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Pros y contras del manejo de fármacos biológicos en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal Raquel Vicente Lidón Médico Adjunto Aparato Digestivo Hospital de Alcañiz 5 de octubre de 2011 Enfermedad Inflamatoria Intestinal Definición – Etiología es desconocida – Curso clínico está caracterizado por fases recidivantes de agudización y de quiescencia – Evolución clínica difícil de predecir – Tratamiento no es específico – Pronóstico condicionado por la cronicidad Etiología Desconocida……… Teoría más aceptada Predisposición genética EIIC Factores ambientales (Flora intestinal, infecciones..) Alteración sistema inmunitario Concepto Expresión mantenida y autoperpetuada de una síntesis anormal de mediadores de la inflamación (TNF, , IL-12, ……….) Afecta a individuos genéticamente predispuestos Iniciada por factores ambientales parcialmente Identificados Produce inflamación y ulceración grave de la pared intestinal, a menudo asociadas a fenómenos inflamatorios sistémicos Clasificación Colitis Ulcerosa Recto +/- colon Continua /difusa Simétrica Mucosa Enfermedad de Crohn Boca hasta el ano Discontinua/segmentaria Asimétrica Transmural: fisuras, fístulas, abscesos. Colitis inclasificable/Indeterminada 10 % J.E. Lennard‐Jones. Scand J Gastroenterol 1989 Clasificación de la colitis ulcerosa según su localización y gravedad E1) Proctitis ulcerosa E2) Colitis izquierda o colitis distal E3) Colitis extensa (pancolitis) S0) Colitis en remisión (Colitis silente): no hay síntomas S1) Colitis leve: cuatro o menos deposiciones al día con sangre, sin fiebre etc. S2) Colitis moderada: criterios intermedios entre leve y grave S3) Colitis grave: seis o más deposiciones diarias con sangre, fiebre, leucocitosis, taquicardia, anemia y aumento de la VSG, a menudo con signos de afectación (“toxicidad”) sistémica grave. Silverberg .Can J Gastroenterol 2005 Clasificación de la Enfermedad de Crohn Edad al diagnóstico (A) • A1 16 años o menos • A2 17‐40 años • A3 >40 Localización (L) • L1 Íleon terminal L1+L4 (ileon terminal+tracto digestivo alto) • L2 Colon L2+L4 (colon+tracto digestivo alto) • L3 Ileocólica L3+L4 (ileocólica+tracto digestivo alto) • L4 Tracto digestivo alto Patrón clínico (B) • B1 Inflamatorio B1p (inflamatorio y perianal) • B2 Estenosante B2p (estenosante y perianal) • B3 Fistulizante B3p (fistulizante y perianal) Silverberg .Can J Gastroenterol 2005 Síntomas de la CU Síndrome rectal Tenesmo Urgencia Falsas deposiciones Mucorrea sanguinolenta Rectorragia Emisión de moco Diarrea (estreñimiento) Dolor abdominal Afectación sistémica ◦ Fiebre ◦ Astenia, anorexia, pérdida peso Manifestaciones extraintestinales (pioderma gangrenoso, sacroiteintis , uveitis….) Endoscopia en la CU Síntomas de la Enfermedad de Crohn Astenia Diarrea crónica con dolor abdominal (10% sin diarrea). Manifestaciones clínicas más Rectorragia poco frecuente variables que en la CU por la Pérdida de peso (retraso pondo-estatural en afectación niños) transmural y la variabilidad de Afectación sistémica (fiebre, astenia, la extensión anorexia, pérdida peso) Enfermedad perianal (absceso o fístula) Masa abdominal (plastrón o absceso intrabdominal) Endoscopia en la EC Términos importantes Respuesta • Disminución de los síntomas de la enfermedad • Puede ser clínica , endoscópica y/o histológica Remisión • Desaparición de los síntomas de la enfermedad • Puede ser clínica, endoscópica y/o histológica Recidiva (brote) Recurrencia • Reaparición de los síntomas después de un periodo de quiescencia o inactividad • Tiene gravedad variable • Reaparición de nueva enfermedad macroscópica después de una resección quirúrgica “curativa” Evolución de la CU Sin tratamiento médico continuado, la tendencia es que un 50‐80% de pacientes presente recidivas al año Algunos pacientes tienen actividad crónica mantenida a pesar de tratamiento adecuado Entre un 20‐30% de pacientes presentan brotes de extensión La necesidad de colectomía es del 25‐30% a los 10 años La CU se asocia a un mayor riesgo de cáncer de colon Evolución de la enfermedad de Crohn Patrón clínico variable a lo largo del tiempo Brotes frecuentes y necesidad de cirugía (sobre todo en patrón fistulizante) Evolución natural hasta un 80% requieren cirugía en algún momento Cirugía no curativa : Recurrencia postquirúrgica frecuente ◦ 30 % a los 3 años ◦ 60 % a los 10 años. Objetivos del tratamiento Reducir la inflamación Inducir y mantener la remisión Mejorar la CALIDAD Cicatrización completa y mantenida de la mucosa DE VIDA de los Reducir el uso de corticoides, hospitalización pacientes y cirugía manteniéndola en el Evitar complicaciones (fístulas, abscesos, malabsorción, tiempo estenosis) Tratar de manera eficaz las manifestaciones extraintestinales Plan de tratamiento Inducir la remisión de forma rápida Mantener la remisión en el tiempo (prevenir las recidivas) Evitar y controlar complicaciones Mínimo riesgo Máxima eficacia Fármacos utilizados en la EII Aminosalicilatos • Salazopirina • Mesalazina (Claversal ,Pentasa, Mezavant, lixacol ) Antibióticos • Metronidazol • Ciprofloxacino Corticoides • Prednisona/metilprednisolona (Dacortin, Urbason) • Budesonida/Beclometasona (Entocord, Clipper) Inmunomoduladores • Azatioprina (Imurel) • Metrotexate Biológicos (agentes antiTNF) • Infliximab (Remicade) • Adalimumab (Humira) Estrategia de tratamiento Más grave BIOLOGICOS CIRUGÍA Año 1999 Inmunomoduladores (Azatioprina, Metrotexato) Menos grave Aminosalicilatos/ corticoides/ antibióticos Eficacia del tratamiento convencional Limitada ◦ Brote agudo de EC y CU: Fármacos clásicos NO siempre Un tercio no controlado por corticoides >30% pueden impedir las Inmunomoduladores ¡¡acción lenta!! consecuencias más graves de la ◦ Mantenimiento:enfermedad 50% de los pacientes no mantienen la remisión con Inmunomoduladores ¡Importante repercusión en la Corticoides no sirvende para mantenimiento calidad vida! Además de : mala tolerancia (15-30 % para AZA) y efectos secundarios. Fármacos biológicos Agentes de diseño con gran especificidad de acción Múltiples estrategias en investigación Actualmente en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal se utilizan agentes biológicos “inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa)” Son anticuerpos monoclonales IgG1 anti-TNF que bloquean la acción del TNF-alfa, una sustancia producida por nuestro cuerpo que genera inflamación. Al inhibir al TNF-alfa disminuye la inflamación intestinal reduciendo así los síntomas. Fármacos biológicos (antiTNF) Fármacos aprobados en España para la Enfermedad Inflamatoria Intestinal Certolizumab y Natalizumab: eficaces no disponibles en España Fármacos biológicos: Indicaciones Infliximab y Adalimumab • Inducción a la remisión en la EC activa de patrón inflamatorio en pacientes con enfermedad grave corticorrefractaria. • EC con patrón fistulizante (fístulas cutáneas o enfermedad perianal) no controlada con inmunosupresores y/o antibióticos. • EC ante fracaso o contraindicación de tratamiento inmunosupresor. • Tratamiento de mantenimiento en la enfermedad inflamatoria fistulizante si no existen otras alternativas más válidas (inmunosupresores o cirugía). • Manifestaciones extraintestinales: pioderma gangrenoso, espondilitis anquilosante. • EC del reservorio ileoanal. EC y CU activa grave corticorresistente - EC y CU corticodependiente sin respuesta o con intolerancia a inmunosupresores -EC fistulizante sin repuesta a antibióticos e inmunosupresores -Manifestaciones extraintestinales Indicación exclusiva para Infliximab Para CU sólo Infliximab • Inducción a la remisión en la CU activa con enfermedad grave corticorrefractaria, como alternativa a la ciclosporina, tacrólimus y cirugía. • CU corticodependiente ante fracaso o contraindicación de tratamiento inmunosupresor. Pros de los agentes biológicos ¡¡EFICACIA!! Múltiples estudios con biológicos tanto para EC como para CU (ACCENT I y II, ACT I y II, CLASSIC I y II,CHARM, GAIN…) Fármacos biológicos: eficacia I. Enfermedad de Crohn: ENFERMEDAD LUMINAL ◦ Inducción a remisión INFLIXIMAB (REMICADE) • EC, doble ciego, aleatorizado , controlado con placebo, 108 pctes con EC moderada-grave (CDAI>220), resistentes a tratamiento con corticoides y/o IMM • Remicade 5 mg/Kg o placebo A las 4 semanas: - Respuesta clínica (descenso CDAI 70 puntos): - Infliximab 65% vs Placebo: 17% - Remisión (CDAI< 150): Infliximab : 33% vs Placebo 4% Targan et al. N Eng J Med. 1997 108 pacientes EC (CDAI>220) Remicade 5 mg/ Kg (una dosis) Respuesta 65 % Remisión 33% Placebo Respuesta 17% A las 4 semanas (p<0.01) Remisión 4 % Fármacos biológicos: eficacia ENFERMEDAD LUMINAL • • Inducción a remisión ADALIMUMAB (HUMIRA) EC , doble ciego, aleatorizado controlado con placebo, 299 pacientes Se les administra Humira o placebo CLASSIC I 299 Pacientes EC (CDAI>220) - Remisión (CDAI < 150): • Adalimumab: 36% vs Placebo: 12% CLASSIC I. Hanauer SB. Gastroenterol 2006 Humira 160/80 (semanas 0 y 2) Placebo Fase abierta estudio CHARM - Respuesta clínica (descenso CDAI 70 puntos). Adalimumab: 58 % CHARM. Colombel J. Gastroenterol. 2007. Remisión 36% Remisión 12% A las 4 semanas Fármacos biológicos: eficacia Mantenimiento ENFERMEDAD LUMINAL 335 pacientes con respuesta a 1 dosis (de 580) • Casi el doble de pacientes mantienen la repuesta respecto a placebo • Claro efecto ahorrador de esteroides Semana 30 (2.5 años) Semana 54 (4.5 años) Remicade 5 mg/Kg. 3 dosis de inducción y cada 8 semanas Placebo misma pauta Mantenimiento de la remisión 43% Mantenimiento de la remisión 17% Mantenimiento de la remisión 28% Infliximab : ACCENT I Fármacos biológicos: eficacia Mantenimiento ENFERMEDAD LUMINAL Adalimumab Remisión del 79 % en semana 56 vs placebo 44 %. CLASSIC II. Sabdborn WJ. Gut 2007 499 pacientes. Remisión en semana 56 36 % vs 12 % placebo CHARM Colombel elal. Gastro 2007 • Respuesta: 60-65% y ¡¡ Cifras de inducción • Remisión: 35% • Mantenimiento de ambos mantenimiento, similares con remisión > 4 años: 30% biológicos!! Fármacos biológicos: eficacia Present DH. N Engl J Med. 1999 ◦ 94 pacientes con EC y fístulas ENFERMEDAD FISTULIZANTE Aleatorizados a Infliximab o placebo Respuesta al tratamiento: ausencia de drenaje en al menos 50 % de las fístulas Respuesta completa: cierre de todas las fístulas Respuesta parcial en: 60 % Infliximab 26% placebo ACCENT Sin tratamiento se mantenían cerradas 3 meses II. Sands BE. N Eng J Med. 2004 ◦ Remisión en semana 54 (CUATRO AÑOS Y MEDIO) 36% Infliximab 19% Placebo Fármacos biológicos: eficacia II. Colitis ulcerosa Sólo Infliximab ACT I y ACT II: ◦ Comparan eficacia de infliximab frente a placebo en CU moderada-grave sin respuesta a tto habitual. ◦ Respuesta clínica en semana 8: 69 % con Remicade y 37 % con placebo ◦ 2/3 mejoría relevante (remisión , respuesta clínica y endoscópica) frente a 1/3 con placebo ¨Jarnerot G et al. Gastroenterology 2005 ◦ Reducción tasa de colectomías a los 3 meses (RR: 0.44) Lawson MM. Cochrane Database Syst Rew 2006. Revisión sistemática eficaz en CU moderada a grave refractaria a corticoides e inmunomoduladores. Fármacos biológicos: eficacia Antes de tratamiento con Infliximab Tras tratamiento con infliximab Contras de los agentes biológicos Efectos secundarios Perdida de efectividad Coste Agentes antiTNF: Efectos secundarios Reacción alérgica Reactivación de Tuberculosis (TBC) Infecciones (bacterianas, oportunistas, víricas) Neoplasias Otros: Desmielinización, empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, enfermedades autoinmunes Agentes antiTNF: Efectos secundarios Reacción alérgica: ◦ Durante la infusión (Remicade)/ local en punto de inyección (Humira) ◦ Habitualmente leves (5%) (rash cutáneo, urticaria , broncoespasmo)/otras graves que contraindican continuar (< 1%) ◦ Relacionadas con formación de anticuerpos antifármaco ◦ “Prevenibles”: tratamientos mantenidos, uso con inmunomoduladores, premedicación antes de la infusión. Reactivación TBC: ◦ Aumento de incidencia de TBC en primeros años de tratamiento con biológicos ◦ Más en personas mayores, edad media 57 años (reactivación). ◦ Medidas de prevención eficaces (Guías consenso de prevención) Agentes antiTNF: Efectos secundarios Infecciones víricas) (bacterianas, oportunistas, ◦ Tasa de infecciones graves: 4% con Infliximab, 3.6% con adalimumab (ACCENT I y II y CHARM), ¡¡similares a observadas en placebo!! ◦ Revisión sistemática (Bongartz T. JAMA 2006) riesgo multiplicado por 2 ◦ Factor determinante, uso concomitante con corticoides (registro TREAT, RR: 2.3) ◦ Conocimiento adecuado de enfermedades infecciosas, prevención (vacunación) y tratamiento ◦ Reactivación de Hepatitis B (prevención según serología) Agentes antiTNF: Efectos secundarios Neoplasias: ◦ En ensayos clínicos: casos aislados ◦ En registro TREAT, no claro aumento. Linfoma RR: 1.3 incrementado ligeramente pero no significativo Linfoma: ¡¡ Especial incidencia entre los 55-80 años en la población general) ◦ Linfomas T hepatoesplénicos: jóvenes en tto con AZA+ Infliximab CONTRAINDICACIONES: – Infección activa –el Neoplasia (< 5años) 150 casos en mundo 17 en pacientes tratados con AntiTNF Prácticamente asociado a AZA – todos ICC III‐IV Enfermedades desmielinizantes Otros efectos–adversos: ◦ Reactivación o desarrollo de enfermedades desmielinizantes (esclerosis múltiple, neuritis óptica….) ◦ Emperoramiento de Insuficiencia Cardiaca ◦ Positivización de Ac ANA+ y anti-DNA bicatenario (Lupus –like?) Agentes antiTNF: pérdida de efectividad Formación de anticuerpos humanos anti-infliximab (ATI) (13%) en relación con una posible disminución de la actividad biológica del fármaco Pérdida de efectividad obligando a: ◦ Intensificación del tratamiento (aumento de dosis, acortamiento del intervalo de administración) ◦ Cambio de tratamiento anti TNF Agentes antiTNF: coste Fármacos caros Precio por dosis: ◦ INFLIXIMAB (Remicade®): 615.88 Euros Tratamiento durante 1 año en paciente de 60 Kg: 14781 Euros + gastos hospitalarios ◦ ADALIMUMAB (Humira ®): 563.78 Euros Tratamiento durante un año: 16350 Euros Agentes anti TNF: Aspectos a tener en cuenta Indicación adecuada Respetar al máximo las contraindicaciones Screening TBC (PPD, booster, Rx tórax) y profilaxis/tratamiento si procede Serologías (VHB y otras) y vacunación si procede Premedicación (hidrocortisona, anti‐H1) Manejo pérdida de respuesta: ‐ Aumentar dosis/acortar intervalo ‐ Cambiar a otro fármaco Agentes anti TNF: Conclusiones Bien tolerados Sin aumento de la mortalidad atribuida al fármaco Las tasas de infecciones graves son comparables a las tasas en pacientes tratados con placebo en ensayos clínicos El riesgo de malignidad es bajo con tasas similares a las esperadas de la población general La relación riesgo-beneficio debe ser sopesado y con buen juicio clínico Agentes anti TNF: seguridad Indicación adecuada (buena selección del paciente que se va a tratar) Respetar contraindicaciones Seguimiento de la guías clínicas: Profilaxis de infecciones (TBC, VHB), vacunaciones Mínimo riesgo Máxima eficacia Muchas Gracias