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REVISTA ESPAÑOLA DE
ESCLEROSIS
MÚLTI L E
Lección clínica en La Salpêtrière: grandes personajes de la historia
de la neurología saliendo del cuadro de Brouillet
Ángel L. Guerrero1, Óscar Fernández2
Servicio de Neurología. Hospital Clínico Universitario de Valladolid.
Instituto de Neurociencias Clínicas. Servicio de Neurología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga.
1
Volumen III - Nº 17 - Marzo de 2011
2
Georges Albert Brutus Édouard Gilles de la Tourette (1857-1904)
Antonio Martín Araguz
Hospital Central de la Defensa. Universidad de Alcalá. Madrid.
La disfunción genitourinaria en la esclerosis múltiple
Marta Pacheco Jiménez1, Miguel Guerrero2, Óscar Fernández2
Servicio de Neurología. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
1
2
Recent advances in oral therapies for relapsing-remitting multiple sclerosis
Junger Tang, Moses Rodriguez
Department of Neurology. Mayo Graduate School of Medicine. Mayo Clinic. Rochester. USA.
Novedades bibliográficas
Ana Mª Alonso Torres
Unidad de Neuroinmunología. Instituto de Neurociencias Clínicas.
Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga.
EDITA:
ESCLEROSIS
M Ú LT I L E S T A F F
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S. de Compostela
Móstoles (Madrid)
Valladolid
Lleida
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Jaén
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Lérida
Almería
Miguel Guerrero Fernández
Jose Mª Gutiérrez García
Cristina Íñiguez Martínez
Francisco Lacruz
José Meca Lallana
Celia Oreja Guevara
Ángel Pérez Sempere
Cristina Ramo Tello
Jordi Río Izquierdo
Elena Rodríguez García
Jesús Romero López
Jaume Roquer González
Fernando Sánchez López
Mar Tintoré Subirana
Antonio Uclés
Antonio Yusta Izquierdo
Juan José Zarranz
Imirizaldu
Granada
Valladolid
Zaragoza
Navarra
Murcia
Madrid
Alicante
Badalona
Barcelona
Madrid
Vigo
Barcelona
Córdoba
Barcelona
Sevilla
Guadalajara
Bilbao
© 2011
Sumario
ESCLEROSIS
M Ú LT I L E
13
Volumen III - Nº 17 - Marzo de 2011
Lección clínica en La Salpêtrière: grandes personajes de
la historia de la neurología saliendo del cuadro de Brouillet
Instituto de Neurociencias Clínicas. Servicio de Neurología. Hospital Regional
Universitario Carlos Haya. Málaga.
1
2
5
Georges Albert Brutus Édouard Gilles de
la Tourette (1857-1904)
Hospital Central de la Defensa. Universidad de Alcalá.
Madrid.
6
La disfunción genitourinaria en la esclerosis múltiple
Instituto de Neurociencias Clínicas. Servicio de Neurología. Hospital Regional
Universitario Carlos Haya. Málaga.
1
2
17
Recent advances in oral therapies for relapsing-remitting
multiple sclerosis
Department of Neurology. Mayo Graduate School of Medicine. Mayo Clinic.
Rochester. USA.
28
Novedades bibliográficas
REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Nº 17 - Marzo de 2011
35
Editorial
Lección clínica en La Salpêtrière: grandes
personajes de la historia de la neurología
saliendo del cuadro de Brouillet
1
2
P
ierre André Brouillet (1857-1914) pintó en 1887 uno de los cuadros más famosos de toda la historia de la Medicina. Una litografía posterior realizada por Eugene Piridon (1824-1908) generalizó el conocimiento de esta
obra, haciéndola presente, entre otras localizaciones notables, en los despachos de Sigmund Freud1.
La popularidad actual de este cuadro es enorme. Probablemente sea, junto con la “Lección de Anatomía
del Dr. Tulp”, pintado en 1632 por Rembrandt van Rijn (1606-1669), la imagen que con mayor frecuencia
hemos utilizado todos los médicos, y más en concreto, los neurólogos, para ilustrar nuestras presentaciones en
público.
Une Leçon Clinique à la Salpêtrière refleja con viveza, realismo y elegancia, cómo el brillante, docente y
en ocasiones teatral Jean-Martín Charcot (1825-1893) muestra a un entregado auditorio la sintomatología histérica de “Blanche” Wittman en el contexto de una de las famosas lecciones de los Martes2.
Mientras la enfermera Mademoiselle Bottard y el joven Joseph Babinski velan por la seguridad de la paciente en lo que puede interpretarse como un arco histérico, grandes personajes como Paul Richer, Pierre Marie, George Gilles de la Tourette, Romain Vigouroux, Henri Parinaud o Désiré Magloire Bourneville contemplan con gran interés la escena, quizá sin sospechar lo excepcional que resulta para un neurólogo del Siglo
XXI ver una concentración de tan grandes autores en tan reducido espacio.
El momento histórico reflejado en esta obra que hoy puede contemplarse en la Universidad Descartes,
junto a la entrada del Museo de Historia de la Medicina en París es, pues, clave, igual que la acumulación de
grandes biografías personales y científicas que muestra. Es, por ello, muy tentador, intentar acercarse a la historia de la medicina en este apasionante París del último tercio del Siglo XIX a través de los personajes de este
cuadro.
Ellos, además de una época brillante, aunque convulsa, como muestran sus biografías, reflejan en su espectacular obra la verdadera fundación de las Neurociencias Clínicas.
Revista Española de Esclerosis Múltiple ya se ha ocupado de Charcot, el más notable personaje del cuadro
y de la época, y quien sistematizó los conocimientos de esta enfermedad, cuyo cuerpo de doctrina se fijó en
lecciones como la representada en el cuadro de Brouillet3. Pretendemos continuar este trabajo y abordar la revisión del nacimiento de toda la Neurología a partir de los personajes de esta obra.
Para ello contamos con excelentes autores. Cada uno de ellos tomará uno de los personajes del cuadro y,
tras situarlo en su contexto, en parte común para todos ellos, nos lo presentará tanto biográficamente como a
su obra, así como la trascendencia de la misma en las embrionarias neurociencias de la época. Comenzamos
con el Dr. Antonio Martín Araguz, uno de los autores que más ha aportado en los últimos años al estudio de la
neurología en español, quien glosará la brillante, atractiva y contradictoria personalidad de Gilles de la Tourette, así como su obra, que supera con mucho la enfermedad a la que dio nombre. Posteriormente, el Dr. Jesús
Porta-Etessam, uno de los neurólogos españoles más destacados, revisará la vida y obra de Parinaud, padre de
la neuro-oftalmología. Y, después, los Dres. Ezpeleta, Ares…, y muchos otros con los que hemos tenido el privilegio de contar en este proyecto.
Es, por todo ello, un privilegio presentar esta serie de artículos.
1.- Telson HW. Une leçon du Docteur Charcot à la Salpêtriére : Lithograph by Eugene Pirodon after a painting (1887) by
André Brouillet. J Hist Med Allied Sci 1980; 35(1): 58.
2.- Signoret JL. Une leçon clinique a la Salpêtrière (1887) par André Brouillet. Rev Neurol (Paris) 1983; 139(12) : 687-701.
3.- Guerrero AL. Charcot: Historia de un descubrimiento. Revista Española de Esclerosis Múltiple 2009; 1(11): 11-17.
Correspondencia: Antonio Martín Araguz – Hospital Central de la Defensa – Universidad de Alcalá (Madrid) – Servicio de Neurología
(Planta 17) – Glorieta del Ejército s/n – 28047 Madrid – Teléfono: + 34 639 155 638 – E-mail: [email protected]
Revisión
13
Georges Albert Brutus Édouard Gilles
de la Tourette (1857-1904)
Hospital Central de la Defensa. Universidad de Alcalá.
Madrid.
RESUMEN. Las especiales circunstancias sociales que se dieron en Francia en la segunda mitad del siglo XIX desembocaron en una medicina basada en el pensamiento positivista y en la implantación del método anatomo-clínico. Jean Martin Charcot organizó en el hospital
parisino de la Salpêtrière el primer servicio moderno de neurología donde se formaron algunos de los más renombrados pioneros de la
especialidad. Gilles de la Tourette (1857-1904) fue el colaborador con el que Charcot tuvo una relación más estrecha, hasta el punto de
llegar a ser su jefe clínico y secretario personal. Conocido en la actualidad por haber descrito la enfermedad que lleva su nombre, caracterizada por la presencia de tics, de la Tourette fue un hombre de carácter complejo que tuvo, además, marcados intereses humanísticos.
Los años finales de su vida estuvieron envueltos en el drama, falleciendo a consecuencia de una neurosífilis parética a la edad de 46
años.
Palabras clave: Historia de la neurología, Gilles de la Tourette, Hospital de la Salpêtriere, Jean Martin Charcot.
ABSTRACT. The special circumstances that were given in France in social aspects in the second half of the XIX century ended in a medicine based on the thought positivist and in the implement of the anatomo-clinical method. Jean Martin Charcot organized in the hospital
of Salpêtrière in Paris, the first modern service of neurology where they were formed some of the most renowned pioneers in the specialty. Gilles de la Tourette (1857-1904) was the collaborator with which Charcot had a narrower relationship, until the point of ending up
being its clinical boss and personal secretary. Known at the present time to have described the illness that takes their name characterized
by the tics presence, de la Tourette it´s been a man of complex character, that also had humanistic marked interests was. The final years
of their life they were wrapped in the drama, dying as a consequence of a form of paretic neurosyphilis to the 46 year-old age.
Key words: History of neurology, Gilles de la Tourette, Salpêtriere Hospital, Jean Martin Charcot.
L
a neurología moderna se desarrolló en la segunda mitad del siglo XIX1. Las dos décadas de 1848 a 1868
fueron un periodo de importante desarrollo social y
económico en Francia; la corriente intelectual era
el positivismo de August Compte (1798-1857), y
en este ambiente propicio, en el campo neurológico galo, destacaron las figuras señeras de Benjamin
Amand Duchenne de Boulogne y Jean Martin Charcot, padres de nuestra especialidad2, 3.
Resultaría imposible poder centrar la figura de
Gilles de la Tourette sin conocer las especiales circunstancias donde se desarrolló tanto su vida profesional como su especial relación con el que fue conocido como Le Patron de la neurología francesa y
mundial4.
Jean Martin Charcot nació en París el 29 de noviembre de 1825 en el seno de una familia acomodada de la baja burguesía francesa, siendo el mayor de
cuatro hijos. Aunque de niño se sentía atraído por el
dibujo, su vocación médica fue tan clara como inmediata, doctorándose en 1835 con una tesis sobre temas reumáticos. Aprendió el método anatomo-clínico con Rayer, lo que constituiría la base de su praxis
médica durante el resto de su vida. Fue médico del
Hospice de la Salpêtrière, un hospital-asilo donde
residían en condiciones penosas al menos 5.000 mujeres que en aquellos años, según sus propias palabras, era “una suerte de museo patológico viviente”.
El enorme material clínico, el riguroso orden metodológico y el estudio meticuloso de los casos hicieron que Charcot lograra organizar en este centro un
modélico servicio clínico de neurología. Su prestigio
personal y profesional llegó a trascender la sociedad
parisina, creándose específicamente para él, el 9 de
julio de 1881, una Cátedra de neurología con la denominación de Clínique des Maladies du Système
Nerveus.
De carácter taciturno, positivista y anticlerical,
se le llegó a conocer como “El César de la Salpêtrière”, donde estableció las famosas actividades
docentes de las “lecciones de los martes” en su propio despacho (no en la cabecera del paciente) y las
“lecciones magistrales de los viernes”. Una de estas
sesiones está bien representada en el famoso óleo
“Una lección de Charcot en La Salpêtrière” de André Brouillet (1887), el sustrato que origina esta serie de artículos (Figura 1).
Charcot contribuyó enormemente al desarrollo
clínico de la neurología y fundó varias revistas, como
Revue de Médecine et de Chirurgie y Archives de
Figura 1 Una lección de Charcot en la Salpêtrière. André Brouillet (1887).
Figura 2 Fotografía de Charcot que utilizó Brouillet para
la ejecución del cuadro y detalle de Gilles de la Tourette.
Neurologie, que editó hasta su muerte. Dirigió Revue
Neurologique, Archives de Medecine Experimentale
et dÁnatomie Pathologique, Archives de Phisiologie
y Progrés Médicale.
Recordando los nombres de algunos de sus colaboradores (Babinski, Bechterev, Bourneville, Brissaud, Pierre Marie, Marinesco, Parinaud, Souques,
Gilles de la Tourette, Freud o Sachs) no es de extrañar que, en la actualidad, este fecundo periodo tenga
para nosotros un componente cuasi mítico.
❑ Gilles de la Tourette, hombre
de confianza de Charcot
De entre sus más estrechos colaboradores, probablemente con el que Charcot mantuvo una relación
más estrecha fue con Georges Albert Brutus Édouard
Gilles de la Tourette. El “César de la Salpêtrière”, al
contrario que su homólogo, el dictador romano, no
conoció la traición como mentor de este colaborador,
también llamado “Brutus”.
Nuestro personaje nació el 30 de octubre de 1857
en Saint-Gervais-les Trois-Clochers, una pequeña
aldea cercana a Loudun, en la Vienne, en el centro
de Francia. Su padre, Theodore León de Gilles de la
Tourette (1828-1882) era un comerciante acomodado
y su tío fue un médico distinguido, a la par que arqueólogo aficionado y diseñador de cierto talento3, lo
que sin duda marcó la personalidad científica y positivista de nuestro personaje.
Gilles fue alumno interno aventajado del instituto
Chatellerault, donde obtuvo su título de bachiller superior (baccalaurèat) a los 16 años. Influenciado por
su madre, que temía que el temperamento de su hijo
hiciera que su vida se disipara en París, oponiéndose tercamente a que estudiara en dicha capital, decide iniciar sus estudios de Medicina en la Facultad de
Poitiers. Según su amigo y biógrafo Paul Legendre:
El peligro para Gilles, si hubiera venido a París
siendo muy joven, no hubiera sido, creo, el abandono a los placeres simples, como los de la cervecería
Boulevard Saint-Michel, sino su propia curiosidad y
diligencia. Con el gusto que tenía por la historia y la
literatura, podría haberse visto tentado a abandonar
los cursos de la Facultad y desertar de las salas de
los hospitales para seguir cursos en la Sorbona y el
Colegio de Francia, y tal vez se hubiera metido en
las redacciones de los periódicos o como publicista
de la política, es decir, se dedicara a tareas exclusivamente literarias en lugar de encontrar relajación
en el periodismo propio de su carrera médica4. Desde su infancia mostró un carácter terco e
irritable; y en su madurez, una personalidad radical, violenta y anticlerical a ultranza. León Daudet
(1867-1942), amigo de Jean, el hijo médico -luego
se haría marino aventurero- de Charcot que también aparece en el óleo de Brouillet (es el segundo
personaje de pie apoyado en el alféizar del ventanal
de la izquierda), coincidió con de la Tourette en la
Salpêtriére, tal y como se ve en el cuadro, y le describió “feo como un ídolo de Papúa”. Probablemente su amistad le llevó a la exageración irónica y
nuestro personaje era, simplemente, feo3. Gilles de
la Tourette está muy bien representado en este óleo
(realmente el parecido físico de los personajes con
sus respectivas fotografías es impresionante) sentado en primer término con un delantal blanco, en una
postura flexionada y tensa que refleja el alto grado
de atención que está prestando a la lección de su admirado maestro (Figura 2).
En 1876 se matriculó en la Facultad de Medicina
de París para continuar su formación médica, siendo
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admitido en su segundo intento en 1878 como alumno externo, obteniendo el número 195 de entre 231
candidatos. En 1881 obtuvo una plaza de alumno interno de los hospitales de París (Figura 3), donde tendrá contacto con profesores prestigiosos como Francisco Damaschino, Paul Brovard y Alfred Fournier, entre
otras figuras de la medicina de la época (Figura 4).
Paul Legendre continúa escribiendo:
Brovard agregó a su equipo a este alumno tan
dotado, tan ansioso por trabajar y con habilidades
en el manejo de la literatura médica y en 1885 le dio
su aprobación para acudir a sus conferencias de medicina forense4.
En 1884 conoció al gran Jean Martin Charcot,
«realmente por la voluntad de Dios», según él mismo
dijo4. Efectivamente, el encuentro previo con quien
sería su patrón le marcaría para el resto de su vida.
Su tesis doctoral, titulada Etude de la marche dans
les maladies du sistème nerveux, fue defendida en
1886 y tuvo como tema la utilización de las huellas
de las pisadas de la marcha para el diagnóstico de
las enfermedades neurológicas. En 1887 este trabajo fue galardonado con el premio Godard, siendo en
este mismo año cuando se casó con su prima Marie
Detroit, diez años menor que él, con quien tuvo dos
hijos y dos hijas.
A pesar de su carácter complejo y desaforado, y
de su raro y desaliñado físico -justo lo contrario que
el atildado y estudiado aspecto de su maestro- en
este año 1887, sin duda trascendente para nuestro
personaje, fue admitido por Le Patron para suceder
a Babinski en la difícil plaza de Jefe Clínico de su
servicio. Siempre según Legendre:
Su obligación era preparar las lecciones del
maestro. Estar a las órdenes de Charcot en un centro
como era entonces la Salpêtrière, donde había que
conciliar la obediencia y la iniciativa asegurando
que funcionaran todos los detalles de ese gran servicio, fue para él tanto un gran desafío como una tarea
agotadora. Su gran imaginación no pasó desapercibida para
Le Patron. En este período se practicarán diversos
intentos terapéuticos para aliviar los terribles dolores
de la tabes dorsal. El método entonces de moda era
el de la “suspensión” que había propugnado previamente Fulgence Raymond. Tras el regreso de un viaje a Rusia con Motchoukowski para atender a la hija
del alcalde de Moscú, Charcot prefirió no ignorar el
posible beneficio de este novedoso método para aliviar a sus pacientes, que hasta entonces habían recibido hidroterapia como único tratamiento. Gilles de
la Tourette mostró la ausencia de la elongación real
de la médula espinal, lo que cuestionaba la utilidad
del método de la “suspensión” en estos procesos, lo
que impresionó a Charcot. Además, Gilles diseñó un
Figura 3 Internos de medicina de La Salpêtrière: Edouard Georges Gilles de la Tourette (1855-1904), médico de
los hospitales de París y neurólogo de la Escuela de Charcot, es el segundo de la parte superior izquierda (HP PA,
1884).
Figura 4 La consulta (F. Desmoulin). Se encuentran representados Millard, Charcot, Gilles de la Tourette (situado
de pie al lado de Charcot), Brouardel, Larat, Potain, Doléris
y Guyon. Musée de l’assistance publique (París).
modelo de silla especial para el estudio de la enfermedad de Parkinson e inventó un “casco vibrador”,
que incorporaba unas baterías, con el que pretendía
tratar procesos tan variopintos como la neurastenia,
las neuralgias faciales y el vértigo5, 6. Una carta de Charcot dirigida a de la Tourette7
expresa claramente la confianza que llegaron a tener
ambos personajes:
Mi querido Gilles de la Tourette:
Me veo obligado a salir de viaje en esta noche
de domingo. No voy a poder estar de vuelta para la
lección de la mañana del martes. Consultaré a los
pacientes en la lección del viernes. Estaré de vuelta para ese día y como no habré tenido tiempo para
prepararlos yo mismo, prepáreme los casos de los
ingresados. En mi ausencia, si en la consulta pública
del martes hubiera buenos casos, envíemelos también
para la lección del viernes. Les interrogaré de nuevo
y junto con los ingresados, creo que será suficiente
para la lección. Dígale al público que me llamaron
de repente, y que a mi pesar, tuve que dejarles.
Muy suyo,
Charcot, 27 de noviembre 1887.
Le Patron tuvo que ausentarse de la Salpêtrière
para acudir a una consulta urgente con el Emperador
del Brasil en la Riviera francesa, puesto que era el
médico de moda de los famosos del “gran mundo”
del momento. Su confianza en Gilles de la Tourette
hizo que no tuviera miedo a ausentarse pese al férreo
control que ejercía tanto en el servicio hospitalario
como en su consulta pública; le dio instrucciones
precisas para que organizara la sesión clínica del siguiente viernes. Esto implica que se fiaba de su Jefe
Clínico, hasta el punto de encargarle la selección de
los pacientes para la organización de la famosa y mediática lección de los martes, que en este caso serían
revisados en la siguiente sesión del viernes. Como
sabemos, estas lecciones o sesiones eran una actividad académica exclusiva y estricta donde el maestro
quería volver a examinar a los enfermos dignos de un
alto interés clínico, que previamente habían visto en
las consultas externas sus colaboradores.
Estas observaciones sugieren una cierta familiaridad privada entre Charcot y Gilles de la Tourette, pese
a que jamás ninguno de ellos se pronunciara sobre
ello. Por el contrario, Charcot se mostraba en público
muy distante en el trato con sus colaboradores, dando
siempre la imagen de ejercer una autoridad inflexible
basada ciertamente en su prestigio, una autoridad -por
cierto- que nadie se atrevió a desafiar nunca4. Gilles, con el tiempo, llegó a ser el amanuense
y secretario privado de su maestro, departiendo con
él a diario por las tardes en un ala privada de la residencia de Charcot. Como no podía ser menos, dado
su prestigio y personalidad, Le Patron residía en un
palacete de estilo neogótico repleto de obras de arte
clásico, situado en el Boulevard Saint-Germain. Gilles acudiría, además, asiduamente a las Soirées de
los martes, unas reuniones sociales donde se congregaba en este palacete lo más florido del mundo del
arte, la literatura y la política de la época.
❑ La enfermedad de Gilles de la Tourette
La gran confianza que tuvo Charcot en de la Tourette
también se manifestó en los artículos que éste publicó a instancias -y bajo la inspiración- de su maestro.
Entre todos ellos, destaca el clásico Maladie des tics
convulsifs avec coprolalia (1885), que elaboró, a propósito de varios enfermos afectos de tics, movimientos
anormales continuos de difícil catalogación, junto con
alteraciones del lenguaje en forma de ecolalia y coprolalia y compulsiones gestuales procaces (copropraxia).
Un día, subiendo las escaleras de la Salpêtrière,
Charcot se cruzó con una mujer que iba blasfemando y gesticulando y se interesó por el cuadro. Era la
marquesa de Dampierre, y al comentar el asunto con
de la Tourette, éste le informó que en sus revisiones
bibliográficas había comprobado que, en 1825, Jean
Marc Gaspard Itard ya había hecho una descripción
del comportamiento extraordinario de esta mujer,
bien conocida en la alta sociedad francesa por ser
anfitriona de múltiples reuniones sociales. Presentaba un cuadro progresivo de inicio a los siete años de
edad, caracterizado por trastornos bruscos de la conducta y acciones obscenas con coprolalia. Aunque
parece ser que tuvo un periodo de remisión cuando
fue a Suiza para casarse, el cuadro le condicionó
tanto que llegó a vivir recluida hasta su muerte con
ochenta y cinco años de edad.
Motivado por Charcot, Gilles de la Tourette recogió un total de nueve casos con un proceso similar al de la marquesa, que también fue incluido en la
serie, de los cuales él exploró personalmente a seis
y el resto los tomó de narraciones como la de Itard.
La historia clínica se remontaba a la infancia de los
pacientes, que de manera progresiva presentaron un
aumento de la frecuencia y localización de los tics y
un deterioro progresivo del lenguaje. La enfermedad
no parecía responder a tratamiento alguno y fue interpretada como un proceso degenerativo hereditario
siguiendo la concepción de Ribot, dado que todos los
casos se iniciaron antes de los 10 años y el de mayor
edad tenía 24.
En este clásico artículo, de la Tourette escribía:
La marquesa de Dampierre, anfitriona de un
salón literario donde frecuentemente se reunían, solía incurrir en movimientos y contorsiones bruscos,
acompañados de palabras soeces impropias de su
alto rango (…). A la edad de siete años estuvo afligida por movimientos convulsivos de las manos y los
brazos, sintió que estaba sufriendo de sobreexcitación y travesuras y era objeto de reprimendas y castigos. Pronto se aclaró que estos movimientos eran
realmente involuntarios, involucraban a los hombros, el cuello y la cara y resultaba en contorsiones y
muecas extraordinarias…
Revisión
13
Figura 5 Trabajos de Gilles de la Tourette sobre la histeria y el hipnotismo.
10
Tenemos que tener en cuenta que este trabajo
apareció en 1885, un año antes de que defendiera su
tesis doctoral en medicina. Aparte de otro caso descrito en 1899 y publicado en La Semaine Medicale,
Gilles de la Tourette no pareció prestar más atención
al “trastorno de tics convulsivos”14. Como ocurre
ahora, los trabajos publicados por médicos bisoños
no tenían habitualmente una gran respuesta en el
momento de publicación, pero fue el propio Charcot
quien certera y generosamente propuso el título de
«Enfermedad de Gilles de la Tourette”5. Sin embargo,
algunos de sus colaboradores en la misma Salpêtrière
no aceptaron el nuevo cuadro, argumentando que los
tics y la coprolalia eran una manifestación frecuente
en las pacientes histéricas.
Entre 1884 y 1965 se describieron únicamente
50 casos en la literatura y el nombre de Gilles de la
Tourette podría haber desaparecido en el olvido. Pero
el equipo de Shapiro publicó en 1969 un estudio de
114 casos consecutivos con una estimación de prevalencia de 0,5% de un amplio rango de edad de la población de los EUA. Esta legitimación de la descripción y caracterización primigenia del cuadro clínico
por parte de Gilles de la Tourette, previamente denegada, se validó finalmente. La creación de una asociación de pacientes en 1971 hizo brillar de nuevo el
sonoro y significativo nombre de Gilles de la Tourette, asegurando su fama para la posteridad. Como se
ha dicho, resulta ser “un bonito nombre para una terrible enfermedad”. Además de su trabajo pionero sobre los tics, de la
Tourette publicó una monografía sobre el tratamiento
de la epilepsia con bromuros y, fruto de la dedicación
al estudio de la histeria bajo la influencia de su patrón, editó el libro L´Hypnotisme dans les etats analogues (1887) y la obra en tres volúmenes titulada
Traité clinique et thérapeutique de l´hystere dáprès
lénseignement de la Salpêtrière (1891-1895) donde
recogía las ideas de Charcot, sus teorías personales
y algunos aspectos médico-legales sobre la histeria
(Figura 5).
De la Tourette participó y compitió con Babinski en la misma oposición para optar a la plaza de
profesor Agrégé (asociado) de Medicina Legal en el
Hospital de Saint Antoine en 1892. Víctimas ambos
de la discordia entre Bouchard, presidente del jurado, y Charcot, patrón de ambos, ninguna de las dos
candidaturas fue aceptada. Pero a diferencia de Babinski, de la Tourette perseveró y posteriormente fue
nombrado profesor Asociado de Medicina Legal en
18955. Su nombramiento estaba adscrito a la Oficina Central desde 1893 y como médico de hospital de
París, llegará a jefe de departamento en el hospital en
1896 y decano en 1898. La única vez que fue profesor de neurología fue cuando, por motivos de enfermedad, Raymond -sucesor de Charcot en la Cátedra
de enfermedades del sistema nervioso- fue sustituido por Gilles de la Tourette por un semestre del año
18998. Fue un excelente profesor y a sus lecciones
sobre hipnosis acudió el propio Sigmund Freud; es
más que probable que sus enseñanzas fueran decisivas para el descubridor del psicoanálisis.
❑ Gilles de la Tourette, escritor y periodista
En enero de 1888 aparece el primer número de Iconographie Photographique de la Salpêtrière, bajo la
dirección oficial de Charcot, pero en realidad dirigida
de facto por Paul Richer, Gilles de la Tourette y Albert Londe. Probablemente sería la publicación periódica más significativa de aquella época, una colección de monografías clínicas ilustradas de gran valor
científico y artístico.
La editorial princeps, escrita por Gilles de la
Tourette9, no carece del énfasis que le acostumbraba:
Todo el mundo sabe hoy que la clínica hospitalaria (de la Salpêtrière) es el asiento y el mayor centro
científico del mundo para el estudio de las enfermedades nerviosas. Hay pocos médicos franceses, de
París o de las otras provincias, que no hayan enviado a sus pacientes aquí, aunque la diversidad de lenguas que por aquí escuchamos también demuestra
que todos los países del mundo están más o menos
pendientes de nosotros. De este gran número de pacientes, sin duda muchos vinieron a buscar una cura
a sus enfermedades espontáneas y refractarias, pero
hay muchos más que han sido referidos por su médico para asegurarse de la búsqueda de un diagnóstico
o para resolver sus dudas sobre una base sólida. La ambición de sus creadores era representar de
forma objetiva los procesos neurológicos, y cuando
un paciente presentaba interés científico era inmedia-
tamente dibujado o fotografiado. Estas imágenes se
encuentran ahora depositadas en los archivos de la
Salpêtrière, y constituyen una colección de gran importancia neurológica, médica y artística.
La incorporación por parte de Charcot de laboratorio fotográfico, de modelado y de patología,
además de los dibujos y grabados de Paul Richer
(colaborador de Charcot que además de médico era
un excelente dibujante y académico de Bellas Artes),
fue una innovación única. De esa forma utilizó el
talento de sus colaboradores para difundir las observaciones y descubrimientos que hicieron. Fueron de
alguna forma pioneros en documentar con imágenes
los casos clínicos, práctica ampliamente extendida en
la medicina y neurología modernas. Con una periodicidad bimensual, será excepcional no encontrar un
texto de Gilles de la Tourette en cada entrega de Iconographie, lo que nos indica, por tanto, su gusto por
el periodismo y la pasión por ampliar y difundir los
conocimientos de la escuela a la que pertenecía.
❑ Charcot, Gilles y la histeria
Por influencia de su mentor, la histeria fue el gran
tema que ocupó a Gilles de la Tourette entre 1884 y
1897. Él pensaba que la histeria era un proceso utilizado como “un cubo de basura donde se echaba
todo lo que no podía clasificarse”5. Se convirtió en
el celoso editor de los experimentos y teorías de su
maestro, dedicado prioritariamente al estudio de la
histeria desde 1878, preparando de esta forma el camino a sus discípulos Pierre Janet y Sigmund Freud.
Este campo sería el más controvertido de toda la producción científica de la escuela de Charcot.
Durante este periodo, se aprecia la dedicación
y capacidad de trabajo de Gilles de la Tourette, coincidiendo con su papel de secretario privado de su
patrón. El servicio de Charcot incluyó una habitación asignada específicamente a la histeria y la epilepsia, y la presencia de “un número de casos muy
notable de histeria” le animó a intentar desentrañar
el misterio de las dos enfermedades que a menudo
se confundían y que además se coaligaban en frustrar su técnica anatómico-clínica. A pesar de su rica
sintomatología clínica, era habitual la ausencia de
una clara lesión individualizada del sistema nervioso,
por lo que ellos consideraron que la histeria tenía una
base orgánica cerebral, aunque de localización difusa
y funcional más que estructural.
El equipo de Charcot desarrolló para estos pacientes una terapia basada en el hipnotismo. Aunque
sus demostraciones públicas sobre este aspecto podrían ser calificadas de “montajes teatrales”, lo cierto
es que no existe una clara constancia de que Charcot
realizara personalmente ninguna de estas sesiones
(una de ellas se representa en el cuadro de Brouillet),
si bien las consecuencias de ello repercutieron directamente sobre la integridad física de Gilles de la
Tourette, como veremos.
La lealtad y el apego de Gilles de la Tourette hacia Charcot y el respeto por sus ideas sobre la histeria
se reflejan en el testimonio de Legendre:
Desde el día en que fue asignado a Charcot, se
encargó de recoger el día a día lo que el maestro decía cuando estaba a solas con él. Charcot hizo testimonios que Gilles acopió con el paciente trabajo
de un historiador del pensamiento de su jefe durante
ocho años.
Por su parte, el maestro hizo la siguiente mención de su alumno en el prefacio de uno de los libros
de éste (el tercer volumen del Tratado de la histeria,
revisado unos días antes de su muerte por el propio
Charcot, que apareció en 1895), un privilegio del que
otros discípulos nunca disfrutaron:
El trabajo de Gilles de la Tourette me ha sorprendido varias veces al encontrar ideas mías de las
que yo tenía conciencia de que eran algo totalmente
personal, que nunca fueron emitidas o que, en todo
caso, no se publicaron.
Es preciso decir aquí que al final de su vida, no
siendo ajeno a las críticas de algunos de sus discípulos, como Pierre Marie o Babinski, entre otros, Charcot decidió revisar todas sus teorías sobre esta esquiva enfermedad, aunque desgraciadamente falleció
antes de poder acometer ese arduo trabajo. Según cita
Barraquer Bordás, en 1925 Pierre Marie se refería a
las sesiones de hipnotismo de la siguiente manera:
El resultado de estas prácticas es fácil de imaginar. Bajo la influencia de Charcot se producían en
estas enfermas una serie de sugestiones inconscientes que conducían a una auténtica construcción, de
la cual no se tenía ningún conocimiento. Y, por ello,
todas estas investigaciones estaban viciadas desde su
base.
❑ Gilles de la Tourette, humanista y escritor
La curiosidad ilimitada de Gilles de la Tourette hizo
que se interesase por temas tan variados como la historia, el arte, la literatura y el mesmerismo. Su personalidad, que no entendía de sutilezas o correcciones
políticas, le llevó a escribir artículos demoledores;
por ejemplo, sobre la histeria en el ejército alemán,
que no sentó nada bien al propio Otto von Bismarck
(1815-1898), o sobre las deplorables condiciones de
los hospitales flotantes británicos del Támesis. Alternando con su trabajo de médico, trabajaba como
corresponsal científico y crítico literario en un periódico semanal (Figura 6).
Paul Legendre dijo de su amigo:
11
Revisión
13
12
Gilles se fue ocupando totalmente por el estudio
de los desórdenes neurológicos, por lo tanto tenía
lagunas en el conocimiento de otros campos de la
patología y una experiencia práctica incompleta en
casos clínicos especiales.
Ciertamente, desde que era adolescente, Gilles
de la Tourette se interesó por la historia. Escribió
un relato sobre la muerte de Carlos IX y la biografía de Théofraste Renaudot (1584-1653), médico del
cardenal Richelieu que era oriundo de muy cerca
del mismo lugar de nacimiento de Gilles. Su ilustre
compatriota fue fundador en París de la importante
institución del «Monte de Piedad» de Francia. Fue
también el instigador de las consultas médicas de caridad y con fines humanitarios. El carácter gratuito
de este servicio asistencial no le granjeó precisamente el aprecio del resto de sus colegas. Fundó, además,
un precursor de las actuales agencias de empleo, para
paliar el paro. El 30 de mayo 1631, Renaudot lanzó La Gazette, el famoso primer diario francés que
llegó a ser un órgano de propaganda al servicio de
Richelieu, que le concedió en 1635 el monopolio de
la prensa en detrimento de sus competidores parisinos, que tampoco le apreciaron en demasía por este
motivo. Como no podía ser de otra forma, Gilles de
la Tourette, positivista y progresista convencido, se
sintió fascinado por el personaje. Es imposible no reconocer su fascinación literaria, dado que Gilles fue,
en realidad, una especie de periodista diletante. Entre
sus más leales amigos destacó Georges Montorgueil,
periodista de su misma edad al que conoció en 1882
y que llevaba la sección de noticias del periódico
The Flash. Esta amistad creció y se mantuvo hasta la
muerte de nuestro personaje.
Desde 1892, bajo el seudónimo de Paracelso escribe sobre diversos temas no científicos20, como la
locura de la reina Juana21, sobre el estado mental de
Marie Michel22 y del “fuego de Ravachol”23 o el epílogo del caso Eyraud-Bompard24.
En los años 1889-1890 un caso criminal apasionó a la prensa y al público parisinos. Un agente
judicial llamado Gouffé fue víctima de asesinato por
estrangulamiento en un sofá de su residencia, donde se había llevado a una mujer llamada Gabrielle
Bompard, que era la “cómplice amorosa” de un tal
Michel Eyraud, con quien tramó una trampa para robar a la víctima. Durante los juegos amorosos preliminares, aplicaron suavemente alrededor del cuello
de la victima una cadena sin que éste lo notara. El
asesino, escondido detrás de una cortina, estranguló
al desgraciado tirando de una cuerda (Figura 7). Al
no encontrar el esperado dinero de los ahorros de la
víctima, los homicidas huyeron y abandonaron el
cuerpo en un baúl cerca de Lyon. Tras su detención,
sus abogados construyeron la defensa explicando que
Figura 6 Retrato, firma y despacho en el domicilio de
Gilles de la Tourette en la parisina Rùede LÚniversité 39.
Figura 7 Ilustraciones de prensa de los sucesos relacionados con la hipnosis que afectaron a Gilles de la Tourette.
Izquierda: el asesinato del agente judicial Gouffépor Eyraudy
Gabrielle Bompard, su cómplice. Derecha: atentado contra
el médico.
ella había actuado bajo la influencia de un estado
hipnótico en el que se le había sumido. Los peritos
de la defensa, procedentes de la escuela de Nancy,
explicaron al tribunal que “su propia experiencia y
el sentido común podían demostrar que este delito
se podía haber perpetrado por sugestión”. Pero el
doctor Brouard y el forense Gilbert, de la Salpêtrière,
designados como expertos por la acusación, ridiculizaron este testimonio. Michel Eyraud fue condenado
a muerte y Gabrielle Bompard a 20 años de prisión
por cómplice de homicidio voluntario25. Gilles de la Tourette escribió un memorable Epílogo para este caso donde exponía sus teorías para
proclamar la victoria de la Salpêtrière, negando cualquier posibilidad de acciones violentas llevadas a
cabo bajo hipnosis o sugestión24. Sin embargo, posteriormente, en su libro Hipnotismo y declaraciones
similares desde la perspectiva de Medicina Legal y
en otras publicaciones, él mismo aportó ejemplos de
histeria con incentivos para cometer delitos durante la
hipnosis, que declararon los actos cometidos antes de
despertar27, lo que supone una flagrante contradicción
con la posición por él adoptada en el juicio previo.
Probablemente el estudio histórico más interesante de Gilles, realizado junto con Gabriel Legue,
fue el del proceso del sacerdote Unbain Grandier celebrado en Loudun, que fue la base de todos los estudios realizados posteriormente sobre el mismo tema
(The Devils, de John Whiting; The Devils of Loudun,
de Aldous Huxley y The Decrucible, de Arthur Miller). Los hechos se remontaban a 1634, cuando sor
Juana de los Ángeles (Jeanne des Anges), de 28 años
y abadesa de un pequeño convento, propuso al brillante clérigo local Urbain Grandier la posibilidad de
ser el consejero espiritual de su comunidad. Cuando
éste rechazó de forma arrogante la proposición, ella
le acusó de conspirar con el demonio para poseer a
todas las monjas, obligándolas a pronunciar blasfemias y a formar parte en juegos obscenos y depravados. Se inició un juicio escandaloso en el que el fraile tenía todas las de perder, puesto que se enfrentaba
a la aristocracia y al clero oficial, incluido el propio
Cardenal Richelieu. Fueron meses de controversia e
incertidumbre en los que se llevó a cabo un exorcismo público de las monjas -que incluyó un enema de
agua bendita para la madre superiora- y acabó con la
muerte en la hoguera del clérigo Grandier. En realidad, la base de la reacción histérica fue el amor de la
abadesa no correspondido por el clérigo. Lo más interesante del caso -además de prevenir sobre las consecuencias de la venganza de una mujer airada- fue
el profundo y bien documentado análisis del proceso
por parte de Gilles de la Tourette, como un fenómeno
de histeria colectiva.
❑ Un accidentado y triste final
El año 1893 fue un año duro y triste para Gilles de
la Tourette, en el que tuvo que sufrir varios dramas. En enero, su hijo Jean muere víctima de una
meningitis. En agosto, su gran mentor Charcot murió repentinamente a causa de un edema agudo de
pulmón. Por último, el seis de diciembre, una mujer
apareció en su casa de la Rùe de LÚniversité 39 para
chantajearle, diciendo que había sido víctima de experiencias hipnóticas en la Salpêtrière28.
El doctor Lees ha descrito este incidente de la siguiente forma:
A primera hora de la tarde del 6 de diciembre
de 1893, una mujer joven, vestida de negro, llegó
al 39 de la calle de la Universidad, la residencia de
Charles Risler, comandante de LÁrrondissement VII
y sonó el timbre de la casa de Gilles de la Tourette. El criado del médico contestó que su amo estaba
fuera, pero ella insistió en esperar sin dar cuenta de
lo que le había llevado allí. Un cuarto de hora más
tarde, Gilles volvió del Hospital, donde había estado viendo a un paciente, y fue informado de que una
viuda respetable estaba allí para verlo. En la sala,
la mujer se levantó y le persiguió inmediatamente a
la zona donde pasaba consulta. Allí, ella le mostró
un papel con tres nombres (Rochas, Luys y Charcot)
y le pidió 50 francos, que le pedían los doctores de
la Salpêtriére y que estos la habían arruinado. Gilles, dándose cuenta de que estaba ante una mujer
enajenada, la rechazó cortésmente y le ofreció admitirla para tratamiento bajo su cuidado. Como ella
no contestó, él se levantó, pero la mujer enfurecida
sacó un revolver y le disparó en la parte posterior
del cuello tres tiros, uno de ellos le dio en la cabeza
(la herida era superficial, y el joven cirujano Pierre
Delbet pudo extraer el proyectil sin ninguna dificultad, con recuperación en poco tiempo). Después de
esto, la mujer sentada en el pasillo no hace ninguna
intención de escaparse y dice:“Reconozco que lo que
acabo de hacer es incorrecto, pero era necesario y
ahora estoy satisfecha, por lo menos uno de ellos ha
pagado por los otros”.
La mujer se llamaba Rose Kamper y había estado enferma desde al menos dos años antes. Al ser
interrogada por el motivo que la llevó a intentar el
asesinato del médico, la mujer repitió:
Estaba en la miseria y que tras haber pagado voluntariamente o involuntariamente (sic) experimentos de hipnotismo en la Salpêtrière, que le habían
enajenado su voluntad, ella era ahora incapaz de
volver a trabajar y que, por tanto, le parecía lógico
pedir dinero a los que le habían quitado el pan.
Ella reconoció que:
Dentro de mí realmente hay dos personalidades,
una física y otra intelectual, mis pensamientos no
me pertenecen solo a mí, también a las dos que me
poseen. Durante el día mi inteligencia permite que
resista las energías que surgen sin mi conocimiento, pero en la noche me dominan y para defenderme
contra los impulsos, compré un revolver en la calle
Rivolí hace dos meses.
Dado que estos acontecimientos ocurrieron después de la famosa controversia judicial entre las escuelas de Nancy y de la Salpêtrière, el suceso suscitó
una considerable cobertura de los medios de comunicación y algunos periódicos llegaron a insinuar que
todo ello era publicidad de un montaje orquestado
por Gilles de la Tourette (Figura 8)29.
Con la ayuda política de Bourneville y de Millenard, de la Tourette fue elegido médico oficial de la
Exposición Mundial de París en 1900, resultando ser
un excelente organizador. Estableció un servicio de
emergencias extraordinariamente eficaz, motivo por
el que fue condecorado con la Legión de Honor, celeREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
13
Revisión
13
Figura 8 Caricatura de Gilles de la Tourette y noticia sobre su atentado.
14
brándose a dichos efectos una cena de homenaje en el
hotel Continental. Sería su último éxito profesional.
Poco tiempo después, su salud comenzó a deteriorarse. En 1899 había publicado un artículo sobre
“mielitis sifilítica” y desde entonces tuvo continuas
depresiones. Incluso llegó a perder el conocimiento en una conferencia en el Odeón, motivo por el
que fue llevado a su domicilio sin que la pudiera
concluir.
A principios de 1901 tuvo que renunciar a su
trabajo en el hospital. El doctor Albert Mahaim atendió a de la Tourette, paradójicamente afecto de una
parálisis progresiva, hasta su muerte unos años después en el hospital suizo de Cery. Para la admisión
en este centro, Jean Baptiste Charcot (hijo del gran
Jean Martin) tuvo que atestiguar que Gilles había estado sufriendo episodios de melancolía desde hacía
dos años y que exteriorizaba con frecuencia ideas de
suicidio, presentando posteriormente un cuadro maníaco, con ideas de megalomanía. Una nueva muestra de afecto de los Charcot.
El diagnóstico neurológico fue de neurosífilis
parética y, antes de su ingreso, estuvo residiendo en
el hotel Alfalfa, donde cada vez se comportaba con
mayor excentricidad (una de sus manías era robar comida). Al empeorar el cuadro psiquiátrico, Jean Baptiste, para ayudar a Gilles, le habló de un imaginario
paciente célebre que esperaba al “famoso doctor Gilles de la Tourette” en el hospital de Cery. El 28 de
mayo de 1901, Tourette entró en el hospital, donde
ningún paciente le esperaba. Era el inicio de su internalización y hubo que reducirle por la fuerza para
que no se escapara. El 1 de junio fue trasladado a una
habitación individual.
Se eligió un hospital suizo porque sus amigos no
querían que permaneciese en un centro francés, para
protegerle de la curiosidad y presión mediática. Durante su ingreso forzoso en Cery, escribió varias cartas dirigidas a las autoridades sanitarias y al director
del centro, exigiendo la liberación inmediata de ese
encierro que no llegaba a comprender.
La enfermedad tuvo una progresión cruel, robándole progresivamente la autodeterminación intelectual. Por las consultas del doctor Lees y de su
historial clínico, sabemos de los síntomas, tormentos
y dolores que padeció Gilles. Presentó megalomanía, ataxia, midriasis arreactiva, disartria. Finalmente, discurso incoherente y frecuentes convulsiones.
Murió el 22 de mayo de 1904, a los tres años de
su ingreso en Cery y en presencia de su familia, su
esposa Marie y sus tres hijos, Jeanne, Madeleine y
François, que permanecieron junto a él en todo momento y residieron en Laussane desde el 4 de noviembre de 1901 al 15 de agosto de 1904. Tenía 46
años de edad. El cuerpo de Gilles de la Tourette se
trasladó a Francia y se le enterró en el sepulcro familiar. Había muerto el hombre y había nacido el
mito. Su apellido permanecerá para siempre asociado y nominando al cuadro conocido como “síndrome de Gilles de la Tourette”.
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La disfunción genitourinaria en
la esclerosis múltiple
1
2
RESUMEN. La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad de etiología desconocida, crónica desmielinizante, inflamatoria y neurodegenerativa del SNC que afecta a adultos jóvenes. Las placas de desmielinización pueden afectar las distintas vías aferentes y eferentes
que conectan los centros que controlan la micción dando lugar a la aparición de disfunción urinaria. Si bien en las fases iniciales de la
enfermedad, un porcentaje bajo de pacientes tienen quejas urológicas, en los pacientes con más de 10 años de evolución aumentan
hasta alcanzar una prevalencia en torno al 96%, siendo, por tanto, una causa importante de incapacitación social y laboral, que merma
la calidad de vida y aumenta la morbilidad. En la EM, el tipo de alteración miccional pueden ser de dos tipos: irritativos (fase de llenado)
y obstructivos (fase de vaciado), siendo la alteración más frecuente la hiperreflexia del detrusor que se correlaciona con el grado de
afectación del sistema piramidal. El tratamiento debe ir dirigido a aliviar los síntomas derivados de la disfunción urinaria, prevenir y tratar
las infecciones del tracto urinario, eliminar sus factores contribuyentes, preservar la función renal y mejorar la calidad de vida, ya sea
a través de terapias de tipo conductual, farmacológica, intravesical, neuromoduladora o quirúrgica. En los pacientes con EM es crucial
una historia detallada para identificar tanto el tipo de disfunción urológica como sexual. La fatiga, el dolor, las alteraciones del ánimo, la
espasticidad, la disfunción vesical, las alteraciones del ritmo intestinal o los efectos secundarios de medicamentos pueden interferir en
la función sexual normal. Identificar estos factores puede ayudar a elegir el tratamiento que mejor se adapte a las condiciones de cada
paciente.
Palabras clave: disfunción sexual, disfunción urológica, esclerosis múltiple, hiperreflexia del detrusor.
ABSTRACT. Multiple sclerosis (MS) is a chronic demyelinating, inflammatory and neurodegenerative CNS disease of unknown etiology
that occurs in young adults. Demyelinating plaques can affect different afferent and efferent ways connecting centers controlling micturition, giving rise to urinary dysfunction. At MS onset, the percentage of urologic symptoms is low, after 10 years of evolution they rise up
to 96%, being an important cause of social embarrassment, and occupational impairment, decreasing the quality of life and increasing
the morbility due to MS. In MS there can be two main miccional alterations: irritative (storage phase) or obstructive (voiding phase),
being more frequent the presence of detrusor hiperreflexia, that correlates with the degree of pyramidal alteration. Treatment must be
directed to alleviate the symptoms due to the urinary dysfunction, prevent and treat the infections of the urinary tract, eliminate the contributing factors so to preserve the renal function and increase the quality of life, by means of of conductual, pharmacologic, intravesical,
neuromodulatory or surgical therapies. In patients with MS is crucial a detailed medical history to identify the type of urinary or genital
dysfunction. Fatigue, pain, mood alterations, spasticity, vesical and bowel dysfunction or the secondary effects of drugs can interfere
with the normal sexual function. To identify these factors can help to select the treatment better adapted to each patient.
Key words: sexual dysfunction, urologic dysfunction, multiple sclerosis, detrusor hiperreflexia.
L
a esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad de
etiología desconocida, crónica desmielinizante, inflamatoria y neurodegenerativa del SNC. Es más frecuente en el sexo femenino, los primeros síntomas
aparecen sobre todo en la tercera y cuarta década de
la vida y es la enfermedad neurológica más frecuente
en adultos jóvenes. Afectaría a personas predispuestas genéticamente y que se supone habrían estado
expuestas en la infancia a un agente ambiental probablemente de carácter viral; esto habría ocasionado
una disfunción del sistema inmunológico, que desarrollaría una acción autolesiva dirigida fundamentalmente contra la mielina con relativa preservación de
las neuronas y sus prolongaciones. La EM se caracteriza por múltiples lesiones (placas) distribuidas a lo
largo de todo el neuroeje, lo que condiciona la apa-
Correspondencia: Óscar Fernández Fernández – Director del Instituto de Neurociencias Clínicas – Hospital Regional Universitario Carlos Haya
Avda. Carlos Haya, s/n – 29010 Málaga – Teléfono: 0034 951 291 135 – Fax: 0034 951 291 157 – E-mail: [email protected]
Revisión
rición de distintos síntomas y signos en función de
la localización de las mismas1-3. El cuadro clínico es
muy variado e incluye afectación en distinto grado de
las funciones piramidal, cerebelosa, tronco-encefálica, sensitiva, sensorial (principalmente visual), cognitiva y conductual, así como alteración del sistema
nervioso autónomo4.
❑ Bases anatómicas, neurofisiología
y fisiopatología de la vejiga urinaria
La vejiga urinaria y la uretra sirven para almacenar y
expeler la orina. Estas funciones son llevadas a cabo
por la coordinación de los sistemas nerviosos autónomo, somático y central1 (Tabla I). El reflejo miccional está mediado por una vía espinobulboespinal
17
Revisión
Circuitos en la función vesicoesfinteriana
Tabla I
Circuito miccional Nivel
I
Encefálico.
13
II
III
IV
Función
Control volitivo del reflejo
del detrusor, tanto en su
facilitación como en su inhibición.
Estructuras implicadas
Conexiones entre la corteza frontal y la formación
reticular mesencefálica-pontina (centro de la micción),
que conecta con el tálamo, ganglios basales, hipotálamo,
sistema límbico y cerebelo.
Supra e inframedular. Contracción coordinada del
Aferencias y eferencias entre el núcleo
detrusor hasta el vaciado total.
mesencefálico-pontino y núcleo sacro.
Segmental.
Coordinación del detrusor
Aferencias sensitivas propioceptivas del nervio pélvico
y el esfínter estriado durante
que sinaptan con el núcleo pudendo sacro que, a través
la micción.
del nervio pudendo, controla el esfínter externo y los
músculos estriados periuretrales.
Nivel supramedular
Relajación y contracción volitiva Aferencias del suelo pélvico a través del nervio pudendo
y otro segmental.
de los músculos del suelo pélvico hacia el tálamo y desde allí al área cortical del pudendo
(primum movens del inicio y
que, a su vez, mediante las eferencias corticoespinales,
cese de la micción).
pasando por el núcleo pontino, alcanzarán las neuronas
motoras del núcleo pudendo sacro, que regulará el tono
y contracción de los músculos del suelo pélvico.
Inervación de la vejiga
Tabla II
División
Médula espinal
Nervio
Neutrotransmisor
Receptor
Mecanismo
Efecto
Parasimpático
S2-S4.
Pélvico.
Acetilcolina.
Muscarínico.
Vaciado vesical.
Simpático
T10-L2.
Hipogástrico.
Noradrenalina.
Beta.
Contracción
del detrusor.
Relajación
de la uretra.
Relajación
del detrusor.
Contracción
de la uretra.
Contracción del
esfínter externo.
Retención de
orina.
Alfa.
Somático
18
Eferente: S2-S4.
Aferente: S2-S4.
Pudendo.
Acetilcolina.
Nicotínico.
Retención de
orina.
Fernández O. Mechanisms and current treatments of urogenital dysfunction in multiple sclerosis. J Neurol 2002; 249:1-8.
que pasa a través del núcleo parasimpático sacro; por
su parte, el centro de la micción pontino está modulado por centros superiores de la corteza cerebral. Además, el córtex, tegmento pontino y médula espinal
sacra son los componentes principales responsables
del vaciado vesical3.
En la infancia, la micción ocurre espontáneamente como un reflejo segmentario a nivel de la médula.
Con la maduración del sistema nervioso, éste ejerce
un control voluntario del reflejo espinal a través de
mecanismo inhibidores y facilitadores procedentes
de áreas encefálicas5.
El tracto urinario inferior está constituido por la
vejiga, una cavidad muscular con doble función (de
almacenamiento y de vaciado de la orina) y por la
uretra (un conducto de drenaje exterior). El detrusor
es la estructura muscular encargada de la contracción
vesical, formado por fibras musculares lisas entrelazadas en forma de malla. El trígono es una región de
salida delimitada por los dos orificios ureterales y la
uretra; forma parte del sistema esfinteriano interno,
que es responsable de la continencia a nivel proximal. La capa circular de músculo estriado que rodea
y se inserta en la capa externa de la uretra y ella misma constituyen el esfínter externo, necesario para el
mantenimiento de la continencia. Durante la fase de
llenado vesical, la presión en la uretra es superior a
la vejiga, lo que permite la continencia en esta fase.
Durante el vaciado, la presión en la uretra cae por relajación de los mecanismos esfinterianos y se contrae
el detrusor, la presión vesical supera a la uretral y comienza la micción5.
El sistema nervioso autónomo (parasimpático y
simpático) inerva la musculatura vesical (Tabla II).
El núcleo parasimpático se origina en la columna
intermediolateral en los segmentos S2-S4; sus fibras eferentes discurren por el nervio pélvico hasta
alcanzar la pared vesical. Estas neuronas utilizan
Marta Pacheco Jiménez, Miguel Guerrero, Óscar Fernández
acetilcolina como neurotransmisor y median su acción sobre la vejiga a través de receptores colinérgicos mediante la activación del músculo detrusor y
la relajación del esfínter interno, lo que conlleva el
vaciado vesical1, 5.
El núcleo simpático se extiende desde T10 a L2
y sus fibras se dirigen hacia el bloque vesicouretral,
esfínter interno, a través del nervio hipogástrico. Estas
neuronas emplean noradrenalina como neurotransmisor y producen relajación (receptores beta) del músculo detrusor y contracción (receptores alfa) del esfínter
interno, favoreciendo el almacenamiento (continencia)
de la orina1, 5.
La inervación somática procede de neuronas
localizadas en los segmentos medulares S2-S4 que
envían sus fibras a través del nervio pudendo, lo que
conlleva la contracción del esfínter externo (voluntario) mediante receptores colinérgicos nicotínicos,
produciendo la retención de la orina1 (Figura 1).
❑ Disfunción urinaria en esclerosis
múltiple
Las placas de desmielinización pueden afectar las
distintas vías aferentes y eferentes que conectan los
centros que controlan la micción: corteza cerebral,
núcleo mesencefálico-pontino y médula. La vejiga neurógena se define como toda disfunción vesicouretral ocasionada por la alteración de las vías de
inervación vesicoesfinteriana, con independencia del
nivel de afectación (Tabla III)2, 5. En función de los
datos clínicos, urodinámicos y electromiográficos se
consideran los siguientes tipos diagnósticos de vejiga
neurógena en la EM: vejiga neurógena tipo neurona
motora superior, vejiga neurógena tipo neurona motora inferior, vejiga neurógena tipo neurona motora
mixta y la lesión simpática vesicouretral.
En las fases iniciales de la enfermedad, un porcentaje bajo de pacientes con EM tienen quejas
urológicas, a veces asociadas con otros síntomas
neurológicos, aunque puede haber evidencias de
disfunción urológica en pacientes sin clínica aparente. Durante el curso de la EM, la mayoría de los
pacientes desarrollan síntomas urinarios (hasta en un
97%), sin diferencias entre sexos. Las alteraciones
de la función vesical en la EM son esencialmente de
dos tipos: los que se dan en la fase de llenado vesical (irritativos: urgencia y frecuencia miccional en un
32%, incontinencia en el 49%) y los característicos
de la fase de vaciado (obstructivos: dificultad para
iniciar la micción o tenesmo en el 19%, que estarían
en relación con la presencia de disinergia del esfínter
del detrusor)1, 5, 6, 7. Predominan los síntomas mixtos
e irritativos sobre los obstructivos posiblemente porque las lesiones desmielinizantes en la EM muestran
Tronco del encéfalo
Motor
Sensitivo
Tronco simpático
Nervio hipogástrico,
aferentes y eferentes simpáticos
T11
T12
L1
L2
L3
Ganglio mesentérico inferior
S1
S2
S3
S4
Figura 1
Nervio pélvico,
aferente/eferente
parasimpático
Trígono
Detrusor
(músculo liso)
Esfínter externo
(músculo estriado)
Ganglios
autonómicos
Nervio pudendo
aferente eferente en la pared muscular
somático
Esquema de la neuroanatomía vesical.
predilección por las áreas periventriculares, troncoencéfalo y médula cervical. Por sexos, en las mujeres
parecen ser más frecuentes los síntomas irritativos; y
en los varones, los síntomas mixtos; esta diferencia
puede deberse a las características anatómicas y fisiológicas de la uretra masculina que predisponen a
la obstrucción del flujo urinario, más que en el sexo
femenino2.
Existen cinco patrones urodinámicos en la EM1:
A) Hiperreflexia del detrusor sin obstrucción.
B) Hiperreflexia del detrusor con obstrucción de
la vía urinaria (disinergia del esfínter externo del detrusor -DEED-).
C) Hiperreflexia del detrusor con afectación de la
contractilidad.
D) Arreflexia-hiporreflexia del detrusor.
E) Función normal.
La alteración más frecuente en los estudios urodinámicos es la hiperreflexia del detrusor (producida
en un 52-78%), seguida de una hiporreflexia (1424%), siendo la arreflexia mucho menos común5, 8.
En la hiperreflexia del detrusor, la vejiga se contrae involuntariamente y el paciente experimenta la
imperiosa necesidad de orinar. La incontinencia puede ser evitada a veces mediante la contracción de los
músculos del suelo pélvico, pero la presión puede aumentar tanto que, a pesar de la contracción del esfínter externo, la orina escapa de la vejiga dando lugar a
una incontinencia de urgencia1.
La hiperreflexia del detrusor se correlaciona con
el grado de afectación del sistema piramidal, y la diREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
19
Revisión
Tabla III
Afectación vesicoesfinteriana según la localización de las placas desmielinizantes
Localización de la lesión
Función afectada
Resultado
Lesiones cerebrales por
encima del núcleo pontino
Falta de control voluntario y consciente
de la micción.
Lesiones que interrumpen
las vías mesencefálicaspontinas-sacras de la
micción
Afectación de la coordinación sincrónica
de la vejiga y uretra (los reflejos
medulares están liberados de su control).
Lesiones que afectan al
centro sacro de la micción
Arreflexia del detrusor con afectación
o no de los esfínteres.
Cuando la vejiga está llena, los estímulos por el nervio pélvico a
su núcleo parasimpático harán que éste se dispare y dé la orden
de contracción del detrusor, con lo que se iniciará la micción sin
que el paciente lo pueda evitar (hiperreflexia del detrusor).
Cuando la vejiga inicia la fase de vaciado por contracción del
detrusor, el cuello vesical y el esfínter externo pueden permanecer
cerrados e impedir o dificultar la salida de la orina (disinergia
vesicoesfinteriana).
Además de incontinencia, se producirá un volumen de orina
residual por la falta de vaciado total de la vejiga por el cierre de
la uretra durante la contracción del detrusor, lo que facilitará la
infección urinaria que, junto el reflujo vesicouretral por las altas
presiones intravesicales provocadas para vencer la disinergia
esfinteriana, puede condicionar una nefropatía por reflujo
e insuficiencia renal crónica.
La vejiga se vacía cuando está llena sin contracción del detrusor.
Si el núcleo simpático a nivel torácico está preservado, el cuello
vesical y el esfínter interno permanecen cerrados produciendo
retención urinaria e incontinencia por rebosamiento.
Si el daño es completo, supondrá una arreflexia del detrusor,
abolición del reflejo bulbocavernoso, abolición de la sensibilidad
perianal, disminución del tono del esfínter y pérdida del control
voluntario anal.
Lesiones que interrumpen
las vías simpáticas
Pérdida del mecanismo esfinteriano
proximal
13
20
sinergia del esfínter externo del detrusor depende por
completo tanto del grado de incapacidad como del
estado de la vía piramidal7, 9. Es frecuente encontrar
la asociación de una vejiga hiperrefléctica con una
DEED. En este caso, el esfínter externo y el detrusor
se contraen involuntariamente a la vez, ocasionando
síntomas como tenesmo, interrupción de la micción y
vaciado vesical incompleto1.
A pesar de que durante el curso de la EM más
del 97% de los pacientes referirán clínica miccional, existe una baja incidencia de reflujo vesicoureteral, siendo excepcional la afectación del tracto
urinario superior (TUS) en la EM (1-3%, según Krhut et al), aunque el deterioro de la función renal
subclínica puede ser más común de lo que se cree.
En los enfermos de EM existe siempre asociada una
disminución de la capacidad contráctil del detrusor
que protege el tracto urinario superior del reflujo2.
Un mayor grado de deterioro neurológico (EDSS
mayor de 5.5 puntos) podría ser un factor de riesgo
para la disfunción del TUS. El sondaje permanente
y la evidencia urodinámica de disinergia del esfínter
externo del detrusor también parecen ser factores de
riesgo para el deterioro de la función renal. La frecuencia de la disfunción del TUS no depende de la
duración de los síntomas de EM o de la duración de
la clínica de disfunción del tracto urinario inferior,
lo que haría innecesario una evaluación rutinaria
anual en pacientes clínicamente estables y con una
situación basal normal en las pruebas de imagen del
TUS, debiéndose reservar a aquellos pacientes con
hallazgos patológicos iniciales o con un empeoramiento clínico4-6.
Hay que considerar que en condiciones normales
pueden existir síntomas urinarios en personas sanas.
Se estima que el 25% de las mujeres normales entre los 30 y 50 años tienen alguna dificultad para la
contención de la orina, especialmente durante la actividad física, al estornudar, al toser y al reír. Esto se
acentúa en obesas, multíparas, mujeres sometidas a
cirugía vaginal y después de la postmenopausia. En
los varones hay que tener en cuenta los problemas
prostáticos10.
❑ Diagnóstico de la disfunción
urológica en EM
En cada paciente con EM debe realizarse una historia clínica detallada, haciendo énfasis en los síntomas
de frecuencia, urgencia, incontinencia, urgencia-incontinencia, tenesmo, retención y nicturia. Debería
recogerse un diario miccional que incluya horario,
frecuencia y volumen de orina de 24 horas, así como
si existe necesidad urgente de orinar, tenesmo o vacilaciones al orinar (típicas de la vejiga disinérgica)
o incontinencia. Con estos datos podemos determinar
clínicamente el tipo de vejiga neurógena.
Debe cuantificarse el volumen residual tras la
micción y tras el efecto de determinados fármacos
(preferiblemente mediante ultrasonografía, que puede
realizarse con facilidad en los servicios de neurología
y, si no es posible, mediante sondaje intermitente tras
micción espontánea); si sobrepasan los 100 mL es
patológico1, 10.
Los estudios de laboratorio incluyen: cistomanometría, ecografía, urografía intravenosa, uretrocistografía retrógrada y miccional, electromiografía
de esfínteres, medición de la capacidad vesical, residuo, flujo miccional y resistencia uretral, así como
urinocultivos y analítica de BUN y creatinina para
detectar posibles complicaciones del tracto urinario
superior11. Los test no invasivos deberían realizarse
con una periodicidad anual o más frecuentemente
en caso necesario. Por su parte, los test invasivos
deberían ser realizados por personal entrenado (bajo
supervisión urológica), aunque es excepcional su
necesidad. Las indicaciones de la evaluación urodinámica son: monitorización de la presión de vaciado, volúmenes residuales post-miccionales altos (retención), infecciones del tracto urinario recurrentes,
deterioro de la función renal y monitorización de la
farmacoterapia1.
Las lesiones a lo largo de las áreas que ejercen
sus efectos sobre la función vesical tienen distinta
repercusión clínica. Como orientación, las lesiones
cerebrales con frecuencia inducen una hiperreflexia
del detrusor, mientras que una lesión a nivel pontino
o de la médula sacra ocasionarían hiperreflexia del
detrusor; una lesión en la médula espinal por encima de la región sacra puede producir una hiperreflexia con disinergia del esfínter del detrusor3.
En la actualidad se considera que las pruebas
mínimamente invasivas (síntomas miccionales, micción diaria total, residuo post-miccional medido por
ultrasonografía) son suficientes para formular un
tratamiento de primera línea. El fin de la evaluación
mínimamente invasiva es averiguar cuál de los síntomas es el predominante (irritativo versus obstructivo), puesto que la opción terapéutica inicial será
anticolinérgicos en los síntomas derivados de la fase
de llenado y sondaje intermitente en los síntomas de
vaciado1, 4.
Existe un bajo riesgo de disfunción del TUS en
pacientes con una puntuación baja en la EDSS, y en
la evaluación de estos pacientes podrían ser suficiente las pruebas urodinámicas mínimamente invasivas
(diario miccional, uroflujometría, medición del re-
siduo post-miccional mediante ultrasonidos). Si la
uroflujometría es normal y el residuo post-miccional
es mínimo en varias determinaciones, podría comenzarse el tratamiento sintomático de primera línea. En
caso contrario, debería realizarse una evaluación urodinámica específica para una aproximación terapéutica más adecuada4.
❑ Tratamiento de la disfunción
genitourinaria
El objetivo del tratamiento es aliviar los síntomas derivados de la disfunción urinaria, prevenir y tratar las
infecciones del tracto urinario, eliminar sus factores
contribuyentes, preservar la función renal y mejorar
la calidad de vida5. El tratamiento debe ser flexible
e individualizado en función de la fase de la enfermedad, de la independencia funcional, capacidad
intelectual, condiciones sociales y motivación. Dependiendo del estado de la enfermedad y de la sintomatología, la clínica urinaria en la EM puede responder a terapias bien de tipo conductual, farmacológica,
intravesical, neuromoduladora o quirúrgica10, 12. Las
posibles causas de exacerbación clínica, como las infecciones del tracto urinario, deben ser prevenidas y
tratadas, mientras que el sondaje permanente debería
ser evitado mientras sea posible1 (Figura 2).
Terapias de primera línea
Medidas generales
Se debe recomendar evitar determinados fármacos (antihipertensivos como los bloqueantes adrenérgicos), la cafeína y el alcohol. En casos de afectación moderada es necesario advertir a los pacientes
que traten de evitar orinar durante 5-10 minutos tras
el deseo de orinar, que se acostumbren a orinar de
forma habitual cada 3 horas y a emplear técnicas de
distracción. Existen, además, estimuladores de músculos pélvicos que aumentan el esfuerzo de las contracciones voluntarias durante la micción. Para evitar
las infecciones urinarias, se recomienda tomar abundantes líquidos durante el día, orinar con frecuencia
y de forma completa, lavarse de adelante hacia atrás
tras defecar, usar ropa interior de algodón, orinar antes y después del acto sexual y acidificar la orina con
suplementos de zumo de arándanos o 1-2 gramos de
vitamina C al día1, 10. La combinación de ejercicios de
la musculatura del suelo pélvico, el biofeedback y la
estimulación eléctrica neuromuscular han demostrado ser eficaces en mejorar la función del suelo pélvico, reducir los síntomas asociados con la disfunción
del tracto urinario bajo e incrementar la calidad de
vida de los pacientes con EM más que cada una de
estas terapias por separado12, 13.
21
Revisión
Paciente con esclerosis múltiple
Anomalías urodinámicas
- Hiperreflexia del detrusor sin obstrucción.
- Hiperreflexia del detrusor con obstrucción de la vía urinaria
(disinergia del esfínter externo del detrusor -DEED-).
- Hiperreflexia del detrusor con afectación de la contractilidad.
- Arreflexia-hiporreflexia del detrusor.
13
Tratamiento. Objetivos
- Continencia.
- Reducción del volumen residual cuando existe disinergia
del esfínter externo.
Terapia de primera línea
Medidas generales
Autosondaje
Fármacos anticolinérgicos
- Oxibutinina. (Ditropan®, Dresplan®: 2.5- 5 mg, 2-3 veces
al día).
- Tolterodina. (Detrusitol®, Urotrol®: 1-2 mg, 2 veces al día).
- Propantelina, bromuro (Pro-Banthine®: 7.5-30 mg/4-8 horas).
- Cloruro de trospio (Uraplex®, 20 mg/12h).
Otros fármacos
- Antidepresivos tricíclicos: imipramina (Tofranil®),
Nortriptilina (Norfenazin®, Paxtibi®).
- Medicación antiespástica (baclofeno, tizanidina).
- Alfa bloqueantes (terazosina, doxazosina, tamsulosina).
- Desmopresina.
Terapia de segunda línea
- Inyección de toxina botulínica tipo A directamente en la
musculatura lisa del detrusor.
- Cannabinoides.
- Capsaicina intravesical (1 mmol/litro en 30% de alcohol)
(sólo en centros especializados).
- Cirugía:
• Hiperreflexia del detrusor sin obstrucción:
cistoplastia para aumentar tamaño vesical,
procedimientos de denervación (Ingelman-Sundberg,
rizotomía posterior selectiva, inyección subtrigonal
de fenol o alcohol).
• Hiperreflexia del detrusor con disinergia del esfínter
externo del detrusor: esfinterectomía externa,
stent uretral o derivación urinaria.
• Arreflexia del detrusor: derivación urinaria.
- Sondaje permanente.
Figura 2 Esquema del manejo de la disfunción urológica en el paciente con esclerosis múltiple.
22
Tratamientos farmacológicos
Serán distintos según sea el síntoma predominante. La hiperreflexia del detrusor con un pequeño volumen residual post-miccional (<100 mL) normalmente
responde a fármacos anticolinérgicos como la oxibutinina oral, aunque pueden producir sequedad de
boca y ojos, taquicardia, somnolencia y estreñimiento, motivo por el que algunos pacientes abandonan
el tratamiento. La tolterodina es otro anticolinérgico
con menos efectos secundarios, aunque con un efecto
terapéutico similar al anterior en la reducción de la
frecuencia de las micciones y en los episodios de incontinencia. Otros fármacos de utilidad son el cloruro
de trospio (derivado de la atropina), la probantelina y
los antidepresivos tricíclicos (imipramina y nortriptilina). También se han utilizado la lidocaína y el verapamilo. La hiperreflexia del detrusor con disinergia
del esfínter externo del detrusor puede ser tratada con
medicación antiespástica (baclofeno, tizanidina) y/o
alfa bloqueantes (terazosina, doxazosina, tamsulosiREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
na). Cuando el volumen residual post-miccional es
significativo (>100-150 mL), los pacientes responden
mejor a la combinación de fármacos anticolinérgicos
y sondaje intermitente. En esta situación, las maniobras de Credé o masaje vesical (aplicación de presión
con ambas manos de arriba abajo en la porción inferior del abdomen, estando sentado el paciente en posición para orinar) están contraindicadas por el riesgo
de inducir reflujo vesicoureteral1, 10, 14.
Mención aparte merece la hormona antidiurética desmopresina, inicialmente comercializada para
el tratamiento de la poliuria de la diabetes insípida.
Se ha demostrado eficaz en el tratamiento de los pacientes con EM con severa nicturia. La desmopresina, cuya acción se mantiene durante 6-8 horas,
solo se debería administrar una vez al día, preferiblemente antes de ir a dormir, a dosis de 10-20 µg
intranasal. No se recomienda en pacientes de más
de 65 años o en pacientes con edema de miembros
inferiores por inmovilidad. El uso de desmopresina
hace necesario la monitorización sérica de los niveles de sodio durante 1-3 meses para control de la hiponatremia1, 17.
Autosondaje
La arreflexia del detrusor con un bajo volumen
residual (150-200 mL) puede ser tratado con sondaje
intermitente cada 12 horas. Los pacientes con un residuo mayor (>250 mL) deberían sondarse 4-5 veces
al día. Es importante tener en cuenta qué pacientes
son candidatos a estas medidas, ya que depende de
la motivación, destreza manual, estado psicológico y
cognitivo1, 17.
Terapias de segunda línea
Terapia con neurotoxinas
Está emergiendo como tratamiento de segunda
línea, aunque con distintos grados de éxito9. La inyección de toxina botulínica tipo A directamente en
la musculatura lisa del detrusor es efectiva para la hiperreflexia del detrusor y síntomas del tracto urinario
inferior en los que los fármacos anticolinérgicos no
son suficientemente efectivos o son mal tolerados.
Además, ha demostrado ser efectiva en la reducción
de la incidencia de las infecciones urinarias sintomáticas recurrentes18.
Cannabinoides
Existen estudios que sugieren una disminución
significativa de la urgencia miccional y una reducción del número y volumen de episodios de incontinencia, así como disminución de la frecuencia y nicturia con el empleo de extractos de cannabis17.
Capsaicina intravesical
(1 mmol/litro en 30% de alcohol)
Empleada con el fin de reducir el número de terminaciones nerviosas aferentes vehiculizadas por las
fibras C de la vejiga que causarían la hiperactividad
del detrusor. Aunque aumenta la capacidad de la vejiga y disminuye la amplitud de las contracciones hiperreflécticas, su uso está restringido a centros con
experiencia en este tratamiento, pudiendo producir
un disconfort considerable en los pacientes durante
su instilación1, 10, 17.
Cirugía
Debe reservarse a aquellos casos en los que las
técnicas conservadoras o menos agresivas hayan fracasado. Existen varios tipos de intervenciones: a) en
la hiperreflexia del detrusor sin obstrucción: cistoplastia para aumentar tamaño vesical, procedimientos de denervación (Ingelman-Sundberg, rizotomía
posterior selectiva, inyección subtrigonal de fenol o
alcohol); b) en la hiperreflexia del detrusor con disinergia del esfínter externo del detrusor: esfinterectomía externa, stent uretral o derivación urinaria; c) en
la arreflexia del detrusor: derivación urinaria1, 17.
Sondaje permanente
Cuando el paciente adquiere una discapacidad
severa con vida cama-sillón, existe un deterioro cognitivo, espasticidad de miembros inferiores importante y/o pérdida de la destreza manual, junto con
un incremento de la hiperactividad del detrusor, hace
que el sondaje intermitente, incluso con ayuda de un
cuidador, no sea factible a largo plazo. En estos casos, un sondaje vesical permanente es una buena opción, sobre todo con una sonda conectada a una bolsa
en la pierna, que puede ayudar a que el paciente y el
cuidador se familiaricen con esta situación. La sonda uretral debería ser entonces reemplazada por una
sonda suprapúbica, puesto que a largo plazo aquellas sondas no son aconsejables por el trauma uretral
que conllevan17. El sondaje permanente debe evitarse
siempre que sea posible.
❑ Disfunción sexual en EM
La actividad sexual en humanos depende de una serie
de complejos fenómenos neurológicos en un medio
ambiente hormonal. Es necesario que cada componente involucrado en la actividad sexual interactúe
adecuadamente, incluyendo los factores psicológicos,
sistema endocrino, zonas erógenas, vías nerviosas y
aporte sanguíneo1.
Los órganos sexuales, como el tracto urinario inferior, están inervados por el sistema nervioso parasimpático sacro (pélvico), el simpático toracolumbar
(cadena simpático hipogastrio y lumbar) y el somático (pudendo). El reflejo de erección del pene y del
clítoris representa el reflejo espinal parasimpático
sacro, mientras que la erección supraespinal es de
origen psicológico. La secreción glandular está bajo
control simpático y parasimpático y la eyaculación y
las contracciones perianales en el orgasmo femenino
son estimuladas por impulsos excitatorios desde la
inervación somática10 (Tabla IV).
Las placas de esclerosis múltiple que afecten al
centro parasimpático sacro provocarán una alteración
del mecanismo reflejo de la erección. En las lesiones
medulares suprasacras los mecanismos de erección
reflexógena, a nivel sacro, están conservados, pero
las erecciones no pueden mantenerse sin una estimulación táctil constante porque falta el control de los
centros superiores y el mantenimiento psicológico de
la erección2.
Desde un punto de vista fisiopatológico, la disfunción eréctil se puede clasificar como psicógena,
23
Revisión
Inervación del pene y clítoris
Tabla IV
División
Médula
espinal
Parasimpática S2-S4
13
Simpático
Somático
D10-L2
Eferente:
S2-S4
Aferente:
S2-S4
Nervio
NT
Receptor
Mecanismo
Efecto
A través de los nervios
esplácnicos pélvicos
hacia el plexo
hipogástrico inferior.
A través de los nervios
esplácnicos torácicos y
lumbares hacia el plexo
hipogástrico superior.
ACh
NANC
Muscarínicos
y receptores
acoplados.
Dilatación vascular
Relajación del músculo liso.
Reflejo de
erección.
NAdr
Receptores
adrenérgicos.
Eyaculación.
Pudendo.
ACh
Nicotínicos.
En hombres: contracción del
conducto deferente y cápsula
de la próstata y contracción del
esfínter de la uretra.
En mujeres: contracción del
útero, inervación de las arterias
vaginales, las glándulas
vestibulares y tejido eréctil.
Contracción de la musculatura
perineal estriada.
Pudendo.
ACh
Receptores de
tacto y dolor
(de adaptación
lenta y rápida).
Detumescencia.
Reflejo de
erección.
NT: Neurotransmisor; ACh: Acetilcolina; NANC: noncholinergic transmitters (adenosina trifosfato, péptido intestinal vasoactivo y neuropéptido Y);
NAdr: Noradrenalina. Modificado de: Fernández O. Mechanisms and current treatments of urogenital dysfunction in multiple sclerosis. J Neurol
2002;249:1-8.
24
neurógena, arterial, cavernosa, venosa y endocrinológica. Frecuentemente, más de uno de estos desórdenes está presente. Por esto, una historia detallada
es crucial para determinar la causa de la disfunción
sexual en el paciente con EM. La fatiga, el dolor, las
alteraciones del ánimo, la espasticidad, la disfunción
vesical, las alteraciones del ritmo intestinal o los
efectos secundarios de medicamentos (Tabla V), incluidos muchos de los empleados en el tratamiento
sintomático de la EM, pueden interferir en la función
sexual normal, debiéndose explorar cada uno de estos
aspectos para proponer el tratamiento más adecuado.
El abordaje multidisciplinar, incluyendo a la pareja
sexual, a menudo ofrece una mejoría sintomática1, 9.
Disfunción sexual masculina en EM
Los problemas de disfunción sexual masculina
en EM incluyen disfunción eréctil, alteración de la
eyaculación y dificultad para alcanzar el orgasmo.
De todas ellas, la disfunción eréctil (incapacidad persistente para lograr o mantener una erección suficiente para una capacidad sexual satisfactoria) es la más
frecuente, habiéndose estimado su incidencia en un
70%, si bien no es habitual que esté entre los síntomas de presentación de la EM16.
La EM puede provocar alteraciones de la eyaculación en cualquiera de sus fases: emisión, uretral y
de expulsión, provocando cuatro variedades fundamentales de disfunción: eyaculación retrógrada, orgasmo sin eyaculación, aneyaculación / anorgasmia
y eyaculación asténica o babeante. La eyaculación
precoz es poco frecuente en la EM (en torno al 5%)
probablemente porque su origen es normalmente psicógeno2.
Según Martín et al.2 la disfunción eréctil suele
estar casi siempre asociada a disfunción vesical neurógena, y todos los varones en su estudio con disinergia vesicoesfinteriana presentaron disfunción eréctil,
lo que señalaría la localización medular suprasacral
y el grado más completo de lesión como los factores
predictivos más importantes en la producción de la
disfunción eréctil.
La determinación en sangre de testosterona
permite descartar etiología hormonal y el test de la
tumescencia del pene durante la erección nocturna
puede ayudar a diferenciar una etiología orgánica de
una psicológica. No es aconsejable la realización del
test de erección farmacológico como técnica diagnóstica aislada de disfunción eréctil en la EM, excepto si se integra dentro de un estudio neuroandrológico completo1, 2.
El tratamiento de la disfunción sexual masculina
incluye1, 10, 16:
Fármacos orales
El sildenafilo (Viagra®), un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (PDE5), ha demostrado eficacia en los
pacientes con EM e impotencia; además se ha reportado una mejoría en la calidad de vida. Este fármaco
es bien tolerado a dosis de 25, 50 y 100 mg y se admi-
Tabla V
Fármacos que alteran la función eréctil
Antidepresivos
Amitriptilina, imipramina, fluoxetina, etc.
Ansiolíticos
Benzodiacepinas.
Antihipertensivos
Drogas cardiovasculares
Diureticos.
Antiadrenérgicos:
- De acción central (metildopa, clonidina).
- De acción periférica.
- Beta-bloqueantes: propranolol, atenolol, metoprolol.
- Alfa bloqueantes (prazosina, terazosina, doxazosina).
Digoxina, antiarrítmicos.
Antineoplásicos
Agentes alquilantes.
Terapia hormonal
Antiandrógenos, estrógenos, glucocorticoides, progestágenos.
Antipsicóticos-Neurolépticos
Fenotiazina.
Antihistamínicos
Anti-H2.
Anticomiciales
Fenitoína.
Anticolinérgicos
Trihexifenidilo.
Otros
Alcohol, tabaco.
Fernández O. Mechanisms and current treatments of urogenital dysfunction in multiple sclerosis. J Neurol 2002;249:1-8.
nistra una hora antes de la actividad sexual. Debido a
que el PDE5 no solo se expresa en la musculatura del
cuerpo cavernoso, sino también en el sistema vascular,
cardiovascular, tracto gastrointestinal y en los conos
y bastones del sistema de percepción visual, algunos
pacientes han referido efectos adversos, como cefalea,
congestión nasal, trastornos en la percepción de los colores azul y verde, sensación de mareo, palpitaciones
(probablemente secundarias al aumento del consumo
cardiaco de oxígeno y por arritmia), enrojecimiento,
dispepsia y diarrea. Habitualmente, estos trastornos
se resuelven en pocas horas. En varones con enfermedad coronaria, enfermedad cardíaca congestiva o miocardiopatía, puede suponer un riesgo particular que
contraindique su uso. Existen otros inhibidores de la
PDE5, como el vardenafilo y tadalafilo, con diferentes
velocidades de acción y duración, si bien no hay suficiente ensayos en paciente con EM.
Uprima® (hidrocloruro de apomorfina) es un
agonista de receptores dopaminérgicos D2, que actúa
sobre el sistema nervioso central y que precisa de estímulo sexual. Se administra vía sublingual unos 20
minutos antes del acto sexual. El principal efecto secundario son las náuseas.
Yohimbina (un agonista alfa 2) no ha demostrado ser efectiva incluso a dosis de 100 mg. Los efectos secundarios descritos incluyen ansiedad, náuseas,
palpitaciones y temblor.
prostaglandina E1. Los pacientes con impotencia de
origen neurógeno parecen responder bien a la terapia intracavernosa. Aunque es un tratamiento altamente efectivo, algunos pacientes con EM pueden
tener dificultades para su administración en relación
con la destreza manual necesaria. Las complicaciones derivadas de las inyecciones intracavernosas
son la fibrosis en el sitio de inyección y una incidencia mayor del 1% de priapismo. La administración intrauretral tiene una acción más lenta y es menos efectiva que la inyección intracavernosa. Los
efectos secundarios de esta forma de administración
incluyen dolor peneal (que parece ser dosis dependiente) y mareo.
Terapia intracavernosa/intrauretral
Terapia quirúrgica
En aquellos pacientes refractarios o con intolerancia a la terapia oral. El agente empleado es la
Sistemas de vacío
Consiste en un cilindro externo que se coloca sobre el pene y sobre el que se bombea aire. Esto conlleva un aumento del flujo sanguíneo al pene, después de lo cual se sitúa un anillo constrictor sobre la
base del pene para mantener la erección. Las quejas
más habituales de este sistema son la pérdida prematura de rigidez y la dificultad para colocar y retirar el
anillo constrictor. Las complicaciones pueden incluir
hematomas, petequias y edema cutáneo. Los sistemas
de vacío pueden ser útiles en pacientes refractarios a
las terapias orales o intracavernosas, pero que rechazan las terapias invasivas.
Prótesis inflables, rígidas o semirrígidas pueden
ser usadas en casos refractarios.
25
Revisión
Disfunción sexual femenina
Si bien la frecuencia de disfunción sexual femenina en la población general es alta, esta lo es mucho
más en las pacientes con EM (50%), en las que una
enfermedad neurológica crónica coexiste con dificultades somáticas, psicológicas y sociales. Algunos de los
síntomas incluidos son: disminución del deseo sexual
y del placer, escasa lubricación, alteración de la sensibilidad sacra, ansiedad por la incontinencia urinaria,
espasticidad, dispareunia y dificultad para la consecución del orgasmo. No existen aún medidas objetivas y
fiables para cuantificar la disfunción sexual femenina.
Existen cuestionarios, pero en cualquier caso no resultan totalmente sensibles para una completa valoración
de esta condición dado el componente emocional en el
funcionamiento sexual femenino10, 16.
No existen terapias específicas para la disfunción
sexual femenina en EM, solo aquellas que se emplean en la población general:
13
Terapia sustitutiva con estrógenos y metiltestosterona
Dosis bajas de estrógenos se han relacionado
con sequedad vaginal, quemazón y dispareunia, por
lo que pueden resultar útiles los estrógenos de aplicación tópica. La tibolona es un estrógeno sistémico
que ha demostrado ser útil en mejorar el deseo y la
respuesta sexual en mujeres postmenopáusicas. La
metiltestosterona se puede combinar con estrógenos
cuando existen síntomas de disminución de la libido
y escasa lubricación vaginal. Sin embargo, los beneficios de esta terapia deben sopesarse por los potenciales efectos secundarios de la testosterona (agrandamiento de clítoris, incremento del peso y vello
facial).
Terapias farmacológicas
Más empleadas en la disfunción sexual masculina. Incluyen: prostaglandina E1 en aplicación vaginal
e inhibidores de la PDE5.
❑ Conclusión
Si bien los síntomas urogenitales son raros al inicio
de la EM, a lo largo de la evolución de la enfermedad se hacen frecuentes, con un impacto negativo sobre la calidad de vida de los pacientes, cuidadores y
familiares Las medidas conservadoras ofrecen la posibilidad de tratar la mayoría de estos síntomas y solo
debería derivarse a estos pacientes a una consulta especializada de urología o ginecología en los casos en
los que sean necesarios una actitud diagnóstica o terapéutica más agresiva.
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27
Correspondence: Moses Rodriguez – Mayo Graduate School of Medicine – Mayo Clinic – 200 First Street SW
Rochester, MN 55905 – USA. Tel: +1 507 284 3734 – Fax: +1 507 284 4795 – E-mail: [email protected]
Revisión
13
28
Recent advances in oral therapies for
relapsing-remitting multiple sclerosis
Department of Neurology. Mayo Graduate School of Medicine. Mayo Clinic.
Rochester. USA.
ABSTRACT. Oral therapies for multiple sclerosis have been highly sought after by patients and their physicians. Recently, the results of
several important phase III clinical trials studying oral formulations of fingolimod and cladribine were published. In addition, a symptomatic oral treatment, dalfampridine, has been developed for use in MS patients with ambulatory impairment. The efficacy and potential
adverse effects of these medications are discussed.
Key words: multiple sclerosis, relapsing-remitting, treatment, oral delivery, fingolimod, cladribine, dalfampridine.
RESUMEN. Los tratamientos orales para la esclerosis múltiple han sido muy deseados, tanto por los pacientes como por los médicos.
Recientemente, se han publicado los resultados de los estudios en fase III con fingolimod y cladribina oral. Además, se ha desarrollado
un tratamiento oral, dalfampridina, para el uso en pacientes de EM con alteraciones de la marcha. Se discute en este trabajo, la eficacia y
los efectos adversos de estos fármacos.
Palabras clave: esclerosis múltiple, recurrente-remitente, tratamiento, vía oral, fingolimod, cladribina, dalfampridina.
S
ince the early 1990’s, a succession of medications
have been approved for the treatment of relapsingremitting multiple sclerosis (MS). These initially
consisted of injectable medications in the form of
interferon beta-1a (intramuscular and subcutaneous),
interferon beta-1b (subcutaneous), and glatiramer
acetate (subcutaneous). Natalizumab and mitoxantrone, both of which are delivered by infusion, were
later approved and typically used as escalation therapies. Patients who are treated with one of the interferon beta medications or glatiramer acetate face potential adverse effects that include injection-site skin
reactions, post-injection side effects such as flulike symptoms in the case of the interferons, and
lipoatrophy and transient systemic reactions in the
case of glatiramer acetate1. These adverse effects
make these drugs less convenient, reduce compliance,
and can potentially lead to the discontinuation of diseasemodifying treatment.
In a prospective three-year study by Milanese et
al of 1481 relapsing-remitting MS patients, drop-out
rates for injectable immunomodulatory treatment due
to any reason ranged from 15.3% in patients receiving intramuscular interferon beta-1a to 41.1% in
patients taking subcutaneous interferon beta-1b2. A
retrospective study by Rio et al of 632 MS patients
followed for a mean duration of 47.1 months and receiving either one of the beta-interferon medications
or glatiramer acetate found that 107 patients (17%)
stopped treatment3. Furthermore, 34 of the 632 patients (5.4%) did so not because of therapeutic inefficacy but as a result of flu-like symptoms or their own
decision. Oral immunomodulatory treatments have
therefore been highly desired by both patients and
their health care providers.
Recently, the results of pivotal phase III trials of
fingolimod and cladribine were published4-6. Fingolimod has subsequently been approved in the United
States in September of 2010 for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis while cladribine’s
application was rejected. Dalfampridine, a symptomatic MS treatment, was approved in the United States
in January of 2010 following the published results of
a phase III trial7. In this review, the efficacy of these
drugs in patients with relapsing-remitting MS will be
covered but perhaps just as importantly, their potential side effects will be discussed. We will conclude
with possible strategies on how to incorporate medications such as fingolimod into the known armamentarium of established and approved MS treatments.
❑ Fingolimod
Fingolimod (FTY720) is an oral derivative of a fungal metabolite, myriocin, that when phosphorylated
in vivo becomes a modulator of sphingosine-1-phosphate (S1P) receptors8-10. It causes the internalization
of S1P receptors such as S1P1 and ultimately results
in what has been deemed functional antagonism.
Since S1P1 receptors aid in the migration of lymphocytes out of lymph nodes, fingolimod impedes the
egress of activated T-cells from peripheral lymphoid
organs into the central nervous system11, 12. Peripheral
circulating lymphocytes are reduced in number. The
functioning of lymphocytes already in circulation appears to remain unchanged. Other mechanisms are
likely to be at work. For example, S1P5 receptors appear to aid in the survival of mature oligodendrocytes
in vitro and by functioning as an agonist, fingolimod
may exert a beneficial effect13.
Clinical trials in humans were preceded by evidence in mice with experimental autoimmune encephalitis that fingolimod had a favorable effect14.
In 2006, the results of a phase II clinical trial involving 255 patients with relapsing-remitting MS were
published15. In the study, patients were randomly assigned to three groups: placebo (n=81), 1.25 mg daily (n=83), and 5.0 mg daily (n=77) for six months.
Among the primary MRI endpoints, there was a reduction in the cumulative number of gadolinium-enhancing lesions and the number of patients who remained free of gadolinium-enhancing lesions at the
end of six months in the patients receiving either the
1.25 mg or 5.0 mg doses. The annualized relapse
rates of the 1.25 mg and 5.0 mg groups were 0.31
(55% relative reduction) and 0.29 (53% relative reduction), respectively, with prolongation of the time
to first relapse in both fingolimod groups.
Adverse events that were noted in the phase II
clinical trial described above included clinically asymptomatic lymphopenia (20 to 30% of baseline)
and elevated alanine aminotransferase (ALT) levels (greater than 3 times the upper limit of normal).
Transient bradycardia following the initial dose occurred in 3 patients in the 5.0 mg group and none in
the 1.25 mg group. It has been proposed that S1P1
receptors on atrial myocytes are the cause of this bradycardia that is generally asymptomatic with reductions in heart rate of less than 20 beats per minute16.
One case of posterior reversible encephalopathy syndrome occurred in the 5.0 mg group.
A six-month long extension study was subsequently carried out with randomization of the placebo study patients to either the 1.25 mg or 5.0 mg
daily dose while the patients receiving the 1.25 mg
dose were maintained at that dosage and the patients
receiving the 5.0 mg dose were reduced to the 1.25
mg dose due to the increased incidence of side effects at the higher dosage. There continued to be a
reduction in the annualized relapse rate of the treated
patients. In the end, this clinical trial was not powered to detect a treatment effect in terms of its relapse
end points and so was regarded as a proof-of-concept
study.
Extending upon their 2006 work, Kappos et
al recently published the results of a phase III trial
(FREEDOMS) that was a 24-month, double-blind,
randomized study of patients with relapsing-remitting MS who had one or more relapses in the year
before or two or more relapses in the past two years4.
A total of 1272 patients were randomized to placebo (n=418), 0.5 mg daily (n=425), or 1.25 mg daily
(n=429). The primary end point was the annualized
relapse rate over 24 months, and both treatment
groups had significantly lower mean relapse rates
(p<0.001) of 0.18 (55% relative reduction) for the
0.5 mg group and 0.16 (60% relative reduction) for
the 1.25 mg group compared with 0.40 for the placebo group. Among the various MRI-related secondary
end points, there were fewer gadolinium-enhancing
lesions at 24 months in both treatment groups compared with placebo with mean values of 0.2 for both
0.5 mg and 1.25 mg groups compared with 1.1 for
the placebo group (p<0.001). There were also fewer
new or enlarged lesions on T2-weighted images between baseline and 24 months in the fingolimod
treated groups.
The adverse effects that were reported in the
FREEDOMS trial were largely consistent with what
had been found in the earlier 2006 phase II trial by
Kappos et al. Lymphocytopenia was noted in the
fingolimod treatment groups with a reduction in peripheral blood lymphocyte count of about 75 percent.
Liver function test abnormalities in the form of an elevated ALT greater than three times the upper limit
of normal were again seen more commonly in the
groups who received fingolimod. Transient bradycardia after administration of the first dose was more
likely to happen with fingolimod. Cases of atrioventricular block were rare. Macular edema occurred in
seven patients on 1.25 mg daily of fingolimod and
five of those cases developed within three months of
initiating treatment. Six of the seven cases resolved
after discontinuation of treatment. Herpesvirus infections occurred in a similar fraction of patients in all
three groups. While there were three deaths during
the study with two in the placebo group (pulmonary
embolism and traffic accident) and one in the fingolimod treatment groups (suicide), none of those events
were thought to be related to the medication.
Another Phase III clinical trial (TRANSFORMS)
compared oral fingolimod against intramuscular interferon beta-1a in a 12-month, double-blind, activecontrolled study that enrolled 1292 patients with relapsing-remitting MS who had one or more relapses
in the year before or two or more relapses in the past
two years5. The patients were randomly assigned to
0.5 mg daily of fingolimod (n=431), 1.25 mg daily
of fingolimod (n=426), or 30 μg weekly of intramuscular interferon beta-1a (n=435). The primary endpoint was the annualized relapse rate, and this was
significantly lower for fingolimod with mean values of 0.16 (52% relative reduction) for the 0.5 mg
group and 0.20 (39% relative reduction) for the 1.25
29
Revisión
13
30
mg group compared with 0.33 for interferon beta-1a
(p<0.001). Both the proportion of patients who remained relapse-free during the study period and the
time to first relapse favored the fingolimod-treated
patients. One of the secondary MRI outcomes was
the number of gadolinium-enhancing lesions on T1weighted images. The interferon beta-1a group had a
mean number of 0.51 gadolinium-enhancing lesions
during the 12-month study period while the two fingolimod treatment groups had a mean of 0.23 lesions
in the 0.5 mg group (p=0.004) and 0.14 lesions in the
1.25 mg group (p<0.001). Another secondary MRI
outcome was the number of new or enlarged hyperintense lesions on T2-weighted images; the two fingolimod groups performed better with a mean of 1.7
lesions in the 0.5 mg group (p<0.001) and 1.5 lesions
in the 1.25 mg group (p<0.001) in comparison to the
interferon beta-1a group that had a mean of 2.6 lesions over 12 months.
Serious adverse events included two fatalities
with one patient who developed a disseminated primary varicella zoster infection and another who had
herpes simplex encephalitis. After the study concluded, two additional fatalities were attributed to
metastatic breast cancer in one of the patients and
progressive neurological deterioration with aspiration pneumonia in the other. Herpesvirus infections
were documented in 9 patients in the 0.5 mg group
(2.1%), 23 patients in the 1.25 mg group (5.5%), and
12 patients in the interferon beta-1a group (2.8%). As
in previous studies, episodes of transient bradycardia
occurring within an hour following the first dose of
fingolimod were noted. Second-degree atrioventricular block was noted in four patients during the first
day of treatment. Macular edema also occurred in six
patients on fingolimod with five of those six cases
discovered within the first four months after starting
treatment. Three cases of melanoma were found in
the 0.5 mg group.
Up to this point, TRANSFORMS has been the
only clinical trial directly comparing fingolimod
against an established MS medication. One may
speculate as to whether or not there would have
been a more comparable reduction in annualized relapse rate if fingolimod had been tested against glatiramer acetate, subcutaneous interferon beta-1a, or
subcutaneous interferon beta-1b. The Independent
Comparison of Interferon (INCOMIN) trial that was
published in 2002 compared weekly intramuscular
interferon beta-1a against every-other-day subcutaneous interferon beta-1b in 188 patients with relapsingremitting MS who were randomly assigned to one of
two open-label treatment groups17. The annualized
relapse rates over two years were 0.70 for intramuscular interferon beta-1a and 0.50 for subcutaneous
interferon beta-1b, and both results were higher than
what was found in treatment groups in the TRANSFORMS trial. In the Prevention of Relapses and
Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in
Multiple Sclerosis (PRISMS) trial published in 1998
that studied 533 relapsing-remitting MS patients in a
double-blinded and placebo-controlled manner, the
annualized relapse rates for subcutaneous interferon
beta-1b were 0.91 in the 22 mcg treatment group,
0.87 in the 44 mcg treatment group, and 1.28 in the
placebo group18. More recently, the Betaferon/Betaseron Efficacy Yielding Outcomes of a New Dose
(BEYOND) trial that was published in 2009 studied
2244 patients with relapsing-remitting MS19. Patients
were randomized to 20 mg daily of glatiramer acetate or either 250 mcg or 500 mcg every other day of
subcutaneous interferon beta-1b. Annualized relapse
rates in these three groups were 0.34, 0.36, and 0.33,
respectively, and similar to what was found for subcutaneous interferon beta-1a in the TRANSFORMS
trial. A summary of the two fingolimod trials and the
cladribine trial discussed below along with the earlier
studies mentioned above can be found in Table I.
❑ Cladribine
Cladribine is a purine nucleoside analogue whose active metabolite, 2-chlorodeoxyadenosine triphosphate, is an adenosine deaminase inhibitor that primarily
affects lymphocytes by disrupting their metabolism
and causing apoptosis20. CD4+ T cells are affected
to a greater extent than CD8+ T cells, and there also
appear to be downregulatory effects upon inflammatory cytokines such as interleukin-8 and RANTES21.
Originally used to treat hairy cell leukemia and other
hematological malignancies, cladribine was studied
in the mid-1990’s in patients with chronic progressive MS who received the medication by infusion22, 23.
A placebo-controlled trial published in 2000 enrolled
159 patients with primary progressive MS and secondary progressive MS but found no significant difference in disability outcome24.
The results of a phase III study (CLARITY –
Cladribine Tablets Treating Multiple Sclerosis Orally) were published in 20106. This was a 96-week,
double-blind, placebo-controlled, multicenter study
that enrolled patients with relapsing-remitting MS
and at least one relapse within a year before study
entry. 1326 patients were randomized to placebo
(n=437), a 3.5 mg/kg cumulative dose (n=433), or
a 5.25 mg/kg cumulative dose (n=456). During the
first 48-week period, the patients on medication were
given either two courses in the 3.5 mg/kg group or
four courses in the 5 mg/kg group, and during the
second 48-week period, both groups received anoth-
Summary of selected relapsing-remitting MS treatment trials mentioned in the text
Table I
Trial
Year
Treatments compared
PRISMS Study
Group18
1998
Durelli et al.
(INCOMIN)17
2002
O’Connor et al.
(BEYOND)19
2009
Kappos et al.
(FREEDOMS)4
2010
44 mcg interferon beta-1a SC three times a week Prospective,
22 mcg interferon beta-1a SC three times a week randomized,
Placebo
double-blind,
placebo-controlled
250 mcg interferon beta-1b SC every other day Prospective,
30 mcg interferon beta-1a IM weekly
randomized,
double-blind,
active-controlled
500 mcg interferon beta-1b SC every other day Prospective,
250 mcg interferon beta-1b SC every other day randomized,
20 mg glatiramer acetate SC daily
double-blind,
active-controlled
1.25 mg fingolimod PO daily
Prospective,
randomized,
Placebo
double-blind,
placebo-controlled
Prospective,
randomized,
30 mcg interferon beta-1a IM weekly
double-blind,
active-controlled
5.25 mg/kg cumulative dose of cladribine
Prospective,
3.5 mg/kg cumulative dose of cladribine
randomized,
Placebo
double-blind,
placebo-controlled
Cohen et al.
2010
(TRANSFORMS)5
Giovannoni et al. 2010
(CLARITY)6
Study design
Patients
Duration
Annualized
relapse rate
0.87
0.91
1.28
184
189
187
24 mo
96
92
24 mo
887
888
445
24-42 mo 0.33
0.36
0.34
429
425
418
24 mo
0.16
0.18
0.40
426
431
435
12 mo
0.20
0.16
0.33
456
433
437
24 mo
0.15
0.14
0.33
0.50
0.70
SC = subcutaneous; IM = intramuscular; PO = oral, see text for the full trial names.
er two courses. Each course consisted of one or two
10 mg cladribine tablets given once daily for 4 or 5
days out of a 28-day period. The primary end point
was the annualized relapse rate at 96 weeks and the
mean values were 0.14 (58% relative reduction) for
the 3.5 mg/kg group and 0.15 (55% relative reduction) for the 5.25 mg/kg group compared with 0.33
for the placebo group (p<0.001 for both). Secondary end points such as the relapse-free rate and time
to first relapse were in favor of the patients who received cladribine. Lesion activity on brain MRI was
significantly reduced with a 85.7% reduction in the
mean number of gadolinium-enhancing lesions in the
3.5 mg/kg group (87.9% for the 5.25 mg/kg group).
Adverse effects that were reported in the CLARITY trial included lymphocytopenia that was detected
in a quarter of patients in both cladribine treatment
groups. Headaches were more common in subjects
who received cladribine. Herpes zoster infections occurred in 20 patients treated with cladribine and none
in the patients who received placebo. Of the 20 patients just mentioned, 3 were deemed to have serious
adverse reactions. Neoplasms occurred in 1.4% of
patients in the 3.5 mg/kg group and 0.9% of patients
in the 5.25 mg/kg group compared with none in the
placebo group.
A randomized, double-blind phase III clinical
trial investigating the use of oral cladribine (1.75 mg/
kg/yr or 3.5 mg/kg/yr) in patients with clinically isolated syndrome entitled ORACLE (Oral Cladribine
in Early Multiple Sclerosis) is currently underway
with an estimated enrollment of 600 patients.25 There
is also a phase II study that will study the addition of
cladribine to interferon-beta for the treatment of relapsing-remitting MS patients26.
❑ Dalfampridine
Dalfampridine (4-aminopyridine) is a voltage-gated
potassium channel blocker that likely prolongs action potentials in demyelinated nerve fibers27, 28. It
has been studied as a symptomatic treatment in MS
patients with ambulatory impairment. Early clinical trials of 4-aminopyridine were carried out in MS
patients in the 1980’s29, 30. In 1994, a randomized
and double-blinded crossover trial of 24 patients
found 4-aminopyridine to be superior to 3,4-aminopydrine31. Later, Schwid et al studied the use of a
timed 8-meter walk test and found it to be superior
to the Expanded Disability Severity Scale (EDSS)
in providing a quantitative assessment of ambulatory impairment in MS patients taking sustained
31
Revisión
13
32
release 4-aminopyridine32. This has since been used
as a primary outcome in recent trials in the slightly
modified form of a timed 25-foot (7.5-meter) walk
(T25FW) test.
In 2009, the results of a phase III study were
published by Goodman et al7. This was a randomized, double-blinded, placebo-controlled, and parallel-group study of patients with clinically defined
MS who were able to complete a T25FW test in an
average of 8 to 45 seconds. Out of 301 patients, 72
were randomized to the placebo arm while 229 were
randomized to treatment with 10 mg twice daily. Between these two groups, it was found that 8.3% of
the placebo group had a significant response as measured by improvement in walking speed while 34.8%
of the treatment group showed a significant response.
Furthermore, the average improvement in walking
speed in the responders of the treatment group was
25.2% (95%CI: 21.5-28.8).
Prior to initiating dalfampridine, a baseline
T25FW test time should be obtained for future comparison. Measurement of creatinine clearance is
recommended as dalfampridine is predominantly
excreted renally. Patients with moderate-to-severe
renal impairment with a creatinine clearance below
50 ml/min should not take dalfampridine as peak serum levels of the drug will be elevated. Seizures are
a concerning side effect of dalfampridine and its use
has been contraindicated in patients with a history of
seizures. The incidence of seizures may be dose-dependent and in the United States, the manufacturer
(Acorda Therapeutics) has recommended a fixed dose
of 10 mg twice daily. At that dose, the seizure rate is
about 0.25% per 100 patient-years33. Additional possible adverse effects of dalfampridine include imbalance, insomnia, headache, dizziness, nausea, fatigue,
and urinary tract infections7, 34.
❑ Conclusion and approach to clinical
management
Both fingolimod and cladribine portend a future in
which MS therapies will be delivered orally rather
than by injection. It remains to be seen whether sequestered lymphocytes in peripheral lymphoid organs
by fingolimod when released upon discontinuation
of the medication might result in a “rebound effect”
attributable to a sudden surge of T-cells into circulation. Whether or not reduced immune surveillance
due to the sequestration of lymphocytes will have
long-term consequences remains an open question.
Immunosuppressive therapies such as natalizumab
along with other monoclonal antibodies such as rituximab and efalizumab have been associated with progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) due
to the JC virus35. Uncommon side effects may come
to light over time and recent case reports of patients
being treated with fingolimod have described the
occurrence of hemorrhaging focal encephalitis and
critical vasospasm36, 37. Longer follow-up of patients
treated with these oral medications will be needed
to discern if their use will be justified by the higher
rates of infection and other potentially life-threatening side effects. The lack of an apparent dose-related
difference in efficacy between the various fingolimod
daily doses that have been studied (0.5 mg, 1.25 mg,
and 5 mg daily) has allowed for a ten-fold reduction
in dosage over successive trials, and this reduction in
dose may improve the overall safety of the drug. An
extension study entitled FREEDOMS II with an estimated enrollment of 1080 patients that follows the
study design of FREEDOMS may be completed by
early 2011 and should help to provide further insight
into the safety profile of fingolimod38.
In the meantime, clinicians that opt to start fingolimod in their patients should obtain baseline complete blood counts and liver function tests that should
then be repeated every three to six months. Due to the
possibility of transient bradyarrhythmias and atrioventricular block after the first dose of fingolimod,
patients will need to be observed for six hours after
receiving their initial treatment. Their cardiac history
will need to be reviewed before the drug is given.
Since macular edema has been observed in patients
within the first three to four months of treatment, an
ophthalmological evaluation should be performed before starting fingolimod and then repeated after four
months of therapy. If patients develop breathing difficulties, spirometry may be needed to check for a reduction in forced expiratory volume over one second
(FEV1). Patients may be more prone to developing
infections while in a lymphopenic state and the manufacturer (Novartis AG) has recommended checking
for antibodies to varicella zoster virus before starting
treatment. If found to be negative in a patient, vaccination should be considered before starting fingolimod at least a month later39.
The well-established track record of the interferon
medications and glatiramer acetate suggests that they
will remain first-line treatments for relapsing-remitting MS. Pending the release of additional long-term
safety information about fingolimod, a conservative
approach would be to use this as second-line therapy
unless a patient has an insurmountable phobia to needles or has other reasons for which an oral medication
would be preferable. For example, the detection of a
high titer of neutralizing antibodies in a patient who
is not responding well to interferon treatment could
prompt consideration of the use of a different medication such as fingolimod. The greater wholesale cost of
fingolimod when compared with the injectable medications will also need to be taken into account. Drug
manufacturers will seek to capitalize on the more
preferable form of delivery of oral medications and
will market them accordingly, but the risks and benefits of using them must be carefully weighed.
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Sclerosis, booklet. Novartis AG, Basel, Switzerland.
Novedades Bibliográficas
Etiopatogenia
■› Sun exposure and vitamin D are independent
risk factors for CNS demyelination
Lucas RM, Ponsonby AL, Dear K, Valery PC, Pender MP,
Taylor BV, Kilpatrick TJ, Dwyer T, Coulthard A,
Chapman C, van der Mei I, Williams D, McMichael AJ.
Neurology 2011 February 8; 76 (6): 540-8.
El objetivo de este trabajo es analizar cómo la exposición al sol pasada y presente y los niveles de
vitamina D (cifras de 25-hidroxivitamina D sérica)
se relacionan con el riesgo de presentar un primer
episodio desmielinizante, así como la contribución
de estos factores al gradiente latitudinal en la incidencia de esto en Australia. Se trata de un estudio
multicéntrico caso-control. Los casos fueron 216
pacientes entre 18 y 59 años, con un primer episodio desmielinizante desde noviembre de 2003
hasta diciembre de 2006. Los controles fueron 395,
emparejados por edad, sexo y zona de origen. La
exposición solar se valoró mediante valoración
subjetiva personal de la exposición solar, mediciones objetivas del fototipo cutáneo y el daño actínico y las cifras de vitamina D. Los cuatro centros
participantes se encontraban en latitudes distintas,
desde los 27º S hasta los 43º S. Los niveles altos de
exposición solar pasada, presente y acumulada se
relacionaron de forma independiente con un menor
riesgo de presentar un episodio. También resultó
significativa la disminución de riesgo en pacientes
con mayor daño actínico y con cifras séricas mayores de vitamina D. La adición de las diferencias en
la exposición solar, los niveles séricos de vitamina
D y el tipo cutáneo suponen un aumento de la incidencia entre las zonas de latitud baja y las de alta
del 32,4%.
■› Smokers with Multiple Sclerosis Are More Likely
to Report Comorbid Autoimmune Diseases
Marrie RA, Horwitz RI, Cutter G, Tyry T, Vollmer T.
Neuroepidemiology 2011 February 1; 36 (2): 85-90.
El habito tabáquico es un factor de riesgo para la
esclerosis múltiple y las enfermedades autoinmunes. Se revisan los pacientes de la base de datos
del North American Research Committee on Multiple Sclerosis Registry en cuanto a la historia de
tabaquismo, el año de diagnóstico y la presencia de
comorbilidad autoinmune. Tras un análisis multivariable, los fumadores presentaban un riesgo incrementado de desarrollar alguna enfermedad autoinmune tras el inicio de la esclerosis múltiple.
■› Serum elements and oxidative status in clinically
isolated syndromes: imbalance and predictivity
Ristori G, Brescianini S, Pino A, Visconti A, Vittori D,
Coarelli G, Cotichini R, Bocca B, Forte G, Pozzilli C,
Pestalozza I, Stazi MA, Alimonti A, Salvetti M.
En los pacientes con EM clínicamente definida se
ha objetivado un desequilibrio complejo entre los
distintos elementos químicos séricos y el estatus
oxidativo. Se pretende en este estudio analizar si
este desequilibrio afecta igualmente a los pacientes
con un Síndrome Clínico Aislado (SCA), y si es
así, si predice la conversión a EMCD. Se analizan
22 elementos químicos y el estatus oxidativo en 49
pacientes con SCA, 49 con EMCD y 49 donantes
sanos. Se encontraron muchas diferencias entre los
tres grupos, especialmente en cuanto a calcio, hierro, estaño, cinc, capacidad antioxidante sérica y
estatus oxidativo sérico. Una combinación ponderada de concentraciones de elementos y valores del
estatus oxidativo puede predecir un menor riesgo
de convertir a EMCD a los tres años (odds ratio
0.37, p=0.007), resultando más eficaz para ello que
la RMN basal. Estos datos acerca del equilibrio de
elementos séricos y nivel oxidativo en los pacientes con SCA garantizan estudios de mayor tamaño
para continuar avanzando.
Clínica
■› Fatigue in multiple sclerosis: associations with
health-related quality of life and physical performance
Smedal T, Beiske AG, Glad SB, Myhr KM, Aarseth JH,
Svensson E, Gjelsvik B, Strand LI.
European Journal of Neurology 2011 January; 18 (1):
114-20.
La fatiga es un síntoma muy común en la esclerosis múltiple, pero su origen aún es poco claro. En
este estudio se pretende investigar la asociación
35
entre la fatiga y las distintas variables demográficas, clínicas, físicas y de calidad de vida. Junto a
esto, analizar cómo los cambios en la fatiga afectan a la calidad de vida y al rendimiento físico. Se
incluyeron 60 pacientes para un tratamiento de fisioterapia hospitalaria. De estos, 56 completaron el
estudio. Se recogieron datos sobre fatiga (Fatigue
Severity Scale), calidad de vida (Multiple Sclerosis
Impact Scale) y nivel físico (capacidad para caminar y equilibrio) en el screening, basales, durante
el tratamiento y a los 3 y 6 meses de seguimiento.
Se analizaron las posibles asociaciones entre la fatiga y otras variables basalmente, así como entre
el cambio en la fatiga y el cambio en calidad de
vida y nivel físico. La fatiga en la visita basal se
relacionó con la calidad de vida, pero no con la
capacidad física. También el cambio en la fatiga se
correlacionó con la calidad de vida, pero no con
el nivel físico. Todas las variables mejoraron tras
el tratamiento (p≤0.001). La mejoría en la fatiga y
la calidad de vida desaparece en las visitas de seguimiento, pero la mejora en el rendimiento físico
se mantiene por al menos 6 meses. La disminución
de la fatiga y el incremento de la capacidad física
no parecen depender de los mismos factores, por
lo que sería necesaria una estrategia amplia que incluyese factores físicos y psicológicos para lograr
un control eficaz de la fatiga a largo plazo.
13
36
Diagnóstico
■› Asymptomatic spinal cord lesions predict disease
progression in radiologically isolated syndrome
Okuda DT, Mowry EM, Cree BA, Crabtree EC,
Goodin DS, Waubant E, Pelletier D.
Los avances en neuroimagen y el aumento del
empleo de esta son los responsables del descubrimiento de anomalías incidentales en el sistema
nervioso. Junto con las lesiones sugestivas de EM
que pueden aparecer al realizar un estudio cerebral
por otra causa, en ocasiones podemos encontrar
lesiones asintomáticas en la médula espinal. Se
realiza una revisión retrospectiva para valorar si la
presencia de estas lesiones espinales se asocia con
una progresión clínica en pacientes con un Sindrome Radiológico Aislado. De los 71 pacientes
que presentaron SRA, 25 tenían lesiones espinales
muy sugestivas de ser desmielinizantes. De entre
estos, 21 (84%) progresaron clínicamente a SCA
o EM primaria progresiva en un tiempo medio de
seguimiento de 1,6 años desde la identificación del
SRA. La presencia de lesiones espinales asintomáticas en un paciente con un SRA supone un riesgo
importante para desarrollar un evento desmielinizante, agudo o progresivo, en un tiempo corto, independientemente de las lesiones cerebrales.
■› Cognitive impairment in relation to MRI metrics
in patients with clinically isolated syndrome
Khalil M, Enzinger C, Langkammer C, Petrovic K,
Loitfelder M, Tscherner M, Jehna M, Bachmaier G,
Wallner-Blazek M, Ropele S, Schmidt R, Fuchs S, Fazekas F.
Multiple Sclerosis 2011 February; 17 (2): 173-80.
El déficit cognitivo es muy frecuente en la EM, y
se asocia con cambios morfológicos cerebrales.
Existe menos información sobre la extensión de
los hallazgos en RMN en pacientes con síndrome
clínico aislado, así como si las alteraciones estructurales detectadas por la imagen de transferencia
de magnetización pueden aportar datos adicionales
sobre la disfunción cognitiva. Se administró a 44
pacientes con SCA y 80 con EMRR el Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests y se
les realizó una RMN de 3T. Los resultados en los
test fueron similares en los dos grupos, siendo el
hallazgo más frecuente la disminución en la velocidad de procesamiento mental, que fue el parámetro empleado para analizar correlaciones con los
resultados de RMN. En los pacientes con EMRR,
el dato que predecía de forma más importante el
déficit cognitivo fue el volumen cortical normalizado, seguido de la carga lesional en T2. En los
pacientes con SCA, el único parámetro que se correlacionó con la disminución de la velocidad de
procesamiento fue la tasa de transferencia de magnetización cortical. El patrón de déficit cognitivo
es similar en pacientes con SCA que en aquellos
con EMRR, con afectación de la velocidad de procesamiento mental, siendo el hallazgo más precoz
en RMN la alteración de la tasa de transferencia de
magnetización cortical.
■› Sonographic basal ganglia alterations are related
to non-motor symptoms in multiple sclerosis
Horowski S, Zettl UK, Benecke R, Walter U.
Journal of Neurology 2011 February; 258 (2): 195-202.
La base anatómica del déficit cognitivo y otros síntomas no motores en la EM aún no está del todo
aclarada. En los pacientes con EM, la ecografía
transcraneal muestra lesiones neurodegenerativas en sustancia negra y ganglios basales, que se
piensa reflejan el acúmulo de hierro. Este estudio
intenta determinar si los cambios ecográficos en la
sustancia negra, núcleo del rafe, núcleo lenticular
o núcleo caudado se relaciona con los síntomas no
motores en la EM. Se realiza estudio ecográfico en
54 pacientes con EM y 54 controles pareados, en
los que se determina la función cognitiva, fatiga,
depresión e incontinencia urinaria mediante el Paced Auditory Serial Addition Test, el Faces Symbol
Test, el Modified Fatigue Impact Scale, el Beck Depression Inventory y el Urinary Distress Inventor.
Se encuentran hallazgos anormales en sustancia
negra, rafe, núcleo lenticular y caudado en el 13, 7,
11 y 6% de los controles y en el 54, 43, 62 y 41%
de los pacientes (diferencia entre cada uno con
p<0.001), siendo similar en la EMRR y la EMSP.
La alteración ecográfica del núcleo lenticular se
correlacionaba con la disfunción cognitiva. La alteración combinada de sustancia negra y núcleo
lenticular se asocia claramente con la disfunción
cognitiva y la fatiga cognitiva. La alteración combinada de la sustancia negra y el rafe se relaciona
con la incontinencia urinaria severa independientemente de la presencia de lesiones espinales. No
se encontró relación entre la depresión y cualquiera de los hallazgos ecográficos. Todos estos hallazgos sugieren que el proceso neurodegenerativo
que afecta a las estructuras cerebrales profundas
contribuye a la disfunción cognitiva y autonómica
en la EM.
■› Ultra-high-field imaging distinguishes MS lesions
from asymptomatic white matter lesions
Tallantyre EC, Dixon JE, Donaldson I, Owens T,
Morgan PS, Morris PG, Evangelou N.
En este trabajo se analiza la capacidad de las secuencias de T2 de la RMN con 7T para diferenciar
entre lesiones de sustancia blanca de EM y no relacionadas con la EM. Se trata de un estudio observacional de 28 pacientes con EM y 17 con lesiones
de sustancia blanca sin EM. De las 901 lesiones
identificadas en los pacientes con EM, 80% fueron
perivenosas, frente al 19% de 428 lesiones en pacientes sin EM. La RMN de 7T distingue a todos
los pacientes con EMCD (>40% de lesiones perivenosas) del resto (<40% de lesiones perivenosas). La
presencia de lesiones perivenosas en T2 en la RMN
de 7T es un hallazgo predictivo de la presencia de
desmielinización. La optimización de esta técnica de imagen en las RMN de menor campo podría
ofrecer beneficios en el diagnóstico de la EM.
Tratamiento
■› Immune reconstitution inflammatory syndrome
in patients with multiple sclerosis following
cessation of natalizumab therapy
Miravalle A, Jensen R, Kinkel RP.
Archives of Neurology 2011 February; 68 (2): 186-91.
Se realiza un estudio prospectivo de cohortes
para determinar las consecuencias de la suspensión temporal del tratamiento con natalizumab.
Se incluyeron 32 pacientes con EM que habían
recibido al menos 12 infusiones consecutivas del
fármaco. El 38% de los pacientes presentaron
brotes durante la interrupción del tratamiento o
poco tiempo tras reiniciarlo. Pero en muchos pacientes con EMPS con alta actividad inflamatoria
previa al tratamiento, los brotes fueron graves,
con una inusual y amplia actividad inflamatoria
en RMN. La imagen y los hallazgos de LCR en
estos casos sugieren un síndrome inflamatorio de
reconstitución inmune. En general, los brotes son
más frecuentes en pacientes mas jóvenes, con menos dosis del fármaco antes de la interrupción. El
control de la enfermedad se recupera tras la reinstauración del natalizumab en todos los pacientes.
En este grupo de pacientes, la actividad clínica y
de RMN resurgen, con frecuencia agresivamente,
tras discontinuar el tratamiento. Estos hallazgos
sugieren que se deben considerar estrategias para
minimizar el riesgo del Síndrome de Reconstitución Inmune en aquellos pacientes que abandonan
el natalizumab.
■› Glatiramer acetate recovers microscopic tissue
damage in patients with multiple sclerosis.
A case-control diffusion imaging study
Zivadinov R, Hussein S, Stosic M, Durfee J, Cox JL,
Cookfair DL, Hashmi K, Abdelrahman N, Garg N,
Dwyer MG, Weinstock-Guttman B.
Pathophysiology 2011 February; 18 (1): 61-8.
Se presenta un estudio prospectivo observacional
evaluando la eficacia del acetato de glatirámero
(AG) subcutáneo sobre los cambios en las imágenes de difusión en RMN al año y tras dos años de
iniciar el tratamiento. Completaron el seguimiento a un año 19 pacientes con EMRR y 16 controles sanos y a los dos años 16 y 13 respectivamente. En los pacientes tratados con AG se produjo
una recuperación de la difusividad parenquimatosa media en el año uno y el dos. El tratamiento
produjo una recuperación de la entropía de difu-
37
sión a los dos años. No se observaron cambios
en ninguno de estos valores en los controles a lo
largo del seguimiento. No se produjo deterioro
significativo en la tasa de transferencia de magnetización en los controles sanos y los pacientes
tratados con AG durante el seguimiento. Tampoco desarrollaron atrofia global o regional significativa en este tiempo. El acetato de glatirámero
mejora el daño tisular microscópico en el cerebro
medido por RMN de difusión tras uno y dos años
de seguimiento.
13
The efficacy of natalizumab in patients with multiple
sclerosis according to level of disability: results
of an observational study
Fernández O, Alvarenga MP, Guerrero M, León A, Alonso
A, López-Madrona JC, Leyva L, Oliver B, de Ramón E,
Luque G, Fernández V.
Multiple Sclerosis 2011 February; 17 (2): 192-7.
Se conoce poco acerca de cómo el nivel de discapacidad al inicio del tratamiento con natalizumab
38
puede afectar su eficacia. Se analiza el efecto del
fármaco sobre los brotes en pacientes con distintos niveles basales de discapacidad asociada a la
EM, en un estudio observacional prospectivo sobre pacientes en los que se inició tratamiento con
natalizumab debido a la presencia de actividad de
la enfermedad. Se recogió la tasa anual de brotes
y la escala EDSS del año previo, basal y un año
tras el inicio del tratamiento. Se incluyeron 77
pacientes (edad media 39,0 años, duración media
de la enfermedad de 12,4 años). La diferencia en
la tasa de brotes analizada antes y después de iniciar tratamiento fue de 0,92 para los pacientes con
EDSS basal ≤3.5 (p<0.0005), 0.7 para EDSS 4.06.0 (p<0.007) y 0.57 para EDSS ≥6 (p=0.386). La
EDSS de los pacientes no cambió durante el estudio. Un paciente abandonó el tratamiento debido
a un efecto adverso, y nueve por anticuerpos antinatalizumab positivos. El estudio apoya la eficacia
del natalizumab para reducir la tasa de brotes en el
año tras iniciar el tratamiento en los pacientes con
EDSS ≤6.
Agenda
ABRIL
■› The 30th Annual Scientific Meeting
Congres - Europe 2011
Ciudad: Bruselas (Bélgica)
Fecha: 13-14 abril 2011.
Más información: www.worldcongress.com/events/
HR11015
Ciudad: Austin (USA).
Fecha: 18-21 mayo 2011
Más información: http://www.touchneurology.com/
events/30th-annual-scientific-meeting-americanpain-society
■› II International Symposium on Disorders
■› Pre-Parkinson’s disease – potential markers
■› 7th Annual World Health Care
of Consciousness
Ciudad: Santiago de Cuba (Cuba).
Fecha: 26-28 abril 2011.
Más información: www.engraciacal.com
■› 6th World Congress World Institute of Pain – WIP 2011
Ciudad: Seúl (Corea).
Fecha: 29 abril - 1 mayo 2011.
Más información: www2.kenes.com/wip/Pages/
Home.aspx
MAYO
■› Joint EANS Annual Meeting - 4th International
ICH Conference
Ciudad: Newcastle Gateshead (United Kingdom).
Fecha: 2-5 mayo 2011.
Más información: www.kenes.com/eans-ich
■› 9th Quadrennial congress of the European
Association of Neuroscience Nurses
Ciudad: Blankenberge (Bélgica).
Fecha: 4-7 mayo 2011.
Más información: www.eann2011.com
■› IV Congrés Nacional de Radiòlegs de Catalunya
Ciudad: Lleida (España).
Fecha: 12-14 mayo 2011.
Más información: www.revneurol.com/sec/eventosInfo.php?ev=466
■› 25th Annual PSG Symposium. Four Seasons Resort
Ciudad: Irving (USA).
Fecha: 13 mayo 2011.
Más información: www.parkinson-study-group.
org/PSG%20Symposium.html
■› ACR Annual Meeting and Chapter Leadership
Conference
Ciudad: Washington (USA).
Fecha: 14-18 mayo 2011.
Más información: www.acr.org/SecondaryMainMenuCategories/MeetingsandEvents/FeaturedCategories/acr_meetings/AMCLC2011.aspx
of the American Pain Society
Ciudad: Tübingen (Alemania).
Fecha: 19-21 mayo 2011.
Más información:www.movementdisorders.org/announcements
■› Dystonia and Parkinson’s disease:
the dopamine connection
Ciudad: Roma (Italia).
Fecha: 20 mayo 2011.
Más información: http://rarediseasesnetwork.epi.usf.
edu/dystonia/news/index.htm
■› XV Congreso Nacional
de Neurología
Ciudad: Bilbao (España)
Fecha: 25-28 mayo 2011.
Más información: http://sen2011bilbao.com
■› 21st Meeting of the European
Neurological Society
Ciudad: Lisboa (Portugal).
Fecha: 28-31 mayo 2011.
Más información: www.congrex.ch/ens2011
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Junio
■› Basic Movement Disorders Course
Ciudad: Toronto (Canadá).
Fecha: 4 junio 2011.
Más información: www.movementdisorders.org/education
■› The 15th International Congress of Parkinson’s
Disease and Movement Disorders
Ciudad: Toronto (Canadá).
Fecha: 5-9 junio 2011.
Más información: www.movementdisorders.org/congress/congress11/teaching_courses/
■› European Congress on Clinical
Neurophysiology
Ciudad: Roma (Italia).
Fecha: 21-25 junio 2011.
Más información: www.oic.it/eccn2011
BIIB-ESP-27728
Con la colaboración de:

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