructura química. Una molécula de insulina por ejemplo, producida a partir de la información genética humana debe, en principio,
ser igualmente activa en el hombre, independientemente de si ha sido
sintetizada en una célula del páncreas humano o en una bacteria.
Manipular células vivas o algunos de sus constituyentes (p.ej. enzimas) ya sea en laboratorio o en plantas industriales, constituyó la base
de la Biotecnología.
Hace miles de años, el hombre viene usando empíricamente células, partes de las mismas y métodos biológicos, para producir sustancias que luego utilizaría o de las cuales se serviría.
n Fermentación
La fermentación es un ancestral ejemplo, pero cuyas bases científicas fueron dilucidadas por Pasteur recién a comienzos del siglo XX.
La generalización del término Biotecnología luego del advenimiento
de la Ingeniería genética, tan difundido en el ambiente técnico científico, creó la necesidad de una definición para explicitar su significado.
Es así que, en diferentes foros se convino una definición que más o
Acad. Dr. Héctor I. Giuliani
menos dice lo siguiente “Biotecnología es la utilización integrada de la
bioquímica, la microbiología y las ciencias de la ingeniería en aplicaciones tecnológicas a partir de microorganismos, de cultivos de tejidos
o de otros agentes biológicos para la obtención de bienes y servicios”.
Si utilizamos microorganismos estamos definiendo a la Fermentación, primer proceso empírico biotecnológico que en nuestros días ha
sido claramente optimizado aunque ese proceso científico de optimización debidamente controlada no ha sido simple.
Quien más, quien menos, tiene información de la producción por
estos métodos de antibióticos (penicilina ) , antitumorales (antraciclinas), antihelmínticos (avermectinas), antidiabéticos (insulina), alcaloides (ergotamina), anticolesterolemicos (lobastatina), aminoácidos
(ácido glutámico), enzimas (alfa – amilasa), estrógenos (zearalenona),
inmunomoduladores (ciclosporina), coccidiostaticos (monensina), vitaminas ( cianocobalamina).
Una ordenada descripción de hechos correlacionados puede explicar el avance de la biotecnología y sus aplicaciones industriales.
n Biotecnología en Argentina
Nuestro país no se mantuvo al margen de esta evolución y paralelamente con los países más desarrollados tuvo plantas de fermentación
muy importantes específicamente para la producción de antibióticos,
las cuales lamentablemente han ido desapareciendo.
Cabe preguntarse que paso con ellas, cual es la historia y que modificaciones en la industria y en la ciencia ha provocado su cierre.
La historia es así: la producción de antibióticos por fermentación
comenzó en Argentina en la década del cincuenta con la puesta en
marcha de la primera planta industrial productora de penicilina. Transcurría la época de oro de los antibióticos en los países desarrollados y
eso se reflejaba en la tecnología, el equipamiento, la ingeniería y los
recursos humanos que incorporaban a la industria nacional estos procesos. Vale la pena recordar que estamos en presencia de un proceso
productivo polidisciplinario.
Esa radicación industrial en nuestro país fue considerada de interés
nacional y como tal mereció erigirse como ejemplo, tanto de organización como de instalación. Con posterioridad, en los años sesenta
hubo importantes inversiones de capital para la instalación de nuevas
plantas, incluyendo equipos de servicios autónomos, tales como generadores de electricidad, compresores de aire, etc.
Estas empresas eran de origen transnacional: Squibb, Lepetit, Pfizer
y Cyanamid. Mas adelante, un laboratorio de capital nacional, Bagó,
instaló su propia planta de producción de penicilina, completando ésta
con la síntesis química de buena parte de la familia de las penicilinas.
Estas radicaciones permitieron a nuestro país, tener acceso a conocimientos, tecnologías y equipos sumamente novedosos para su
época y la ocupación y especialización de un gran número de profesionales en distintas áreas de la producción y el desarrollo fueron
realmente notorias.
En cinco plantas, muy bien equipadas, se llegaron a producir en
los primeros años de la década del 70, importantes cantidades de
Penicilina (G y V), Tetraciclina, Cloro y Oxitetraciclina, Estreptomicina y
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Dihidroestreptomicina, Neomicina, Rifamicinas y Gentamicina.
En 1973, la capacidad fermentativa total instalada en el país, era de
1500 m3 y se llegaron a producir, en momentos de plena operatividad,
cerca de 400 toneladas de antibióticos por año, habiéndose llegado a
exportar algunos de ellos.
Es difícil hacer un análisis desapasionado que nos pudiera dar una
común explicación del cierre de todas las plantas desalentando proyectos de ampliación con miras a la exportación habiendo sido operadas por personal especializado local y con rendimientos similares a
los de los productores líderes.
Si bien este no es el objeto de este artículo, podemos afirmar que
la rentabilidad declinó seriamente debido a los mayores costos de los
principales insumos, sin dejar de reconocer la grave crisis energética
mundial que por esos años sobrevino.
Por otra parte, hasta un profano podría deducir cuan difícil se hace
una producción tan compleja por naturaleza en medio de tantos cambios de rumbo económico.
(por ej. la producción de insulina por ingeniería genética) a nivel
industrial habrá que recrear una nueva generación de microbiólogos
industriales.
2) En el rubro antibiótico, el país se ha hecho dependiente de la importación.
3) La comunidad científica se ha volcado hacia las biotecnologías de
punta.
4) El abandono de estas tecnologías, trajo como consecuencia la
desactualización de las plantas instaladas que finalmente fueron
desmanteladas y se desactivaron otras industrias conexas, como
las de materias primas, instrumental, equipamiento, etc., con la
consecuente pérdida de aplicaciones tecnológicas.
5) Se desaprovecha el potencial que tiene nuestro suelo como proveedor de materias primas agro – industriales e incluso el posible uso
de subproductos de otras industrias (p.ej. agua de maceración de
maíz, harinas, azúcares no refinados, etc.) utilizados en los procesos de fermentación.
n Efectos negativos
n El desafío
Más importante que remarcar lo que pasó y por que pasó – es historia antigua – es estudiar la forma de revertir los efectos negativos
de la catástrofe. Este estudio es sumamente importante si se quiere
resucitar algún día no solo la producción de antibióticos sino también
a la Microbiología Industrial como un proceso de trascendencia económica y social.
Sin la pretensión de agotar el tema, enunciamos algunas de esas
consecuencias:
1) Los profesionales y técnicos de las distintas disciplinas que intervienen en el proceso de fermentación – al no existir la capacitación
“in situ” – se han ido extinguiendo. La motivación ha desaparecido.
Para desarrollar las nuevas biotecnologías, enunciadas al principio,
¿Quién estará en condiciones de producir el “salto de escala” en los
procesos con microorganismos recombinantes para la obtención de
productos biotecnológicos?
¿Quién fijará las pautas para la obtención de metabolitos útiles de
células vegetales que es otro rol importante que podría desempeñar la
biotecnología en los próximos años? ¿Quién desarrollará los métodos
de purificación industrial que harán más económicos y por lo tanto
más accesibles a los nuevos fármacos de origen biotecnológico?
De todos modos el desafío es mirar hacia adelante: la fermentación
industrial no es para la Argentina un proceso nuevo; ya lo tuvo y se le
ha ido de entre las manos; lo que debemos hacer es recuperarlo. Los
recombinantes comparten este deseo. n
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PROCESOS
REDUCIR EL RIESGO DE
CONTAMINACIóN BACTERIANA EN
LA PRODUCCIóN BIOTERAPéUTICA
Christopher J. Mach y Donna Riedman
Traducción: Mino Covo
El riesgo de contaminación (especialmente microbiológica) es siempre un tema para el que es necesario prestar atención en los procesos
biofarmacéuticos. Independientemente de la etapa del proceso, ya
sea aguas arriba de un bioreactor, o en el llenado final de un producto estéril, un control efectivo de contaminación sigue siendo un
requerimiento fundamental ya que cualquier posible mejora puede
justificar su investigación. Aún en el caso de procesos validados los
requerimientos de la más alta pureza y el aseguramiento de la esterilidad puede requerir que los fabricantes revisen sus procedimientos y
tecnología. Nuevos procesos presentan una mayor oportunidad para
introducir tecnologías mejoradas que pueden satisfacer estrictamente
los nuevos requerimientos de control de contaminación estipulados
por las agencias regulatorias.
La introducción de una nueva tecnología en un proceso puede sin
embargo generar una preocupación sobre el aumento del tiempo del
proceso para los estudios de validación y calificación para culminar
en la aprobación regulatoria. Enfocamos estos temas para usar como
ejemplo nuevas tecnologías que puedan reducir el riesgo de la contaminación al realizarse conexiones asépticas. Aquí, los datos sobre el
conector de un sólo uso se presenta basado en una interpretación extrema de las condiciones del peor caso, para confirmar la efectividad
del control de esterilidad durante la conexión.
Toda información sobre la validación de este tipo ayudan a la introducción de tecnologías mejoradas más simples, rápidas y seguras.
n Conectores y acoples descartables
Casi todos los procesos biofarmacéuticos utilizados en fluidos estériles implican el uso de conectores estériles. Tales conectores pueden
ser parte de sistemas relativamente simples tales como un simple
punto para ensayo de control de calidad o una unión de un recipiente
de fluido estéril a las líneas de llenado.
Tradicionalmente se usaron los acoples reutilizables, particularmente los de acero inoxidable, pero las tendencias recientes se dirigen
hacia los conectores descartables de un solo uso. En algunos casos
los conectores pueden ser únicos o partes de sistemas de un simple
uso a menudo integrando bolsas flexibles y filtros de cápsulas esterilizantes pre-y/o esterilizable para la eliminación de virus, cápsulas
para purificación por cromatografía y módulos de filtración por flujo
tangencial, bioreactores, etc.
De acuerdo al trabajo de Bioplan Associates 2006 para producción
biofarmacéutica hay dos razones principales para el uso de sistemas
descartables donde el aseguramiento de esterilidad y la reducción del
riesgo de contaminación cruzada, sean aseguradas (1). Antes de embarcarse en cualquier programa de calificación y validación para elementos de conexión descartable es importante reconocer las mayores
características de tales equipos y cómo pueden ser ellos aptos o no
para un proceso específico.
n Importantes caracteristicas de los conectores descartables
No es nuestro propósito entrar en detalle el rango de los productos
usados como productos disponibles actualmente. Sin embargo es importante reconocer sus características que pueden ser ventajosas en el
control de contaminación y de fundamental influencia en un programa
de validación. Estos conectores típicamente incorporan las ventajas de
la práctica del uso de acoples rápidos, tales como velocidad y facilidad de uso. -Sin embargo una característica única (y una de las más
importantes) en algunos desarrollos recientes es la eliminación de la
necesidad de las conexiones en ambientes grado A (Clase 100, ISO 5),
condiciones de flujo laminar. El enfoque de validación descripto aquí es
específico para esos tipos de conectores asépticos o estériles, enfocados exclusivamente en el control de esterilidad del flujo del fluido.
n Conectores asepticos/estériles y acoples
Mucho se ha discutido sobre los términos asépticos y estéril con
respecto a los conectores y sus acoples. ASEPTICO es definido como
“libre de micro-organismos patógenos, como en instrumentos asépticos en cirugía”, y usando métodos de protección contra infecciones de
micro-organismos patógenos como se usan en técnicas de asepsia en
cirugía. ESTERIL se define como “libre de bacterias vivas y otros micro-organismos, como en un área estéril; instrumentos estériles”(2).
Aunque la definición del diccionario de aséptico deja abierta la
posible presencia de micro-organismos no patógenos (de aquí la no
esterilidad), en la práctica el término es aplicado frecuentemente
intercambiándolo con estéril para describir el proceso de conectar dos
componentes estériles en un ambiente controlado (no necesariamente
estéril), de tal manera que la esterilidad de recorridos se mantenga.
En este sentido, los dos términos son usados como sinónimos. Como
un medio para distinguirlos podemos pensar aséptico el proceso de
hacer una conexión que puede ser validada como estéril. En consecuencia aséptico se refiere al proceso de la conexión mientras estéril
se refiere al resultado de la validación de la conexión.
La habilidad de los equipos descartables con conexiones para
mantenerlas estériles en ambientes menos controlados depende de la
barrera estéril dentro de la cual está el conector y en la disponibilidad
de la información de la validación que demuestra el aseguramiento de
esta tecnología alternativa. Tomando estos conceptos y características en consideración, deberemos considerar cómo esta nueva tecnología puede ser validada para demostrar que mantendrá el recorrido
de un fluido estéril consistentemente.
n Abordaje a la validacion
A primera vista el abordaje a la validación puede parecer confuso
a los usuarios potenciales de conectores descartables, especialmente en compañías donde es normal el uso tradicional de métodos de
conexiones asépticas manuales para validación de procesos estériles
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también como para los que no están familiarizados con las nuevas
tecnologías. La realidad es que las compañías biofarmacéuticas, sus
proveedores y organizaciones se han dirigido a esta tarea en años
recientes con considerable vigor y velocidad con el resultado de la
publicación de guías para la industria, recomendando métodos de ensayo y, generalmente aplicando información sobre la validación. Los
métodos básicos de un programa de validación pueden provenir de
diferentes fuentes.
Guías (BPSA) Bio-process Systems Alliance: establecida en el 2006
por la asociación de la industria plástica para cumplir con los desafíos
del uso emergente de los bio-procesos de único-uso, la BPSA ha establecido una guía de los métodos de ensayo para los conectores. Esta
guía provee un buen inicio para un programa de validación porque
describe no solamente los tipos de ensayos que pueden ser apropiados
pero también las fuentes de ensayos de referencia (ISO, ASTM, USP).
La tabla 1 resume los ensayos de calificación para conectores tal como
se encuentran en la guía BPSA.
Datos de validacion básica de los elaboradores de conectores:
una cantidad importante de información se encuentra ahora disponible
de los fabricantes de conectores para demostrar la eficacia y seguridad de sus productos. Resumido en las guías de validación de los proveedores, estos métodos pueden resultar en un soporte significativo
para que los usuarios puedan informar a las autoridades regulatorias.
Información de Validación de Procesos Específicos: para ayudar a
confirmar la adaptabilidad de un conector a un proceso determinado la
información del proveedor puede ser suplementado por ensayos de validación adicionales a menudo realizados en conjunto con el fabricante
de conectores. En muchos procesos sin embargo, sólo un número
limitado de ensayos puede ser exigido: ejemplo, cuando son utilizados
fluidos acuosos simples o los conectores forman parte de un sistema
descartable pre-esterilizado con su propio soporte de validación. En
tales casos la información de calificación del proceso por el proveedor
puede formar la mayor parte del paquete de la validación.
Tabla 1: Resumen de los métodos de calificación para
conectores de un solo uso según la guía de ensayo de calidad de
componente de la BPSA
Tipo de Ensayo
Descripción General
Fuente de
Referencia
Desafío bacteriano y
ensayo de suciedad
Identifica la capacidad de la bacteria
para romper el sello
Fabricante del
conector
Reactividad biológica
in vitro
Evalúa la respuesta de los cultivos
de células de mamíferos frente a los
extractos de los materiales poliméricos
ISO, USP, o EN
Reactividad biológica
in vivo
Evalúa la reactividad biológica de
los animales frente a los materiales
poliméricos o la interacción de los
dispositivos médicos con la sangre
USP o ISO
Partículas de material
Evalúa la presencia de partículas en o
dentro de una muestra
USP o ANSI/
AAMI
Ensayos fisicoquímicos
Mide las propiedades físicas y químicas
de los plásticos y de sus extractos
USP
Ensayos de Velocidad
del Flujo de Agua y de
Caída de Presión
Mide el flujo a través del conector a
diferentes presiones
ISO
Compatibilidad del
Proceso de Esterilización
Confirmación de las características
especificadas por el fabricante
del conector luego del proceso de
esterilización
Fabricante del
conector
nas expuestas de cada conector con más de >106 de esporos de G.
stearothermophilus. Dado que los conectores del tipo aséptico/estéril
son proyectados para operar bajo condiciones secas, estos conectores
Una validación rápida y exitosa es obtenible por:
• siguiendo las recomendaciones emitidas por los fabricantes de conectores y organizaciones tales como la BPSA
• usando ensayos de referencia apropiados
• trabajando en conjunto por los elaboradores de conectores y sus
datos básicos de validación
n Datos Típicos de Validación
Los siguientes ejemplos proveen información de dos de los más exigentes ensayos de aseguramiento de la esterilidad para un conector.
El producto ensayado fue un conector Pall Kleenpak, un conector de
dos componentes que incorpora una barrera protectora con tiras (peelaway) de membrana de 0,2 micrones de extracción rápida. Es esterilizable por radiación gama o autoclave. Después de la esterilización las
tiras de la barrera protegen el recorrido del fluido estéril antes y durante la conexión, y un sistema de cierre irreversible evita la reapertura.
Dos ensayos con desafío bacteriano se realizan sobre estos conectores: un ensayo de desafío de la suciedad con líquido usando
Geobacillus stearothermophilus y un ensayo por aerosoles de Serratia
marcescens .Estos ensayos están basados en ensayos de calificación
descriptos en la guía de BPSA de calidad de componentes como se
muestra en la Tabla 1 (3).
Ensayo Funcional Líquido de Desafío Con Suciedad Bacteriana:
Ese ensayo representa quizás la interpretación más extrema de las
condiciones de peor caso, incluyendo la inmersión de componentes
pre-esterilizados de un conector dentro de un líquido con una suspensión de esporos bacterianos para cubrir todas las superficies exter-
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Figura 1: Esquema simplificado para el ensayo de suciedad
bacteriana sobre conectores descartables
severamente contaminados son luego expuestos a secado antes de
las subsiguientes conexiones y ensayos de esterilidad del recorrido
conectado del fluido. El uso de esporos resistentes al secado asegura la alta viabilidad de la carga durante el secado posterior de los
conectores. Amplios detalles del procedimiento están disponibles en
la guía de validación publicada (4). La Figura 1 muestra un esquema
simplificado de los sistemas de ensayo.
Después de que la conexión se ha completado, la esterilidad del recorrido del fluido fue verificada haciendo circular un caldo de cultivo de
bacterias estéril (por ej., caldo de tripticasa de soja, TSB) a través del
conector, incubando el caldo por siete días y controlando su turbidez
para luego filtrarlo a través de un disco de membrana analítica estéril
de 0,2 micrones. El disco fue colocado dentro del agar, incubado por
siete días adicionales y finalmente fue examinada su esterilidad o la
recuperación de colonias de bacteria.
Un total de 29 ensayos fueron realizados y en todos los casos la
esterilidad del fluido en su recorrido fue confirmada. Controles negativos con conectores no inoculados y pre-esterilizados también dieron
resultados de esterilidad negativos en todos los casos. Los controles
positivos (en los cuales las tiras barrier strips fueron removidas antes de la inoculación y conexión) mostraron la turbidez del caldo y la
consiguiente contaminación por bacterias en los discos de membrana
en todos los ensayos y confirmaron la validez del ensayo de desafío
bacteriano y el procedimiento de recuperación.
Figura 2: Esquema simplificado del ensayo por desafío de
aerosoles bacterianos en conectores descartables
Ensayo Funcional por Desafío de Aerosoles Bacterianos: Un
segundo ensayo complementó el del Ensayo Funcional Líquido por Desafío con Suciedad Bacteriana al proveerse un desafío por aerosoles.
Hemos elegido la Serratia marcescens en vez de la Brevundimonas
diminuta (comúnmente utilizada en desafíos de filtro) para maximizar
la sedimentación sobre los conectores durante su uso y proveer el peor
caso de ensayo de desafío con bacteria en el ambiente.
Este ensayo simuló un llenado de medio estéril similar a los que se
realizan en estudios de validación de procesos específicos realizados
por los usuarios. En este núcleo de estudio de validación sin embargo
las condiciones de peor caso para niveles de ambientes microbianos
fueron introducidos para evaluar los márgenes de seguridad y el aseguramiento de la esterilidad obtenible cuando el producto se usa en un
ambiente altamente contaminado fuera de un grado A/clase 100/ISO 5,
o aún en grado C/clase 10.000/ISO 7 o grado D/clase 1000.000/ISO 8.
La Figura 2 provee esquemas simplificados de los sistemas de ensayo.
Después de la exposición de conectores esterilizados no armados
(binding control) a la bacteria aerosolizada, los conectores fueron acoplados y se pasó a través de ellos TSB estéril hasta un envase de recolección. El líquido fue luego incubado y ensayado su contenido de bacterias como se describió anteriormente. Los controles positivos fueron
incluidos con sus tiras de membrana de extracción rápida (peel-away)
removidas antes del desafío del aerosol así como ensayos negativos
sin desafío de aerosol. La Tabla 2 resume los resultados obtenidos.
Tabla 2: Ensayo de desafío de aerosol con Serratia marcescens
sobre conectores Kleenpak
Ensayo
Total
Aerosolizado (cfu/
ft3)
Promedio en
discos de
sedimentación
(CFU/mL/disco)
S. marcescens
Recuperado
del control
obligatorio
(CFU/set)
S. marcescens
in TSB
Transferido por
el Conector
(CFU)
1
3.9 × 104
3.4 × 102
2.0 × 102
0
2
9.8 × 10
4
2
7.8 × 10
2.1 × 102
0
3
7.2 × 104
7.5 × 102
1.1 × 102
0
4
4
2
2
0
5.3 × 10
5.3 × 10
1.1 × 10
Las condiciones de bacteria aerosolizada representan un ambiente
no controlado muy severo que excede el nivel de partículas del grado D/clase 100.000/ISO 8 por >100x y los niveles de microbios en
los aerosoles por >10.000x En todos los ensayos, la esterilidad del
TSB transferido a través de la conexión completa fue mantenida. Los
controles negativos (medio estéril transferido y llenado sin desafío de
aerosol bacteriano) también dieron resultados estériles en todos los
ensayos. Y como se esperaba los controles positivos (con barrera protectora y tiras peel-away retirada antes del ensayo por aerosol bacteriano) dio recuentos bacterianos (no esterilidad) en el TSB transferido.
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La significación práctica de estos desafíos bacterianos para los
ambientes de producción farmacéutica puede ser demostrada al
comparar estos ensayos con los ensayos de ambientes en las guías
GMP. Los niveles presentados en la Tabla 2 son más que 106xmayores que los límites máximos permitidos para los ambientes grado
A/clase 100/ISO 5 de acuerdo al anexo 1 de la EU y de las guías US
sobre procesos asépticos (5,6). Como se indicó arriba los niveles son
también mayores que 104x que el grado D clase 100.000/ISO 8, ambiente en el cual esos conectores son diseñados para funcionar. En
conclusión, de los ensayos con aerosoles bacterianos se demuestra
que en el recorrido el fluido puede ser mantenido estéril con sus conexiones aún bajo condiciones de peor caso.
n Fácil, Rápido y Seguro
La reducción de riesgo de contaminación bacteriana y la obtención
de altos niveles de aseguramiento de la esterilidad son los mayores
factores de soporte de la aplicación de los conectores descartables. En
el 2002 Richard Friedman del Center for Drug Evaluation and Research
(CDER) de la FDA presentó información mostrando un aumento substancial de productos rechazados por falta de aseguramiento de la esterilidad en un período de 3 años (7,8). Al mismo tiempo la FDA también
reconoció las tecnologías perfeccionadas tales como los aisladores y las
máquinas de llenado form-fill-seal contribuyen significativamente a las
mejoras del aseguramiento de la esterilidad. En realidad las revisiones
y apéndices fueron agregados específicamente a la siguiente guía GMP
de la FDA y de la EU reconociendo la naturaleza especial de las nuevas
tecnologías y recomendando su uso donde fuera aplicable.
Los fabricantes de procesos con tecnología aséptica, que incluye
la aplicación de los conectores asépticos de único uso pueden proveer
asistencia suministrando datos de validación comprensivos sobre la
funcionalidad de sus productos. La información presentada aquí constituye un ejemplo estudios básicos de validación que, en conjunto con
otra información publicada puede ayudar a la introducción de las nuevas tecnologías en los procesos en forma más fácil, rápida y segura. n
El texto de este artículo ha sido reproducido de un artículo previamente publicado en Bioprocess International.
n Referencias:
1 Langer, E. Fifth Annual Report and Survey on Biopharmaceutical Manufacturing. Bioplan Associates Inc.: Rockville, MD, 2006.
2 The American Heritage Dictionary of the English Language, Fourth Edition.
Houghton. Mifflin Company: Boston, MA, 2006.
3 BPSA Guidelines and Standards Committee. Part One: Bio-Process Systems
Alliance Component Quality Test Matrices. BioProcess Int. 5(4) 2007: 52–
67; www.bpsalliance.org/bpsamatrices.pdf.
4 Publication USTR 2232a: Validation Guide for Pall Kleenpak Connector. Pall
Life Sciences: East Hills, NY, 2005.
5 EU Guide to Good Manufacturing Practice, Annex: Manufacture of Sterile
Medicinal Products. European Commission: Brussels, Belgium, 14 February
2008; http://ec.europa. eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol-4/
pdfs-en/2008_02_12_gmp_annex1.pdf.
6 CDER/CBER/ORA. Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced By
Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice. US Food and
Drug Administration: Rockville, MD, September 2004; www.fda.gov/cder/
Guidance/5882fnl.htm
7 R. Friedman. Presentation on Sterility Assurance Issues. PDA Spring Conference, March 2002, Orlando, FL.
8 Stoedter W. Aseptic Processing: How Good Science and Good Manufacturing
Practices Can Prevent Contamination. PDA Letter 38(8) 2002: www.teknopakonline.com/Digest25.htm
Christopher J. Mach
Gerente global de producto y Donna Riedman es líder de proyecto en el departamento de servicios científicos de Pall Life Sciences, 2200 Northern Boulevard, East
Hills, NY 11548; 1-516-801-9546, fax 1-516-484-5228; [email protected].
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recursos humanos
UN MODELO DE LIDERAZGO
BASADO EN ROLES
Un modelo simple de liderazgo que permite
convertirse en un socio estratégico del negocio
y gestor estratégico del capital humano
Lic. Viviana Trejo
n El lider como socio estrategico
El Director General, el Director Ejecutivo (CEO chief executive officer), o el Gerente General, independientemente del titulo del puesto
definido en el organigrama, es la persona que cumple el rol de Capitán del Barco, con lo cual asume la total responsabilidad de dirigir las
tareas de formulación e implementación de los planes estratégicos de
toda la empresa .
La función de planificación estratégica no es una función única de la
máxima autoridad de la empresa, ya que en el proceso participan todos
los responsables de las áreas que cuentan con autoridad y están bajo su
supervisión. El responsable de cada unidad de negocio, división o departamento, colabora directamente con la implantación de la estrategia del
negocio y con el establecimiento de los objetivos, ya sean financieros
(crecimiento de ingresos, beneficios, mayor rentabilidad del capital invertido, etc.), o estratégicos propiamente dicho (mayor participación en
el mercado, mayor calidad de productos, costos mas bajos, etc.).
Estas responsabilidades ponen de manifiesto que todos los involucrados son una pieza clave en la construcción de una organización
competitiva y en la traducción la estrategia empresarial en acciones
operativas, agregando valor en cada una de las decisiones y acciones
que realice durante su gestión.
Bajo esta línea de pensamiento, se destaca que todo responsable,
supervisor, gerente, debe realizar diferentes acciones que permitan
lograr los objetivos empresariales definidos en la estrategia.
Todas estas acciones establecen que el individuo a cargo, debe
asumir su rol de líder basado en resultados. Esto implica definir las
funciones desde una perspectiva múltiple, es decir, basada en valores
tanto estratégicos como operativos.
Como consecuencia, resulta imprescindible mencionar como marco de referencia el modelo de tablero de comando integral propuesto
por Kaplan y Norton, (investigadores de la Universidad de Harvard).
Esta herramienta de administración integral del negocio colabora
con la traducción de las estrategias empresariales en indicadores de
desempeño establecidos a través de la definición de objetivos organizados desde diferentes perspectivas, ya sea financiera, del cliente,
de los procesos, y desde la perspectiva de aprendizaje y crecimiento.
- Objetivos del lider en su rol de socio estrategico desde la
perspectiva financiera
El líder debe focalizarse en objetivos que permitan mejorar la rentabilidad, a través del crecimiento y la diversificación de ingresos, reducción de costos y mejoras de la productividad.
perspectiva de los clientes
El líder debe focalizarse en objetivos que permitan aumentar la car-
tera de clientes, fidelizar a los clientes mas rentables y aumentar la
satisfacción de los mismos.
perspectiva de los procesos internos
El líder debe focalizarse en objetivos que permitan identificar y
mejorar los procesos internos claves relacionados con la calidad de
los productos y servicios, a través de reingeniería de procesos, de la
reducción de los tiempos de entrega, y de la mejora en la calidad de
los productos.
perspectiva del aprendizaje y crecimiento
El líder debe focalizarse en objetivos que permitan desarrollar una
cultura de servicio, cambio e innovación, a través del desarrollo de
las competencias claves para agregar valor a los clientes y accionistas.
Por consiguiente, los responsables de las áreas deben establecer
objetivos claves, los cuales deben centrarse, en las actividades que
aporten valor agregado al negocio, alineando las mejores prácticas
del área a su cargo, con la estrategia del negocio. Logrando así convertirse en un socio estratégico del negocio, transformándose de:
operativo a estratégico, de cualitativo a cuantitativo de reactivo a proactivo, lo que le va a permitir el alcance con eficacia y
eficiencia.
Asimismo, tienen la responsabilidad de llevar a cabo las acciones
para que los objetivos empresariales lleguen a buen término. En su
carácter de gerentes, supervisores, responsables de áreas, tienen que
lograr obtener un estilo de liderazgo estratégico que combine habilidades, conocimientos y actitudes de acuerdo con las necesidades
del negocio.
Competencias centrales del lider en su rol de socio estrategico
•• Conocimiento del negocio: Poseer amplio conocimiento de la industria, del mercado, de los clientes, de los competidores y de los
proveedores.
•• Pensamiento estratégico: Comprender los cambios del entorno,
oportunidades del mercado, amenazas competitivas, fortalezas y
debilidades de la propia organización y del sector a su cargo.
•• Orientación hacia el cliente: Determinar las necesidades de los
clientes y procurar satisfacerlas, así como priorizar las relaciones
a largo plazo,
•• Orientación hacia los resultados: Promover la eficacia y la eficiencia a través del incremento de la productividad de la organización.
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n Lider como gestor del capital humano
El rol del líder como gestor del capital humano es fundamental, a
partir de la definición de la estrategia a aplicar con respecto a la gente
con el fin de incrementar el compromiso y la capacidad de los colaboradores en pos del cumplimiento de los objetivos definidos en su rol de
socio estratégico del negocio.
El gran desafío del líder como gestor del capital humano es convertir
a cada una de las áreas de la empresa en el mejor lugar para trabajar.
A partir de la definición y del desarrollo de las mejores prácticas,
podrá así transformar a la empresa en el empleador elegido por los
mejores talentos.
Las acciones que más se manifiestan en los líderes exitosos son
aquellas que permiten crear una actitud compartida, inspirar confianza, hacer las cosas que se deben hacer y desarrollar a las personas.
que un buen líder no sólo atrae a sus seguidores, sino que ejerce una
influencia positiva sobre ellos, y consigue lo que se proponga a través
de sus actitudes, para ello es necesario que evite algunas de estas
situaciones que producen efectos desmotivantes en sus equipos de
trabajo, como se detallan debajo.
n Algunas actitudes que debe evitar el lider como gestor del
capital humano
En materia de
comunicación
- Estar ausente, o mantener muy poca comunicación
con sus colaboradores
- Comunicar lineamientos incoherentes o
cambiantes sin una razón valida
- No brindar explicaciones cuando sean necesarias
- No escuchar las necesidades de sus colaboradores
- No brindar feedback sobre el desempeño del
personal a su cargo
Las mejores prácticas a incorporar como gestor del capital humano
Orientar y
asesorar
-
-
-
-
-
Guíe, recomiende, aconseje
Comparta su sabiduría
Responda con celeridad
Inspire confianza
Anime a las personas
Facilitar
-
-
-
-
-
-
Logre que las cosas ocurran
Fomente el dinamismo
Establezca compromisos
Elimine obstrucciones
Diseñe caminos
Proponga desafíos
-
-
-
-
-
Mantenga su independencia
Sea el máximo responsable cuando se requiera
Comunique con sencillez y claridad
Negocie lo que considera correcta
Contribuya a que los máximos responsables asuman
la responsabilidad cuando corresponda
-
-
-
-
-
Acepte las diferencias
Sea flexible
Apoye las nuevas ideas y la creatividad
Delegue
Retenga a los talentos
Asumir
decisiones
Gestionar la
diversidad
Motivar
-
-
-
-
Pregone con el ejemplo
Reconozca y premie el buen desempeño
Genere un clima positivo, optimista y cálido
Brindar un trato personal correcto, amable y
respetuoso
- Sea equitativo
La capacidad de liderar equipos de trabajo es un ingrediente clave
en la gestión de las empresas, por lo que es imprescindible reconocer
En materia
de relaciones
interpersonales
- Mostrar un continuo negativismo sobre la situación
de la industria y de las decisiones de la dirección,
- No cumplir con compromisos asumidos con los
colaboradores
Para concluir, los profesionales de la industria tienen un gran desafío por delante: convertirse en líderes que agreguen valor a la organización, planteen el escenario futuro deseado, implementen acciones
que incrementen el retorno sobre la inversión de los accionistas, y
paralelamente despierten el compromiso de sus colaboradores para
trabajar hacia un objetivo común, con entusiasmo y compromiso acorde a la estrategia del negocio.
Al líder exitoso se lo escucha repetir frecuentemente “!!!!VAMOS
POR MÁS!!!! LO MEJOR ESTÁ POR LLEGAR!!!! ”. Esta frase inspira
en los colaboradores compromiso, motivación y desafíos, condimentos fundamentales para lograr transformar a las empresas en el MEJOR LUGAR PARA TRABAJAR!, con lo cual es importante resaltar
que el “LIDERAZGO ES ACCION, NO POSICION” n
Lic. Viviana Trejo: Magíster en Administración con orientación en Recursos Humanos (UB), Posgrado en Competencias Profesionales para Contadores Públicos (UADE),
Contadora Pública y Licenciada en Relaciones Industriales
(UADE). Dirige su propia consultora especializada en RRHH
y lidera numerosos proyectos de consultoría en Gestión de
Recursos Humanos en importantes empresas. Docente de carreras de grado
y posgrado en la Universidad de Buenos Aires y en diversas universidades privadas del país. Ex vicepresidente de la Comisión de Administración de Personal del Consejo Profesional de Ciencias Económicas de la CABA. Miembro de
la Comisión Cambio y Desarrollo organizacional de la Asociación De Recursos
Humanos de la Argentina y de la Asociación de Capacitación y Desarrollo de
la Argentina. Autora de numerosos artículos de su especialidad y expositora
en congresos y seminarios nacionales e internacionales.
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recursos humanos
Gestión de Relaciones
Laborales Preventivas
y Positivas
Dr. Carlos B. Iglesias
Numerosos autores, entre ellos Georges Spyropoulos1 en las últimas
décadas reflexionaron sobre los problemas que enfrentan los sindicatos en el mundo para mantener y crecer en influencia derivado del
deterioro de la situación económica, la reestructuración industrial, la
mundialización de la economía, los cambios en la composición de la
población activa, las nuevas actitudes y comportamientos individuales
(Generación Y), los mecanismos de regulación del mercado de trabajo,
la protección social, el sistema político y otros.
¿Son los gremios reliquias de una época pasada? ¿Pueden sobrevivir los sindicatos? se pregunta Charles Craver2.
“Si existe una palabra que nunca falla para elevar la presión sanguínea de los empresarios es la palabra sindicato” expresa Jeffrey
Pfeffer3. “En la mente de muchas personas, los sindicatos son vistos
como los archienemigos de los prerrequisitos básicos para el triunfo
empresarial: la flexibilidad, la eficacia y un incansable afán por obtener resultados empresariales” finaliza Pfeffer.
De todas maneras, no hay que olvidar que los sindicatos han realizado una extraordinaria tarea limitando los excesos de horas de trabajo, la declaración ilegal del trabajo infantil y la seguridad en el lugar de
trabajo; especialmente luego de la Revolución Industrial.
¿Las empresas en el lugar de trabajo tendrán los delegados que se
merecen?
Argentina, como en muchos otros aspectos, tiene singularidades en
materia de relaciones laborales que la alejan de modelos tradicionales.
No hay país en el mundo que se asemeje al marco de relaciones sindicales argentino. Es único desde el punto de vista laboral.
Según Adrián Goldín4 el Sistema Argentino de Relaciones Laborales
es de una intensa intervención estatal, de alto reglamentarismo normativo, de promoción del sindicato único, de conducción cupularizada
y vertical y de representación única en la empresa.
Los sindicatos argentinos son protagonistas activos en el escenario macro político económico mientras reconocen el derecho de la
empresa para organizar y dirigir el trabajo hacia el interior del lugar
productivo.
Sin embargo, recientes fallos de la Corte Suprema de Justicia5
abrieron grietas poderosas en el Modelo de Relaciones Laborales
Argentino promoviendo mayor libertad sindical y pluralidad de representantes en el lugar de trabajo que, probablemente, den inicio a una
nueva etapa histórica.
Actualmente, pocas veces visto en la Argentina, hay cinco Centrales Obreras y en trámite, pedidos de personería gremial para más de
doscientos nuevos sindicatos que entrarán en puja con los gremios
“tradicionales” por la misma representación de trabajadores. Tampoco, resulta extraño que los Empleados Jerárquicos, también, busquen
asociarse en sindicatos.
En consecuencia, los Gerentes necesitan desarrollar nuevas competencias organizacionales en el lugar de trabajo por diferentes razones:
• La Tasa de Afiliación Gremial especialmente del espacio industrial
comparada con otras partes del mundo seguirá siendo alta;
• La necesidad de promover la productividad será creciente;
• Las empresas que enfrenten alta conflictividad sufrirán el juicio de
la opinión pública;
• Sostener relaciones laborales preventivas y positivas será una ventaja comparativa sobre la competencia;
• Por la importancia que las nuevas generaciones le otorgan al buen
clima de trabajo y su familiaridad con indicadores como los desarrollados por Great Place to Work.
Los sindicatos no son enemigos; nacen a partir de una necesidad.
Si las prácticas de gestión de recursos humanos de la organización
empresarial son sensatas, seguramente, tornarán innecesaria la intermediación. El liderazgo de los mandos medios suele minimizar la
• La complejidad sindical lejos de reducirse se mantendrá y aún crecerá alineada a sectores políticos más reaccionarios;
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acción sindical. Por el contrario, la arbitrariedad y la inequidad de los
supervisores potencia el mal clima y el sindicato resulta inevitable.
Los sindicatos, también, pueden ser poderosos aliados. La investigación concluye que las empresas sindicalizadas son más innovadoras que las que no tienen presencia gremial6. Un estudio7
entre 325 plantas industriales analizó los efectos sindicales sobre
la gestión de la calidad y la participación de los empleados concluyendo que cuando el gremio acompaña la gestión, los indicadores
son mejores que en ambientes no sindicalizados. No hay ninguna
evidencia objetiva que la actividad sindical en sí misma tenga un
efecto adverso sobre la productividad. No se habla del “sindicato
amarillo”; se dice que cuando el sindicato actúa como auténtico
socio estratégico existe el potencial explotado o no para elevar la
competitividad organizacional.
Asimismo, términos como Coopetition elaborados por Barry Nalebuff y Adam Brandenburger8 resultan plenamente vigentes en la Argentina en materia sindical: “Usted tiene que competir y cooperar al
mismo tiempo” se traduce en estrategias conjuntas entre empresas y
sindicatos a la hora de defender y promover políticas sectoriales frente
al gobierno de turno y duras negociaciones para definir las escalas
salariales del convenio colectivo de trabajo.
Algunos indicadores que evidencian la gestión de relaciones laborales en la empresa son:
1. Frecuencia en las medidas de fuerza;
2. Velocidad de resolución de los conflictos colectivos;
3. Número de litigios laborales;
4. Número y tipo de medidas disciplinarias;
5. Despidos con justa o sin causa;
6. Ratios de Productividad;
7. Indicadores de Asistencia y puntualidad;
8. Accidentes de Trabajo;
9. Actividades en Focus Groups;
10.Participación de Empleados en Comités específicos.
De cara a los desafíos que la complejidad sindical genera en el
lugar de trabajo el desarrollo de Competencias Organizacionales resulta clave. Las empresas deben entrenar a sus directivos tanto en
aptitudes personales como sociales. Pocas compañías en forma regular realizan workshops capacitando a sus mandos medios en temas
de relaciones laborales; cuando los realizan, sólo se detienen en los
temas jurídicos.
En línea con Daniel Goleman9 las aptitudes personales y sociales
deben desarrollarse hacia el interior de la organización empresarial
para tener el dominio de uno mismo cuando se negocia con los representantes sindicales: Conocer las propias emociones y sus efectos,
manejar las emociones y los impulsos perjudiciales y la tenacidad
para buscar el objetivo pese a los obstáculos y los reveses. Las aptitudes sociales aplicadas a las relaciones laborales se vinculan con
la empatía como captación de sentimientos, necesidades e intereses
ajenos, tener conciencia política y saber interpretar las corrientes
emocionales de un grupo y sus relaciones de poder, influencia y crear
sinergia grupal para alcanzar las metas colectivas.
Un plan de acción básico en gestión de relaciones laborales no debe
omitir los siguientes aspectos:
• En el proceso de selección de personal incluir un set de preguntas
que permitan monitorear nivel de conflictividad individual;
• Previo al ingreso, verificar exhaustivamente referencias profesionales;
• Siempre involucrar a los supervisores en la problemática sindical;
para la mayoría de los empleados “son la compañía”;
• Comprender que el sistema de comunicaciones internas vertical
ya resulta anacrónico y poco creíble; utilizar vías horizontales más
propias de las nuevas generaciones sin descuidar la utilización de
redes sociales como blogs, facebook y/o twitter;
• El empleo es lo suficientemente trascendente en la vida de las personas que resulta válido involucrar a las familias de los empleados;
• Entrenamiento en gestión preventiva y positiva de relaciones laborales tanto para supervisores como gerentes;
• Un sistema formal de quejas y reclamos que evite sorpresas en el
top management;
• El aseguramiento que los gerentes resulten visibles y accesibles a
todos los empleados;
• La articulación de actividades participativas como focus groups
propiciando sugerencias y feedback.
Siempre es valioso tener un plan de prevención de relaciones laborales en marcha. n
n Referencias:
1 Spyropoulos, Georges Sindicalismo y Sociedad. Problemas actuales del sindicalismo en el mundo. Editorial Humanitas 1991
2 Craver, Charles, Can Unions survive? The rejuvenation of the American Labor
Movement. New York University Press 1995
3 Pfeffer, Jeffrey ¿En qué estarían pensando? Sabiduría poco convencional
para directivos: éxitos y fracasos. Editorial Deusto 2008
4 Goldín, Adrián El Trabajo y los Mercados. Sobre las relaciones laborales en la
Argentina. Eudeba 1997
5 Controversia entre la Asociación de Trabajadores del Estado (ATE) y la Municipalidad de Salta por una rebaja salarial aplicada en 2003
6 Study of Corporate Performance in the UK Manufacturing sector. Centre for
Economic Performance
7 Cooke, William Product Quality Improvement Through Employee Participation. The effects of unionization and joint union management administration.
Industrial and Labor Relations Review 1993
8 Nalebuff, Barry y Brandenburger, Adam Coopetición. Díaz de Santos 1997
9 Goleman, Daniel La inteligencia emocional en la empresa. Vergara 1998
Dr. Carlos B. Iglesias: Director de Consultoría en Prepolare- Relaciones Laborales Preventivas y Positivas. Ex Ejecutivo de RRHH en Abbott Laboratories, Astra Zeneca y Grupo
Sanofi. Ex Titular de la Comisión de Relaciones Laborales
de la Asociación de Dirigentes de Recursos Humanos de la
Argentina ADRHA. Abogado Laboralista– UBA. Becario por
la Organización Internacional del Trabajo – OIT. Auxiliar Docente en Derecho
del Trabajo - UBA - ar.linkedin.com/in/carlosbiglesias/
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riesgo
RIESGO
n INTRODUCCIÓN
Se comenzará esta serie de notas con un muy conocido proverbio:
Por falta de un clavo
Por falta de un clavo la herradura se perdió.
Por falta de la herradura el caballo se perdió.
Por falta del caballo el jinete se perdió.
Por falta del jinete la batalla se perdió.
Por falta de la batalla se perdió la guerra.
Y todo por la falta del clavo de la herradura.
Esta famosa leyenda se basa en la muerte del rey inglés Ricardo III,
cuya derrota en la batalla de Bosworth, en 1485, fue inmortalizada por
el célebre verso de Shakespeare, “¡Un caballo, un caballo! ¡Mi reino
por un caballo!”.
Qué relación tiene este proverbio con la industria farmacéutica?
Se vive en permanentes cambios, de normativas, prácticas, tecnología, clientes por lo que no hay que tenerles temor sino aprender a
convivir con ellos mediante una gestión coordinada e integrada
denominada control de cambios.
Se pueden destacar los siguientes puntos a nivel macro industria:
• Incremento de retiros de mercado (recalls) que ha modificado sustancialmente la perspectiva de las autoridades regulatorias del punto de vista de Buenas Prácticas de Fabricación (GMP).
• El avance tecnológico ha llegado a tal punto que en muchos casos
los tiempos de análisis de Control de Calidad superan el tiempo total
del proceso.
• Los costos de calidad se elevaron a más del 20% del costo total de
la operación por diversos motivos:
a) Incapacidad de predecir los efectos del scaling-up en el producto terminado.
b) Excesivo descarte y mermas.
c) Incapacidad de analizar o comprender las razones por las que
fallan los procesos de manufactura.
d) Desconocimiento del aporte de la historia del producto (life cycle).
Dr. Néstor Oscar Aversa
la falta de similitud o diferentes criterios entre normativas de cada país.
Importancia fundamental en dicha armonización se logró con la creación
de la ICH (The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.)
Se trata de guías armonizadas tripartitas (Japón, Estados Unidos,
Unión Europea). La gestión de riesgo está contemplada en la ICH Q9
Gestión de Riesgos de Calidad (1) (QRM) que forma una trilogía junto
con la ICH Q8 Desarrollo Farmacéutico (2) e ICH Q10 Sistemas de Calidad Farmacéutico (3).
Esta trilogía implica el desarrollo de productos en base al diseño
(Quality by Design) y gestión de riesgos. Tanto el diseño como la gestión de riesgo serán retroalimentados a través de la comercialización
durante todo el ciclo de vida del producto.
Para trabajar con estas ideas hay que tener en cuenta que las las
técnicas de mejora y control de procesos no pueden ir más allá del
diseño. Es su propio límite. Este es un paradigma que, al margen de
las opiniones regulatorias, debe ser entendido por la Alta Dirección de
las empresas y volcarse definitivamente y como fuente de un producto
de calidad a la etapa del diseño: Transformar “lo qué es” en “lo que
debería ser”. Ver figura 1.
Hasta la aparición de la ICH Q8 el desarrollo farmacéutico no era
considerado en las guías y normas regulatorias. La guía ISO de la serie
9000 (4) incorporó con anterioridad al diseño como parte fundamental
de la obtención de la calidad.
Todos estos hechos han motivado un profundo cambio en la manera
de encarar el negocio farmacéutico:
• La calidad del producto y su performance DEBEN ASEGURARSE a
partir del diseño.
• Las especificaciones de los productos DEBEN ESTAR basadas en la
comprensión de como la formulación y factores del proceso impactan la performance del producto (paciente).
• Los fabricantes DEBEN SER capaces de implementar procesos de
mejora continua e innovación y asegurar la calidad de los productos
en tiempo real.
Con ese concepto en mente, se ha incorporado la gestión de riesgo para:
Asegurar la identidad, pureza y potencia de los productos.
Justificar la variabilidad de los atributos críticos de control (CQA’s).
Acelerar los tiempos para descubrir la causa raíz.
Disminuir tiempos y costos de desarrollo, producción y de aprobación regulatoria.
e) Reducir incertidumbre en inspecciones regulatorias.
En ese sentido es fundamental el aporte que ha tenido la armonización
de normas dado que la exportación de productos medicinales demostró
a)
b)
c)
d)
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Figura 1
Figura 2. Modelo de proceso de QRM
Peso
n GESTION DE RIESGOS
La disposición 2819/2004 de la ANMAT(5) incorpora la gestión de
riesgos en su anexo I pero solo tiene en consideración la herramienta
denominada Análisis de Peligros y Puntos críticos de control (HACCP).
Tanto la ICH Q9 como el anexo 20 de la PIC/S (6) incoporan además
otra cantidad de herramientas particularmente útiles. En el caso de la
PIC/S es de cumplimiento voluntario.
Definición:
El riesgo es la probabilidad de ocurrencia de un daño multiplicado
por la severidad de dicho daño.(7). Si se lo aplica desde el desarrollo,
puede constituir una herramienta de gestión preventiva.
Consideraciones generales:
- No es siempre necesario usar un proceso de gestión de riesgos formal.
El uso de procesos de gestión de riesgo informales (usando herramientas empíricas o procedimientos internos) puede también ser considerado aceptable.
Principios:
1) La evaluación del riesgo en la calidad del producto debe estar basado en conocimientos científicos y relacionado con la protección del paciente.
2) Es una parte integral de los procesos de la organización.
3) Es parte del proceso de toma de decisiones.
4) Tiene en cuenta la incertidumbre, su naturaleza y como puede ser
evaluada la misma.
5) Es un proceso sistemático y estructurado.
6) Se adapta a cada compañía.
7) Tiene en cuenta factores humanos y culturales.
8) Necesita de actualización continua.
9) Necesita ser revisado.
10) Facilita la mejora continua de la organización.
El nivel de esfuerzo, formalidad y documentación del proceso de
QRM debería compararse con el nivel del riesgo.
Se observa en la figura 2 el modelo generalmente aceptado de gestión de riesgos:
Planificación:
• Definir el problema y/o riesgo en cuestión, incluyendo las suposiciones que identifican el potencial riesgo.
• Recopilar la información de base y / o datos sobre posible daño o
impacto relevante sobre la salud humana.
• Identificar un líder del tema y recursos. El avance que tiene hoy en
nuestro país todavía hace poco probable la implementación de un
sector específico para la gestión de riesgos. Generalmente es parte
del departamento de Aseguramiento de la Calidad.
• Especificar un detalle en el tiempo de las acciones, que se espera
obtener y tomar decisiones en consecuencia.
¿Como se empieza en la práctica a planificar la gestión de riesgos
de un proceso? Se deben formular varias preguntas:
• ¿Qué es lo que podría salir mal?
• ¿Cuál es la probabilidad que salga mal?
• ¿Cuáles son las consecuencias (gravedad)?
Así el análisis de riesgo es la estimación del riesgo asociado con los
daños que pueda generar. Se trata de un proceso cuantitativo (probabilidad numérica) o cualitativo (alto, medio, bajo) que une la probabilidad
de ocurrencia y la gravedad de los daños.
Control de riesgos:
• Incluye tomar decisiones sobre reducir y/o aceptar riesgos.
• El objetivo principal es reducir el riesgo a un valor aceptable.
• Esto implica manejar la relación costo / beneficio del análisis para
entender el nivel óptimo del control del riesgo, priorizando al paciente (análisis externo) y protección del personal e instalaciones
(análisis interno).
-¿Está el riesgo en un nivel aceptable?
-¿Qué es posible hacer para reducirlo o eliminarlo?
-¿Cuál es el balance adecuado entre beneficios, riesgos y recursos?
-¿Se introducen nuevos riesgos a consecuencia de controlar ciertos riesgos? Esta situación es particularmente importante en la
modificación de sistemas informáticos por lo que es altamente
recomendable la aplicación de los cambios primeramente en un
entorno de prueba.
• La aceptación del riesgo puede ser un acto formal o bien una decisión pasiva en la cual los riesgos residuales no son especificados.
• Aún ante la posibilidad de daños severos ni siquiera las medidas
más fuertes que se tomen pueden eliminarlo totalmente.
Se puede preparar un mapa de riesgos conforme a lo que se indica
en la figura 3.
Comunicación del riesgo:
• Paciente.
• Dentro de una compañía.
• Dentro de la industria.
• A la autoridad regulatoria.
Revisión del riesgo:
• Debe implementarse un mecanismo para revisar o monitorear los
eventos.
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Figura 3. Mapa de riesgos
• Eventos planeados de revisión (revisión anual de productos, inspecciones, auditorías, control
de cambios).
• Eventos no planeados de revisión: análisis de causa-raíz a consecuencia de investigación de
fallas, retiros de mercado.
Metodología:
• Deben emplearse métodos documentados, y reproducibles.
• Debe incorporarse como herramienta fundamental además de la probabilidad y gravedad a
la detectabilidad. Un proceso potencialmente defectuoso puede ser de consecuencias graves
para el paciente pero si es altamente detectable (por ej. proceso de esterilización terminal)
disminuye considerablemente la probabilidad que ocurra. En estos procesos donde hay registros de cada esterilización y con cargas validadas el riesgo paciente disminuye notablemente
con respecto a procesos asépticos donde salvo el test de esterilidad y el monitoreo ambiental
completo (no justificable para rechazar lotes con base científica) no tenemos otra herramienta
para “asegurar” la esterilidad del lote.
• No deben dejar de usarse metodologías tradicionales como manejo de reclamos, defectos de
calidad, desvíos y provisión general de recursos.
Herrramientas:
• Análisis de Pareto.
• Diagramas causa-efecto.
• Hojas de chequeo.
• Diagramas de flujo.
• FMEA (Failure Mode Effects Analysis).
• FMECA (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis).
• FTA (Fault Tree Analysis).
• HACCP ( Hazard Analysis and Critical Control Points).
• PHA (Preliminary Hazard Analysis).
• Risk Ranking and Filtering.
• Herramientas estadísticas de soporte.
En los próximos números comenzarán a desarrollarse las herramientas de gestión de riesgo
y se brindarán ejemplos típicos.
n Bibliografía:
1 Quality Risk Management Q9. Current Step 4 version, Junio 2005.
2Pharmaceutical Development Q8 (R2). Current
Step 4 version, Agosto 2009.
3Pharmaceutical Quality System Q10. Current
Step 4 version, Junio 2008.
4 ISO 9001, cuarta edición, 2008. Sistemas de
gestión de la calidad – Requisitos.
5 ANMAT, Disp. 2819/2004. Anexo 1. Aplicación
de la Metodología de Análisis de Peligros y
Puntos Críticos de Control en la Producción de
Medicamentos.
6 PIC/S Pharmaceutical Inspection Co-operation
Scheme. PE 009-10 (Annexes). 1 January 2013.
7 (ISO/IEC Guide 51), 1999. Safety aspects – Guidelines for their inclusion in standards.
Dr. Néstor Oscar Aversa: Bioquímico egresado de la UBA, Ing. Certificado
en Calidad (ASQ) miembro Senior y del
comité de expertos. Diplomatura en
Gestión de la Calidad (IEEC). Actual Director de Espiral de Calidad, Consultoría y Capacitación en Calidad. Durante 35 años ha desempeñado funciones Gerenciales de Calidad en Alcon, Farmasa, Astra,
G&M, y Gador. Ha recibido entrenamiento en Argentina, México, Estados Unidos, Canadá y Suecia. Ha realizado auditorías
en Argentina, Chile, Uruguay, Colombia y México. Ha dictado
cursos y conferencias en Argentina, Uruguay, Brasil y EE.UU.
sobre Normas GMP, Microbiología, Planeamiento Estratégico
de Calidad, Costos de no Calidad, Reclamos, Endotoxinas
Bacterianas, Aseguramiento de Calidad, Control Estadístico y
Validación de Procesos, Presupuesto base cero, Calificación de
Proveedores, Formación de Auditores.
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NUESTROS ANUNCIANTES
Cromatografía de Exclusión
por Tamaño Absoluto
Anticuerpo IgG4: DLS & Cromatografía
n Introducción
La cromatografía de exclusión por tamaño
(SEC) y la dispersión de luz dinámica (DLS) son
dos tecnologías comunes para los laboratorios de
proteínas. La SEC es un método de rutina para
la purificación, identificación y cuantificación de
mezclas de proteínas, y la DLS es otro procedimiento de rutina para el tamaño de pre columna
y las mediciones de polidispersión, junto con la
cuantificación agregada. El acoplamiento de las
tecnologías DLS y SEC fue difícil, debido en gran
medida al hecho de que las concentraciones de
muestra de proteína eluída tienden a estar muy
por debajo del límite de detección para la mayoría
de los instrumentos DLS. Como se ve en esta nota,
el Zetasier Nano de alta sensibilidad de Malvern
Instruments puede abordar el desafío que presenta esta concentración baja de proteína.
n Experimentación
La dispersión de luz dinámica mide las fluctuaciones de intensidad de DLS para determinar la
distribución de tamaño de un conjunto de partículas en una solución. La información de tamaño
se extrae del correlograma por ajuste exponencial,
donde solamente son necesarias la temperatura y
la viscosidad del medio.
La cromatografía de exclusión por tamaño,
SEC, separa los materiales sobre la base de su
tamaño hidrodinámico y/o su afinidad selectiva.
El perfil de elución brinda conocimientos sobre
la distribución, y puede interpretarse como una
distribución de tamaño. Con la combinación de
la alta resolución de la cromatografía y la facili-
dad en la adquisición de datos que brinda la DLS
se puede identificar rápidamente o confirmar la
identidad pico. Se utilizó una columna Superdex
200 (GE Healthcare, Uppsala, Suecia) para la
separación de un anticuerpo (IgG4) de un peso
molecular esperado de 150 kDa. La proteína fue
preparada en un búfer de bicarbonato de amonio
0,1 M (pH sin ajustar) a una concentración de 7
mg/mL. Se inyectaron 100μL, es decir la columna recibió una carga de 0.7 mg de proteína.
El sistema corrió a una tasa de flujo de 0,5 mL/
min, y la dispersión de luz dinámica fue analizada
cada 3 segundos. El software registró todas las
funciones de correlación y valores de intensidad.
n Resultados
La muestra contenía una gama de ensambles
más grandes que se eludía brevemente después
del volumen nulo. El anticuerpo fue separado
en dos picos. El monómero principal es razonablemente monodisperso, y llega básicamente a
un pico único en el perfil de elución. La Figura
1 muestra el tamaño promedio z (DLS) y la traza
de intensidad de la dispersión de luz. El pico de
monómero se eluyó entre 13,3 y 14,2 mL con un
diámetro de 11,6 nm. Se acerca al tamaño esperado para esta molécula. Una predicción del peso
molecular a partir del tamaño medido nos conduce a 200 kDa, tal como se esperaba es un poco
más grande que los 150 kDa nominales. Este aumento se debe a la forma de Y de la molécula, esta
familia de proteínas no encaja perfectamente con
el modelo de familia de proteína globular. Una proteína globular compacta típica de 150kDa tendría
Figura 1: diámetro hidrodinámico (promedio z, nm, en azul) e intensidad
de dispersión de luz (kilos por segundo, en verde) versus volumen de
elución para IgG4, inyectada en la columna Superdex200
un tamaño de 10 nm. Sin embargo, este estimado
confirma claramente la presencia del monómero.
Los resultados pueden interpretarse en términos
de una distribución de volumen.
La figura 2 muestra la distribución de tamaño
eluído por volumen, con su resumen asociado
de los hallazgos. La amplia mayoría (95,8% por
masa) está contenida en el pico de elución del
monómero.
n Sistema Zetasizer Nano
El sistema Zetasizer Nano de Malvern Instruments es el primer instrumento comercial que
incluye el hardware y el software para las mediciones de dispersión de luz electroforética, estática, dinámica y combinada, dándole al investigador
una amplia gama de propiedades de muestra, incluyendo el tamaño, el peso molecular, y el potencial zeta. El sistema fue diseñado específicamente
para cumplir con los requerimientos de volumen
de muestra y concentración baja típicamente asociados con las proteínas y otras aplicaciones biomoleculares, junto con los requerimientos de alta
concentración para aplicaciones coloidales. Como
consecuencia del diseño óptico patentado, las especificaciones de Zetasizer Nano para un tamaño
de muestra y concentración excedió ampliamente
a los demás instrumentos de DLS en el mercado,
con un rango de tamaño de 0,6 nm a 6 μm y un
rango de concentración de 0,1 ppm a 30% p/v.
Estas capacidades de alta sensibilidad también
son aplicables a las mediciones de flujo en tiempo
real, y facilitan las mediciones de SEC absoluta y
otras mediciones HPLC. n
Figura 2: distribución de tamaño eluido a partir de IgG4. En el análisis del
perfil de elución se demostró que la mayoría por masa era monómero.
Diám. (nm) %Int. Ancho (nm)
MW (kDa) Ancho (kDa) Com. (mL) Fin (mL)
Diám. (nm) %Volumen
Ancho (nm)
MW (kDa)
Ancho (kDa)
Pico 1:
Pico 2:
Pico 3:
11,60
15,89
38,54
206
430
3420
Pico 1:
Pico 2:
Pico 3:
11,46
15,89
35,46
0,8496
1,556
3,881
200
430
3000
0,454
1,87
15,9
78,6
7,2
4,1
0,7635
1,163
2,011
0,354
0,947
3,41
: 13,25
: 11,51
: 10,11
: 14,2
: 12
: 10,39
95,8
3,9
0,3
Volumen (%)
Intensidad (kcps)
Promedio Z (d.nm)
Distribución del Tamaño de Partículas Eluído por Volumen
Tamaño (d nm)
Volumen (mL)
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NUESTROS ANUNCIANTES
La importancia de la caracterización
de sistemas coloidales y la
administración de medicamentos
era insuficiente; además, los desarrolladores subestimaron masivamente el nivel de
sofisticación técnica requerido para comprender la operación del sistema in vivo e
in vitro.
Es posible comenzar a entender estos sistemas únicamente con la aplicación de técnicas modernas en caracterización coloidal. Los
liposomas son un ejemplo excelente de esto.
n Administración de medicamentos
liposomales
Los liposomas se forman al dispersar un
fosfolípido en agua. Su tamaño puede variar
desde unas pocas decenas de nanómetros a
varios micrones, dependiendo de la forma en
que fueron generados. Su superficie química
está relacionada con los fosfolípidos utilizados
para producirlos. Una gran cantidad de los
primeros estudios realizados describían a los
liposomas como neutrales, ácidos o básicos.
El liposoma de tipo neutral estaba hecho en
base a fosfatidilcolina; al de tipo ácido se le
agregaban lípidos ácidos (por lo general fosfatidilserina) y al tipo básico se le agregaba
estearilamina.
Por lo general, se partía del supuesto de
que sus cargas eran cero, negativa y positiva
respectivamente en un pH 7. Solamente con
la aparición posterior de instrumentos capaces de medir el potencial Zeta (por ejemplo la
serie Zetasizer) se pudo evaluar la verdadera
naturaleza de estos sistemas sobre la base de
una rutina.
La Imagen 1 muestra el potencial Zeta de
tres sistemas liposomales como una función
del pH, ahora sabemos que los liposomas
“neutrales” tenían una carga altamente negativa en muchos casos, porque solamente se
necesitan de 1-2% de los lípidos ácidos para
suministrar una carga de ~ -40 mV.
No resulta sorprendente que muchas de
las primeras conclusiones con respecto a la
relación entre carga de superficie y comportamiento in Vitro presentaran conflictos o resultaran inválidas.
La caracterización del tamaño de los liposomas también tuvo mucha importancia. Los
liposomas formados a partir de técnicas de
“agitación” a baja velocidad (o cizallamiento
ligero) eran grandes y polidispersos; los que
se formaban a alta velocidad (o cizallamiento
alto) (por ejemplo con ultrasonido) podían llegar a ser muy pequeños, con un diámetro que
podía alcanzar los 20 nm.
En consecuencia, el análisis sofisticado del
tamaño de la partícula es de vital importancia;
los sistemas más grandes pueden caracterizarse con difracción de luz o detección de
zona eléctrica, pero los sistemas más pequeños necesitan técnicas de dispersión de luz dinámica. Una vez más, muchos de los primeros
en investigar el tema trabajaron con la técnica incorrecta o informaron que el tamaño se
medía por “tamaño láser” y esto daba lugar a
muchas interpretaciones. Por supuesto, el tamaño es de gran importancia para determinar
el comportamiento in vivo, los liposomas más
grandes estaban instalados en el lecho capilar
del pulmón (con la urgencia repentina de pa-
Imagen 1:
Potencial Zeta (mV)
La administración exacta de medicamentos
a sitios de acción específicos es un área muy
extensa y de actividad permanente dentro de
la tecnología.
Los beneficios de la administración de medicamentos sofisticados son muchos; entre
los objetivos mas atractivos podemos mencionar la menor cantidad de efectos colaterales, dosis más bajas y la capacidad de tratar
condiciones que de otra manera serían intratables. Lo mismo sucede con la generación de
una nueva propiedad intelectual cuya patente
original se venció.
El término “sistemas de administración de
medicamentos” encierra una amplia variedad
de técnicas, entre las que se incluyen los aerosoles para inhalación, las cápsulas de alta
tecnología que liberan la droga en partes específicas del cuerpo, dispositivos transdérmicos y reservorios oftálmicos. En este artículo
veremos un resumen de una ruta diferente,
la de los sistemas inyectados, y en particular
aquellos en los cuales la droga se encuentra
en un dispositivo coloidal o de micropartícula.
La idea de inyectar los medicamentos en una
especie de “paquete” no es nueva; en 1960
Paul Ehrlich acuñó el término “bala mágica”
para referirse a un dispositivo que llevaba las
drogas directamente a un sitio específico (Ehrlich, 1906).
Sin embargo, pasó mucho tiempo antes
de que se encontrara la primera tecnología coloidal potencialmente útil. Fue a través del descubrimiento de los liposomas
(Bangham, 1958), que eran estructuras
vesiculares huecas compuestas de fosfolípidos. Los farmacéuticos aprovecharon
los liposomas para desarrollar una enorme
cantidad de literatura sobre formulaciones
liposomales de todas las drogas virtualmente imaginables. La mayor parte de este
material es de valor dudoso o está basado
en una terapéutica improbable. No es sorprendente que muy pocas de estas formulaciones se hayan convertido en productos
viables o que incluso ahora, más de 30 años
después, los primeros productos liposomales estén empezando a entrar al mercado.
En retrospectiva, tampoco sorprende que
muchos de estos proyectos hayan fracasado. En muchos casos, las formulaciones
eran bastante ingenuas y su caracterización
PC + Estearilamina
PC
PC + PS
pH
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tentar tratamientos para el cáncer de pulmón)
y los más pequeños absorbidos por el hígado
y el bazo.
En este sentido es esencial una caracterización detallada de las formulaciones. La capacidad de la luz dinámica dispersa para medir las
distribuciones de tamaño es particularmente
útil, debido a que permite la investigación del
efecto de pequeños cambios en la formulación.
Por ejemplo, puede ser esencial para evitar la
formulación de partículas grandes o agregados
en la formulación, que transportan la mayor
parte de la masa. La capacidad del algoritmo
CONTIN para la deconvolución de las distribuciones de manera confiable demostró tener una
utilidad sobresaliente en este sentido.
n Las defensas del cuerpo
La capacidad del hígado y el bazo para absorber los coloides inyectados continúa siendo
un problema central para esta ruta de administración de medicamento. Las células inmunes llamadas macrófagos tragan las células,
como lo harían con cualquier objeto extraño
en circulación, para luego degradarla o metabolizarla. De este modo, el transportador del
medicamento no permanece en circulación
por el lapso necesario e incluso puede dirigir
el medicamento a las rutas metabólicas que
estamos tratando de evitar. Prevenir la absorción de este sistema denominado retículo
endotelial es un desafío mayor, y se está realizando un pequeño progreso al estudiar los
efectos de la química en la superficie de los
coloides sobre el comportamiento de las partículas in vivo. En la actualidad, el enfoque más
exitoso fue rodear la partícula con una capa de
polímero injertado o absorbido con grupos de
cadena larga de polioxietileno, que se extienden en el ambiente acuoso. El espesor de tales
capas de polímeros varia de 1-10 nm para la
mayoría de los polímeros (en este sentido, se
realizaron estudios exhaustivos en las poloxaminas poloxámeras) y se utilizó la dispersión
de luz dinámica para medir el espesor en la
capa de polímero interfacial (Muller 1991).
La desventaja de este enfoque es que el espesor de la capa se mide por diferencia, y por
lo tanto las mediciones deben ser exactas. Actualmente la dispersión de neutrones promete
brindar información más detallada (Washington et al 1995), particularmente en sistemas
de emulsión, donde la partícula “desnuda”
no puede medirse con fines de substracción.
Por ende, ahora tenemos liposomas con fosfolípidos PEG que se denominan “liposomas
furtivos” con tiempos de circulación vascular
extendidos (por ejemplo. Mayhew et al, 1992).
n Sistemas coloidales modernos para la
administración de medicamentos
Se realizaron estudios sobre una amplia
gama de sistemas coloidales alternativos
para la administración de medicamentos. El
poliestireno fue estudiado extensivamente
desde que está disponible en los tamaños de
monodispersores exactos, permitiendo el estudio del efecto de tamaño sobre el comportamiento in vivo. Sin embargo, el poliestireno no
puede ser metabolizado, y se acumula en el
cuerpo. Por este motivo, la mayoría de los estudios ahora se concentran en sistemas “biodegradables” que pueden ser metabolizados
mientras hacen su trabajo. Algunos de los más
populares en este momento son:
1. Partículas basadas en Acido Poli láctico
(PLA), poliglicolato (PLG), y copolímeros
de este estilo (PLGA) (McGee et al 1995,
Hausberger and Deluca 1995). El método
de evaporación de disolvente es la técnica
más popular para formular estos materiales. En resumen, el polímero y la droga son
disueltas en un disolvente (por lo general
diclorometano) y esta solución se dispersa
en agua con un surfactante (que suele ser
alcohol polivinílico) a través de la utilización de una técnica de cizallamiento alto
como el ultrasonido o la microfluidización.
El disolvente luego se evapora, y deja las
partículas de polímero cuyo tamaño va de
80 a 500 nm. Más recientemente el polímero se modificó al injertar las cadenas de
óxido de polietileno para que formen materiales PLA PEG, que formen tanto sistemas
de micelas como autoensamblaje de partículas. La capacidad de medir el tamaño
utilizando la dispersión de luz dinámica es
esencial para estudiar estos sistemas, en
los cuales las partículas del autoensamblaje pueden tener tamaños tan pequeños
como 10 nm.
2. Las emulsiones, en especial las que se basan en triglicéridos vegetales estabilizados
por fosfolípidos. Estos materiales fueron
utilizados durante varias décadas para la
administración intravenosa de grasas con
fines nutricionales (“Intralípidos” y sistemas similares).Estos sistemas también son
extremadamente útiles, ya que los medicamentos hidrófobos se disuelven en aceite
antes de la emulsificación. El tamaño de la
gota es normalmente de alrededor de 250
a 350 nm, y los sistemas son estabilizados
electroestáticamente por el emulsificador.
Durante la última década se alcanzó una
comprensión detallada de estos sistemas
a través del uso de la dispersión de luz dinámica para estudiar el potencial zeta y su
relación con la química de superficie. Este
laboratorio llevó a cabo estudios que investigaron la relación entre el potencial Zeta,
la absorción iónica, y la estabilidad, donde
mostró cómo formular emulsiones estables
con medicamentos. En el mercado ya hay
emulsiones de diazepam (Diazemuls, Kabi
Pharmacia; Von Dardel 1983) y Propofol,
(Diprivan, Zeneca; Glen and Hunter 1984)
y una amplia gama de otros medicamentos
están en etapa de investigación. El problema más significativo con los sistemas de
emulsión es que pueden atravesar la coalescencia con un aumento en el tamaño de
la gota si no están bien formulados. Esto
puede representar una dificultad cuando
se recurre a la dispersión de luz dinámica
para medir los tamaños de la gota, debido
a que las gotas más grandes pueden salir
del rango de tamaño cubierto por DLS; por
este motivo la difracción es más apropiada. Por lo tanto, el uso de ambas técnicas
es esencial para tales formulaciones, y en
realidad, este enfoque es de gran valor en
el estudio de la estabilidad de todos los sistemas de administración coloidal.
3. Micropartículas proteicas, como los compuestos de albúmina. (Truter 1995, Shafi
et al 1995).
Para lograr estas partículas, se disuelve la
albúmina y el medicamento en agua, y esta
solución se dispersa en aceite (por lo general aceite de oliva) en un homogeneizador. Se
agrega un agente de entrecruzamiento como
el glutaraldehído para desnaturalizar la proteína, aunque también se puede recurrir al
calentamiento. Las partículas sólidas de albúmina con la droga pueden recuperarse a partir
del aceite. Esta técnica crea partículas con un
diámetro de 1-10μm, un tamaño superior al
normalmente considerado para la administración intravenosa. En consecuencia, estas
partículas son utilizadas para el estudio de la
embolización arterial, particularmente en el
tratamiento de tumores hepáticos o pulmonares. Las partículas tienen el tamaño suficiente
como para alojarse en el lecho capilar cerca
del tumor, donde inhiben el flujo sanguíneo y
dejan sin oxigeno al tejido tumoral. Mas recientemente, se realizaron partículas de albúmina lo suficientemente pequeñas como para
circular libremente a través de la técnica de
coacervación, en la cual la solubilidad de la
albúmina desciende con la sal.
n Conclusiones
Estas ideas representan tan solo una pequeña fracción de la actividad actual en administración de medicamentos a través del
sistema coloidal. El desarrollo de esta tecnología está expandiendo nuestros límites de comprensión de la ciencia coloidal y los sistemas
con organización propia. También utiliza métodos físicos tan diversos como la dispersión
neutrónica o de luz, microscopía de sonda de
barrido y modelado molecular. Esperamos que
la administración de medicamento con el sistema coloidal brinde respuestas a algunos de
los problemas terapéuticos más desafiantes
durante el nuevo milenio. n
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Septiembre de 2013
|
Volumen 53
Nº 139
Septiembre de 2013
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