XIX Curso de Postgrado AGA-SEPD

Transcripción

2012
Progreso e Innovación
en Investigación
y Formación
Continuada
Bilbao, 2 al 5 de junio de 2012
XIX Curso
de Postgrado
AGA-SEPD
Organizan:
FUNDACIÓN ESPAÑOLA
DEL APARATO DIGESTIVO
SOCIEDAD ESPAÑOLA
DE PATOLOGÍA DIGESTIVA
1
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
SESSION I: UPPER GI TRACT DISEASES
Dr. Peter Kahrilas
Northwestern University · Chicago, IL
Esophageal dysmotility
T
he Chicago Classification of esophageal motility was developed to facilitate the interpretation
of clinical high resolution esophageal pressure topography (EPT) studies, concurrent with the
widespread adoption of this technology into clinical practice. The Chicago Classification is an
evolutionary process, molded first by published evidence pertinent to the clinical interpretation of
high resolution manometry (HRM) studies and secondarily by group experience when suitable
evidence is lacking. This classification summarized in Tables 1-3 summarizes the state of our
knowledge as of the most recent meeting of the International High Resolution Manometry
Working Group in Ascona, Switzerland in April 2011. The prior iteration of the Chicago
Classification was updated through a process of literature analysis and discussion. The
classification now includes criteria for subtyping achalasia, EGJ outflow obstruction, motility
disorders not observed in normal subjects (Distal esophageal spasm, Hypercontractile esophagus,
and Absent peristalsis), and statistically defined peristaltic abnormalities (Weak peristalsis,
Frequent failed peristalsis, Rapid contractions with normal latency, and Hypertensive peristalsis).
The Chicago Classification is an algorithmic scheme for diagnosis of esophageal motility disorders
from clinical EPT studies. Moving forward, we anticipate continuing this process with increased
emphasis placed on natural history studies and outcome data based on the classification.
REFERENCES
1. Bredenoord AJ, Fox M, Kahrilas PJ, et al. Chicago Classification criteria of esophageal motility disorders defined
in high resolution esophageal pressure topography (EPT). Neurogastroenterol Mot 2012;24(suppl 1):57-65.
2. Pandolfino JE, Roman S, Carlson D, et al. Distal esophageal spasm in high-resolution esophageal pressure topography: defining clinical phenotypes. Gastroenterology 2011;141:469-475.
3. Pandolfino JE, Kwiatek MA, Nealis T, Bulsiewicz W, Post J, Kahrilas PJ. Achalasia: a new clinically relevant classification by high resolution manometry. Gastroenterology 2008;135:1526-1533.
Semana de las Enfermedades Digestivas
2
SED 2012 · Bilbao, 2 al 5 de junio de 2012
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
Table 1
Esophageal pressure topography metrics utilized in the Chicago Classification.
All pressures referenced to atmospheric pressure except the integrated relaxation pressure (IRP),
which is referenced to gastric pressure
3
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
Table 2
Esophageal pressure topography scoring of individual swallows
4
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
Table 3
The Chicago Classification of esophageal motility
5
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
SESIÓN I: ENFERMEDADES DEL TRACTO DIGESTIVO SUPERIOR
Dr. Antonio Ruiz de León
Hospital Clínico San Carlos · Madrid
Síntomas post-funduplicatura
Introducción
L
as funduplicaturas por vía laparoscópica, con sus distintas variantes, son los procedimientos utilizados con mayor frecuencia en el tratamiento quirúrgico de la ERGE (1,2).
Existe un amplio consenso al considerar la funduplicatura de Nissen por vía laparoscópica como la técnica antirreflujo más utilizada, la más efectiva, la que se realiza con más variantes y la
que presenta más complicaciones.
Determinar la eficacia global de esta técnica tiene importantes dificultades, porque aunque
se dispone de múltiples datos en la literatura, muchos son contradictorios y en general la calidad
metodológica es baja por: pequeño número de pacientes, falta de estandarización y evaluación
poco objetiva de los resultados (3). Diferentes estudios muestran, en grupos con experiencia, unos
porcentajes de resultados excelentes o buenos que oscilan entre el 80 y el 99% (4, 5-6), este porcentaje se reduce sustancialmente con el paso del tiempo con una tasa de fracaso sintomático progresivamente más alto a los 3, 5, 7 y 10 años (7-12), momento en el que algunos autores cifran en
el 62% los pacientes operados que toman fármacos antisecretores (13).
Síntomas post-funduplicatura
A pesar de las modificaciones en la técnica y de la identificación de una serie de factores asociados con buenos y malos resultados (Tablas 1 y 2) que permiten seleccionar mejor a los pacientes
candidatos al tratamiento quirúrgico, las complicaciones y los efectos secundarios siguen siendo
relativamente frecuentes y ocasionan una serie de síntomas que incluyen: disfagia, sensación persistente de distensión por gas (gasbloat), dolor torácico, síntomas recurrentes de reflujo, diarrea,
plenitud gástrica precoz (gastroparesia, dumping). Los más importantes por su frecuencia y potencial gravedad son los relacionados con la recidiva de la ERGE y la disfagia. La mayor parte de
éstos síntomas se reducen o desaparecen en las semanas siguientes a la intervención, cuando la
intensidad y/o la duración de alguno de estos se hace clínicamente relevante y sobre todo cuando la cirugía antirreflujo fracasa de tal manera que el paciente se encuentra igual o incluso peor
que antes de operarse, es fundamental no precipitarse en la toma de decisiones terapéuticas (14).
Un error en el diagnóstico en estas circunstancias puede tener un resultado desastroso.
Diagnóstico
Se debe realizar una cuidadosa anamnesis que recoja los síntomas y los estudios complementarios precirugía, los aspectos más relevantes de la técnica quirúrgica utilizada, si se trata de síntomas persistentes o nuevos, su frecuencia e intensidad, el tiempo de evolución, si condicionan la
dieta, si ocasionan pérdida de peso (impacto sobre la calidad de vida) y por último se realizaran
estudios complementarios.
En la valoración de los síntomas se debe tener presente que la persistencia o recurrencia de
síntomas de reflujo tienen poca relación con la existencia de reflujo patológico postoperatorio.
6
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
Distintos estudios [5,15-18] encuentran un valor predictivo positivo de estos síntomas (pirosis) después
de la cirugía antirreflujo del 43-44 %, aunque el valor predictivo negativo alcanzó el 82-85%.
La presencia de disfagia en el postoperatorio inmediato de la cirugía antirreflujo es un hecho
frecuente con una incidencia que alcanza al 75% de los casos (12,20,21), se ha relacionado con la presencia del edema, hematomas o con hipomotilidad esofágica transitoria (22-23) y desaparece en la
mayoría de los pacientes en los 2-3 meses siguientes (24).
En general, excepto en situaciones de afagia, no es preciso realizar pruebas diagnósticas ni
actuaciones terapéuticas hasta después de 4-6 semanas (23). El porcentaje de pacientes con disfagia persistente es muy variable, oscilando en las diferentes series entre un 3 y un 24% (25), entre
el 1 y el 3% requerirán dilatación endoscópica o cirugía. La disfagia puede ser constante o intermitente y se asocia con frecuencia a otros síntomas como: distensión abdominal, imposibilidad
para el eructo, pérdida de peso ó dolor retroesternal. En algunas ocasiones forma parte de una
sintomatología abigarrada “poco congruente” en la que coexisten síntomas previos y nuevos,
que sugieren a la vez la persistencia de reflujo con dificultad de paso por cierre excesivo de la
unión esófago-gástrica.
Todas estas circunstancias junto a una anatomía distorsionada, no siempre fácil de valorar
con las técnicas habituales, dificultan considerablemente el diagnóstico.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
La mayoría de los síntomas tras cirugía anti-reflujo tiene su origen en una serie de alteraciones estructurales o funcionales que deben ser identificadas para plantear el tratamiento adecuado. Estas
alteraciones están relacionadas con la neoanatomía de la unión esófago-gástrica, entre las más
frecuentes están: plicaturas desechas, apretadas, rotadas, desplazadas al tórax…, otras causas
menos frecuentes son: la existencia de un trastorno motor grave no reconocido en el pre-operatorio y la lesión vagal con alteración del vaciamiento gástrico (4,15).
RADIOLOGÍA
La primera prueba que se debe realizar cuando un paciente se queja de síntomas postoperatorios
es un esofagograma con bario, preferentemente con videofluoroscopia (4,14). En buenas manos, esta prueba proporciona información tanto anatómica como funcional, habiéndose identificando
una serie de patrones radiológicos que se corresponden con la migración intratorácica de la plicatura, la disrupción de la misma ó la presencia de hernia paraesofágica…) (26-28). En algunos pacientes se apreciará dificultad de paso a nivel de la unión esófago gástrica con aparición de una
columna de bario con un nivel, en un esófago dilatado en relación con acalasia no diagnosticada
antes de la primera cirugía (14) ó secundaria a la misma (acalasia postNissen) (29). En nuestra experiencia la realización de una tomografía axial computarizada con reconstrucción tridimensional
puede ser de gran ayuda en aquellos pacientes en los que la valoración de los hallazgos radiológicos convencionales es particularmente difícil.
ENDOSCOPIA
La endoscopia es una exploración indispensable en la mayor parte de los pacientes con síntomas
tras cirugía anti-reflujo, informa de la presencia de estenosis de naturaleza orgánica así como de
su gravead y dilatabilidad. Puede mostrar la existencia de esofagitis y un cardias abierto en los pacientes con recidiva de ERGE, o restos alimentarios en un esófago con mayor o menor dilatación
7
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
de la luz esofágica y un cardias cerrado que cuesta franquear más de lo habitual en los que refieren disfagia.
En reprovisión, la morfología de la unión esófago-gástrica ofrece mucha información (30,31), la
presencia de una hernia parahiatal, una imagen de excesiva laxitud o de fuerte ajuste de la plicatura al endoscopio, la disposición de los pliegues migrando a través del hiato o corriendo oblicuos
con respecto al endoscopio con un aspecto retorcido en espiral, o la invaginación de la mucosa
de la plicatura en el esófago tubular, son imágenes fáciles de reconocer y de gran utilidad en la
valoración de los síntomas.
PHMETRÍA
La pHmetría esofágica de 24 horas esta indicada en los pacientes con persistencia o recurrencia
de síntomas de ERGE, la reintroducción de medicamentos después de la cirugía antirreflujo debe
basarse en pruebas objetivas utilizado estudios de pHmetría de 24 horas (4,15-19), de no ser así se
producirán un número considerable de errores en el diagnóstico y de tratamientos inadecuados.
Los factores asociados con una pHmetría de 24 horas anormal en estos pacientes son: la
realización de una funduplicatura parcial, el inicio de los síntomas después de 6 meses o más
desde la cirugía, la respuesta de los síntomas cuando se reanuda una buena medicación antirreflujo (19) y una funduplicatura deficiente en la evaluación endoscópica (17).
En los pacientes con disfagia, con frecuencia, se obtiene un registro con práctica ausencia de
episodios de reflujo gastroesofágico. Particular atención, por ser fuente de errores, merecen los
denominados “pseudo reflujos”, caídas de pH coincidiendo solo con los periodos de ingesta o los
descensos lentos y prolongados del pH hacia valores ácidos o débilmente ácidos, que se corresponden con fenómenos de “fermentación” del alimento retenido en el esófago.
En nuestra experiencia, la realización de pHmetrías con dos puntos de registro localizados
en estómago y esófago evita errores en el diagnóstico y ofrecen información adicional sobre el
comportamiento gástrico.
MANOMETRÍA
La manometría esofágica informa de algunos aspectos funcionales, como la presión de reposo y
la residual durante la relajación del esfínter esofágico inferior y el comportamiento motor del
cuerpo esofágico (hiper ó hipo actividad contráctil e incluso puede mostrar una aperistálsis completa “pseudoacalasia” por el efecto de cavidad común creado por la obstrucción distal (14)
La incorporación a la clínica de la manometría de alta resolución ha supuesto un gran avance en el estudio de estos pacientes, sus hallazgos se correlacionan bien con el estado anatómico
de la funduplicatura, permitiendo identificar con precisión el componente esfínteriano y el diafragmático de la unión esófago gástrica, diferenciando entre mecanismos obstructivos y espásticos y facilitando la interpretación de los datos obtenidos con otras exploraciones (32,33). Asociada a
impedancimetría permite identificar mecanismos de disfagia difíciles de apreciar con otras técnicas.
OTRAS EXPLORACIONES
En un reducido número de pacientes con síntomas generalmente relacionados con alteración ó
lesión vagal, será necesario realizar exploraciones especiales como estudios de vaciamiento gástrico o pruebas de provocación de dumping.
8
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
Tratamiento
Las primeras medidas terapéuticas son de carácter preventivo, comenzando por una cuidadosa
selección de los pacientes, una correcta intervención realizada por cirujanos experimentados, y
una serie de medidas a adoptar en el postoperatorio inmediato destinadas a evitar o reducir las
nauseas y/o los vómitos, entre las que se incluyen la fisioterapia preoperatoria , la utilización de
antieméticos IV, evitar los mórficos para el tratamiento del dolor agudo de las heridas de los puertos, e incluso la colocación de una sonda naso-gástrica (34).
En cualquier caso, una vez instaurada la complicación no existen tratamientos estándar, cualquier tratamiento requiere de un preciso y correcto diagnóstico, individualizando la mejor medida terapéutica para cada paciente, medidas que van desde controlar el reflujo con tratamiento
médico a recirugía pasando por dilataciones.
La recidiva de la ERGE es la causa más frecuente de recirugía (35), no obstante se puede y se
debe manejarse en muchos casos de forma conservadora, por otra parte, en algunas ocasiones,
cuando la migración gástrica al tórax es asintomática, no necesita tratamiento (11).
Las dilataciones endoscópicas se deben considerar como paso previo a la cirugía en algunos
pacientes con disfagia moderada o grave, aunque se han descrito algunas series con buenos resultados (36), en nuestra experiencia los resultados son pobres y en gran mediada impredecibles.
Los resultados son prácticamente nulos en los pacientes con pseudoacalsia secundaría a cierre excesivo de la plicatura y en los que se apreció en la endoscopia retorcimiento en espiral (twisting)
de la fundoplicatura (23).
El porcentaje de reintervenciones después de (10 años) de la fundoplicatura varía del 3%34% (promedio del 15%). Las reintervenciones están gravadas con una mayor morbilidad y mortalidad y los resultados son peores, están en torno al 70% de buenos resultados, en comparación
con el 85-90% de la primera operación (14,23,36).
Se consideran factores pronóstico del resultado: la adecuada selección del paciente, identificar correctamente la causa del fracaso, la técnica quirúrgica realizada en la primera intervención
y el cirujano.
Por último, el tratamiento de otros síntomas menos frecuentes, generalmente es sintomático ya que como se ha comentado anteriormente, la mayor parte de estos pacientes mejoran con
el paso del tiempo. En el síndrome de Dumping el tratamiento inicial es modificar la dieta evitando alimentos ricos en azúcar y la ingesta excesiva de líquido con las comidas, se pueden utilizar
suplementos con la pectina y acarbosa en los casos en los que no se consigue una respuesta adecuada, se puede utilizar el octreótido y sólo en casos muy excepcionales se planteará cirugía (inversión de un segmento yeyunal, gastroyeyunostomía en Y de Roux). La diarrea postvagotomía
suele responder a tratamiento con Loperamida o difenoxilato/atropina y finalmente en la gastroparesia se recomienda tratamiento con metoclopramida, eritromicina y en casos excepcionales cirugía (piloroplastia, gastrectomía) (37).
REFERENCES
1.
Symons NRA, Purkayastha S, Dillemans B, Athanasiou T, Hanna GB, Darzi A, Zacharakis E. Laparoscopic
revision of failed antireflux surgery: a systematic review. Am J Surg. 2011;202(3):336-43.
2.
Dunst C, Swanstrom ll. Surgical treatment of gastroesophageal reflux disease. Richter JE, Castell DO. The
Esophagus 5th edition. Ed. Wiley-Blackwell 2012:592-610.
3.
Society of American Gastrointestinal and Endoscopic Surgeons (SAGES). Guidelines for Surgical Treatment
of Gastroesophageal Reflux Disease 2010. http://www.sages.org/publication/id/22.
4.
Christian DJ, Buyske J. Situación actual de la cirugía antirreflujo. Surg Clin N Am 2005; 85: 931–47.
9
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
5.
DeMeester TR, Bonavina L, Albertucci M. Nissen fundoplication for gastroesophageal reflux disease: evaluation
of primary repair in 100 consecutive patients. Ann Surg 1986;204:9-20.
6.
Hunter JG, Trus TL, Branum GD, et al. A physiologic approach to laparoscopic fundoplication for gastroesophageal reflux disease. Ann Surg 1996;223:673-87.
7.
Attwood SEA, Lundell L, Ell C, Galmiche JP, Hatlebakk, Fiocca R, Lind T, Eklund S, Junghard O. The LOTUS
Trial Group. Standardization of surgical technique in antireflux surgery: The LOTUS Trial experience. World J Surg
2008;32:995-8.
8.
Lundell L, Attwood S, Ell C, Fiocca R, Galmiche JP, Hatlebakk J, Lind T, Junghard O. The LOTUS Trial collaborators. Comparing lapartoscopic antireflux surgery with esomeprazole in the management of patients with chronic gastro-oesophageal reflux disease: a 3-year interim analysis of the LOTUS trial. Gut 2008;57:1207-13.
9.
Anvari M, Allen C. Five-year comprehensive outcomes evaluation in 181 patients after laparoscopic Nissen fundoplication. JACS 2003;196:51-7.
10. Mehta S, Bennett J, Mahon D, Rhodes M. Prospective trial of laparoscopic Nissen fundoplciation versus proton
pump inhibitor therapy for gastroesophageal reflux disease: seven-year follow-up. J Gastrointest Surg
2006;10:1312-17.
11. Kelly JJ, Watson DI, Chin KF, Devitt PG, Game PA, Jamieson GG. Laparoscopic Nissen Fundoplication: Clinical
Outcomes at 10 years. JACS 2007;205(4):570-5.
12. Laparoscopic Antireflux Surgery. Br J Surg 2009;96:61-5. http://www.sageswiki.org/index.php?title=Laparoscopic_
Antireflux_Surgery
13. Spechler SJ, Lee E, Ahnen D, Goyal R, Hirano I, Ramírez F, Raufman JP et al. Long-term outcome of medical
and surgical therapies for gastroesophageal reflux disease: follow-up of a randomized controlled trial. JAMA 2001;
285:2331-8.
14. Parrilla P, Martínez de Haro L, Ortiz A. Fracasos de la cirugía antirreflujo. http://www.aecirujanos.es/libreria_virtual/ fracasoscirugiaantireflujo.pdf
15. Goyal & Shaker GI Motility online. http://www.nature.com/gimo/contents/pt1/full/gimo56.html
16. Eubonks TR, Omelanczuk P, Richards C, et al. Outcomes of laparoscopic antireflux procedures. Am J Surg. 2000;
179: 391-5.
17. Lord RV, Kaminski A, Oberg S, Bowrey DJ, Hagen JA, DeMeester SR, Sillin LF, Peters JH, Crookes PF,
DeMeester TR. Absence of gastroesophageal reflux disease in a majority of patients taking acid suppression medications after Nissen fundoplication. J Gastrointest Surg. 2002;6(1):3-9.
18. Salcedo B, Perez M I, Rosado N, Serrano B, Sevilla C, Perez de la Serna J, Ruíz de León A. La recidiva sintomática de reflujo después de funduplicatura laparoscópica no es sinónimo de reflujo recurrente. Enviado como
comunicación
19. Juhasz A, Abhishek Sundaram A, Hoshino M, Lee TH, Charles J. Filipi CJ, Mittal SK. Endoscopic assessment
of failed fundoplication: a case for standardization. Surg Endosc 2011;25:3761–6
20. DeMeester TR, Bonavina L, Albertucci M. Nissen fundoplication for gastroesophageal reflux disease. Evaluation
of primary repair in 100 consecutive patients. Ann Surg. 1986;204:9-20.
21. Hinder RA, Perdikis G, Klinger PJ, DeVault KR. The surgical option for gastroesophageal reflux disease. Am J
Med. 1997;103:144S-148S.
22. Low DE. Management of the problem patient after antireflux surgery. Gastroenterol Clin North Am. 1994;23:37189.
23. Pérez de la Serna J. Manejo de la Disfagia PostNissen. XVI Symposium sobre tratamiento actual de las enfermedades digestivas Madrid, 5-6 marzo de 2009. Ed. Aran 2005; 5-9.
24. Capizzi D, Patrizi P, Boschi S, Fogli L, Berta R, Capizzi FD. Dysphagia after laparoscopic Nissen fundoplication
Chir Ital. 2008;60(4):541-7.
25. Sato K, Awad ZT, Filipi CJ, Selima MA, Cummings JE, Fenton SJ, Hinder RA. Causes of Long-Term Dysphagia
After Laparoscopic Nissen Fundoplication. JSLS 2002; 6/1:35-40.
26. Thoeni, R.F, Moss A.A. The Radiographic Appearance of Complications Following Nissen Fundoplication.
Radiology 1979, 131, 17-21.
27. Hatfield M, Shapir J. The Radiologic Manifestations of Failed Antireflux Operations (Review). AJR: 1985, 144,
1209-14.
28. Hainaux B, Sattari A, Coppens E, Sadeghi N, Cadière G-B. Intrathoracic Migration of the Wrap After
Laparoscopic Nissen Fundoplication Radiologic Evaluation. AJR 2002;178 (4) 859-62
29. Wehrli NE, Levine MS, Rubesin SE, Katzka DA, Laufer I. Secondary achalasia and other esophageal motility disorders after laparoscopic Nissen fundoplication for gastroesophageal reflux disease. Am J Roentgenol.
2007;189(6):1464-8.
30. Johnson DA, Younes Z, Hogan WJ. Endoscopic assessment of hiatal hernia repair. Gastrointestinal Endoscopy
2000; 52 (5) 650-9.
10
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
31. Juhasz A, Abhishek Sundaram A, Hoshino M, Lee TH, Charles J. Filipi CJ, Mittal SK. Endoscopic assessment
of failed fundoplication: a case for standardization. Surg Endosc 2011; 25:3761–3766
32. Hoshino M, Srinivasan A, Mittal SK. High-Resolution manometry patterns of lower esophageal sphincter complex in symptomatic post-fundoplication patients. J Gastrointest Surg.2012; DOI 10.1007/s11605-011-1803-4
33. Ruiz de León A, Pérez de la Serna J, Sevilla Mantilla C, Estremera F, García R, Espinoza S, Díaz-Rubio M.
The High-Resolution manometry (HRM) In the diagnosis of dysphagia after Nissen fundoplication. UEGW 2011.
STOCKHOLM 22-26 october 2011. Gut 2011; 60 (Suppl III) A269.- P0792
34. Singhal T, Balakrishnan S,Hussain A, Grandy-Smith S, Paix A, El-Hasani S. Management of complications after laparoscopic Nissen's fundoplication: a surgeon's perspective. Annals of Surgical Innovation and Research 2009,
3:1.http://www.asir-journal.com/content/3/1/1
35. Symons NRA, Purkayastha S, Dillemans B, Athanasiou T, Hanna GB, Darzi A, Zacharakis E. Laparoscopic
revision of failed antireflux surgery: a systematic review. The American Journal of Surgery (2011).
http://dillemans.be/frontend/files/userfiles/files/laparoscopicrevisionoffailedantirefluxsurgery.pdf
36. Sayuk GS, Clouse RE. Management of esophageal symptoms following fundoplication. Curr Treat Options
Gastroenterol. 2005;8(4):293-303.
37. Seymour NE, Andersen Dk. Surgery for peptic ulcer disease and postgastrectomy syndromes. En Yamada T,
Alpers DH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang Ch. Powell DW. Textbook of Gastroenterology Fourth Edition 2003; 1;
70:1441-54.
Tabla 1: Factores asociados con buenos resultados
• Pacientes con síntomas típicos.
• Pacientes con buena respuesta a IBPs.
• Pacientes con lesión endoscópica y/ó pH/impedancimetría
patológicas
(índice sintomático positivo).
• Pacientes con buena motilidad en cuerpo esofágico.
• Pacientes jóvenes del sexo masculino.
• Ausencia de disfagia.
• Enfermedad no complicada.
Tabla 2: Factores asociados con malos resultados
• Mala respuesta a IBPs.
• No relación síntomas RGE.
• Síntomas atípicos.
• Trastorno motor esofágico grave / enf. asociadas.
• Tamaño de la hernia hiatal > 3 cm.
• Índice de masa corporal > 35.
• Experiencia limitada del cirujano.
11
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
SESSION I: UPPER GI TRACT DISEASES
Dr. Loren Laine
Yale University · New Haven, CT
Management of upper gi bleeding
Initial management
I
nitial evaluation of the patient presenting with UGIB is undertaken to assess risk of further
bleeding, need for intervention, and mortality. Scoring systems such as pre-endoscopic Rockall
and Blatchford are predictive. Rockall et al showed that hemodynamic instability (tachycardia or
hypotension), older age (>60), and comorbidities are independent predictors at presentation.
Patients with a Blatchford score of 0 (on scale of 0-23) have <1% chance of requiring transfusion,
endoscopic therapy, or surgery.
Pre-endoscopic medical therapy
1) Erythromycin may increase the amount of mucosa visualized and the diagnostic yield of
initial endoscopy but hasn’t been documented to improve clinical outcomes, such as
further bleeding, surgery, or death.
2) PPIs decrease the number of patients with high-risk stigmata and therefore the
proportion who receive endoscopic therapy but do not improve clinical outcomes such
as further bleeding, surgery, or death
3) Vasoactive medications (e.g., terlipressin, octreotide) may decrease early variceal
bleeding.
4) Antibiotics (e.g., ceftriaxone, quinolone) for cirrhotics decrease infections, rebleeding,
and mortality.
Early endoscopy (defined as within 24 hours) is recommended, after resuscitation, for most
patients. Observational studies suggest a decrease in length of stay and surgery in patients
receiving endoscopy within 24 hours rather than later than 24 hours. Early endoscopy in low-risk
patients identifies those who have low-risk endoscopic findings and allows early discharge in
perhaps 40-45% of patients, thereby decreasing costs. Earlier endoscopy (e.g., < 12 hours) may
be useful in high-risk patients (e.g., hemodynamic instability at presentation, persistent hematemesis or bloody NG, comorbidity such as cirrhosis).
Treatment of bleeding ulcers
Endoscopic therapies recommended include bipolar electrocoagulation, heater probe, injection
of sclerosant (e.g., absolute alcohol), and clips. Epinephrine injection should not be used alone,
but can be used in combination with other modalities.
Stigmata of recent hemorrhage dictate which patients receive endoscopic therapy.
Patients with active bleeding and nonbleeding visible vessels clearly benefit, while endoscopic
therapy in patients with adherent clots is not clearly beneficial, although results of randomized
trials are heterogeneous. Intensive PPI therapy alone may be sufficient for patients with adherent
clots, although endoscopic therapy potentially may be beneficial in high-risk patients (e.g., serious
concurrent illness).
12
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
PPI therapy after endoscopic therapy. Constant infusion of PPIs is recommended after
endoscopic therapy based on meta-analysis of placebo-controlled randomized trials showing
significant decreases in further bleeding, surgery, and mortality. Recent studies provide
encouraging data suggesting intermittent PPI therapy (oral or intravenous) may provide similar
benefit. Patients with low-risk stigmata (flat pigmented spot, clean base) require only standard
oral PPI therapy.
Rebleeding after endoscopic therapy should be treated with repeat endoscopic therapy
(consider clipping if thermal or sclerosant therapy was used initially). Further bleeding after a 2nd
endoscopic therapy session is generally treated with surgery or interventional radiology
(transcatheter arterial embolization).
Treatment of variceal bleeding
Management of acute bleeding includes ligation (significantly more effective than
sclerotherapy for acute bleeding) plus vasoactive medication for 2-5 days (e.g., ligation +
octreotide is significantly more effective than ligation alone). TIPS may be used in the acute setting
in high-risk patients (e.g., Child class C < 14 points or Childs B with active bleeding) after initial
pharmacological and endoscopic therapy.
Prevention of recurrent bleeding employs ligation at 1-2 week intervals until variceal
eradication with surveillance endoscopies at 1-3 months and then 6-12 month intervals plus
medical therapy (non-selective-blockers; other options studied include addition of nitrates or
substitution with carvedilol).
Failure of medical and endoscopic therapy is managed with TIPS (with coated stent). Surgical
therapy may be considered for well-compensated cirrhotic patients.
13
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
SESIÓN I: ENFERMEDADES DEL TRACTO DIGESTIVO SUPERIOR
Dra. Carolina Malagelada
Hospital Universitario Vall d’Hebrón 3 Barcelona
Evaluación de la motilidad intestinal:
nuevas tecnologías
L
os trastornos de la motilidad digestiva clásicamente se han definido como neuro-miopatías graves del intestino delgado asociados a cuadros que asemejan una obstrucción intestinal aguda
(pseudo-obstrucción intestinal). Sin embargo, existe evidencia científica creciente sobre un subgrupo de pacientes con trastornos motores intestinales menos graves asociados a síntomas de tipo funcional. En el año 2002 un grupo de expertos publicó una nueva clasificación de los trastornos de la motilidad intestinal que incluía dos subgrupos: la pseudo-obstrucción intestinal (pacientes con síntomas similares a los de una obstrucción mecánica) y la dismotilidad entérica (pacientes con síntomas no obstructivos).1 Posteriormente, varios grupos especializados han publicado
estudios que describen este nuevo subtipo de pacientes diagnosticados de dismotilidad entérica.
El grupo de Bologna publicó una serie de 215 pacientes referidos a su centro para estudio
de la motilidad gastrointestinal.2 Un 32% de los pacientes fue diagnosticado de pseudo-obstrucción, el resto de trastornos digestivos funcionales graves. La manometría intestinal fue diagnóstica de neuro-miopatía del intestino en todos los pacientes afectos de pseudo-obstrucción, pero
también en un 70% de los pacientes diagnosticados de trastorno funcional grave. Los síntomas
de los pacientes con pseudo-obstrucción (fuera de las crisis agudas oclusivas) y de los pacientes
con trastorno funcional grave eran similares e incluían dolor epigástrico, saciedad precoz, náuseas, vómitos, plenitud, distensión abdominal y dolor abdominal. Estos síntomas eran similares, pero de menor gravedad, en un grupo de pacientes ambulatorios diagnosticados de intestino irritable.
Los pacientes afectos de dismotilidad entérica muestran asimismo anormalidades en la histología intestinal similares a los pacientes afectos de pseudo-obstrucción. En un estudio realizado
en Suecia, se practicó una biopsia transmural intestinal a 115 pacientes con trastornos de la motilidad digestiva, diagnosticados de pseudo-obstrucción o dismotilidad entérica, objetivando signos de neuropatía o miopatía visceral en todos los casos.3 En un estudio previo del mismo grupo,
se realizaron biopsias transmurales a pacientes afectos de intestino irritable objetivando signos de
ganglionitis mientérica en proporción importante de los pacientes.4
Por tanto, la evidencia científica sugiere que los trastornos funcionales digestivos, la dismotilidad entérica y la pseudo-obstrucción intestinal forman parte de un continuum clínico con creciente gravedad en los síntomas, deterioro de la calidad de vida y anomalías histológicas.
En la actualidad el diagnóstico de los trastornos de la motilidad intestinal se basa fundamentalmente en la manometría intestinal. La presencia de anormalidades en esta prueba permite
diagnosticar un trastorno motor intestinal en un subgrupo de pacientes diagnosticados como
funcionales. Sin embargo, la manometría intestinal presenta diversos inconvenientes: es una
prueba compleja e invasiva, disponible en escasos centros de referencia a nivel mundial. En la última década se han desarrollado algunas nuevas tecnologías para el diagnóstico de los trastornos
motores intestinales: la resonancia magnética funcional, la manometría intestinal de alta resolución, el estudio del tránsito de gas intestinal y la evaluación de la motilidad intestinal mediante
análisis de las imágenes endoluminales.
14
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
Los avances en el campo de la resonancia magnética permiten adquirir las imágenes con
gran rapidez y con elevada resolución, obteniéndose buenas imágenes del peristaltismo intestinal. Mediante resonancia magnética dinámica se ha demostrado la posibilidad de medir el tránsito de fluidos a través del intestino así como el efecto de fármacos inhibidores del peristaltismo
intestinal.5 Además de la valoración de la función intestinal, la resonancia magnética permite una
valoración estructural del intestino.
La manometría de alta resolución aplicada al esófago ha producido una eclosión en el campo de los trastornos motores esofágicos. Esta tecnología, basada en sondas con un gran número
de puntos de registro, se ha aplicado de forma experimental al intestino. Andrews et al demostraron mediante manometría de alta resolución contracciones de propagación retrógrada a nivel
duodenal, no objetivables con manometría convencional.6 Sin embargo, esta tecnología presenta
inconvenientes similares a la manometría convencional (complejidad e invasividad).
El tránsito de gas intestinal se realiza mediante la infusión en yeyuno de gas y cuantificación
de la evacuación mediante una cánula rectal. Se ha demostrado una retención de gas tanto en
los pacientes con trastornos graves de la motilidad intestinal como en pacientes con trastornos
funcionales digestivos.7 Mediante estudios con gas marcado y gammagrafía, se ha objetivado que
la retención de gas se produce en el intestino delgado, sugiriendo un trastorno de la motilidad a
este nivel.8
El análisis de las imágenes endoluminales obtenidas mediante la cápsula endoscópica es una
nueva tecnología no invasiva para evaluar la motilidad del intestino delgado. Se basa en el uso de
la cápsula endoscópica para proporcionar una visualización continua del movimiento de la pared
intestinal y los cambios del diámetro de la luz intestinal, que reflejan secuencias de contracción y
relajación, así como del contenido intestinal. Mediante programas de visión por computadora y
técnicas de aprendizaje automático se ha desarrollado una herramienta para el diagnóstico de los
trastornos motores intestinales. Recientemente se ha demostrado la presencia de alteraciones de
la motilidad intestinal objetivadas mediante esta técnica en un subgrupo de pacientes afectos de
trastornos funcionales digestivos.9
En conclusión, el desarrollo de nuevas tecnologías, más sensibles y menos invasivas, podrían
determinar que pacientes diagnosticados de trastorno funcional presentan una alteración de la
motilidad intestinal. El uso generalizado de estas tecnologías, no de forma restringida a centros
muy especializados como la manometría intestinal, permitiría subdividir el grupo heterogéneo e
inespecífico de los trastornos funcionales digestivos y contribuir a su mejor manejo.
REFERENCES
1.
Cogliandro RF, Antonucci A, De Giorgio R, Barbara G, Cremon C, Cogliandro L, Frisoni C, Pezzilli R,
Morselli-Labate AM, Corinaldesi R, Stanghellini V. Patient-reported outcomes and gut dysmotility in functional gastrointestinal disorders. Neurogastroenterol Motil. 2011 Dec;23(12):1084-91.
2.
Lindberg G, Törnblom H, Iwarzon M, Nyberg B, Martin JE, Veress B. Full-thickness biopsy findings in chronic
intestinal pseudo-obstruction and enteric dysmotility. Gut. 2009 Aug;58(8):1084-90.
3.
Wingate D, Hongo M, Kellow J, Lindberg G, Smout A. Disorders of gastrointestinal motility: towards a new
classification. J Gastroenterol Hepatol. 2002 Feb;17 Suppl:S1-14.
4.
Törnblom H, Lindberg G, Nyberg B, Veress B. Full-thickness biopsy of the jejunum reveals inflammation and
enteric neuropathy in irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2002 Dec;123(6):1972-9.
5.
Froehlich JM, Daenzer M, von Weymarn C, Erturk SM, Zollikofer CL, Patak MA. Aperistaltic effect of hyoscine N-butylbromide versus glucagon on the small bowel assessed by magnetic resonance imaging. Eur Radiol.
2009 Jun;19(6):1387-93. .
15
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
6.
Andrews JM, O'donovan DG, Hebbard GS, Malbert CH, Doran SM, Dent J. Human duodenal phase III migrating motor complex activity is predominantly antegrade, as revealed by high-resolution manometry and colour
pressure plots. Neurogastroenterol Motil. 2002 Aug;14(4):331-8.
7.
Serra J, Villoria A, Azpiroz F, Lobo B, Santos J, Accarino A, Malagelada JR. Impaired intestinal gas propulsion in manometrically proven dysmotility and in irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil. 2010
Apr;22(4):401-6.
8.
Salvioli B, Serra J, Azpiroz F, Lorenzo C, Aguade S, Castell J, Malagelada JR. Origin of gas retention and
symptoms in patients with bloating. Gastroenterology. 2005 Mar;128(3):574-9.
9.
Malagelada C, De Lorio F, Seguí S, Mendez S, Drozdzal M, Vitria J, Radeva P, Santos J, Accarino A,
Malagelada JR, Azpiroz F. Functional gut disorders or disordered gut function? Small bowel dysmotility evidenced by an original technique. Neurogastroenterol Motil. 2012 Mar;24(3):223-8.
16
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
SESIÓN II: ENFERMEDADES DEL PÁNCREAS Y ONCOLOGÍA
Dra. Eva Vaquero
Hospital Clínic · Barcelona
Pancreatitis autoinmune
Definición
E
n 2010, durante el congreso de la Asociación Internacional de Pancreatología celebrado en
Fukuoka, un grupo de expertos definió la PAI como una forma particular de pancreatitis que
a menudo se manifiesta como ictericia obstructiva asociada o no a masa pancreática, que cursa
con cambios histológicos característicos consistentes en infiltrado linfoplasmocitario y fibrosis, y
que presenta una respuesta excelente al tratamiento con corticoides1.
Tipos de pancreatitis autoinmune
El análisis histopatológico del páncreas define dos patrones con características diferenciales, que
son la pancreatitis esclerosante linfoplasmocitaria (PELP) o PAI sin lesiones epiteliales granulocíticas, y la pancreatitis idiopática ductocéntrica (PIDC) o PAI con lesiones epiteliales granulocíticas.
Sin embargo, dado que no siempre es posible disponer de la información histológica, se han introducido los términos PAI tipo 1 y tipo 2 con el objetivo de describir las manifestaciones clínicas
asociadas a la PELP o la PIDC, respectivamente2.
La pancreatitis tipo 1 es la forma predominante en paísees asiáticos como Japón y Korea. Se
manifiesta más frecuentemente en hombres (3-4:1), con un pico de presentación durante la sexta década de vida, cursa por lo general con elevación de IgG4 en suero y se asocia a menudo a
la afectación de otros órganos. Por este motivo la PAI tipo 1 es considerada la manifestación pancreática de una enfermedad sistémica asociada a IgG4. En este grupo de pacientes es característica la resolución de las manifestaciones pancreáticas y extrapancreáticas con corticoides, aunque
la recurrencia tras cesar el tratamiento es frecuente, en especial en los casos que cursan con afectación extrapancreática.
La pancreatitis tipo 2 se describe más en Europa y Estados Unidos. Afecta a pacientes más
jóvenes (una década antes que la PAI tipo 1), sin predilección por el sexo, no cursa con elevación
sérica de IgG4, no se asocia a afectación de otros órganos, y en el 11-30% existe enfermedad inflamatoria intestinal asociada (colitis ulcerosa más frecuente que enfermedad de Crohn). La respuesta al tratamiento con corticoides es buena y las recaídas son infrecuentes. Dado que la PAI
tipo 2 carece de marcadores serológicos (no aumento de IgG4) y de afectación de otros órganos,
su diagnóstico definitivo requiere estudio histológico del páncreas. Ello explica que la PAI tipo 2
sea diagnosticada con menos frecuencia que la tipo 1.
Manifestaciones clínicas
La manifestación más frecuente es la ictericia obstructiva causada por una masa en la cabeza pancreática o por engrosamiento de la pared del colédoco. También se puede manifestar en forma de
pancreatitis aguda única o recurrente o evolucionar a pancreatitis crónica con calcificaciones e insuficiencia pancreática exocrina y endocrina. Los síntomas relacionados con la afectación extrapancreática son otra forma de presentación, como por ej. la tumoración lacrimal o salival, tos o disnea
por lesiones pulmonares o lumbago secundario a fibrosis retroperitoneal o hidronefrosis.
17
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
Cambios histológicos
La PAI presenta unos cambios histológicos en el páncreas bien definidos que son fácilmente distinguibles de los cambios ocurridos en la pancreatitis crónica alcohólica u obstructiva3. Algunos
son hallazgos comunes al tipo 1 y 2 y otros sirven para distinguir ambos tipos.
HALLAZGOS COMUNES A LA PAI TIPO 1 Y TIPO 2
La infiltración linfoplasmocitaria y el estroma celular inflamatorio son hallazgos muy característicos de la PAI. El infiltrado linfoplasmocitario es denso y se acentúa entorno a los ductos de mediano y gran tamaño comprimiendo la luz ductal. Ello ocasiona una imagen ductal en herradura
o estrella muy característica de la PAI que la difiere de la dilatación ductal observada en la pancreatitis crónica de otro origen.
La infiltración linfoplasmocitaria se extiende de forma difusa al parénquima pancreático,
donde se acompaña de fibrosis y destrucción acinar. El resultado es un estroma celular inflamatorio, en el cual abundan los linfocitos, las células plasmáticas y áreas parcheadas de eosinófilos,
propios de la PAI pero no de otros tipos de pancreatitis crónica.
HALLAZGOS CARACTERÍSTICOS DE LA PAI TIPO 1
La fibrosis estoriforme, la flebitis obliterativa, los folículos linfoides prominentes y las células plasmáticas IgG4+ son hallazgos muy característicos de la PAI tipo 1, aunque también se observan en
menor proporción en la tipo 2.
La fibrosis estoriforme, o arremolinada, es un tipo peculiar de fibrosis ocasionado por un entramado de fibras cortas de colágeno entrelazadas en diversas direcciones e infiltradas por un
denso componente linfoplasmocitario. Este patrón se describe en el 90% de las PAI tipo 1 y el
29% de las PAI tipo 2.
La flebitis obliterativa traduce la inflamación de las venas por infiltración linfoplasmocitaria y
consiguiente obstrucción de la luz vascular. Si bien es difícil de reconocer, su identificación es de
gran interés por ser un signo patognomónico de PAI. Esta alteración se describe en el 90% de la
PAI tipo 1 y en el 57% de la PAI tipo 2.
La existencia de agregados y folículos linfoides prominentes en el parénquima y grasa peripancreática es otro hecho característico de la PAI (100% en la tipo 1 y 47% en la tipo 2), pero
que también se observa en aproximadamente la mitad de casos de pancreatitis crónica alcohólica y pancreatitis crónica obstructiva.
La detección de abundantes células plasmáticas IgG4 (> 10 células/campo gran aumento
[CGA]) es un dato clave en el diagnóstico de PAI tipo 1, en tanto que en la PAI tipo 2 no existen
células plasmáticas IgG4 o son poco abundantes (< 10/CGA). Es importante considerar que éstas
células también pueden observarse en otras formas de pancreatitis crónica (11-57%) y en el adenocarcinoma ductal de páncreas (12-47%).
HALLAZGO CARACTERÍSTICO DE LA PAI TIPO 2
Las lesiones epiteliales granulocíticas son patognomónicas de la PAI tipo 2. Estas lesiones consisten en infiltrados de neutrófilos que afectan a los ductos de mediano y pequeño tamaño así como a las células acinares ocasionando la destrucción celular y la obliteración de la luz.
Hallazgos en las pruebas de imagen
Para el diagnóstico de PAI debemos buscar cambios parenquimatosos y ductales característicos,
aunque en muchas ocasiones pueden ser indistiguibles de los presentes en el cáncer de páncreas.
Los hallazgos parenquimatosos más típicos observados mediante tomografía computerizada son el
18
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
aumento difuso del páncreas en forma de salchicha, el halo periférico hipodenso y el realce retardado del páncreas en la fase arterial tardía. La PAI puede manifestarse también como una masa focal pancreática hipodensa, lo que hace muy difícil el diagnóstico diferencial con el cáncer de páncreas. En la resonancia magnética (RM) es característico un aumento del tamaño del páncreas con
una señal en T1 menos intensas que en comparación con el páncreas no afecto o con el hígado y
halo periférico de menosr intensidad. La wirsungrafía mediante RM o colangiografía retrógada
(CPRE) aportan información de gran ayuda. Los cambios ductales característicos de PAI incluyen la
estenosis larga (>1/3) sin dilatación proximal y estenosis irregular o arrosariada (difusa o focal) del
Wirsung. La ecoendoscopia es una prueba de gran valor en el diagnóstico de PAI al ofrecer además la posibilidad de conseguir biopsias pancreáticas para establecer el diagnóstico.
Datos serológicos
La elevación de IgG (70%), de IgG4 (90%), de anticuerpos antinucleares (40%), de factor reumatoide (30%) y la hipergammaglobulinemia (60%) son característicos de la PAI tipo 1. La elevación
de IgG4 es el parámetro más sensible (95%) y específico (97%) para el diagnóstico de PAI tipo 1
y el más útil para determinar la actividad y predecir el curso de la enfermedad. En el contexto de
un paciente con una masa pancreática y/o ictericia obstructiva el aumento de IgG4 dos veces por
encima del límite superior normal es muy sugestivo de PAI. Sin embargo, es importante recordar
que la IgG4 puede hallarse elevada en otras condiciones como el cáncer de páncreas o la pancreatitis crónica.
Afectación de otros órganos
El 50-70% de pacientes con PAI tipo 1 presentan afectación de otros órganos como parte de una
enfermedad sistémica asociada a IgG4. Las manifestaciones extrapancreáticas pueden preceder, ser
simultáneas o posteriores a la PAI. El diagnóstico de afectación de otros órganos se puede realizar
en base a la afectación histológica (infiltración de células plasmáticas IgG4 del el tejido afecto),
imagen (estenosis del colédoco proximal, fibrosis retroperitoneal), examen clínico (aumento del tamaño de las glándulas salivares) y respuesta a esteroides. Hay gran número de tejidos que pueden
estar afectados, siendo la afectación más frecuente (50-90% de casos) la del árbol biliar (colangitis esclerosante asociada a IgG4), la cual se manifiesta habitualmente como ictericia obstructiva o
fiebre. Otras localizaciones posibles son los nódulos linfáticos, glándulas salivales y lacrimales, tiroides y retroperitoneo vesícula biliar, hígado, aorta, riñones y uréter, mama, pulmón, sistema nervioso central y próstata. Otros trastornos autoinmunes (p.ej. artritis reumatoide, psoriasis, síndrome
de Sjögren) no se consideran afectación de otros órganos en el diagnóstico de PAI.
Tratamiento
El objetivo del tratamiento es conseguir la desaparición de los sintomas y la resolución de de las
manifestaciones pancreáticas y extrapancreáticas observadas en las pruebas de imagen. El tratamiento de elección son los corticoides. Aunque no existe un protocolo terapéutico estandarizado, la mayoría de pautas recomiendan prednisona a una dosis inicial de 35-40 mg/día durante 4
semanas y si ha habido respuesta radiológica y clínica disminuir gradualmente la dosis a los largo
de 3-4 meses. Algunos grupos recomiendan mantener el tratamiento con corticoides a dosis bajas (2,5-5 mg/día) durante 3 años en la PAI tipo 1 dada su elevada tasa de recurrencia. La azatioprina, el metotrexato y el micofenolato son alternativa terapéuticas utilizadas en casi de recurren-
19
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
cia al cesar el tratamiento con esteroides. Se consideran facotores predoctores de recurrencia la
estenosis prximal del conducto biliar y la persistencia de elevación de IgG4. Algunos casos, especialemente la PAI tipo 2, presentan remisión espontanea sin tratamiento esteroideo.
Diagnóstico
La Asociación Internacional de Pancreatología elaboró en 2010 el Consenso Internacional sobre
Criterios Diagnósticos (CICD) de la PAI. Este documento unifica los criterios diagnósticos definidos
hasta entonces por diversas sociedades (japonesa, coreana, asiática, Clínica Mayo, Mannheim, italiana). El CDI establece el diagnóstico de PAI mediante la combinación de 1 o más de los siguientes aspectos (Tabla 1 y Tabla 3): 1) Hallazgos en la imagen: a) del parénquima pancreático (mediante TC o RM) y b) del conducto pancreático (mediante colangioRM o CPRE), 2) Serología (IgG, IgG4,
anticuerpos antinucleares), 3) Afectación de otros órganos, 4) Histología del páncreas y 5)
Respuesta a corticoides. Cada uno de estos aspectos se categorizan en nivel 1 y nivel 2 según su
fiabilidad diagnóstica. Tras aplicar estos criterios se puede llegar al diagnóstico definitivo o probable de PAI tipo 1 o tipo 2, aunque en algunos casos no es posible distinguir entre ambos tipos
(pancreatitis autoinmune indeterminada) (Tablas 2, 4 y 5). Estos criterios permiten el diagnóstico
definitivo de pancreatitis tipo 1 sin necesidad de incluir la histología. La pancreatitis tipo 2 sin embargo requiere confirmación histológica para llegar al diagnóstico definitivo.
REFERENCES
1.
Shimosegawa T, Chari ST, Frulloni L, Kamisawa T, Kawa S, Mino-Kenudson M, Kim MH, Klöppel G, Lerch
MM, Löhr M, Notohara K, Okazaki K, Schneider A, Zhang L; International Association of Pancreatology.
International consensus diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis: guidelines of the International Association
of Pancreatology. Pancreas 2011;40:352-8.
2.
Chari ST, Kloeppel G, Zhang L, Notohara K, Lerch MM, Shimosegawa T. Histopathologic and clinical subtypes of autoimmune pancreatitis: the Honolulu consensus document. Autoimmune Pancreatitis International
Cooperative Study Group (APICS). Pancreas 2010;39:549-54.
3.
Zhang L, Chari S, Smyrk TC, Deshpande V, Klöppel G, Kojima M, Liu X, Longnecker DS, Mino-Kenudson
M, Notohara K, Rodriguez-Justo M, Srivastava A, Zamboni G, Zen Y. Autoimmune pancreatitis (AIP) type 1
and type 2: an international consensus study on histopathologic diagnostic criteria. Pancreas 2011;40:1172-9.
20
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
Tabla 1. Clasificación de los criterios diagnósticos de pancreatitis autoimmune tipo 1
en nivel 1 y 2
* Atípica: Masa de baja densidad, dilatación ductal o atrofia pancreática distal. Estos hallazgos atípicos en un
paciente con ictericia obstructiva son muy sugestivos de cáncer de páncreas. Estos casos deben ser considerados
como cáncer de páncreas a menos que existan importantes evidencias colaterales de PAI y se haya realizado un
exhaustivo diagnóstico para descartar malignignidad. CGA: campo gran aumento.
21
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
Tabla 2. Diagnóstico de pancreatitis autoimmune tipo 1 definitiva o probable
Tabla 3. Clasificación de los criterios diagnósticos de pancreatitis autoimmune tipo 2 en nivel 1 y 2
Tabla 4. Diagnóstico de pancreatitis autoimmune tipo 2 definitiva o probable
Tabla 5. Diagnóstico de pancreatitis autoimmune indeterminada
22
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
Dr. Jaume Boadas Mir
Consorci Sanitari de Terrasa · Terrasa-Barcelona
Pancreatitis Aguda Recurrente
L
a pancreatitis aguda es una patología relativamente frecuente con un significativa morbilidad
y mortalidad. El 20% de las pancreatitis agudas son graves, y si la causa de la pancreatitis no
se corrige, un 30-50% de los pacientes va a tener una recurrencia.
Aunque no hay un consenso bien establecido, se define la pancreatitis aguda recurrente
(PAR) como 2 episodios de pancreatitis aguda con una resolución completa de los síntomas y los
signos de pancreatitis entre los dos episodios (1,2).
La PAR es una entidad relativamente frecuente y potencialmente grave que requiere una
compleja estrategia diagnóstica para determinar la etiología y el tratamiento (3). En un estudio,
después del primer ataque de pancreatitis aguda, presentaron una PAR el 16,5% de los pacientes con un media de seguimiento de 7,8 años. Los episodios anuales eran más frecuentes en los
casos con una etiología biliar en el 1,5% y con una causa alcohólica en el 5,3%. En las otras etiologías, incluyendo las idiopáticas, la recurrencia era del 1% o menor (4).
El estudio etiológico con frecuencia necesita utilizar técnicas invasivas y costosas, algunas de
las cuales tienen riesgo de complicaciones, incluyendo la misma pancreatitis. Existe también, en
algunos casos la PAR puede ser una manifestación inicial de una pancreatitis crónica o acaba progresando hacia ella (6).
Etiología
Cualquier causa que produce un episodio de pancreatitis aguda, puede potencialmente producir
una recurrencia, especialmente si no se realiza el tratamiento adequado. En un 7% de los pacientes coexisten varias etiologías, como por ejemplo la predisposición genética con otro factor obstructivo o tóxico (5) y si no se corrige uno de los factores no se previene adecuadamente la recurrencia. A pesar de una evaluación minuciosa de los pacientes, a un 10% no se le detectará la
causa del episodio de pancreatitis y serán clasificados como idiopáticos.
La etiología de la PAR ha sido investigada en numerosos estudios, siendo el alcohol y la litiasis biliar las etiologías más prevalentes, englobando un 70% de los casos (7).
El consumo de alcohol es un factor reconocido de PAR estimándose el riesgo de pancreatitis
en un 5% anual, y una evolución a pancreatitis crónica del 38% a partir del segundo episodio de
pancreatitis (8).
La pancreatitis aguda biliar puede ser una causa de PAR cuándo esta no se reconoce en un
primer episodio, ya que la sensibilidad de la ecografía abdominal para detectar litiasis disminuye
durante el episodio agudo, y se recomienda repetirla una vez resuelta. En los casos que esta segunda exploración sea negativa la ultrasonografía endoscópica (USE) tiene una alta sensibilidad
para detectar microlitiasis vesicular y coledocolitiasis. La colangiopancreato resonancia magnética
(CPRM) puede ser útil para detectar litiasis en las vías biliares, aunque su sensibilidad es menor
para detectar las de pequeño tamaño (4).
Diversos fármacos están implicados en la etiología de la pancreatitis aguda aunque es difícil
atribuirles la causa-efecto, ya sea porque puede existir un periodo de latencia o ser una fenómeno
23
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
idiosincrático. Se recomienda siempre revisar la medicación que han tomado estos pacientes y suspender los fármacos que se sospeche puedan estar relacionados con el episodio de pancreatitis.
La hipertrigliceridémia con niveles superiores a 1000 mg/dL puede ser una causa de PAR ya
sea de causa hereditaria o enólica (4).
Recientemente se ha descrito el tabaco como un factor independiente de PAR, probablemente en combinación con otros factores, siendo también un cofactor favorecedor de evolución a
pancreatitis crónica (9).
Los factores genéticos pueden tener un papel, en la causa, la evolución y la recurrencia de
la pancreatitis. Los genes implicados son el gen del tripsinógeno catiónico (PRSS1), el gen inhibidor de la proteasa serina Kazal tipo 1 (SPINK1), el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) estando presentes en el 50% de la pancreatitis crónicas idiopáticas (9).
Se ha encontrado una asociación entre el CFTR y el páncreas divisum, el SPINK1 con la “pancreatitis tropical“ y parece que el CFTR y el SPINK1 aumentan el riesgo de padecer una pancreatitis aguda alcohólica. La pancreatitis hereditaria o familiar es una entidad con una herencia autosómica dominante con una penetrancia del 80%. La mutaciones en el gen PRSS1 son las responsables en la mayoría de los casos y produce una activación continua de la tripsina. Los pacientes desde la infancia tienen episodios de PAR y evolucionan a pancreatitis crónica, con un elevado riesgo, del 40% de padecer una cáncer de páncreas. Para el diagnóstico es importante una
historia familiar y la confirmación por test genéticos (10).
La celiaquía es una causa poco frecuente de PAR por inflamación y obstrucción de la papila (11).
La pancreatitis autoinmune es una enfermedad fibroinflamatoria sistémica que pude afectar
al páncreas. Se han descrito la tipo 1 (pancreatitis esclerosante linfoplasmocítica) relacionada con
la IgG4 y la tipo 2 (pancreatitis ductocéntrica idiopática). La presentación clínica es muy variable,
desde una obstrucción de la vía biliar y pancreática con o sin masa pancreática que plantea el
diagnóstico diferencial con el cáncer de páncreas, y también se puede presentar como una PAR,
especialmente en mujeres jóvenes con enfermedad inflamatoria intestinal. El diagnóstico no es
sencillo y requiere de varios criterios y de la confirmación histológica (12).
El páncreas divisum es una frecuente anomalía congénita, con una prevalencia del 7-14%.
Existen diversos estudios que relacionan esta entidad con la pancreatitis aguda, la pancreatitis crónica, y la PAR, estando presente en más de 20% de los casos de PAR. La CPRM con secretina parece ser la prueba más útil para el diagnostico (13).
La recurrencia de la pancreatitis se reduce si se practica una esfinterotomía de la papila minor ya sea por vía endoscópica y quirúrgica, con un 20 al 30% de reestenosis que requieren nuevas intervenciones.
Recientemente se ha descrito que la combinación del páncreas divisum con la presencia de
alteraciones genéticas especialmente en CFTR favorece la aparición de una pancreatitis (14).
La disfunción del esfínter de Oddi como causa de una PAR es todavía controvertida. Se define como una manometría del esfínter de Oddi patológica, que se encuentra alterada en el 30 a
65% de los pacientes evaluados por una pancreatitis idiopática. Desafortunadamente, una disfunción del esfínter no tiene porque relacionarse necesariamente con una resolución de los síntomas después de realizar una esfinterotomía biliar o pancreática, aunque los pocos estudios existentes, no controlados, con pocos pacientes y seguimiento limitado sugieren que una esfinterotomía biliar y/o pancreática reducen la incidencia de la PAR (15-17).
Las neoplasias pancreáticas o ampulares pueden ser una causa de PAR por obstrucción del
conducto pancreático. Los tumores neuroendocrinos, las neoplasias quísticas, la neoplasia muci-
24
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
nosa papilar intraductal (NPMI), y el adenocarcinoma pancreático pueden ser la causa de pancreatitis en alrededor del 2% de los pacientes. En el caso de las NPMI, la pancreatitis aguda se presenta como síntoma centinela en el 15% de los casos, sin factores predisponentes ni etiologia filiada (alcohol, litiasis biliar, hiperlipidemia, etc.) y ocurre con igual frecuencia tanto en las NMPI
de conducto principal como en las de ramas laterales (18,19). Algunos tumores pueden pasar desapercibidos por la pruebas de imagen como la TC o la CPRM, en estos casos la realización de una
USE está indicada, especialmente en los casos de pancreatitis de causa desconocida, sobretodo
en pacientes de edad avanzada y/o con síntomas de sospecha, como la pérdida de peso.
Evaluación diagnóstica
Una adecuada historia clínica registrando el consumo de tabaco, alcohol, fármacos, los antecedentes de vasculitis, infección, traumatismo y historia familiar de pancreatitis juntamente con un
examen físico son cruciales para evaluar la etología de la PAR. La analítica debe incluir calcio y triglicéridos, amilasa, lipasa y pruebas de función hepática (figura 1).
La ecografía abdominal está indicada en los casos de pacientes de con vesícula biliar in situ
para detectar litiasis biliar. Se recomienda repetirla después del episodio inicial si la evaluación ecográfica ha estado limitada por la presencia de íleo o dolor. El TC abdominal multidetector es útil
para detectar alteraciones morfológicas del páncreas así como, la extensión y la gravedad de la
pancreatitis, la dilatación del conducto, la evidencia de pancreatitis crónica o autoinmune, y la presencia de un tumor, especialmente en pacientes de más de 40 años. La USE se recomienda después de un primer episodio de pancreatitis no filiada, especialmente en personas de edad avanzada i con vesícula biliar in situ, para descartar un pequeño tumor o reevaluar la vesícula biliar. La
CPRM con secretina puede ser útil para valorar la anatomía de conducto pancreático en los casos
en que la ultrasonografía endoscópica es normal. En pacientes jóvenes, menores de 40 años, parece razonable investigar los marcadores genéticos en ausencia de otra etiología, aunque el papel
de estos marcadores, fuera de estudios de investigación no está bien establecida. A pesar de ello,
es importante reconocer la pancreatitis hereditaria, ya que tiene importantes implicaciones clínicas
como por ejemplo el cribado de cáncer de páncreas. La practica de una colangiopancreatografía
retrógrada endoscópica ha de evitarse con intenciones diagnósticas y su papel ha de ser únicamente terapéutico debido al riesgo de complicaciones. La esfinterotomía endoscópica se ha de plantear en los casos de coledococele, páncreas divisum y disfución del esfínter de Oddi (15).
La colecistectomía empírica en pacientes con PAR sin demostración previa de microlitiasis es
un practica habitual, aunque no hay evidencia directa de su necesidad, y no se recomienda en los
casos que tengan una USE normal y ausencia de alteraciones de los enzimas hepáticos asociados
a los episodios de pancreatitis (20).
REFERENCES
1.
Banks PA. A new classification system for acute pancreatitis. Am J Gastroenterol 1994; 89: 151-152.
2.
Al-Haddad M, Wallace MB. Diagnostic approach to patients with acute idiopathic and recurrent pancreatitis,
what should be done? World J Gastroenterol 2008; 14(7): 1007-1010.
3.
Steinberg WM, Chari ST, Forsmark CE, Sherman S, Reber HA, Bradley EL 3rd, DiMagno E. Controversies in
clinical pancreatology: management of acute idiopathic recurrent pancreatitis. Pancreas 2003; 27: 103-117.
4.
Lankisch PG, Breuer N, Bruns A et al. Natural history of acute pancreatitis: a long term population-based study.
Am J Gastroenterol 2009; 104:2797-2805.
5.
Guda NM, Romagnuolo J, Freeman ML. Recurrent and relasing pancreatitis. Curr Gastroenterol Rep 2011; 13:
140-149.
6.
Sajith KG, Chacko A, Dutta AK. Recurrent Acute Pancreatitis: Clinical Profile and an Approach to Diagnosis. Dig
Dis Sci 2010; 55:3610–3616.
25
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
7.
Gullo L, Migliori M, Pezzilli R, Olah A, Farkas G, Levy P, Arvanitakis C, Lankisch P, Beger H. An update on
recurrent acute pancreatitis: data from five European countries. Am J Gastroenterol 2002; 97: 1959-1962.
8.
Yadav D, Hawes RH, Brand RE, et al.: Alcohol consumption, cigarette smoking, and the risk of recurrent acute
and chronic pancreatitis. Arch Intern Med 2009, 169:1035–1045.
9.
Joergensen M, Brusgaard K, Cruger DG, et al.: Incidence, prevalence, etiology, and prognosis of first-time chronic pancreatitis in young patients: a nationwide cohort study. Dig Dis Sci 2010, 55:2988–2998.
10. Keim V. Role of genetic disorders in acute recurrent pancreatitis. World J Gastroenterol 2008; 14: 1011-1015.
11. Patel RS, Johlin FC, Murray JA. Celiac disease and recurrent pancreatitis. Gastrointest Endos. 1999;50(6):823-7.
12. Shimosegawa T, Chari ST, Frulloni L et al. International Consensus Diagnostic Criteria for Autoimmune
Pancreatitis. Guidelines of the International Association of Pancreatology. Pancreas 2011;40:352-358.
13. Testoni PA, Mariani A, Curioni S, Zanello A, Masci E. MRCP-secretin test–guided management of idiopathic recurrentpancreatitis: long-term outcomes. Gastrointest Endosc 2008;67:1028-34.
14. Caroline Bertin C , Pelletier AL , PhD , Vullierme MP et al. Pancreas divisum is not a cause of pancreatitis by
itself but acts as a partner of genetic mutations. Am J Gastroenterol 2012;107(2):311-7.
15. Baillie J. Endoscopic therapy in acute recurrent pancreatitis. World J Gastroenterol 2008; 14(7): 1034-1037.
16. Delhaye M, Matos C, Arvanitakis M, Devière J. Pancreatic ductal system obstruction and acute recurrent
Pancreatitis. World J Gastroenterol 2008; 14: 1027-1033.
17. Elta GH. Sphincter of Oddi dysfunction and bile duct microlithiasis in acute idiopathic pancreatitis. World J
Gastroenterol 2008; 14: 1023-1026.
18. Jorba R, Fabregat J, Borobia FG, Busquets J, Ramos E, Torras J et al. Neoplasias quísticas del páncreas. Manejo
diagnóstico y terapéutico. Cir Esp 2008; 84(6):296-306.
19. Venkatesh PGK, Navaneethan U, Vege SS. Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm and Acute Pancreatitis. J
Clin Gastroenterol 2011;45:755–758.
20. Draganov P, Forsmak CE. Idiopathic Pancreatitis. Gastroenterology 2005;128:756–763.
Figura 1: Algoritmo del diagnóstico y tratamiento de pancreatitis aguda recurrente
26
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
Dr. Miguel Muñoz-Navas
Clínica Universidad de Navarra · Pamplona
Cápsula endoscópica para el cribado del cáncer
colorrectal en pacientes de riesgo estándar
Introducción
E
l cáncer colorrectal (CRC) es el segundo tumor maligno que más frecuentemente causa la
muerte en los países occidentales, después del cáncer de pulmón en hombres y el de mama
en mujeres (1). En Europa se diagnostican casi 280.000 nuevos casos cada año y es el causante de
145.000 muertes (2). En Europa, los pacientes afectados tienen una supervivencia que oscila a los
5 años entre el 26% y el 55% (2). La enfermedad no es solo curable cuando se diagnostica en estadios precoces, sino que es prevenible (2). La prevención está basada en la detección y en la extirpación endoscópica de los pólipos adenomatosos del colon, los cuales se detectan en el 11% al
40% de la población de riesgo estándar por encima de 50 años, cuando se les explora el colon
(1,4,5)
. La colonoscopia convencional es la técnica preferida en los programas de screening CRC en
la población de riesgo standard, ya que es capaz de detectar y extirpar los pólipos, lo que puede
llegar a disminuir la incidencia de CRC en un 90% (6). El problema es que no más de un 30% de
la población acepta participar en los programas de screening del CCR (2). Esta baja aceptabilidad
puede ser explicada, por el desconocimiento de la enfermedad por parte de los pacientes, por la
falta de recomendaciones dadas por los médicos de asistencia primaria, por el miedo a las molestias o complicaciones que puedan aparecer durante las pruebas, angustia por lo desconocido y
por querer evitar una preparación molesta (7). Nuevos métodos para el screening del CCR han sido aprobados como la colonografía con CT (8) y otros como la colonoscopia con cápsula, están
siendo evaluadas como alternativas a la colonoscopia convencional, intentando mejorar la aceptabilidad de los pacientes a los programas de screening de CCR (9).
Descripción de la cápsula
La cápsula PillCam COLON2 (CCE-2) está equipada con dos cámaras, lo que le permite obtener
imágenes de ambos extremos. Su tamaño es de 31,5 mm de longitud por 11,6 mm de calibre
(fig. 1) y puede tomar imágenes con una frecuencia que puede oscilar entre 4 y 35 por segundo,
dependiendo de que la cápsula este quieta o en movimiento.
Cada cámara tiene un campo visual de 174 grados, lo que sumando las dos permite casi cubrir los 360 grados del colon.
A diferencia de la primera generación de la cápsula de colon, la CCE-2 no tiene un periodo
en el que está apagada. Esto evita la realización de exploraciones incompletas, que ocurrían cuando la cápsula alcanzaba el colon durante este periodo (2,5% de los pacientes) (10). El nuevo registrador (Data Recorder) (DR) (Fig. 2) recibe los datos de la cápsula, los analiza y es capaz de reconocer cuándo la cápsula ha alcanzado el intestino delgado. Cuando esto sucede el DR envía instrucciones a la cápsula para que ésta pueda incrementar el número de imágenes que toma por
segundo y activa una alarma que le indica al paciente la necesidad de tomar un estimulante de
la motilidad intestinal que facilitará el paso rápido a través del intestino delgado y la limpieza del
colon.
27
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
Otras ventajas que aporta esta cápsula con respecto a las de la generación previa es la posibilidad de ver en el DR la imagen endoscópica de ambas cámaras en tiempo real, lo que permite
al médico localizar con facilidad dónde esta localizada la cápsula; dispone también de un dispositivo para medir automáticamente el tamaño de los pólipos. La transferencia de las imágenes grabadas al ordenador donde vamos a analizarlas y la revisión de las mismas con el “RAPID software” son similares a las de la primera generación, incluyendo el localizador de las lesiones y los procesadores de tratamiento de las imágenes. Con las versiones de software RAPID 6 o superiores,
se puede utilizar el sistema “FICE” de tratamiento de imágenes, que permite estudiar con más
precisión las características de la mucosa de las lesiones y su patrón vascular (11).
Métodos de preparación del intestino para realizar la cápsula de colon
Se han probado diferentes métodos para la limpieza del colon (10,12-15). Generalmente incluyen una
preparación tradicional de una colonoscopia antes de ingerir la cápsula y posteriormente se ingiere un laxante que estimule el avance de la cápsula a través del intestino delgado y permita el alcanzar con rapidez el colon y que además mantenga la limpieza del colon.
Actualmente solemos realizar la siguiente preparación, que está recogida en la tabla nº 1.
Tabla 1: Preparación para la realización de colonoscopia con cápsula
* En nuestra experiencia, el 55% de los pacientes excretaron la cápsula antes de tomar
el segundo boost de NaP y solo el 22% de los pacientes necesitaron ponerse el
supositorio de bisacodylo
Rendimiento diagnóstico de la colonoscopia con cápsula
La colonoscopia con cápsula es una técnica que nos permite visualizar directamente la mucosa
colónica sin necesidad de sedación, sin introducir ningún instrumental, sin tener que insuflar aire
y sin radiar al paciente.
El que la cápsula de colon sea eficaz y rentable desde el punto de vista económico en la prevención del CCR, depende de su precisión para detectar lesiones colo-rectales, tanto pólipos como carcinomas (16,17).
Varios estudios han sido realizados para establecer la precisión diagnóstica de la cápsula de
colon comparándola con la colonoscopia convencional, que se considera la técnica “gold standard” (10,12,13). Recientemente se han publicado dos meta-análisis que analizan los resultados obtenidos con la cápsula de colon (17,18). Los estudios se centran en analizar la sensibilidad y la especificidad de la cápsula de colon para detectar pólipos de cualquier tamaño, y la precisión diagnós-
28
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
tica de hallazgos significativos (1 pólipo mayor de 6 mm, ó 3 ó más pólipos mayores de 3 mm). Los
resultados de estos estudios con la PillCam COLON 1 (CCE-1) se muestran en la tabla 2.
Tabla 2
* Meta-análisis incluyendo 8 estudios ** Meta-análisis incluyendo 6 estudios
Estos estudios se realizaron con la primera cápsula de colon CCE-1. Recientemente se ha comercializado una nueva cápsula, la CCE-2; esta nueva cápsula ha sido diseñada para mejorar su precisión diagnóstica, aumentando el ángulo de visión, el número de imágenes que se pueden tomar por segundo y otra serie de ventajas ya comentadas en la introducción, que han permitido
mejorar la precisión diagnóstica con respecto a la anterior cápsula. Sus resultados se muestran en
la tabla 3.
Tabla 3: Sensibilidad y especificidad de la CCE-2
(23,24)
No solo las características técnicas de la cápsula pueden afectar la sensibilidad y la especificidad
de la prueba; el grado de limpieza del colon juega un papel muy importante. La cápsula de colon no tiene la posibilidad de aspirar o lavar las secreciones, como sí que tiene la colonoscopia
convencional; por ello, un grado de limpieza óptimo es incluso más importante que en la colonoscopia. Se ha demostrado que un buen grado de limpieza del colon mejora la sensibilidad para detectar pólipos (10).
En la tabla 4 se recoge el valor predictivo positivo y el negativo que han demostrado la CCE1 y 2 en los diversos trabajos publicados para el estudio de hallazgos significativos (pólipos mayores o iguales de 6 mm o al menos 3 pólipos (25).
29
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
Tabla 4: Valor predictivo de ambos tipos de cápsula de colon para hallazgos significativos
Aunque la cápsula de colon no alcanza la precisión diagnóstica de la colonoscopia convencional,
podría ser una técnica alternativa razonable para examinar la mucosa colónica para población de
riesgo standard de CCR (19). También estaría indicada en pacientes a los que se les ha realizado una
colonoscopia incompleta, en los que la colonoscopia clásica este contraindicada o en aquellos pacientes que se nieguen a realizarse una colonoscopia convencional (18,25,26). También se piensa que
su uso podría aumentar el número de pacientes que participarían en los programas de cribado de
CRC (18).
Con respecto a que la cápsula de colon sea costo-eficaz en el cribado de CCR en población
de riesgo estandard, depende de que su uso aumente el porcentaje de pacientes que aceptan participar en el cribado (16,25), habiéndose considerado costo-eficaz si se consigue una aceptabilidad de
la prueba de un 30% más que el de la colonoscopia convencional (16).
Recientemente hemos participado en la publicación de la Guideline de la Sociedad Europea
de Endoscopia Gastrointestinal (ESGE) en la revista Endoscopy (25), en la que se afirma con un grado de evidencia 2++ y un grado de recomendación grado C que la cápsula de colon es una técnica practicable, segura y precisa cuando se usa en sujetos con riesgo standard de CCR. En la misma publicación destacamos que no disponemos de estudios en los que se haya utilizado esta técnica en el cribado del CCR. Actualmente se está realizando un amplio estudio multicéntrico en
Estados Unidos utilizando esta técnica en el cribado del CCR.
Las contraindicaciones para realizar la cápsula de colon son similares a las de intestino delgado: además, el uso de fosfáto sódico como propulsor de la cápsula debe evitarse en pacientes
con insuficiencia renal, enfermedades renales, ascitis, hipovolemia, hipertensión arterial no controlada y en ancianos y niños (25).
Conclusiones
Basándonos en los estudios publicados podemos afirmar que la cápsula de colon es una técnica
eficaz y segura que se puede realizar ambulatoriamente, que permite en la mayoría de los pacientes una correcta y completa visualización de toda la mucosa colónica, consiguiendo diagnosticar
las lesiones con una aceptable sensibilidad y especificidad, permitiéndonos, si la prueba es negativa y realizamos la técnica con la nueva cápsula, excluir la presencia de lesiones tumorales significativas en el colon con una precisión del 92%.
REFERENCES
1.
Betés M, Carretero C, Muñoz-Navas M. Evidencia científica en cribado del cáncer colorrectal. 1st ed. Madrid:
International Marketing and Communication; 2006.
2.
Lisi D, Hassan CC, Crespi M, AMOD Study Group. Participation in colorectal cancer screening with FOBT and colonoscopy: an Italian, multicentre, randomized population study. Dig Liver Dis 2010;42:371-6.
30
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
3.
Sun L, Wu H, Guan YS. Colonography by CT, MRI and PET/CT combined with conventional colonoscopy in colorectal cancer screening and staging. World J Gastroenterol 2008 Feb 14;14:853-3.
4.
Levine JS, Ahnen DJ. Clinical practice. Adenomatous polyps of the colon. N Engl J Med 2006;355:2551-7.
5.
Betés M, Muñoz-Navas MA, Duque JM, Angos R, Macias E, Subtil JC, et al. Use of colonoscopy as a primary
screening test for colorectal cancer in average risk people. Am J Gastroenterol 2003;98:2648-54.
6.
Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN, O'Brien MJ, Gottlieb LS, Sternberg SS, et al. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med 1993;329:1977-81.
7.
Perri F, Iacobellis A, Gentile M, Tumino E, Andriulli A. The intelligent, painless, “germ-free” colonoscopy: A
Columbus’ egg for increasing population adherence to colorectal cancer screening? Dig Liver Dis 2010;42:839-43.
8.
Rex DK, Johnson DA, Anderson JC, Schoenfeld PS, Burke CA, Inadomi JM, et al. American College of
Gastroenterology guidelines for colorectal cancer screening 2009. Am J Gastroenterol 2009;104:739-50.
9.
Lieberman D. Progress and Challenges in Colorectal Cancer Screening and Surveillance. Gastroenterology
2010;138:2115-26.
10. Van Gossum A, Muñoz-Navas M, Fernandez-Urien I, Carretero C, Gay G, Delvaux M, et al. Capsule endoscopy versus colonoscopy for the detection of polyps and cancer. N Engl J Med 2009 ;361:264-70.
11. Pohl J, Aschmoneit I, Schuhmann S, Ell C. Computed image modification for enhancement of small-bowel surface structures at video capsule endoscopy. Endoscopy 2010;42:490-92.
12. Eliakim R, Fireman Z, Gralnek IM, Yassin K, Waterman M, Kopelman Y, et al. Evaluation of the PillCam Colon
capsule in the detection of colonic pathology: results of the first multicenter, prospective, comparative study.
Endoscopy 2006;38:963-70.
13. Schoofs N, Deviere J, Van Gossum A. PillCam colon capsule endoscopy compared with colonoscopy for colorectal tumor diagnosis: a prospective pilot study. Endoscopy 2006;38:971-7.
14. Spada C, Riccioni ME, Hassan C, Petruzziello L, Cesaro P, Costamagna G. PillCam Colon Capsule Endoscopy:
A Prospective, Randomized Trial Comparing Two Regimens of Preparation. J Clin Gastroenterol. 2011;45:119-24.
15. Pons Beltran V, Carretero C, Gonzalez-Suarez B, Fernandez-Urien I, Muñoz-Navas M. Intestinal preparation
prior to capsule endoscopy administration. World J Gastroenterol 2008;14:5773-5.
16. Hassan C, Zullo A, Winn S, Morini S. Cost-effectiveness of capsule endoscopy in screening for colorectal cancer. Endoscopy 2008;40:414-21.
17. Spada C, Hassan C, Marmo R, Petruzziello L, Riccioni ME, Zullo A, et al. Meta-analysis shows colon capsule
endoscopy is effective in detecting colorectal polyps. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:516-22.
18. Rokkas T, Papaxoinis K, Triantafyllou K, Ladas SD. A meta-analysis evaluating the accuracy of colon capsule
endoscopy in detecting colon polyps. Gastrointest Endosc 2010;71:792-8.
19. Gay G, Delvaux M, Frederic M, Fassler I. Could the colonic capsule PillCam Colon be clinically useful for selecting patients who deserve a complete colonocopy?: Results of clinical comparison with colonoscopy in the perspective of colorectal cancer Screening. Am J Gastroenterol 2010; 105: 1076-86.
20. PiltzJB, Portmann S, Peter S, Beglinger C, Degen L. Colon capsule endoscopy coompared to conventional colonoscopy under routine screening conditions. BMC Gastroenterol 2010; 10:66:1-7.
21. Sacher-Huvelin S, Coron E, Gaudric M, Planche L, Benamouzig R, Maunoury V, et al. Colon capsule endoscopy vs. Colonoscopy in patients at average or increased risk of colorectal cancer. Aliment Pharmacol Ther 2010;
32: 1145-53.
22. Herrerías-Gutiérrez JM, Argüelles-Arias F, Caunedo A, San Juan M, Romero J, Garcia JM, et al. PillCam
Colon capsule for the study of colonic pathology in clinical practice. Study of agreement with colonoscopy. Rev Esp
Enferm Dig 2011; 103: 69-75
23. Eliakim R, Yassin K, Niv Y, Metzger Y, Lachter J, Gal E, et al. Prospective multicenter performance evaluation
of the second-generation colon capsule compared with colonoscopy. Endoscopy 2009;41:1026-31.
24. Spada C, Hassan C, Muñoz-Navas M, Neuhaus H, Deviere J, Fockens P, et al. Second-generation colon capsule endoscopy compared with colonoscopy. Gastrointest Endosc. 2011;74: 581-9.e1.
25. Spada C, Hassan C, Galmiche JP, Neuhaus H, Dumonceau JM, Adler S, Epstein O, Gay G, Pennazio M, Rex
DK, Benamouzig, R, de Francis R, Delvaux M, Eliakim R, Fraser C, Hagenmuller F, Herrerias JM, Keuchel
M, Macrae F, Muñoz-Navas M, et al. Colon capsule endoscopy: European Society of Gastrointestinal Endoscopy
(ESGE) Guideline. Endoscopy 2012; Mar 2. [Epub ahead of print]
26. Fernández-Urien I, Carretero C, Borda A, Muñoz-Navas M. Colon capsule endoscopy. World J Gastroenterol
2008;14:5265-8.
31
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
Fig. 1 Cápsula de colon
Imágenes endoscópicas
Pólipos
Tumores
32
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
SESSION II: PANCREATIC DISORDERS AND ONCOLOGY
Dr. Xavier Llor
University of Illinois · Chicago, IL
Approach to hereditary colorectal cancer syndromes
C
olorectal cancer (CRC) is the third leading cancer in both sexes in the developed countries.
Among all highly common cancers CRC has the highest proportion of cases due to inherited
predisposition. In fact, around 15% of patients with CRC present in familial clusters and
approximately 10% display a hereditary pattern. Of the latest, at least 5% represent well
characterized syndromes of which their responsible genes have already been described.
Hereditary CRC syndromes can be divided in polyposis and non-polyposis ones. Polyposis
syndromes are the least frequent group and can be divided in adenomatous or hamartomatous.
All known hereditary colorectal cancer syndromes, except for MYH-related adenomatous
polyposis or MAP, follow an autosomal pattern of inheritance with variable penetrance.
Adenomatous polyposis syndromes
This group includes familial adenomatous polyposis (FAP), attenuated familial adenomatous
polyposis (AFAP), and MAP 1.
FAP is characterized by the presence of 100’s-1,000’s of adenomatous colon polyps. The
mean age of polyp appearance is 16 years, but polyps can present at a much younger age. Almost
all patients end up developing CRC if prophylactic colectomy is not performed and the mean age
of cancer development is 39. Patients are also at higher risk for upper gastrointestinal tract
tumors, desmoid tumors and thyroid cancer. FAP is caused by germ-line mutations in the
adenomatous polyposis coli (APC) gene. One mutated allele is inherited from the affected parent
and the subsequent development of an acquired (or somatic) mutation in the other APC allele
results in uncontrolled cell growth resulting in development of adenomas. There is a strong
correlation genotype-phenotype in this syndrome. Thus, some manifestations can be predicted
according to the site of the mutation. When a patient has clinical evidence of FAP, genetic analysis
has to be performed and that involves mutation analysis of the entire APC gene provided that
causing mutations can be found in many different spots. Once the mutation is identified, family
members can be unequivocally tested for that mutation. This would allow an appropriate
management with prophylactic total colectomy (or subtotal colectomy if there is relative rectal
sparing of polyps) and upper gastrointestinal tract screening for patients who have inherited the
mutation. Family members who had not inherited the mutation could be spared unnecessary
procedures and the anxiety about potential development of the disease. In any case, it is
important to realize that about 30 % of FAP cases arise de novo and the proband is the first
person in the family to be affected, which may fatally delay diagnosis. Colon surveillance through
colonoscopies should start at age 10-15 and continued annually. The upper GI tract should be
surveyed with EGD with side-viewing scopes starting at age 25-30 and repeated every 1-3 years
according to presence of adenomas, particularly ampullary, that carry a high risk of malignant
transformation.
AFAP-affected patients develop a much lower number of polyps, commonly less than 100.
The risk of cancer development is very high, but it doesn’t reach 100%1. Polyps and cancer appear
10 to 15 years latter, on average, than in FAP. Polyps tend to present in the proximal colon and
33
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
rectal-sparing is not uncommonly seen. Duodenal adenomas and fundic gland polyps are also
frequently described in AFAP patients. Screening for AFAP is tailored to the individual family
history. Surveillance should start at age 25 or 10 years earlier than the earliest diagnosis in the
family and continue yearly or at intervals according to individual’s disease expression. Colectomy
should be recommended when polyps become difficult to manage endoscopically. AFAP is due to
germ-line mutations in the APC gene at the proximal and distal extremes of the gene or in certain
areas of exon 9 2.
MAP is due to biallelic mutations in the base excision repair gene MYH. Therefore, in order
to develop this syndrome, individuals need to inherit one mutated allele from each parent. As any
autosomal recessive syndrome, the disease skips generations and affected relatives should be
sought in siblings. About 0.7% of all cancers are due to biallelic mutations in MYH while carrying
only one mutated allele results in only a very modest increase risk of CRC risk 3. Biallelic MYH
mutations account for 7% of FAP cases (>100 adenomas) without an identified germ-line
mutation in the APC gene and for 29% of those patients with 15-100 adenomas 4. Therefore, in
those cases with a clinical phenotype characteristic of FAP or AFAP in which a mutation in the APC
gene is not found, should undergo genetic testing for MYH.
Hamartomatous polyposis syndromes
The hamartomatous polyposis syndromes are characterized by the development of multiple
polyps, at a very young age, representing an overgrowth of cells native to the area in which they
normally occur, i.e., mesenchymal, stromal, endodermal, and ectodermal elements 5. Although
altogether the hamartomatous polyposis syndromes represent less than 1% of all colorectal
cancers, their identification is important due to their predisposition to colorectal cancer, other
extra intestinal malignancies, and a myriad of clinical problems. The most common ones are
Cowden’s, juvenile polyposis, and Peutz-Jeghers. Mutations in PTEN, SMAD4/BMPR1A, and
STK11 respectively are responsible for the majority of these autosomal dominant syndromes that
present with a wide range of penetrance 1.
Non-polyposis syndromes-Lynch syndrome
Non-polyposis syndromes are the most frequent type but they are particularly challenging to
diagnose as there is no clear pre-morbid phenotype and none or just a few polyps may precede
CRC development. Lynch syndrome (LS) is a well-characterized non-polyposis cancer syndrome
and it is responsible for 0.9%-2.7% of all CRCs 6. LS is caused by mutations in genes involved in
the DNA mismatch repair system (MMR): MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 or EPCAM that silences
MSH2 though hypermethylation 7. Mutations in these genes result in malfunctioning of the DNA
repair activity and ultimately in microsatellite instability (MSI). Approximately 10-15% of all
sporadic CRCs also develop due to a deficient MMR system, in the case almost invariably
secondary to MLH1 gene silencing through promoter hypermethylation. These molecular
alterations occur only at the tumor level and therefore they will not be passed along to the
descendants. Lynch syndrome is a multi-cancer syndrome. LS patients with MLH1 or MSH2
mutations have a life-time risk of CRC between 40% and 90%8. The approximate risk of
developing other cancers is: endometrial (21-54%), ovarian (6-24%), small bowel (7%), stomach
(5-8%), urinary tract (4-12%), pancreas (4%), hepatobiliary (2%). Cancers also present earlier
than their sporadic counterparts with a mean age at diagnosis from mid 40s to early 60’s
depending on the population ascertained9, 10. In any case, there is a disproportionally higher
34
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
representation of LS patients among tumors presenting at ages younger than 50 (~30%) than in
the older group (~5%)11.
Diagnosing LS families remains an important challenge, not only because of the absence of
pre-morbid phenotype but also due to the limited attention health care providers pay to family
history. The standard of care in LS diagnosis is a multistep process that starts preselecting patients
fulfilling at least one of the so-called revised Bethesda criteria 12,13. Preselected patients should
undergo MSI analysis and/or immunohystochemistry (IHC) testing for MMR protein expression in
the tumor tissue as a pre-screening test. Presence of MSI in the tumor indicates mismatch repair
deficiency and IHC guides in the selection of the gene to be tested as LS-causing mutations
commonly result in loss of expression of the corresponding protein as compared to non-involved
colonic mucosa. The gene to be tested will be the one whose corresponding protein is not
expressed in the tumor tissue. This will be done in germline DNA from peripheral blood or saliva.
Once the mutation is identified the rest of the family members can be screened by just testing for
the mutation detected in the initial patient (proband) 14. The accompanying figure shows the
proposed algorithm for LS detection.
The identification of mutation carriers would only be useful if surveillance and prophylactic
measures do actually prevent morbidity/mortality. This beneficial effect has been clearly
established for colorectal and endometrial/ovarian cancer. For the former, the recommendation is
to perform colonoscopies starting at age 20-25, or 2-5 years prior to the earliest CRC diagnosed
in the family if diagnosed before age 25, and repeat every 1-2 years. As carriers of MSH6 and
PMS2 mutations seem to develop CRC at a latter age, surveillance could start at age 30-35 or 10
years prior to the youngest age at diagnosis in the family, whichever comes first. Hysterectomy
and bilateral salpingo-oophorectomy has been shown to prevent these cancers and in general it
is recommended after childbearing age. Data on the effectiveness of other cancer prevention
measures is still lacking.
Another important challenge is when families are strongly suspicious for LS but no LS
mutations are identified and tumors from affected members are microsatellite stable (MSS) and
do not have absence of MMR protein expression. These families only seem to have a high risk for
CRC and not other cancers and carcinogenesis doesn’t seem as accelerated as in LS tumors 15. To
date no genes have been found responsible for these cases. While some believe these cases are
due to familial clustering some data at the tumor level seems to point towards a distinct
carcinogenic process 16.
Figure. Proposed schema for Lynch Syndrome diagnosis
The proposed strategy incorporates the performance of MLH1 methylation and/or BRAF (V600E)
point mutation analysis if that is available. Immunohystochemistry would start with the
commonest proteins responsible for Lynch syndrome: MSH2 and MLH1. If those were normally
expressed, we would proceed to testing MSH6 and PMS2.
35
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
REFERENCES
1.
Xicola RM, Llor X. Hereditary Colorectal Cancer. In: Kim K, ed. Colorectal Cancer: Early detection and prevention.
New Jersey: Slack Inc., 2009:149-166.
2.
Knudsen AL, Bisgaard ML, Bulow S. Attenuated familial adenomatous polyposis (AFAP). A review of the literature. Fam Cancer 2003;2:43-55.
3.
Balaguer F, Castellvi-Bel S, Castells A, et al. Identification of MYH mutation carriers in colorectal cancer: a multicenter, case-control, population-based study. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:379-87.
4.
Sieber OM, Lipton L, Crabtree M, et al. Multiple colorectal adenomas, classic adenomatous polyposis, and germline mutations in MYH. N Engl J Med 2003;348:791-9.
5.
Schreibman IR, Baker M, Amos C, et al. The hamartomatous polyposis syndromes: a clinical and molecular review. Am J Gastroenterol 2005;100:476-90.
6.
Boland CR, Shike M. Report from the Jerusalem workshop on Lynch syndrome-hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 2010;138:2197 e1-7.
7.
Niessen RC, Hofstra RM, Westers H, et al. Germline hypermethylation of MLH1 and EPCAM deletions are a frequent cause of Lynch syndrome. Genes Chromosomes Cancer 2009;48:737-44.
8.
Xicola RM, Llor X. Cancer risk assessment in Lynch syndrome: does the gene matter? JAMA 2011;305:2351-2.
9.
Hampel H, Stephens JA, Pukkala E, et al. Cancer risk in hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome: later age of onset. Gastroenterology 2005;129:415-21.
10. Llor X, Pons E, Xicola RM, et al. Differential features of colorectal cancers fulfilling Amsterdam criteria without
involvement of the mutator pathway. Clin Cancer Res 2005;11:7304-10.
11. Pinol V, Castells A, Andreu M, et al. Accuracy of revised Bethesda guidelines, microsatellite instability, and immunohistochemistry for the identification of patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Jama
2005;293:1986-94.
12. Umar A, Boland CR, Terdiman JP, et al. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 2004;96:261-8.
13. Network NCC. Colorectal Cancer Screening. Volume NCNN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Fort
Washington, PA: National Comprehensive Cancer Network, 2010.
14. Llor X. When should we suspect hereditary colorectal cancer syndrome? Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10:363-7.
15. Lindor NM, Rabe K, Petersen GM, et al. Lower cancer incidence in Amsterdam-I criteria families without mismatch repair deficiency: familial colorectal cancer type X. Jama 2005;293:1979-85.
16. Goel A, Xicola RM, Nguyen TP, et al. Aberrant DNA methylation in hereditary nonpolyposis colorectal cancer without mismatch repair deficiency. Gastroenterology 2010;138:1854-62.
36
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
SESSION III: LARGE BOWEL AND COLON DISEASES
Dr. Peter Holt
Rockefeller University · New York, NY
Microscopic colitis
M
icroscopic colitis (MC) is defined as a chronic inflammatory disease of the colon without
overt ulceration with or without histological changes in the thickness of the sub-epithelial
collagen layer. MC is divided into a diagnosis of collagenous colitis (CC) if a thickened collagen
layer is present and lymphocytic colitis (LC) if the disorder is restricted to an increase in
intraepithelial lymphocytosis. The endoscopic appearance by colonoscopy usually is normal or
shows only minor inflammatory mucosal changes. Thus, the diagnosis depends crucially upon the
histological features.
These disorders were initially not described until the 1970s and 1980s and originally were
considered rare but now account for between 4 and 13% of patients who are investigated for a
clinical diagnosis of chronic diarrhea. In some studies, the incidence of these diseases exceeds that
of ulcerative colitis plus Crohn’s disease. The disease occurs most frequently in women who are
at least 2.5 times as likely to be diagnosed with MC than men. Although the disorder could occur
at any age, it is most common in patients over the age of 60.
Clinical features. MC is characterized by chronic or often intermittent, watery diarrhea which
may be mild (2-4 times daily) or intense with up to 20 bowel movements per day often with
significant nocturnal diarrhea. It is usually non-bloody. Weight loss is quite common and the
disorder may be painless or be accompanied by colonic spasms. Incontinence may occur in elderly
patients. The natural history often is characterized by symptomatic remissions and exacerbations
independent of therapy which makes assessment of therapeutic efficacy difficult.
The clinical features of MC show similarity with those seen in diarrhea – predominant
irritable bowel syndrome (D-IBS). It has been stated that over 50% of MC patients fulfill the Rome
II criteria for IBS and many have had that clinical diagnosis prior to colonoscopic biopsies. On the
other hand, most classical studies of IBS have described a change in diagnosis to MC in only a
small number of patients.
MC is increasingly considered an autoimmune condition since it is associated with so many
diseases that have autoimmune features. These include autoimmune thyroid disease, celiac
disease, psoriasis, rheumatoid arthritis and diabetes mellitus. However, there is controversy about
the association of MC with serological autoimmune markers. The relationship of MC with celiac
disease has stimulated the most interest. It is accepted that up to 10% or so of patients with
celiac disease show evidence of inflammatory changes in the colon. Indeed, early studies of celiac
disease attempted to use the inflammatory response to intra-rectal introduction of gluten
peptides as a gluten challenge in the disease. Similarly, the diagnosis of celiac disease occurs more
commonly in MC patients than in the general population. However, the presence of serological
markers of celiac disease may not be increased in MC patients although newer diagnostic
measures have not been studied. There also may be an association with current smoking although
the condition is not improved by smoking cessation.
As will be emphasized later, there is evidence that MC patients may be improved by
withdrawal of concurrent medications. These predominantly are non-steroidal anti-inflammatory
drugs, histamine-2 receptor blockers, proton pump inhibitors and simvastatin. Thus, withdrawal
of such concurrent drugs is often advisable as a therapeutic measure.
37
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
Another potential reason for MC-like symptoms and signs is bile acid malabsorption,
although most diagnostic studies for bile acid malabsorption have not been helpful. Since bile
acid sequestrant resin administration clearly has been useful in treatment, a SeHCAT test often is
performed in Europe to guide treatment.
The diagnosis is based upon histological features. These may be patchy so that the
examination of multiple colonic biopsies is mandatory. Most patients have changes in the left
colon so that diagnosis by sigmoidoscopy is possible but some at least show changes only beyond
the reach of the sigmoidiscope. The hallmark histologic features of an LC is intraepithelial
lymphocytosis (>20/hpf) with little or no other changes in mucosal architecture. There may be a
mixed infiltrate in the submucosa. The diagnosis of CC is made when the subepithelial collagen
band exceeds 10 mm. Patients may show a mixed picture with histologic features of MC in some
biopsies and CC in others.
Management
Since MC is a disease with exacerbations and remissions, assessment of therapeutic efficacy is
difficult. Furthermore, patients vary widely in their responses to treatment and may respond
differently in a relapse from their initial response. Thus, a progressive well organized therapeutic
approach is optimal. First, it is necessary to evaluate all medications and other agents that the
patient may be taking and withdraw or change those that could be responsible. Then, non
specific anti-diarrheal therapy such as loperamide or Diphenoxylate/Atropine can be effective.
Alternatively, bismuth subsalicylate 2-3 tablets 3-4 times per day may help. Occasionally these
measures induce long term remissions but either partial responses or relapses do occur commonly.
Aminosalicylates are commonly used and may be therapeutically successful or bile acid
sequestrant resins such as cholestyramine may be effective. For patients with more severe
symptoms, treatment with corticosteroids usually reduces or eliminates symptoms rapidly. Oral
corticosteroids may initially be used and rapidly reduced with the substitution of budesonide or
budesonide 6-9 mg per day may be the initial corticosteroid treatment. Very occasionally steroid
dependency occurs so that immune modifiers such as a azathioprine or mercaptopurine may be
necessary. It is pertinent to mention that some investigators have emphasized that there may be
mast cell dysfunction in patients presenting with MC and therefore mast cell inhibitors or stabilizers
have been used, although no consistent or clear cut effects have been described to date.
38
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
Dr. Julià Panés
Hospital Clínic · Barcelona
Cross sectional imaging
in Inflammatory Bowel Disease
D
iagnostic investigations are crucial in every stage of inflammatory bowel disease (IBD)
management: for evaluation of suspected IBD, assessment of disease extension and activity,
evaluation of therapeutic responses, and detection of complications. Over the past few years the
spectrum of diagnostic and therapeutic investigations has considerably widened with recent
technical progress such as small bowel capsule endoscopy (SBCE), double balloon endoscopy
(DBE), high resolution computed tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI).
Ileocolonoscopy remains the gold standard for evaluation of inflammatory lesions in the colon
and terminal ileum. However, ileocolonoscopy cannot always be complete, and there are several
drawbacks related to the invasiveness, procedure-related discomfort, risk of bowel perforation,
and relatively poor patient acceptance.
Furthermore, CT and MR have consistently been shown to possess a superior sensitivity and
specificity compared to conventional small bowel follow-through (SBFT) for the detection of
luminal lesions in proximal small bowel, providing in addition invaluable information on the
presence of extraluminal complications. These facts led to the general recommendation of using
cross-sectional imaging modalities (CT or MR) for the assessment of IBD lesions in the more
proximal intestine [1].
Both CT and MR allow visualization of the entire small and large intestine and, with
adequate bowel distension and elimination of peristaltic artifacts, enable evaluation of the type
and extent of mucosal abnormalities, mural alterations, fistulas and extraintestinal complications.
MR has the potential to overcome some of the limitations associated with CT, mainly lower
incidence of adverse events related to the intravenous contrast employed compared to CT, and
lack of ionizing radiation [2, 3, 4].
Clinical applications
1. EVALUATION OF SUSPECTED IBD
Colonoscopy with multiple biopsy specimens is established as the first line procedure for
diagnosing colonic inflammatory lesions [5]. Ileoscopy is superior for the diagnosis of CD of the
terminal ileum when compared with radiological techniques [6] including MR and CT [7] especially
for mild lesions. SBCE and enteroscopy with biopsy by a push endoscope or DBE are useful
procedures for diagnosis of CD in selected patients with suggestive symptoms after failure of
conventional radiology [8]. CD may affect the ileum out of reach of an ileocolonoscope, or involve
more proximal small bowel (10% of patients.) Additionally, at the time of diagnosis 16% of
patients have penetrating lesions (fistulas or abscesses) [9]. Endoscopy and radiology are
complementary techniques to define the site and extent of disease, so that optimal therapy can
be planned [10,11,12].
2. ASSESSMENT OF DISEASE EXTENSION, ACTIVITY, AND SEVERITY
Colonoscopy predicts the anatomical severity of CD colitis with a high probability [13]. Anatomical
criteria of severity are defined as deep ulcerations eroding the muscle layer, or mucosal
39
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
detachments or ulcerations limited to the submucosa but extending to more than one third of a
defined colonic segment [13].When there is severe, active disease, the value of full colonoscopy is
limited by a higher risk of bowel perforation [14] and diagnostic errors are more frequent. In these
circumstances initial flexible sigmoidoscopy is safer, and it has been recommended to postpone
ileocolonoscopy until the clinical condition improves [15], but by then the severity of endoscopic
lesions will conceivably have changed and the prognostic value of severe ulceration lost [16].
Given the high sensitivity and specificity of MR for the detection of severe lesions, and the
importance of these findings to guide therapeutic decisions, whenever disease severity leads to
contraindicate a full colonoscopy, or a structuring lesion prevents evaluation of proximal intestinal
segments, MR should be performed to document the existence and nature of inflammatory
lesions. In patients with a well established diagnosis, MR could replace ileocolonoscopy in
reassessment of disease activity and extension, with the additional advantage of assessing the
whole gastrointestinal tract in only one diagnostic procedure. An index of disease activity based
on MR findings has shown to have a high correlation with disease severity assessed by CDEIS [17].
3. ASSESSMENT OF THERAPEUTIC RESPONSES
Assessment of responses to a particular therapeutic option should not be only based on clinical
symptoms. It is well established that persistence of mucosal lesions, even in the absence of
symptoms, is associated with higher risk of relapse and complications requiring hospitalization
and surgeries [18]. Whereas the value of treatment intensification based only on persistence of
mucosal lesions remains to be demonstrated with appropriate trials, persistence of mucosal
lesions should lead to close monitoring or consideration of other therapeutic alternatives before
irreversible intestinal damage leading to loss of function and/or surgery occurs. Since lesions
associated with a severe course of disease are ulcerations [16], documentation of cure of these
lesions should be the main objective of assessment of responses to therapy. For that purpose both
CT and MR have high diagnostic accuracy and are alternatives to conventional ileocolonoscopy.
Although an index of disease activity based on MR findings has shown a good correlation
with CDEIS [17], it remains to be demonstrated if the magnitude of changes in response to
therapeutic interventions also correlate well. Meanwhile, for therapeutic studies CDEIS remains
the gold standard.
4.DETECTION OF COMPLICATIONS
In stricturing disease CT, and particularly MR can provide information on the predominant nature
of the structuring lesion. Relatively low (<100%) enhancement after contrast administration, and
particularly delayed enhancement, favor a predominance of fibrosis as the cause of the stricture,
whereas high and early hyperenhancement reflect a prominent inflammatory component. CT and
MR provide also invaluable information on anatomical and functional aspects of a stricturing
lesion such as length, shape, and proximal dilatation, which should be considered for electing
medical treatment, endoscopic dilatation, or surgery.
In the evaluation of fistulizing lesions CT and MR have a central role. Perianal fistulizing
disease is best assessed using MR. The high soft tissue contrast provided by MR facilitates the
identification of fistulous tracts and abscesses. Intraabdominal fistulas and abscesses can also be
assessed using MR, but for these lesions CT provides a higher resolution and easier differentiation
between distended intestinal segments and abscess formation.
MR can also detect hepatobiliary lesions suggestive of sclerosing cholangitis, and CT vascular
complications, particularly mesenteric venous thrombosis.
40
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
REFERENCES
1.
Stange EF, Travis SP, Vermeire S, Beglinger C, Kupcinkas L, Geboes K, et al. European evidence based
consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: definitions and diagnosis. Gut 2006;55 Suppl
1:i1-15.
2.
Rimola J, Rodríguez S, García-Bosch O, Ricart E, Pagès M, Pellisé M, et al. 3.0T MR Colonography in
inflammatory Bowel disease: clinical applications. Radiographics (in press) 2009.
3.
Paulsen SR, Huprich JE, Fletcher JG, Booya F, Young BM, Fidler JL, et al. CT enterography as a diagnostic tool
in evaluating small bowel disorders: review of clinical experience with over 700 cases. Radiographics 2006;26:64157; discussion 57-62.
4.
Prassopoulos P, Papanikolaou N, Grammatikakis J, Rousomoustakaki M, Maris T, Gourtsoyiannis N. MR
enteroclysis imaging of Crohn disease. Radiographics 2001;21 Spec No:S161-72.
5.
Geboes K, Ectors N, D'Haens G, Rutgeerts P. Is ileoscopy with biopsy worthwhile in patients presenting with
symptoms of inflammatory bowel disease? Am J Gastroenterol 1998;93:201-6.
6.
Marshall JK, Cawdron R, Zealley I, Riddell RH, Somers S, Irvine EJ. Prospective comparison of small bowel
meal with pneumocolon versus ileo-colonoscopy for the diagnosis of ileal Crohn's disease. Am J Gastroenterol
2004;99:1321-9.
7.
Horsthuis K, Bipat S, Bennink RJ, Stoker J. Inflammatory bowel disease diagnosed with US, MR, scintigraphy,
and CT: meta-analysis of prospective studies. Radiology 2008;247:64-79.
8.
Seiderer J, Herrmann K, Diepolder H, Schoenberg SO, Wagner AC, Goke B, et al. Double-balloon
enteroscopy versus magnetic resonance enteroclysis in diagnosing suspected small-bowel Crohn's disease: results
of a pilot study. Scand J Gastroenterol 2007;42:1376-85.
9.
Louis E, Collard A, Oger AF, Degroote E, Aboul Nasr El Yafi FA, Belaiche J. Behaviour of Crohn's disease
according to the Vienna classification: changing pattern over the course of the disease. Gut 2001;49:777-82.
10. Fraquelli M, Colli A, Casazza G, Paggi S, Colucci A, Massironi S, et al. Role of US in detection of Crohn disease:
meta-analysis. Radiology 2005;236:95-101.
11. Koh DM, Miao Y, Chinn RJ, Amin Z, Zeegen R, Westaby D, et al. MR imaging evaluation of the activity of
Crohn's disease. AJR Am J Roentgenol 2001;177:1325-32.
12. Wold PB, Fletcher JG, Johnson CD, Sandborn WJ. Assessment of small bowel Crohn disease: noninvasive
peroral CT enterography compared with other imaging methods and endoscopy-feasibility study. Radiology
2003;229:275-81.
13. Nahon S, Bouhnik Y, Lavergne-Slove A, Bitoun A, Panis Y, Valleur P, et al. Colonoscopy accurately predicts
the anatomical severity of colonic Crohn's disease attacks: correlation with findings from colectomy specimens. Am
J Gastroenterol 2002;97:3102-7.
14. Pera A, Bellando P, Caldera D, Ponti V, Astegiano M, Barletti C, et al. Colonoscopy in inflammatory bowel
disease. Diagnostic accuracy and proposal of an endoscopic score. Gastroenterology 1987;92:181-5.
15. Carter MJ, Lobo AJ, Travis SP. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut
2004;53 Suppl 5:V1-16.
16. Allez M, Lemann M, Bonnet J, Cattan P, Jian R, Modigliani R. Long term outcome of patients with active
Crohn's disease exhibiting extensive and deep ulcerations at colonoscopy. Am J Gastroenterol 2002;97:947-53.
17. Rimola J, Rodríguez S, García-Bosch O, Ordás I, Ayala E, Aceituno M, et al. Magnetic resonance for
assessment of disease activity and severity in Crohn disease. Gut 2009;e-pub.
18. Rutgeerts P, Diamond RH, Bala M, Olson A, Lichtenstein GR, Bao W, et al. Scheduled maintenance treatment
with infliximab is superior to episodic treatment for the healing of mucosal ulceration associated with Crohn's
disease. Gastrointest Endosc 2006;63:433-42.
41
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
Dra. Marla Dubinsky
Cedars-Sinai Medical Center · Los Ángeles, CA
IBD issues in pregnancy
T
he highest age adjusted incidence rates of inflammatory bowel disease (IBD) overlap the peak reproductive years. New medications are allowing patients to be healthier and disease free
for longer intervals, which may prompt a desire for conception. A pregnant IBD patient should be
carefully monitored by both her gastroenterologist and her obstetrician for signs of active disease and fetal complications.
Fertility
• Women with ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD) have similar rates of fertility
compared to the general population.
• Surgical intervention in the pelvis, such as a proctocolectomy with ileoanal pouch, can
decrease fertility.
Disease Activity
• The chances of having a disease flare during pregnancy are the same as in the
nonpregnant woman – 33% per year
• Women should be in remission prior to contemplating conception
• Disease activity during pregnancy may increase the risk of preterm birth and
spontaneous abortion
• Even if disease activity is in remission, women with IBD have higher rates of adverse
pregnancy outcomes than the general population
Pregnancy Outcome
• In general, women with IBD have healthy pregnancies and healthy infants
• Women with IBD do have higher rates of spontaneous abortion, premature birth, low
birth weight and complications of labor and delivery.
• Women with IBD should be followed as high risk obstetric patients
Fetal Outcome
• The majority of infants are normal and healthy
• There is an increased risk of low birth weight and preterm infants
• Congenital malformations do not appear to be higher, though the data is mixed
Commonly Asked Questions
What medications are safe for me to use?
• Methotrexate and thalidomide are absolutely contraindicated
• Metronidazole and ciprofloxacin are relative contraindications. Brief courses of
metronidazole for 7-10 days may be used in the second and third trimesters. For IBD
42
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
purposes, given limited efficacy, they are not advised. Breast-feeding is not
recommended.
• Mesalamine agents are low risk in pregnancy and breastfeeding. If sulfasalazine is used,
folic acid 2 mg daily should be given. Sulfasalazine is not known to cause kernicterus in
the breastfed infant.
• Prednisone is considered low risk during pregnancy and can be used for flares. There is a
risk of gestational diabetes and a theoretical risk of adrenal insufficiency in the infant.
Use in the first trimester is associated with a small risk of cleft palate. Breastfeeding is
allowed.
• Azathioprine and 6-mercaptopurine are controversial. The majority of data in IBD
suggest they are low risk in pregnancy. The risks to the mother of flaring should be
balanced against the theoretical risk to the fetus. Breastfeeding can be considered as
levels in breast milk and the newborn are negligible. To minimize exposure,
breastfeeding should be avoided for 4 hours after ingestion of 6mp/AZA though even
during this period, exposure is very low.
• Cyclosporine is likely safer than colectomy in the gravid UC patient with severe, steroid
refractory disease. Fortunately the need for it in this setting is rare.
• The anti-TNF agents – infliximab, adalimumab and certolizumab are considered low risk
and can be used in pregnancy and breastfeeding.
- Infliximab and adalimumab are IgG1 antibodies and therefore can cross the placenta
highly efficiently in the third trimester and be detected in the infant for up to 6
months from birth.
- If the mother is in remission, we recommend giving the last dose at about 30 weeks
gestation to minimize exposure to the infant.
- If the infant has detectable infliximab levels, live virus vaccines (rotavirus) should not
be given. As adalimumab levels cannot be checked, live virus vaccines should not be
given for the first 6 months
- Certolizumab is a Fab’ fragment and has very minimal placental transfer by passive
diffusion. It can be continued throughout pregnancy and vaccination schedules do not
need to be altered
• If the mother received infliximab, the infants infliximab levels should be documented to
be undetectable for any live virus administration during the first 6 months of life
Do I have to have a C-section?
• In general, IBD patients can have a normal spontaneous vaginal delivery unless obstetric
indications suggest a cesarean section
• A patient with active perianal disease should have a cesarean section
• A patient with an ileal pouch anal anastomosis can deliver vaginally without harming the
pouch. However, many surgeons recommend cesarean section, as anal sphincter
function is critical in these patients and may be compromised by a vaginal delivery either
immediately or in the future.
43
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
Table: Medications used in the treatment of inflammatory bowel disease. Low risk is defined as
“the human pregnancy data does not suggest a significant risk of embryo or fetal harm”
44
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
SESIÓN IV: ENFERMEDADES HEPÁTICAS
Dra. Inmaculada Fernández
Hospital Universitario 12 de Octubre · Madrid
Peritonitis bacteriana espontánea
L
a peritonitis bacteriana espontánea (PBE) se define como la infección del líquido ascítico (LA)
sin fuente aparente de infección intra-abdominal. Se trata de una complicación frecuente y
grave de los pacientes con cirrosis hepática avanzada y ascitis. Aproximadamente el 10-30% de
los pacientes cirróticos con ascitis hospitalizados tienen una PBE. La recurrencia es elevada, el
70% de los pacientes sufren una recidiva en el primer año, y la mortalidad al año es del 50-70%,
por lo que todo paciente que se recupera de un episodio de PBE debe ser considerado como potencial candidato a trasplante hepático (1,2). El diagnóstico y tratamiento precoz y las medidas preventivas han contribuido a mejorar su pronóstico en los últimos años.
El mecanismo patogénico clave que inicia la PBE es la translocación bacteriana (TB), proceso por el cual las bacterias entéricas viables y no viables y sus productos (endotoxinas y ADN)
cruzan la barrera mucosa intestinal e infectan los ganglios linfáticos mesentéricos, desde donde
alcanzan la circulación sanguínea y, posteriormente, el líquido ascítico (LA). Aquellos pacientes
con una disminución de la capacidad defensiva del LA han demostrado ser más susceptibles de
desarrollar una peritonitis. Esta capacidad de opsonización del LA se correlaciona con los niveles
de proteínas totales en el líquido. De hecho, está bien establecido que los pacientes con una disminución de las proteínas totales en el LA tienen mayor riesgo de desarrollar PBE (3).
Los síntomas y signos de infección en la PBE a menudo son sutiles, por lo que es necesario un elevado índice de sospecha ya que la demora diagnóstica supone un considerable empeoramiento en el pronóstico de la enfermedad, especialmente en pacientes con mayor deterioro de
la función hepática. Hasta en el 13% de los casos puede cursar de forma asintomática. Con frecuencia las manifestaciones clínicas consisten en un deterioro de los síntomas que habitualmente acompañan a la cirrosis, como un aumento de la ascitis, fallo en el tratamiento diurético, aparición o empeoramiento de la encefalopatía, vómitos, etc. Por ello, cuando un paciente cirrótico
con ascitis ingresa en un hospital se debe investigar la presencia de PBE, aunque no presente manifestaciones clínicas evidentes de infección. La aparición de íleo paralítico, hipotensión o hipotermia se produce en estadios avanzados y conlleva un peor pronóstico. Las alteraciones analíticas como la presencia de leucocitosis, la acidosis metabólica o el deterioro de la función renal obligan siempre a descartar PBE, incluso en ausencia de otras manifestaciones clínicas.
El diagnóstico de PBE se establece mediante paracentesis, por un recuento en el LA de polimorfonucleares ≥ 250/µl, en ausencia de datos de peritonitis bacteriana secundaria. El cultivo
positivo del LA no es necesario para el diagnóstico (aproximadamente el 30%-50% de los cultivos son negativos). Se debe realizar una paracentesis diagnóstica a todos los pacientes cirróticos
con ascitis que ingresan en el hospital, a pacientes con ascitis que presenten signos o síntomas
clínicos de peritonitis o infección sistémica, a aquellos con deterioro reciente de la función hepática o renal y a pacientes con ascitis y hemorragia digestiva, antes de iniciar la profilaxis antibiótica (1,2).
Se debe iniciar tratamiento antibiótico empírico inmediatamente tras el diagnóstico de PBE,
sin esperar al cultivo del LA, modificándolo posteriormente según el resultado del antibiograma.
45
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
El antibiótico debe cubrir los gérmenes que más frecuentemente son responsables de la PBE, principalmente bacterias gram negativas (BGN) (80%) (Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae), y
bacterias aeróbicas gram positivas (20%). El antibiótico debe además alcanzar niveles adecuados
en el LA. En la actualidad, se considera tratamiento de elección las cefalosporinas de tercera generación, que cubren el 95% de los gérmenes aislados y consiguen la resolución de la infección
en el 77-98% de los pacientes. Se puede utilizar ceftriaxona (2g/24 horas por vía intravenosa),
como mínimo 5 días si la evolución es favorable. Otros antibióticos utilizados con éxito son amoxicilina con ácido clavulánico o ciprofloxacino.
Debido a la generalización del uso de quinolonas como profilaxis de PBE en grupos de riesgo, han aumentado las infecciones por BGN resistentes a quinolonas y por bacterias gram positivas. Sin embargo, las cefalosporinas de tercera generación continúan siendo eficaces en el tratamiento de la PBE en este ámbito (4). Por el contrario, algunos estudios han demostrado un aumento en la frecuencia de infecciones por bacterias multirresistentes en pacientes cirróticos hospitalizados, por lo que sus autores proponen incluir antibióticos de amplio espectro como carbapenemes y glycopéptidos en la PBE de origen nosocomial (5).
En los pacientes con PBE no complicada, es decir, pacientes estables, que no presentan hemorragia digestiva, íleo paralítico, datos de insuficiencia renal grave (creatinina < 3 mg/dL) ni encefalopatía hepática grave (< grado II), se podría indicar tratamiento antibiótico por vía oral con
ofloxacino a dosis de 400 mg/ 12 horas durante 8 días (6).
Hasta el 30 % de los pacientes con PBE sufren deterioro de la función renal, siendo este hecho el factor de riesgo más importante de mortalidad intrahospitalaria. La PBE ocasiona una insuficiencia renal funcional como consecuencia de una disminución en el volumen vascular efectivo, que incide sobre un estado circulatorio previamente alterado del paciente con cirrosis hepática avanzada. En un ensayo controlado y aleatorizado en pacientes con PBE tratados con cefotaxima, la expansión con albúmina intravenosa (1,5 g/kg al diagnóstico y 1g/kg al tercer día) redujo la incidencia de insuficiencia renal del 33% al 10% y la mortalidad del 29% al 10% (7). Un estudio reciente concluye que debería restringirse el uso de albúmina a los pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina sérica > 4 mg/dl) o con signos de deterioro de la función renal (BUN
> 30 mg/dl o creatinina sérica > 1 mg/dl) (8).
En cuanto a la evaluación de la respuesta al tratamiento, si el paciente evoluciona favorablemente no es imprescindible la realización de una nueva paracentesis diagnóstica. Ante la sospecha de una respuesta inadecuada, se realizará una paracentesis diagnóstica a las 48 horas de la
primera y se modificará el tratamiento antibiótico en base al antibiograma. En estos casos, se deberá descartar siempre la existencia de una peritonitis bacteriana secundaria (2).
La profilaxis está justificada en la PBE, teniendo en cuenta la elevada frecuencia de esta infección en los pacientes cirróticos, y su alta morbilidad y mortalidad asociada. Dado que el mecanismo principal para su desarrollo es la traslocación bacteriana, se utilizan antibióticos para lograr
la descontaminación intestinal selectiva, esto es eliminar la flora bacteriana gram negativa preservando la flora anaerobia. Sin embargo, el elevado coste y el riesgo de desarrollar resistencias bacterianas obligan a restringir la profilaxis a grupos de elevado riesgo de PBE. Se han identificado
tres categorías de pacientes cirróticos con ascitis con mayor riesgo de desarrollar PBE: pacientes
sin PBE previa pero con bajo contenido de proteínas en el LA y/o aumento del nivel de bilirrubina
en suero (profilaxis primaria), pacientes que han sobrevivido a un episodio previo de PBE (profilaxis secundaria) y pacientes hospitalizados con hemorragia digestiva.
46
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
Profilaxis primaria
Los pacientes con una concentración de proteínas en LA menores a 10 g/l y/o un nivel de bilirrubina en suero mayor de 2,5 mg/dl tienen un mayor riesgo de desarrollar PBE, por lo que algunos
estudios sugieren que la profilaxis antibiótica podría ser una estrategia acertada en estos pacientes. El antibiótico empleado en la mayoría de estos trabajos es norfloxacino a dosis de 400 mg/día
de forma continua (9). En un estudio, controlado y aleatorizado, los pacientes con baja concentración de proteínas en el LA (<15 g/l), fallo hepático avanzado (Child-Pugh ≥ 9, bilirrubina ≥ 3
mg/dl) o deterioro en la función renal (creatinina ≥ 1,2 mg/dl, BUN ≥ 25 mg/dl, sodio sérico ≤ 130
mEq/l) que recibieron norfloxacino tuvieron una menor probabilidad al año de presentar PBE (7%
vs 61%) y síndrome hepatorrenal (28% vs 41%) y una mayor supervivencia a los 3 meses (94%
vs 62%), respecto al grupo que no recibió profilaxis antibiótica (10). También se ha utilizado ciprofloxacino (500 mg/día) y trimetoprim-sulfametoxazol (160/800 mg 5 días/semana) con éxito (9).
Profilaxis secundaria
Los pacientes que se recuperan de un episodio de PBE presentan una probabilidad de recidiva
anual de hasta el 70%, por lo que la profilaxis antibiótica está ampliamente establecida en estos
pacientes. En un estudio controlado con norfloxacino (400 mg/24 horas vía oral), la probabilidad
de recidiva de PBE disminuyó del 68 % al 20% en los pacientes que recibieron profilaxis antibiótica (10). Otros estudios han evaluado con éxito antibióticos como ciprofloxacino 750 mg/semana o
trimetoprim-sulfametoxazol 160-800 mg 5 días/semana (11).
En caso de mejoría de la función hepática y desaparición de la ascitis no está suficientemente claro si la profilaxis debe mantenerse de forma indefinida o si se debe suspender.
Profilaxis en pacientes cirróticos con hemorragia digestiva
Hasta el 20% de los pacientes cirróticos con hemorragia digestiva están infectados al ingreso y el
50% adquieren la infección durante la hospitalización. La infección empeora el pronóstico, aumentando el riesgo de síndrome hepatorrenal, fracaso en el control de la hemorragia, resangrado e incrementando la mortalidad intrahospitalaria. Se ha demostrado que la prevención de las
infecciones bacterianas se asocia con una mejoría significativa de la supervivencia en estos pacientes (12). De acuerdo con un estudio prospectivo y randomizado, norfloxacino a dosis de 400 mg/12
horas por vía oral durante 7 días previene las infecciones bacterianas y, en concreto la PBE, en pacientes cirróticos con hemorragia gastrointestinal (13). Sin embargo, en un trabajo realizado en pacientes con hemorragia digestiva y cirrosis avanzada (al menos 2 de los siguientes datos: ascitis,
malnutrición grave, encefalopatía o bilirrubina > 3 mg/dl), la ceftriaxona, a dosis de 1g/24 horas,
fue más eficaz que el norfloxacino (400 mg/12 horas) en la prevención de infecciones y de PBE
(11% versus 33% y 2% versus 12%, respectivamente) (14).
REFERENCES
1.
Runyon BA. Management of adult patients with ascites due to cirrhosis: an update. Hepatology 2009; 49: 20872107.
2.
European Association for the Study of the Liver, Ginès P, Angeli P, Lenz K, Møller S, Moore K, Moreau R et al.
EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal
syndrome in cirrhosis. J Hepatol 2010; 53: 397-417.
3.
Deschénes M, Villeneuve JP. Risk factors for the development of bacterial infections in hospitalized patients with
cirrhosis. Am J Gastroenterol 1999; 94: 2193-2197.
47
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
4.
Fernández J, Navasa M, Gómez J, Colmenero J, Vila J, Arroyo V et al. Bacterial infections in cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis. Hepatology 2002; 35: 140-148.
5.
Acevedo JG, Fernández J, Castro M, García O, Rodríguez de Lope C, Navasa M et al. Current efficacy of recommended empirical antibiotic therappy in patients with cirrosis and bacterial infection. J of Hepatol 2009; 50
(Supp. 1): S5.
6.
Navasa M, Follo A, Llovet JM, Clemente G, Vargas V, Rimola A et al. Randomized, comparative study of oral
ofloxacin versus intravenous cefotaxime in spontaneous bacterial peritonitis. Gastroenterology 1996; 111: 10111017.
7.
Sort P, Navasa M, Arroyo V, Aldeguer X, Planas R, Ruíz del Árbol L et al. Effect of intravenous albumin on
renal impairment and mortality in patients with cirrosis and spontaneous bacterial peritonitis. N Engl J Med 1999;
341: 403-409.
8.
Sigal SH, Stanca CM, Fernández J, Arroyo V, Navasa M. Restricted use of albumin for spontaneous bacterial
peritonitis. Gut 2007; 56: 597-599.
9.
Cohen MJ, Sahar T, Benenson S, Elinav E, Brezis M, Soares-Weiser K. Antibiotic prophylaxis for spontaneous
bacterial peritonitis in cirrhotic patients with ascites, without gastro-intestinal bleeding. Cochrane Database Syst
Rev 2009; Issue 15.
10. Ginès P, Rimola A, Planas R, Vargas V, Marco F, Almela M, et al. Norfloxacin prevents spontaneous bacterial
peritonitis recurrence in cirrosis: results of a doublé-blind, placebo-controlled trial. Hepatology 1990; 12: 716-724.
11. Fernández J, Navasa M, Planas R, Montoliu S, Monfort D, Soriano G et al. Primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis delays hepatorenal síndrome and improves survival in cirrhosis. Gastroenterology 2007;
133: 818-824.
12. Saab S, Hernandez JC, Chi AC, Tong MJ. Oral antibiotic prophylaxis reduces spontaneous bacterial peritonitis
occurrence and improves shot-term survival in cirrhosis: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2009; 104: 993-1001.
13. Soriano G, Guarner C, Tomas A, Villanueva C, Torras X, González D et al. Norfloxacin prevents bacterial infection in cirrhotics with gastrointestinal hemorrhage. Gastroenterology 1992; 103: 1267-1272.
14. Fernández J, Ruíz del Árbol L, Gómez C, Durandez R, Serradilla R, Guarner C et al. Norfloxacin vs Ceftriaxone
in the prophylaxis of infections in patients with advanced cirrhosis and hemorrhage. Gastroenterology 2006; 131:
1049-1056.
48
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
SESSION IV: LIVER DISEASES
Dr. Brent Tetri
Saint Louis University · Missouri, MO
Non alcoholic liver disease
Prevalence data
N
AFLD (typically defined by imaging for large cohort studies) in the United States was found
to be 31% in the Dallas Heart Study.1 This study surveyed 2287 adults, and in this group significant ethnic variations were found. Hispanics had the highest prevalence of 45% whereas the
prevalence was 22% in those who self-identified themselves as African American. One criticism
of this study was that a fairly inclusive criterion was used to classify subjects as having NAFLD.
Liver triglyceride content >5.5% was defined as abnormal and thus anyone with >5.5% fat was
considered to have NAFLD. The histological correlate of this definition has not been established
and it is possible that a low but abnormal amount of fat (e.g., 6%) detected by MRS could be relatively trivial by histological evaluation.
A subsequent study by Stephen Harrison and his colleagues, also in Texas, used ultrasound
to assess the presence of NAFLD in adults being seen for routine health care or for screening colonoscopy.2 This study identified NAFLD in 46% of 328 patients. Ultrasound is relatively insensitive for detecting lesser degrees of steatosis and thus the prevalence of 46% was probably an underestimate. On the other hand, this was not a population survey as it focused on only those already seeking healthcare. Although this may skew the prevalence figure by including more subjects with risk factors for NAFLD such as diabetes, hypertension and obesity than occurs in the general population, it does reflect the patient population encountered by healthcare providers and
thus provides a shockingly high estimate of NAFLD in this group.
NASH can only be defined by a liver biopsy since the currently accepted criteria for the diagnosis of NASH are based on liver histology.3,4 For this reason, large studies to establish the population prevalence of NASH have not been conducted. The study by Harrison and colleagues described above did include liver biopsies in 84% of those with NAFLD identified on ultrasound.
Surprisingly, NASH was found in 30% of those with fat on ultrasound, or in fully 12% of the entire cohort. Again, this was not a population survey, but it does provide an alarming insight into
the prevalence of NASH in those seeking routine healthcare and it also points out that the risk of
having NASH is relatively high in the commonly encountered situation of a patient with incidentally discovered NAFLD on routine imaging studies.
Pathogenesis
Current evidence is pointing increasingly to the “Lipotoxicity” hypothesis of NASH as being the
best explanation for the development of cellular injury and inflammation that characterize the disease.5 The essence of the lipotoxicity hypothesis is that excess fatty acids in hepatocytes promote the production of lipid species capable of causing cellular injury and inflammation. What these species are continues to be debated, but diacylglycerols, ceramides, lysophosphatidyl choline
and other species continue to be investigated. This evolving lipotoxicity hypothesis stands in contrast to the “two-hit” hypothesis proposed in 1998 that NASH first depends on the accumulation
of triglyceride droplets in hepatocytes and then oxidant stress causes lipid peroxidation with cellular injury and inflammation developing as a consequence.6 As summarized in a recent review,
49
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
data from a number of convincing studies indicate that the accumulation of triglyceride droplets
in hepatocytes is actually a protective and adaptive response rather than part of the pathogenesis of NASH.5 Thus to form triglyceride from excess fatty acids and store it temporarily in lipid droplets prevents those fatty acids from participating in the formation of lipotoxic lipid species. The
second part of the two-hit hypothesis is that oxidant stress and lipid peroxidation are central to
the pathogenesis of NASH. However, after more than a decade of studies, data have not shown
a causal relationship. Ample studies have documented the existence of oxidant stress and lipid
peroxidation in NASH, but the multiple studies of various antioxidants to prevent or treat NASH
have been mostly negative. The recently published results of the PIVENS and TONIC trials found
that vitamin E helped about half of the adults and children enrolled respectively,7,8 but this falls far
short of proving that oxidant stress is central to the pathogenesis of NASH. One explanation for
these negative findings is that the proper antioxidant delivered to where it is needed has not been identified, so the search continues.
Treatment
Two large clinical trials have been reported over the past year by the NASH Clinical Research
Network in the United States. The PIVENS trial compared treatment with pioglitazone 30 mg daily
or vitamin E 800 IU daily to placebo for two years. While treatment with pioglitazone did not
achieve the pre-defined histological endpoint for improvement, it did cause improvement in
NASH in 50% of subjects compared to a placebo response of 19%. The enthusiasm for the use
of thiazolidinediones has diminished however because of the emergence of side effects with their
increasing use over time with bladder cancer being the latest concern. In the PIVENS trial, vitamin
E did meet the primary endpoint and 44/84 (52%) had resolution of NASH.7 The study only enrolled non-diabetic, non-cirrhotic subjects and therefore these results cannot necessarily be extrapolated to those with diabetes or cirrhosis. Ongoing analysis of the data is underway to determine if there are factors that predict which patients are more likely to respond to vitamin E, or for
those being treated, which are most likely benefiting from vitamin E. The TONIC trial provided similar results, but in children treated with vitamin E 800 IU daily in whom 50% had resolution of
NASH compared to a 23% placebo response.8 The primary endpoint of an improved ALT was not
met however because of a substantial placebo response. The third arm of the TONIC trial was
metformin 500 mg bid and this showed no benefit with a 32% response rate (NS).
Thus the primary treatment of NASH remains lifestyle modification with the goal of at least
10% weight loss achieved gradually in those who are overweight or obese, increased regular physical activity in those who are able and a focus on healthy eating habits. Reducing the amount of
carbohydrates consumed, especially by eliminating sugar sweetened beverages, is an important
first step. The consumption of industrial trans-fats produced during hydrogenation of vegetable
oil has been linked to an increased risk of cardiovascular disease.9 Interestingly, studies in mice have also shown that trans-fats could be a risk for NASH10,11 and thus it may be reasonable to recommend avoidance of trans-fats as well.
A variety of agents are currently in clinical trials for NASH and we await the results of these
trials.
50
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
REFERENCES
1.
Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R, et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the
United States: impact of ethnicity. Hepatology 2004;40:1387-1395.
2.
Williams CD, Stengel J, Asike MI, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study.
Gastroenterology 2011;140:124-131.
3.
Tannapfel A, Denk H, Dienes H-P, et al. Histopathological diagnosis of non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease. Virchows Archiv 2011;458:511-523.
4.
Tiniakos DG, Vos MB, Brunt EM. Nonalcoholic fatty liver disease: pathology and pathogenesis. Annu Rev Pathol
2010;5:145-171.
5.
Neuschwander-Tetri BA. Hepatic lipotoxicity and the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis: the central role of nontriglyceride fatty acid metabolites. Hepatology 2010;52:774-788.
6.
Day CP, James OF. Steatohepatitis: a tale of two "hits"? Gastroenterology 1998;114:842-845.
7.
Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis.
N Engl J Med 2010;362:1675-1685.
8.
Lavine JE, Schwimmer JB, Van Natta ML, et al. Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic
fatty liver disease in children and adolescents: the TONIC randomized controlled trial. JAMA 2011;305:1659-1668.
9.
Wallace SK, Mozaffarian D. Trans-fatty acids and nonlipid risk factors. Curr Atheroscler Rep 2009;11:423-433.
10. Tetri LH, Basaranoglu M, Brunt EM, et al. Severe NAFLD with hepatic necroinflammatory changes in mice fed
trans fats and a high-fructose corn syrup equivalent. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008;295:G987-995.
11. Trevaskis JL, Griffin PS, Wittmer C., et al. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonism improves metabolic, biochemical and histopathological indices of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) in mice. Am J Physiol
Gastrointest Liver Physiol 2012;in press.
51
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
SESIÓN IV: ENFERMEDADES HEPÁTICAS
Dr. Raúl Andrade
Hospital Universitario Virgen de la Victoria · Málaga
Hepatopatía inducida por fármacos
L
a gran mayoría de las reacciones adversas hepáticas a fármacos identificadas en la práctica clínica son impredecibles (no relacionadas con las características farmacológicas del medicamento) y básicamente se deben a la interacción de tres circunstancias: un fármaco que tiene potencial de generar radicales tóxicos para el hígado en un sujeto genéticamente susceptible y la intervención factores ambientales. Dichas reacciones al ocurrir con una frecuencia muy baja, no son
detectadas durante el proceso de desarrollo, y por ello, típicamente se hacen visibles tras la exposición de decenas de miles de pacientes una vez autorizado el medicamento.
Epidemiología
El riesgo de hepatotoxicidad idiosincrásica asociada al consumo de la mayoría de los agentes farmacológicos se cree que oscila entre 1/10.000 a 1/100.000 sujetos expuestos. Los agentes antibacterianos, los antiinflamatorios no esteroideos y anticonvulsivantes ocupan los primeros lugares en la lista de grupos terapéuticos incriminados en hepatotoxicidad en Occidente (1,2) siendo
amoxicilina/ácido-clavulánico la molécula involucrada en un mayor número de incidencias (1,2). Un
estudio poblacional (en un área del norte de Francia), determinó una incidencia cruda anual de
reacciones hepáticas a fármacos de 14 casos por 100.000 habitantes (16 veces mayor que las notificadas a las autoridades reguladoras por el sistema de tarjeta amarilla) (3). En conjunto se estima
que 1-2 individuos por millón de habitantes/año desarrollarán un fallo hepático agudo en una reacción idiosincrásica a por fármacos y el 80% fallecerán o requerirán un trasplante (1-4). Un estudio reciente, ha puesto de manifiesto que la hepatotoxicidad idiosincrásica y las incidencias de fallo hepático fulminante ocurren más frecuentemente con fármacos que se administran a una dosis diaria ≥ a 50 mg/día, en comparación con aquellos que se administran a dosis inferiores. (5)
Fenotipos, manifestaciones clínicas y determinantes pronósticos
Los fenotipos de presentación de la hepatotoxicidad son tan variados que virtualmente evocan
cada variedad de enfermedad hepática conocida. El espectro de gravedad es asimismo muy amplio oscilando desde elevaciones de las enzimas hepáticas asintomáticas (y reversibles a pesar de
la continuación del tratamiento) hasta insuficiencia hepática fulminante. En términos prácticos
existe un consenso respecto de que la lesión hepática tóxica debe caracterizarse en base a la actividad de la ALT y de la FA séricas (cuando se elevan de forma aislada) y la relación (R) entre ambas (cuando la elevación es simultánea) en hepatocelular (R>5), colestásica (R<2) y mixta (R 2-5).(6)
La clasificación de la lesión hepática por este criterio exhibe una buena correlación, en general,
con la lesión hepática subyacente y es excelente a efectos pronósticos. (1,4) La edad y el sexo influencian la expresión hepatocelular y colestásicas de la hepatotoxicidad. La primera es más frecuente en mujeres con edad inferior a 60 años, y la segunda en varones que superan esta edad.
En cambio, la expresión mixta no guarda relación con dichas variables. (7) La lesión hepatocelular
aguda tóxica con ictericia conlleva una mortalidad o necesidad de transplante hepático de un
10% de promedio, (8) conociéndose dicha observación como “Hy’s rule”. El análisis del Registro
52
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
Español de Hepatotoxicidad y de la base de datos SADRAC en Suecia ha validado esta observación, y mediante el uso de un análisis multivariado han encontrado, además que otras variables
tales como edad avanzada, sexo femenino, y niveles de AST se asociaban de manera independiente con un mal pronóstico. (1,4) En cambio, el análisis de la cohorte prospectiva del grupo cooperativo DILIN en USA, no pudo validar la regla de Hy, pero identificó a la diabetes subyacente como un factor de riesgo de evolución grave. (2)
Aunque en la mayoría de casos de hepatotoxicidad la resolución es completa y sin secuelas
, en el estudio de Registro Español, los patrones colestásicos/mixtos agudos tuvieron mayor tendencia a la cronicidad que el tipo hepatocelular (9% vs 4%, respectivamente; p<.031). (9) El seguimiento prolongado de pacientes con hepatotoxicidad indica que con independencia de que la lesión sea hepatocelular, colestásica o mixta en la mayoría de los casos en los que se resuelve la lesión ello ocurre en un tiempo no superior a un año, por lo que dicho punto de corte podría ser
el más idóneo para diferenciar resolución prolongada de autentica evolución crónica. (10)
Factores de susceptibilidad
El hecho de que la hepatotoxicidad es inducida por mismo fármaco en sujetos con condiciones
ambientales distintas y que un episodio de hepatotoxicidad se reproduce al exponerse nuevamente el sujeto al fármaco bajo nuevas condiciones ambientales al episodio inicial indica que los factores genéticos juegan un papel clave en la toxicidad idiosincrásica. Algunos estudios han identificado marcadores genéticos asociados a un incremento del riesgo de hepatotoxicidad (11-16). La disponibilidad de nuevas plataformas bioinformáticas y la colaboración entre grupos ha posibilitado
que además del abordaje basado en estudios de genes candidatos con hipótesis a priori, se hayan realizado ya algunos análisis amplios del genoma que criban de 500.000 a 1000.000 de polimorfismos genéticos sin hipótesis pre-establecida (Tabla). Aunque estos hallazgos pueden tener
aplicabilidad diagnóstica (11,14) y abren nuevas hipótesis mecanísticas, la hepatotoxicidad idiosincrásica es una enfermedad de carácter poligénico y ningún factor genético hasta el momento actual
ha demostrado ser suficientemente predictivo del riesgo de hepatotoxicidad en un individuo determinado.
Evaluación de causalidad
El diagnóstico de hepatotoxicidad idiosincrásica es de exclusión y por ello es necesario un alto grado de sospecha clínica y la existencia de una cronología compatible de exposición a un fármaco
o tóxico, conjuntamente con una cuidadosa historia y pruebas diagnósticas que sean capaces de
eliminar una serie de causas alternativas incluyendo abuso de alcohol, episodios recientes de hipotensión (hepatitis isquémica), enfermedad metabólica (Wilson, hemocromatosis) y un cribado
para hepatitis A, B y C (Figura 1). Es también aconsejable descartar la hepatitis E, un proceso de
cada vez más frecuente en países occidentales y responsable de entre un 3% a 12% de hepatitis atribuidas a hepatotoxicidad (17,18). Es obligada la realización de una ecografía abdominal para
excluir la obstrucción biliar y en casos dudosos debe completarse con una colangiografía por resonancia magnética y/o una endoscopia retrógrada colangiopancreática. La presencia de títulos
elevados de autoanticuerpos antinucleares (ANA), o anti músculo liso (ASMA) no indica necesariamente que el proceso hepático sea una hepatitis autoinmune (HAI) dado que frecuentemente
la hepatitis tóxica se acompaña de manifestaciones de autoinmunidad. En realidad, la aparición
de una hepatitis con fenómenos de autoinmunidad durante un tratamiento farmacológico plantea el dilema de si se trata de una hepatitis autoinmune verdadera cuyo inicio ha coincidido con
53
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
la ingesta del medicamento y éste no tiene ninguna responsabilidad, o el fármaco directamente
o a través de generar lesión hepática de baja intensidad ha iniciado una hepatitis autoinmune en
un paciente con predisposición genética. (19) La biopsia hepática puede facilitar la diferenciación
entre ambas situaciones clínicas, especialmente en mujeres con otras manifestaciones de autoinmunidad tales como hiperglobulinemia y que no experimentan una rápida mejoría una vez suspendido el fármaco sospechoso. Un estudio reciente en el que se realizó una evaluación histológica estandarizada de 28 HAI y 35 casos de hepatotoxicidad mostró una superposición de hallazgos histológicos entre ambos procesos (20). Por ejemplo, la infiltración eosinofílica, clásicamente
considerada una manifestación de hepatotoxicidad (21), era más frecuente entre los pacientes con
HAI. No se observó ninguna característica histológica aislada de HAI o hepatotoxicidad, pero la
combinación de algunas de ellas tales como la inflamación portal, células plasmáticas portales,
linfocitos y eosinófilos intra-acinares, formación de rosetas y colestasis canalicular mostraron resultados prometedores para diferenciar la HAI de la hepatotoxicidad de tipo hepatocelular (20). En
otros supuestos la utilidad de biopsia hepática para la evaluación de una sospecha de hepatotoxicidad es controvertida. La presencia de patrón mixto hepatocelular y colestásico, la localización
pericentral de la necrosis y la infiltración con eosinófilos, aunque no completamente específicas,
son sugestivas de etiología tóxica (21).
ESCALAS DIAGNÓSTICAS
Una vez obtenida toda la información disponible se está en condiciones de emitir un juicio sobre
la responsabilidad del fármaco sospechoso. Dicho proceso ha sido estructurado por investigadores del DILIN y aplicado por 3 expertos para obtener una puntuación de probabilidad promedio(22),
pero una obvia limitación de este método de evaluación de causalidad es la carencia de un panel
de expertos en la práctica clínica.
Las escalas de atribución de causalidad en hepatotoxicidad pretenden estimar de forma semi-cuantitativa la probabilidad de que un agente farmacológico sea responsable de una lesión hepática. Estos instrumentos tienen fortalezas y debilidades (23), pero quizás su mayor inconveniente
es no poder confrontarse con un parámetro objetivo de diagnóstico. En la actualidad se utiliza la
escala de CIOMS/RUCAM (24), aunque su complejidad la hace difícil de aplicar en la práctica clínica diaria.
Tratamiento
No existe actualmente ningún tratamiento que acorte la duración de la enfermedad hepática tóxica o impida su progresión. La principal medida terapéutica es la inmediata supresión de cualquier tratamiento farmacológico no esencial ya que la continuación del fármaco responsable de
la hepatotoxicidad podría determinar una mayor probabilidad de evolución fulminante o crónica.
La N-acetilcisteína ha mostrado una cierta eficacia también en reducir la necesidad de transplante en la insuficiencia hepática aguda no relacionada con intoxicación por paracetamol, de origen
variado (incluyendo hepatitis tóxica idiosincrásica), a condición de que se administre en los grados iniciales de encefalopatía. (25) Es posible que la N-acetilcisteína pudiera también ser útil para
prevenir la progresión de la hepatotoxicidad hacia formas fulminantes. Los corticoides no han sido eficaces en casos graves pero podrían emplearse con fundamento en pacientes con manifestaciones de hipersensibilidad pronunciadas. Recientemente, un agonista de del receptor X Farnesoide, el ácido obeticólico que ha demostrado propiedades coleréticas y antifibroticas en modelos experimentales ha sido ensayado con éxito para mejorar los índices de citolísis y colestasis en
54
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
pacientes con cirrosis biliar primaria con respuesta deficiente al ácido ursodeoxicólico (26), y podría
ser, teóricamente también útil en pacientes con colestasis tóxica prolongada.
REFERENCES
1.
Andrade RJ, Lucena MI, Fernández MC, Peláez G, Pachkoria K, García-Ruiz E, et al. Drug- Induced Liver
Injury: An analysis of 461 incidences submitted to the Spanish Registry over a 10-year period. Gastroenterology
2005; 129:512-521.
2.
Chalasani N, Fontana R, Bonkovsky MD, Watkins PB, Davern T, Serrano J, et al. Causes, clinical features, and
outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States. Gastroenterology 2008;
135:1924-1934.
3.
Sgro C, Clinard F, Ouazir K, Chanay H, Allard C, Guilleminet C, et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study. Hepatology 2002; 36: 451-455.
4.
Björnsson E, Olsson R. Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver disease. Hepatology 2005;
42: 481-489.
5.
Lammert C, Einarsson S, Saha C, Niklasson A, Bjornsson E, Chalasani N. Relationship Between Daily Dose of
Oral Medications and Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury: Search for Signals. Hepatology 2008; 47: 2003-2009.
6.
Aithal GP, Watkins PB, Andrade RJ, Larrey D, Molokhia M, Takikawa H, et al. Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury (DILI). Clin Pharmacol Ther 2011; 55:683-691.
7.
Lucena MI, Andrade RJ, Kaplowitz N, García-Cortes M, Fernández MC, Romero-Gomez M, et al. Phenotypic
characterization of idiosyncratic drug-induced liver injury: the influence of age and sex. Hepatology 2009; 49:
2001-2009.
8.
Zimmerman HJ. The spectrum of hepatotoxicity. Perspect Biol Med 1968;12:135-161.
9.
Andrade RJ, Lucena MI, Kaplowitz N, García-Muñoz B, Borraz Y, Pachkoria K, et al. Outcome of acute
idiosyncratic drug-induced liver injury: Long-term follow-up in a hepatotoxicity registry. Hepatology 2006; 44:
1581-1588.
10. Borraz Y, Fernández MC, García-Muñoz B, Romero-Gómez M, Robles M, Durán JA, et al. Would it be desirable to modify the cut-off point for definition of chronicity in drug-induced liver injury (DILI)? Hepatology 2010;
52 (suppl); 457.
11. Daly AK, Donaldson PT, Bhatnagar P, Shen Y, Pe'er I, Floratos A, et al. HLA-B*5701 genotype is a major determinant of drug-induced liver injury due to flucloxacillin. Nat Genet 2009; 41: 816-819.
12. Lucena MI, Molokhia M, Shen Y, Urban TJ, Aithal GP, Andrade RJ, et al. Susceptibility to AmoxicillinClavulanate-Induced Liver Injury Is Influenced by Multiple HLA Class I and II Alleles. Gastroenterology 2011;
141:338–347.
13. Meier Y, Zodan T, Lang C, Zimmermann R, Kullak-Ublick GA, Meier PJ, et al. Increased susceptibility for intrahepatic cholestasis of pregnancy and contraceptive-induced cholestasis in carriers of the 1331T>C polymorphism in the bile salt export pump. World J Gastroenterol 2008; 14:38-45.
14. Stewart JD, Horvath R, Baruffini E, Ferrero I, Bulst S, Watkins PB, et al. Polymerase Á gene POLG determines the risk of sodium valproate-induced liver toxicity. Hepatology. 2010; 52(5): 1791-6.
15. Lucena MI, Andrade RJ, Martinez C, Ulzurrun E, García-Martín E, Borraz Y, et al. Glutathione S-transferase
M1 and T1 null genotypes increase susceptibility to idiosyncratic drug-induced liver injury. Hepatology 2008; 48:
588–596.
16. Lucena MI, Garcia-Martin E, Andrade RJ, Martinez C, Stephens C, Ruiz JD, Ulzurrun E, et al. Mitochondrial
superoxide dismutase and glutathione peroxidase in idiosyncratic drug-induced liver injury. Hepatology
2010;52:303-312.
17. Dalton HR, Fellows HJ, Stableforth W, Joseph M, Thurairajah PH, Warshow U et al. The role of hepatitis E
virus testing in drug-induced liver injury. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 1429-35.
18. Davern TJ, Chalasani N, Fontana RJ, Hayashi PH, Protiva P, Kleiner DE et al. Acute hepatitis E infection accounts for some cases of suspected drug-induced liver injury. Gastroenterology 2011; 141(5):1665-1672.e9. Epub
2011 Aug 16.
19. Lucena MI, Kaplowitz N, Hallal H, Castiella A, García-Bengoechea M, Otazua P, et al. Recurrent DrugInduced Liver Injury (DILI) with different drugs in the Spanish Registry. The dilemma of the relationship to autoimmune hepatitis. J Hepatol 2011;55:820-7.
20. Suzuki A, Brunt EM, Kleiner DE, Miquel R, Smyrk TC, Andrade RJ, et al. The use of liver biopsy evaluation in
discrimination of idiopathic autoimmune hepatitis versus drug-induced liver injury. Hepatology. 2011; Jun 14. doi:
10.1002/hep.24481.
55
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
21. Kleiner D. The pathology of drug induced liver injury. Semin Liver Dis 2009; 29: 364-372.
22. Rockey DC, Seef LB, Rochon J, Freston J, Chalasani N, Bonacini M, et al. Causality assessment in drug-induced liver injury using a structured expert opinion process: comparison to the Roussel-Uclaf causality assessment
method. Hepatology 2010; 51:17-26.
23. García-Cortés M, Stephens C, Fernández-Castañer A, Lucena MI, Andrade RJ. Causality assessment methods
in drug induced liver injury: strengths and weaknesses. J Hepatol 2011; 55:683-91.
24. Danan G, Bénichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs-I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol. 1993; 46:
323-1330.
25. Lee WM, Hynan LS, Rossaro L, Fontana RJ, Stravitz RT, Larson AM, et al. Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure. Gastroenterology.
2009;137(3):856-64.
26. Rakela J, Mosley JW, Edwards VM, Govindarajan S, Alpert E. A double-blinded, randomized trial of hydrocortisone in acute hepatic failure. The Acute Hepatic Failure Study Group. Dig Dis Sci 1991; 36: 1223-8.
27. Mason AL, Luketic V, Lindor K, Hirschfield GM, Gordon SC, Mayo MJ, et al. Farnesoid-X receptor agonists: a
new class of drugs for the treatment of PBC? An international study evalulating the addition of obeticholic acid
(INT-747) to ursodeoxycholic acid. Hepatology 2010; 52 (suppl): 357ª.
Tabla: Factores genéticos de susceptibilidad individual a la hepatotoxicidad
56
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
Figura 1: Algoritmo diagnóstico en una sospecha de hepatotoxicidad
57
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
SESSION IV: LIVER DISEASES
Dr. Paul Martin
Miami University · Miami, FL
Hepatitis B therapy
T
herapeutic options for the treatment of chronic hepatitis B virus (CHBV) infection now include several oral agents with varying antiviral potency and propensity to induce antiviral resistance as well as the interferons (1). Although the availability of potent and generally well tolerated
oral agents has increased the ease of treating chronic HBV there remain a number of significant
challenges including unclear endpoints of therapy in patients with e antigen negative disease,
concern about antiviral resistance with more protracted therapy and lack of consensus about
whether patients in the “immunetolerant” phase of CHBV infection should be treated (2).
Widespread vaccination programs have also affected the pool of potential treatment candidates.
As acute HBV infection declines increasingly patients referred for treatment have longer duration
disease which is reflected in the frequency of E antigen negative CHBV (3). However despite all these concerns the treatment of CHBV has resulted in improved patient outcomes with a reduction
in major complications including hepatocellular carcinoma and decompensated cirrhosis (4,5).
Aiding therapeutic advances has been a deepening understanding of the molecular biology
and natural history of HBV infection.
Following initial acute HBV infection the likelihood of viral persistence with chronic infection reflects a number of host factors including age and immune competence (6). Persistence of
acute infection with chronicity is more likely in infants and young children as well as the immune
compromised (7). During the initial years and even decades of chronic infection acquired at an early
age despite the presence of serum markers of active replication namely e antigen and HBV DNA
typically liver dysfunction is mild or absent during this immune tolerant phase of CHBV. As the infected individual passes through adolescence into early adulthood they typically enter the immune reactive phase of CHBV infection which is characterized by increased hepatic necroinflammatory activity. This is often when patients with infancy or childhood infection first come to medical
attention when they develop symptoms such as malaise or even jaundice. As a result of increased immune reactivity clearance of e antigen and suppression of HBV DNA often occurs. In many
chronically infected patients viral replication markedly diminishes with development of antibody
to e antigen and disappearance of HBV DNA from serum. Patients then enter the inactive carrier
phase which may persist indefinitely and is characterized by absence of biochemical dysfunction.
However in about a subset of individuals spontaneous reactivation of viral replication occurs with
reappearance of serum HBV DNA, elevated liver chemistries and absence of e antigen (8). Reactivation of CHB in this circumstance is due to spontaneous mutations in the viral genome permitting viral replication, e antigen negative CHB. This late phase of CHB infection often has a fluctuating course and is associated with more severe liver disease.
Reflecting the complicated nature of CHB a number of treatment guidelines have
appeared (9-11). Although the details vary there is a consensus on general recommendations for treatment: patients with persistently elevated ALT levels are least times the upper limit of normal
with serum HBV DNA levels > 2000 IU. Areas of controversy relate to indications for therapy in
patients with lesser degrees of ALT elevation but with active replication. This is particularly an issue in two different patient gropus: the young adult in the immune tolerant phase of CHB with
high levels of HBV DNA and HBe antigenemia and the older patient with e antigen negative CHB
58
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
in the absence of elevated liver chemistries. One possible approach is to perform a liver biopsy
and if there is extensive fibrosis recommend antiviral therapy. A related controversy is when to discontinue therapy. For the patient with e antigenemia the conventional endpoint of therapy remains clearance of e antigen and development of the corresponding antibody. For the patient
with the e antigen negative form of CHB the optimal duration of therapy remains unclear as there is a high relapse rate once treatment is discontinued. In patients with histologically mild disease withdrawal of therapy can be attempted after several years of therapy as relapse if it does occur should be well tolerated. However in a cirrhotic patient treatment needs to be continued indefinitely as relapse may potentially cause overt hepatic decompensation (11).
Although there are several oral agents licensed for the treatment of CHB the current first line choices are entecavir and tenofovir based reflecting their potency and resistance profile with
important caveat. Because of cross resistance between lamivudine and entecavir the latter is not
the preferred choice in lamivudine experienced patients. For both entecavir and tenofovir there is
longterm followup available demonstrating continued suppression of HBV DNA and histological
improvement in liver disease on serial liver biopsies with excellent safety profiles. An important
treatment decision is whether a patient should be encouraged to attempt therapy with interferon rather than an oral agent. HBV genotyping helps determine this as infection with HBV genotype A is more interferon responsive and its use is associated with a higher likelihood of HBsAg
loss. Another benefit of interferon therapy is that treatment is for a finite period of time unlike
oral therapy which may need to be extended over several years (11). A number of groups have described a reduction in complications of CHB with longterm antiviral therapy and continued suppression of HBV replication (12). An unresolved issue in the treatment of CHB is whether suppression of serum markers of HBV replication leads to a decrease in hepatocyte nuclear cccDNA which
serves as a template for further virion production. There has been recent interest in quantitative
HBsAg levels as a surrogate for intranuclear cccDNA and this tecnique may help guide treamtne
decisions such as uration of antiviral therapy in the future (11).
Despite areas of uncertainty the results of therapy for CHB are excellent and in individual patients can reduce longterm complications including hepatocellular carcinoma. Treatment choices
at present need to be dictated by slecting only the most potent antiviral agents, entecavir and tenofovir, with the best resistance profiles.
REFERENCES
1.
Ayoub WS, Keeffe EB. Review article: current antiviral therapy of chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther.
2011 Nov;34(10):1145-58.
2.
Hadziyannis SJ. Natural history of chronic hepatitis B in Euro-Mediterranean and African countries. J Hepatol.
2011 Jul;55(1):183-91.
3.
Yim HJ, Lok AS. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: what we knew in 1981 and what we know
in 2005. Hepatology. 2006 Feb;43(2 Suppl 1):S173-81.
4.
Kim WR, Terrault NA, Pedersen RA, Therneau TM, Edwards E, Hindman AA, et al. Trends in waiting list registration for liver transplantation for viral hepatitis in the United States. Gastroenterology. 2009 Nov;137(5):1680-6.
5.
Sung JJ, Tsoi KK, Wong VW, Li KC, Chan HL. Meta-analysis: Treatment of hepatitis B infection reduces risk of
hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther. 2008 Nov 1;28(9):1067-77.
6.
McMahon BJ. The natural history of chronic hepatitis B virus infection. Hepatology. 2009 May;49(5 Suppl):S45-55.
7.
Tran TT, Martin P. Hepatitis B: epidemiology and natural history. Clin Liver Dis. 2004 May;8(2):255-66.
8.
Chu CM, Liaw YF. Predictive factors for reactivation of hepatitis B following hepatitis B e antigen seroconversion
in chronic hepatitis B. Gastroenterology. 2007 Nov;133(5):1458-65.
9.
Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology. 2009 Sep;50(3):661-2.
59
X I X
C U R S O
D E
P O S T G R A D O
A G A - S E P D
10. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009 Feb;50(2):227-42.
11. Wiegand J, van Bommel F, Berg T. Management of chronic hepatitis B: status and challenges beyond treatment
guidelines. Semin Liver Dis. 2010 Nov;30(4):361-77.
12. Kobashi H, Miyake Y, Ikeda F, Yasunaka T, Nishino K, Moriya A, et al. Long-term outcome and hepatocellular carcinoma development in chronic hepatitis B or cirrhosis patients after nucleoside analog treatment with entecavir or lamivudine. Hepatol Res. 2011 May;41(5):405-16.
60

XIX Curso de Postgrado AGA-SEPD

Transcripción

Documentos relacionados