Diapositiva 1 - Dr. Andrés Navarrete Castro

Transcripción

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
DEPARTAMENTO DE FARMACIA
UNIDAD VI
FÁRMACOS QUE AFECTAN AL
SISTEMA ENDÓCRINO
Dr. Andrés Navarrete
Objetivos:
Al finalizar esta unidad los alumnos:
1. Identificarán a los fármacos principales que se
utilizan en enfermedades del sistema endocrino
2. Comprenderá los mecanismos de acción de los
fármacos que actúan en el sistema endocrino
Temas a revisar
6.1. Fármacos utilizados en el tratamiento de la diabetes mellitus.
6.2. Introducción al tratamiento farmacológico de la obesidad
6.3. Glucocorticoides
6.4. Mineralocorticoides
Fármacos utilizados en el tratamiento de la
diabetes mellitus
Insulina y fármacos hipoglucemiantes orales
Tipos de diabetes:
Diabetes tipo 1 (dependiente de insulina DMID).
Diabetes tipo 2 (No dependiente de insulina, DMNID, T2DM)
No se debe confundir con la Diabetes insípida, que es una enfermedad en la cual
existe poliuria por una deficiencia de la hormona antiduirética (HAD).
Insulina
Se administra por inyección.
El efecto más común es la hipoglucemia
Las preparados de insulina varían en su tiempo de inicio y duración del efecto.
Factores que regulan la secreción de insulina
Schematic diagram of the two-phase release of insulin in response to a constant glucose
infusion
The first phase is missing in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus, and both are missing in type 1 (insulin-dependent) diabetes
mellitus. The first phase is also produced by amino acids, sulfonylureas, glucagon and gastrointestinal tract hormones. (Data from Pfeifer
et al. 1981 Am J Med 70: 579-588.)
Table 26-1. Effects of insulin on carbohydrate, fat and protein metabolism
Type of metabolism
Liver cells
Carbohydrate metabolism ↓Gluconeogenesis
↓Glycogenolysis
↑Glycolysis
Fat metabolism
↑Glycogenesis
↑Lipogenesis
↓Lipolysis
Protein metabolism
↓Protein breakdown
Fat cells
Muscle
↑Glucose uptake
↑Glycerol synthesis
↑Glucose uptake
↑Glycolysis
↑Glycogenesis
↑Synthesis of triglycerides
↑Fatty acid synthesis
↓Lipolysis
-
-
↑Amino acid uptake
↑Protein synthesis
Vías de señalización de la insulina
I, insulin; Glut-4, an insulin-sensitive glucose transporter present in muscle and fat cells; IRS, insulin receptor substrate (several
forms: 1-4).
Endocrine pancreas and blood glucose
•Islets of Langerhans secrete insulin from B (or β) cells, glucagon from A cells and somatostatin from D cells.
•Many factors stimulate insulin secretion, but the main one is blood glucose.
•Insulin has essential metabolic actions as a fuel storage hormone and also affects cell growth and differentiation. It
decreases blood glucose by:
•
increasing glucose uptake into muscle and fat via Glut-4
•
increasing glycogen synthesis
•
decreasing gluconeogenesis
•
decreasing glycogen breakdown.
•Glucagon is a fuel-mobilising hormone, stimulating gluconeogenesis and glycogenolysis, also lipolysis and
proteolysis. It increases blood sugar and also increases the force of contraction of the heart.
•Diabetes mellitus is a chronic metabolic disorder in which there is hyperglycaemia. There are two main types:
•
type 1 (insulin-dependent) diabetes, with an absolute deficiency of insulin
•
type 2 (non-insulin-dependent) diabetes, with a relative deficiency of insulin associated with reduced
sensitivity to its action (insulin resistance).
Algunas características de la diabetes tipo 2.
Resistencia a la insulina
Aumento de la producción de insulina
Por la células β-del páncreas
Glucoridación no
enzimática de proteínas
Reducción de la captura de glucosa
Mediada por insulina y la
utilización por el músculo
esquelético
Efectos osmóticos
Síndrome metabólico
Inhibición de la supresión de la
liberación de glucosa hepática
Algunas características de la diabetes tipo 2.
Síndrome metabólico (factores de riesgo cardivasculares)
Obesidad
Hiperinsulinemia (inicialmente)
Hipertensión
Dislipidemias (incremento notable de la concentración de VLDLtriglicéridos y LDL-colestrol y disminución de HDL-colesterol)
Ateroscrerosis
Estados procoagulantes
Hiperglucemia
Tipos de preparados de insulina
Tipo de insulina
Características
Inicio rápido y corta duración
Insulina cristalina de Zinc (regular)
Insulina inmediata
Inicio y duración intermedia
Insulina isofano
Insulina-Zinc (lenta, semilenta y ultralenta)
Duración prolongada
Insulina protamina-zinc
Insulina de acción extendida (ultralenta)
HIPOGLUCEMIANTES ORALES
1.Fármacos que previenen la absorción de carbohidratos (Inhibidores de la αglucosidasa: acarbosa, miglitol).
2.Fármacos que actúan sobre las alteraciones de la secreción de insulina.
1. Sulfonilureas
1.Primera generación.
2.Segunda Generación.
2. No sulfonilureas
1.Derivados del ácido benzóico.
2.Peptidos similares al glucagon
3.Antagonistas α2, agonistas de los receptores de imidazolina
3.Fármacos que actúan sobre la resistencia a insulina
1. Sensibilizadores de insulina
1.Biguanidas
2.Trazolidindionas
3.Otros sensibilizadores
1. Fármacos que previenen la absorción de carbohidratos (Inhibidores de la αglucosidasa).
La acarbosa reduce la absorción intestinal de dextrinas y disacáridos por la
inhibición de la acción de la alfa-glucosidasa
Son útiles en diabéticos obesos
Efectos adversos
Diarrea y flatulencia
Dolor abdominal e inflamación
Coadministración
Se puede administrar con metformina
PRINCIPALES CARBOHIDRATOS DE LOS ALIMENTOS
Lactosa Glucosa Dextrinas Glucógeno Almidones
Lactasa
Amilasa + Maltasa
Galactosa
Maltosa Sacarosa Fructosa
Sacarasa
Fructosa
Glucosa
Transporte activo por la pared intestinal
Galactosa
Glucosa
Glucosa
Fructosa
Fructosa
PRODUCCIÓN O ALMACENAMIENTO DE ENERGÍA
Digestibilidad de Carbohidratos
Carbohidratos de los vegetales
Polisacáridos
Azúcares simples
Almidones
Sacarosa
Fructosa
Glucosa
No almidones
Celulosa
Pectina
Hemicelulosa
Microflora del colon
Absorción intestinal
Fermentación
Mala absorción de carbohidratos en relación al contenido de fibra
J Nutr 137: 2539S-2546S (2007)
Mala absorción de carbohidratos
Carbohidratos no absorbidos y fibra
Efecto prebiótico
Microflora colónica
Ácidos grasos de cadena corta
Acetato
Propionato
Orden de formación
Butirato
Gases
CO2
CH4
H2
Calor
2. Fármacos que actúan sobre las alteraciones de la secreción de insulina.
2.1. Sulfonilureas
Actúan estimulando la liberación de insulina de las células β del páncreas por
la inhibición del canal de K dependiente de ATP, lo que promueve la secreción
de insulina.
Otros mecanismos son:
La promoción directa de la exocitosis, mediada por una proteína cinasa C, un
incremento del AMPc y la actividad de un ionóforo de Ca.
Reducen los niveles de glucagon sérico.
Incrementan la unión de insulina a su tejido blanco.
El efecto adverso más común es la hiplogucemia.
Sulfonilureas primera generación
O
R1
so2NH
NH
R1
TOLBUTAMIDA
CLORPROPAMIDA
Tolazamida
H 3C
Cl-
CH3-
Acetohexamida
H3CCO
R2
R2
Sulfonilureas segunda generación
O
R1
so2NH
NH
R1
R2
R2
Cl
CONH(CH2)2
Gliburida (GLIBENCLAMIDA)
OCH3
H3C
N
GLIPIZIDA
H
N
C
Glicazida
N
(CH2)
O
N
CH3-
Glimepirida
(Todos empiezan con G)
CONH(CH2)2-
O
CH3
2. Fármacos que actúan sobre las alteraciones de la secreción de insulina.
2.2. No sulfonilureas
Derivados de ácido benzóico
N
H
N
O
O
O
OH
Repaglinida
Inhibe al canal de K dependiente de ATP
3. Fármacos que actúan sobre la resistencia a insulina
Biguanidas
H
N
NH2
R
NH
NH
R
Fenformin
Buformin
METFORMIN
H
N
H
N
CH3
N
CH3
Actúan reduciendo la salida de la
glucosa hepática a través de la
inhibición de la gluconeogénesis
e incrementando la captura de
glucosa en el músculo
esquelético.
Un raro efecto secundario es la
acidosis láctica principalmente en
pacientes con alteraciones renales.
3. Fármacos que actúan sobre la resistencia a insulina
Trazolidindionas
(glitazonas)
S
CH3
O
N
O
*Rosiglitazona
Otros son:
Troglitazona
pioglitazona
O
N
H
Aumentan selectivamente y mimetizan
parcialmente la acción de la insulina sobre el
metabolismo de carbohidratos y lípidos en la
DMT2.
Acción
Insulina
Sulfonilureas,
repaglinida
Metformina
Inhibidores de
la a-glucosidasa
Tiazolidinedionas
Efecto en
Glucosa
↑Glucosa
hepática
↑Utilización de
glucosa
perifèrica
↑ Secreción de
insulina
Resistencia
insulina
↓Velocidad de
digestión de
carbohidratos
↑sensivilidad a la
insulina
Glucosa en
plasma en
ayuno
↓↓
↓
↓
-
↓a
Glucosa en
plasma
postprandial
↓↓
↓
↓
↓
↓a
Insulina en
plasma
↑↑
↑
-o↓
-o↓
-o↓
Peso corporal
↑
↑
-o↓
-
-o↑
Àcidos grasos
libres en
plasma
↓
-o↓
-o↓
-
↓
Triglicéridos
en plasma
-
-
-o↓
-
-o↓
Colesterol total
en plasma
-
-
-o↓
-
-o↑
Tolerabilidad
Injecciones
-
GIb
GIb
-
Riesgo
Hipoc
Hipoc
ALd
-
¿e
UNIDAD VI
FÁRMACOS QUE AFECTAN AL SISTEMA ENDÓCRINO
Hormonas adrenocorticales
Dr. Andrés Navarrete
1. Hormonas adrenocorticales
Son esteroides producidos por la corteza adrenal
También son llamados adrenocorticoides.
Se dividen en dos grupos, de acuerdo a su actividad relativa:
Glucocorticoides (actividad metabólica)
Mineralocorticoides (regulación de los electrolitos)
Casi todas las células del cuerpo responden a estos compuestos.
Glucocorticoides
Potencia igual
Mineralocorticoides
DEXAMETASONA
CORTISOL
Fludrocortisona
PREDNISONA
HIDROCORTISONA
Betametasona
Metilprednisolona
Prednisona
Triamcinolona
Adrenalina
Corteza adrenal
Zona reticular
Testosterona
Regula
ATCH
Cortisol
(glucocorticoide)
Zona fascicular
Zona glomerular
Aldosterona
(mineralocorticoide)
Renina-Angiotensina
Médula adrenal
La hidrocortisona es el principal glucocorticoide producido por la glándula adrenal
La aldosterona es el principal mineralocorticoide producido por la glándula adrenal.
Todos los esteroides se unen a receptores intracelulares en el tejido blanco.
1.1. GLUCOCORTICOIDES
Promueven el catabolismo de proteínas y la gluconeogénesis.
Inhiben las respuestas inflamatorias e inmunológicas. Los pacientes que usan
crónicamente glucococrticoides tienen una susceptibilidad mayor a las infecciones.
USOS
Se utilizan como terapia de reemplazo en pacientes con mal funcionamiento de la
glándula adreanal
El uso más importante es para reducir la inflamación o para bloquear la respuesta
alérgica o inmunológica.
1.1. GLUCOCORTICOIDES
EFECTOS SECUNDARIOS
Las complicaciones del uso de glucocorticoides aparecen en todos los sistemas
orgánicos.
El problema más serio del uso de glucocorticoides es la osteoporosis.
EL uso prolongado resulta en una redistribución de la grasa, provocando una
obesidad troncal, cara de luna (llena), cuello de búfalo, hipertensión, atrofia
cutánea, mala cicatrización, hematomas fáciles, brazos y piernas delgados,
hipertensión intracraneal (Síndrome de Cushing)
DEPARTAMENTO
FARMACIA
Cushing'sDE
syndrome
Glucocorticoids
Common drugs used include hydrocortisone, prednisolone and dexamethasone.
Metabolic actions
•Carbohydrates: decreased uptake and utilisation of glucose accompanied by increased gluconeogenesis; this causes a
tendency to hyperglycaemia.
•Proteins: increased catabolism, reduced anabolism.
•Lipids: a permissive effect on lipolytic hormones and a redistribution of fat, as observed in Cushing's syndrome.
Regulatory actions
•Hypothalamus and anterior pituitary gland: a negative feedback action resulting in reduced release of endogenous
glucocorticoids.
•Cardiovascular system: reduced vasodilatation, decreased fluid exudation.
•Musculoskeletal: decreasing osteoblast and increasing osteoclast activity.
•Inflammation and immunity:
•
acute inflammation: decreased influx and activity of leucocytes
•
chronic inflammation: decreased activity of mononuclear cells, decreased angiogenesis, less fibrosis
•
lymphoid tissues: decreased clonal expansion of T and B cells, and decreased action of cytokine-secreting T cells.
•Mediators:
•decreased production and action of cytokines, including interleukins, tumour necrosis factor-α and granulocyte macrophage
colony-stimulating factor
•reduced generation of eicosanoids
•decreased generation of IgG
•decrease in complement components in the blood
•increased release of anti-inflammatory factors such as interleukin-10 and annexin 1.
•Overall effects: reduction in the activity of the innate and acquired immune systems, but also decreased healing and
diminution in the protective aspects of the inflammatory response.
1.2. MINERALOCORTICOIDES
Están involucrados en el balance de la sal y del agua.
El mineralocorticoide endógeno principal es la aldosterona
Incrementan la velocidad de reabsorción de sodio, bicarbonato y agua y la
excreción de potasio. Lo que ayuda a mantener las concentraciones normales
de sodio y potasio en el suero.
1.3. INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE ADRENOCORTICOIDES
Es un grupo de fármacos que se utilizan clínicamente para tratar la
sobreproducción de glucocorticoides que aparecen en algunas enfermedades
(Enfermedad de Cushing, adenocarcinoma adrenal).
Metirapona y aminoglutetimida Inhiben la síntesis de adrenocorticoides. Estos
fármacos inhiben la conversión de colesterol en pregnenolona por la enzima
llamada 11β-hidroxilasa ( etapa limitante en la síntesis de esteroides).
El ketoconazol y la espironolactona (antagonista de la aldosterona) también
inhiben a la síntesis de hormonas adrenales.
Tratamiento Farmacológico de
la Obesidad
Andrés Navarrete
Tratamiento Farmacológico de
la Obesidad
Andrés Navarrete
Definición de obesidad
Es una enfermedad en la que la salud ( y por lo tanto
la esperanza de vida) es afectada adversamente por
exceso de grasa corporal.
Definición de obesidad
―Las personas que naturalmente son muy gordas son aptas para morir antes que
las personas delgadas”
Hipócrates
La obesidad como un problema de salud
•
La obesidad es un problema global creciente. Hay 1000 millones de adultos con sobrepeso y
de ellos 1/3 es obeso (OMS)
•
La obesidad varia entre naciones: menos del 5% en China, Japón y una parte de Africa; 75%
en partes de Samoa; en USA, UK y Europa ha aumentado al triple desde 1980, siendo del
31% en USA y 25% en otros países industrializados; en México?.
•
La obesidad infantil y en adolescentes se ha aumentado desde 1980.
•
Paradójicamente la obesidad coexiste con la desnutrición en países en vías de desarrollo.
•
La obesidad afecta a todas las clases socioeconómicas.
•
La obesidad como tal es raramente fatal, pero incrementa de forma notable el riesgo para
enfermedades mortales: La DMT2 se incrementado 5veces con un IMC de 23kg/m2 y 93
veces con un IMC de 35kg/m2; las enfermedades CV se incrementan.
•
La grasa abdominal reduce el volumen pulmonar y hacen difícil la respiración.
•
Se incrementa el riesgo de cáncer de colon, mama, próstata, conducto biliar, ovario y útero.
Tratamiento no farmacológico de la obesidad
Tratamiento dietético (pérdida de peso limitado y de corta duración)
Tratamiento Multidisciplinario:
Medidas dietéticas
Incremento de la actividad física
Cambios de comportamiento
El tratamiento farmacológico se debe utilizar después de agotar otras
alternativas o cuando el IMC es mayor a 30 kg/m2 o cuando es mayor de 27
kg/m2 y está asociado a hipertensión o diabetes tipo 2.
IMC = masa en kg/(altura en m)2
IMC = masa en kg/(altura en m)2
Peso
Valor del IMC (kg/m2 )
Bajo
Aceptable
Sobrepeso grado 1
Sobrepeso grado 2 (obeso)
Sobrepeso grado 3 (obeso )
< 18.5
18.5 -24.9
25.0-29.9
30.0-39.9
>40
Antecedentes
•
•
•
•
•
A principios del Siglo 20 se observó que los pacientes con daño en el
hipotálamo tendían a ganar peso.
En los años 1940s se demostró que lesiones discretas en el hipotálamo de
roedores los convenrtía en obesos.
En 1953 el Dr. Kennedy con base en sus experimentos en ratas propuso que
una hormona liberada del tejido adiposo actuaba sobre el hipotálamo para
regular la grasa corporal y la ingesta de alimento.
En 1994 se presntó un parteaguas cuando el Dr. Friedman y sus colaboradores
clonaron el gen ob e identificaron a su proteína producto leptina ( del Griego
leptos , que significa delgado.
El RNAm de leptina se expresa en adipositos; su síntesis se incrementa por
glucocorticoides, insulina y estrógenos, y es reducida por agonistas delos βadrenorreceptores.
The role of leptin, insulin and hypothalamic
peptides in the regulation of energy balance
and fat stores. The primary level of
hypothalamic control is vested in two groups of
neurons, with opposing actions, in the arcuate
nucleus. Both groups express leptin receptors.
In one group, the peptides neuropeptide Y
(NPY) and agouti-related protein (AGRP) are
colocalised, the other contains the protein
prepro-opiomelanocortin (POMC), which
releases α-melanocyte-stimulating hormone (αMSH). Activation of the first group by fall in
leptin levels results in increased food intake and
decreased energy expenditure. Increased leptin
levels following overfeeding activates the
second group and has the opposite effect. αMSH acts on melanocortin-4 receptors, an
action that is inhibited by AGRP. Insulin
receptors also occur in both groups. Leptin and
insulin act in concert on the hypothalamic
neurons, but leptin is the main regulating factor.
Many other factors are involved in regulating
food intake and energy expenditure-see text.
Tratamiento farmacológico de la obesidad
Primer era
Segunda era (1990’s)
Anfetaminas
Efecto adversos severos
Dexfenfluramina
Combinado con
phentermina provoca
hipertensión pulmonar
Retirado en 1997
Leptina (1994)
Reduce la ingesta de
alimento
International Journal of Obesity (2001) 25, Suppl 1, S102–S106
Fármacos empleadas en la obesidad
Sibutramina
Originalmente se desarrolló como antidepresivo.
Inhibe la recaptura de serotonina y noradrenalina,
Actúa en el SNC para suprimir el apetito (efecto anoréxico).
Reduce el consumo de alimento
Incrementa la saciedad y reduce la circunferencia de la
cintura.
Reduce los triglicéridos del plasma las lipoproteínas de muy
baja densidad e incrementa las de alta densidad.
Efectos indeseables
Incrementa la frecuencia cardiaca y la tensión arterial sistólica y diastólica en 10 mm de Hg.
Sequedad de la boca, constipación e insomnio
Pueden ocurrir interacciones con otros fármacos a nivel del algunas isoenzimas del CYP.
Orlistat
•
•
•
•
•
Actúa en el tracto gastrointestinal para prevenir la absorción de
grasa.
Reacciona con residuos de serina en el sitio activo de lipasas
pancreáticas y gástricas, inhibiendo irreversiblemente la enzima
previniendo el rompimiento de la grasa de la dieta a ácidos grasos y
glicerol.
Reduce los niveles de leptina y la tensión arterial.
Retarda el vaciamiento y la secreción gástrica.
Se excreta 97% en heces (83% inalterado)
Efectos indeseables
Calambres abdiominales, flatulencia con incontinencia fecal.
Sonidos abdominales
Rimonabant
Es un antagonista de los receptores CB1
Suspende Cofepris la venta de medicamento
para la obesidad
La Comisión Federal para la Protección contra
Riesgos Sanitarios (Cofepris) suspendió la
venta del medicamento Acomplia que es usado
como terapia auxiliar en pacientes con
sobrepeso y obesidad, asociada con diabetes
El Universal 24 de Octubre de 2008
Rimonabant was introduced on the European market in 2006.
International Journal of Obesity (04 Nov 2008), doi: 10.1038/ijo.2008.189, Review
Int J Obes (Lond). 2008 Nov 4. [Epub ahead of print] LinkOut
Cost-effectiveness of pharmacological anti-obesity treatments: a systematic review.
Neovius M, Narbro K.
1Department of Medicine, Centre for Pharmacoepidemiology, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden.
Aim:To review economic evaluations of weight loss drugs and compare reported incremental cost-effectiveness
ratios (ICERs).Methods:A literature search was conducted for cost-effectiveness (CEAs) and cost-utility
analyses (CUAs) of sibutramine, orlistat and rimonabant.Results:Fourteen unique articles were identified (11
CUAs and 3 CEAs; 9 orlistat, 4 sibutramine and 1 rimonabant). All used diet and exercise as comparator,
whereas none included indirect costs. Time horizons varied from treatment period only (1-4 years) to 80 years
(median 7.5 years). Longer studies modeled effects on diabetes, micro- and macrovascular complications,
coronary heart disease and death. Of the CUAs, the median ICER was \[euro](2007)16 000/QALY (qualityadjusted life-year; range 10 000-88 000), with the worst cost-effectiveness when recommended stop rules for
non-responding patients were not applied. All studies but three were funded by the manufacturing company, and
the median ICER was considerably higher for independent than for sponsored analyses (\[euro]62 000 vs
\[euro]15 000/QALY). However, two of the three independent CUAs did not use recommended stop rules, as
compared with one of eight manufacturer-sponsored analyses. The results were most sensitive to assumptions
regarding weight loss sustainability and utility per kilogram lost. Side effects and dropout because of reasons
other than lack of efficacy were generally not incorporated.Conclusion:Published economic evaluations indicate
that orlistat, sibutramine and rimonabant are within the range of what is generally regarded as cost-effective.
Uncertainty remains about weight loss sustainability, utility gain associated with weight loss and extrapolations
from transient weight loss to long-term health benefits. Modeling of head-to-head comparisons and attrition is
needed, as are analyses conducted independently of manufacturing companies.International Journal of Obesity
advance online publication, 4 November 2008; doi:10.1038/ijo.2008.189.
ARecent Patents Cardiovasc Drug Discov. 2008 Nov;3(3):187-93.
Rimonabant for the treatment of obesity.
Samat A, Tomlinson B, Taheri S, Thomas GN.
Department of Medicine, University of Birmingham, Edgbaston, Birmingham, UK.
[email protected].
Obesity is a growing public health problem that is already reaching epidemic proportions and is
increasingly encompassing young children and adolescents. Despite the increasing prevalence
and the health risks associated with obesity, the pharmacotherapeutic options for treating obesity
are limited. The endogenous cannabinoid or endocannabinoid system (ECS) was discovered in
the early 1990s in relation to work on the action of components of marijuana. Central activation
of the ECS promotes food ingestion. The endogenous cannnabinoids exert their pharmacologic
action through interaction with the specific receptors, CB(1) and CB(2). CB(1) receptors are
located predominantly in the brain and peripherally in adipose tissue, liver, skeletal muscle
and the gastrointestinal tract. In July 2006, European regulatory authorities approved the use
of rimonabant, SR141716, a selective CB1 receptor antagonist, in obese patients (BMI
>/=30kg/m(2), or >27kg/m(2) with complications). However, in June 2007, despite extensive
clinical trial data, the FDA's Endocrine and Metabolic Drugs Advisory Committee (EMDAC)
concluded that the safety of rimonabant had not been adequately demonstrated by the
manufacturer Sanofi-Aventis; the full application was subsequently withdrawn. This review
article provides evidence and outlines some patents for the use of rimonabant and potential safety
concerns which still prevent its use in the single largest market for drugs of its kind.
Anfepramona
Diethylpropion—DEP-(2-[diethylamino] propiophenone), also known as
amfepramone, is an amphetamine-like anorectic stimulant drug.
DEP has neural effects similar to amphetamine (AMPH): enhancement
of norepinephrine (NE) and dopamine (DA) release and inhibition of reuptake of
these neurotransmitters (Da Silva and Cordellini, 2003; Samanin and Garattini,
1993).
Fin de la unidad VI
FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE LA TIROIDES
Síntesis de
Tiroglobulinas
(115 residuos de tirosina)
(Fase 1)
Captura de yodo
I(Fase 2)
Liberación proteolítica
De las hormonas
T3 y T4
(Fase 3)
Tiroglobulina yodada
Folículo
Célula en la
glándula tiroides
La tiroides es esencial par muchos procesos fisiológicos.
Secreta 3 hormonas principales
Tiroxina (T4)
Triyodotironina (T3)
Calcitonina
La T3 es mucho más activa que la T4 (aproximadamente 3 a 5 veces)
La T3 y la T4 son importantes en:
Crecimiento y desarrollo
Metabolismo energético
La calcitonina:
Regulación del calcio plasmático
I-
I.
OH
OH
OH
I
H
.
O
O
O
N
N
N
H
H
Monoyodotirosina
(MYT)
H
OH
OH
I
Diyodotirosina
(DYT)
I
I.
I
O
N
O
H
N
H
Unión de MYT y DYT
Unión de dos DYT
I
OH
OH
I
I
O
O
I
I
I
I
OH
OH
C
C
O
N
H
H
T3 (Triyodotironina)
O
N
H
H
T4 (Tiroxina)
Regulación de la función tiroidea
Regulación de la función tiroidea
El tamaño y vascularización del tiroides disminuye al aumentar los niveles
de yoduro plasmático.
Una disminución prolongada de yodo en la dieta produce una secreción
excesiva continua de TSH (hormona estimulante de la tiroides; tirotrophin) y
finalmente una vascularización e hipertrofia de la glándula.
TSH
R
ATP
AMPc
El AMPc regula:
La captación de yoduro en las células foliculares. Mediante la acción sobre la
síntesis de proteínas transportadoras (Mecanismo principal de regulación)
Síntesis y secreción de tiroglobulinas
Generación de H2O2 y yodación de tiorosina
Endocitosis y proteólisis de tiroglobulinas
Secreción de T3 y T4
El flujo sanguíneo a través de la glándula
Transcripción de los genes de tiroperoxidasa y la tiroglobulina
Acciones de las hormonas tiroideas
Las que afectan al metabolismo
Las que afectan el crecimiento y el desarrollo.
Efectos sobre el metabolismo
T3 es de 3 a 5 veces más activo que T4
Producen un aumento general del metabolismo de carbohidratos, grasas y
proteínas.
Incluye la modulación de otras hormonas como insulina, glucagon,
glucocorticoides y catecolaminas.
Regula a algunas enzimas del metabolismo de carbohidratos.
Existe un aumento en el consumo de O2 y de la producción de calor, que se
manifiesta como un incremento del metabolismo basal, que refleja el efecto
sobre algunos tejidos como: corazón, riñón, hígado, músculo.
La administración de la hormona tiroidea aumenta la frecuencia y el gasto
cardiaco; incrementa la tendencia a presentar arritmias y fibrilación ventricualr.
Efectos sobre el crecimiento y desarrollo
Es importante en el crecimiento por un acción directa sobre las células y por una
acción indirecta al influir en la producción de la hormona de crecimiento.
Son importantes en el desarrollo del esqueleto.
Son necesarias para el crecimiento normal y maduración del SNC.
Mecanismo de acción
Actúan de manera similar a los esteroides.
Después de entrar a la célula la T4se convierte en T3 y se une a un receptor
específico de alta afinidad asociado con el DNA del núcleo.
Los receptores no unidos al ligando reprimen la transcripción basal.
Cuando la T3 se une al receptor se activa la transcripción, generándose RNA m y
la síntesis de proteínas.
Metabolismo
Las tiroglobulinas son reserva de las hormanas T3 y T4
Las hormonas se degradan por desyodación, desaminación y conjugación con el
ácido glucurónido y por la formación de sulfatos en el hígado.
Sus formas libres y conjugadas se excretan en parte por la bilis y en parte por la
orina.
El aclaramiento de la T3 es 20 veces mayor que el aclaramiento de la T4 (6 días)
Trastornos de la función tiroidea
Hipetiroidismo (Tirotoxicosis)
Existe una función incrementada de la función tiroidea, que conduce a una
aumento de la temperatura y la sudoración.
Existe una marcada sensibilidad al calor.
Nerviosismo, temblores, taquicardia, fatiga, aumento del apetito, asociado a la
pérdida de peso.
Hipertiroidismo comunes:
1. Bocio tóxico difuso (Enfermedad de Graves o Bocio exoftálmico)
2. Bocio nodular tóxico
Bocio tóxico difuso (Enfermedad de Graves o Bocio exoftálmico)
Es una enfermedad autoinmune organoespecífica, causada por
inmunoglobulinas estimulantes de la tiroides dirigidas contra el receptor de la
tirotropina.
Pueden estar implicadas mutaciones activas constitutivas del receptor de la
hormona liberadora de tirotropina (TRH)
Los pacientes presentan una protusión de los glóbulos oculares (exoftalmia)
Existe mayor sensibilidad a las catecolaminas.
Bocio nodular tóxico
Se debe a una neoplasia benigna (adenoma)
Se puede desarrollar en pacientes con bocio simple de larga duración.
No presenta exoftalmia.
Hipotiroidismo
Disminución de la actividad del tiroides, en casos graves se denomina
Mixidema ( en adultos)
Es de origen inmunológico.
Manifestaciones
Reducción del metabolismo
Enlentecimiento del habla.
Voz ronca grave
Letargo
Bradicardia
Sensibilidad al frío
Deterioro mental
Los pacientes desarrollan un engrosamiento cutáneo.
Tiroiditis de Hashimoto
Es una enfermedad autoinmune crónica en la que existe una reacción inmune
contra a tiroglobulina o algún otro componente del tejido tiroideo, puede producir
hipotiroidismo o mixidema.
El tratamiento con 131I puede producir hipotiroidismo
Cretinismo
Se presenta por un déficit tiroideo durante el desarrollo, provocado por
ausencia congénita o por el desarrollo incompleto del tiroides.
Se caracteriza por un retraso importante del crecimiento y deficiencia mental.
Bocio simple no tóxico
Se debe al déficit dietético prolongado de yodo. Produce un aumento
plasmático de hormona tirotropina y un aumento de la glándula tiroides.
También se da por bociógenos como la raíz de la yuca).
El radioyodo se utiliza : Como tratamiento de primera elección para el
hipertiroidismo; con la dosis adecuada la recidiva es rara.
Para el tratamiento de la recidiva del hipertiroidismo tras el tratamiento con
tioureilenos.
Los tioureilenos se utilizan: Para el hipertiroidismo (bocio tóxico difuso). Por
lo menos es necesario 1 año de tratamiento ; finalmente la mitad de los pacientes
recidivan, pero pueden controlarse por un nuevo curso del tratamiento.Como un
tratamiento previo a la cirugía del bocio tóxico.
Como parte del tratamiento de la tormenta tiroidea(hipertiroidismo muy grave);
se prefiere el propiltiouracilo debido a que disminuye la conversión de T4 en
T3.
Hormonas tiroideas:
La tiroxina es el tratamiento estándar sustitutivo del hipotiroidismo
La liotironina es el tratamiento de elección para el coma mixidematoso.
Los tioureilenos son los principales fármacos empleados para tratar el
hipertiroidismo
H
CH3
N
S
N
CH3
N
SH
N
S
N
in vivo
N
O
Propiltiouracilo
C
Metimazol
O
O
C2H5
Carbimazol
Fármacos para el hipertiroidismo
EL radioyodo por vía oral es captado selectivamente por el tiroides y las células
lesionadas; emite radiación β de onda corta que afecta sólo a las células del
folículo tiroideao. Al final produce hipotiroidismo.
Los tioureilenos (p.e. propiltiouracilo) dsiminuye la síntesis de hormonas
tiroideas, debido a la inhibición de la tiroperoxidasa, que reduce la yodación de la
tiroglobulina. Se administra por vía oral.
El yoduro administrado a dosis altas por vía oral, reduce temporalmente la
secreción de hormonas tiroideas y disminuye la vascularización de la glándula.Se
usa junto con β-bloqueadores (atenolol)
Fármacos para el hipotiroidismo
La tiroxina tiene todos los efectos de la T4 endógena. Se puede administrar
exógenamente por vía oral.
La liotironina (T3) tiene todos los efectos de la T3endógena, se administra
por vía intravenosa.
2. HORMONAS SEXUALES
Son producidas por las gónadas y por la capa interna (zona reticular) de la
corteza de la médula adrenal.
La síntesis y la liberación de estas hormonas son controladas por la pituitaria
anterior (hormona luteinizante [LH] y la hormona estimulante del folículo [FSH])
y por el hipotálamo (hormona liberadora de gonadotropina)
Los usos principales de las hormonas sexuales es en la terapia de sustitución y
como anticonceptivos.
2. HORMONAS SEXUALES: Clasificación
ESTRÓGENOS
ANTIESTRÓGENOS
DIETILESTILBESTROL
ESTRADIOL
Estriol
CLOMIFENO
TAMOXIFENO
raloxifeno
PROGESTAGENOS
ANTIPROGESTAGENOS
PROGESTERONA
Hidroxiprogeserona
Megestrol
Norgestrel
MEFEPRISTONA
ANDRÓGENOS
ANTIANDRÓGENOS
TESTOSTERONA
Danazol
Fluoximesterona
Metiltestosterona
Testolactona
FINASTERIDA
(Inhibidor de la 5α-reductasa)
Acetato de ciproterona
Flutamida (antagonista del receptor)
Colesterol
Pregnenolona
Deshidroepiandrosterona
OH
OH
Progesterona
17α-OH-pregnenolona
O
17α-OH-progesterona
HO
Estriol
Aromatasa
Corticosteroides
O
O
androstenediona
HO
Estrona
OH
OH
OH
5α-reductasa
Aromatasa
O
Dihidrotestosterona
HO
O
Testosterona
Estradiol
Estrógenos
Los principales estrógenos producidos por el organismo son: Estradiol, estrona y
estriol
El ovario es la principal fuente de estradiol (estrona y estriol son metabolitos del
estradiol)
Indicaciones clínicas
Tratamiento sustitutivo (estado hipoovarica)
Síntomas menopáusicos y posmenopáusia
Evitar la osteoporosis
Anticonceptivos orales
Vaginitis (tópico)
Cáncer de próstata y algunos casos de cáncer de mama
Estrógenos
Efectos secundarios
Náuseas y vómito
Hipersensibilidad mamaria
Anorexia
Retención salina y agua
Ganancia de peso
Aumento del riesgo de tromboembolia
Hiperplasia endometrial
Feminización
Riesgo de producir trastorno genital en la descendencia
Hay evidencias científicas de que el carcinoma de vagina y cervix es más
común en mujeres jóvenes cuyas madres recibieron DIETILESTILBESTROL (no
esteroide) en la primera etapa del embarazo.
Antiestrógenos
1. Moduladores del receptor estrogénico:
Tamoxifeno y análogos. El tamoxifeno se usa en el tratamiento
del cáncer de mama, preventivo del cáncer de mama en mujeres
de alto riesgo.
Raloxifeno se aprobó para el tratamiento de la osteoporosis
postmenopáusica.
2. Clomifeno (estimula la función ovárica, se usa en la
infertilidad)
Progestágenos
La progesterona es el progestágeno natural principal, es producida por el
cuerpo lúteo y la placenta. Su función es mantener el endometrio uterino en la
fase secretora.
Efectos secundarios
Usos
Contracepción
Sangrado uterino disfuncional
Suprimir la lactación posparto
Tratamiento de la dismenorrea.
Manejo de la endometriosis
Ganancia de peso
Edema
Depresión
Puede ocurrir embolia pulmonar,
ya que incrementa la coagulación.
Antiprogestágenos
MEFEPRISTONA en combinación con análogos de prostaglandinas
(misoprostol, dos días después), es una alternativa médica eficaz a la interrupción
quirúrgica de un embarazo precoz.
Anticonceptivos orales
Existen dos tipos de anticonceptivos orales:
1. Combinación de un estrógeno con un progestágeno (la píldora combinada)
2. Progestágeno solo (la píldora progestágena).
La píldora combinada
Se toma durante 21 días consecutivos de cada 28.
Mecanismo de acción, se cree que es el siguiente:
El estrógeno inhibe la liberación de FSH, por lo tanto inhibe el desarrollo del
folículo ovárico.
El progestágeno inhibe la liberación de LH; así evita la ovulación y también
hace que el moco cervical sea menos adecuado para el paso de esperma.
Conjuntamente, alteran el endometrio de tal forma que impiden la implantación.
La píldora progestágena
Puede usarse el progestágeno solo en una píldora (minipíldora) o en implantes.
Los fármacos utilizados incluyen noretisterona, levonorgestrel o etinodiol.
La píldora se toma diariamente sin interrupción.
Actúa principalmente sobre el moco cervical, que se vuelve inhóspito para el
esperma
El progestágeno probablemente también dificulta la implantación mediante su
efecto sobre el endometrio, la motilidad y las secreciones de las trompas de Falopio.
Posibles inconvenientes del uso de anticonceptivos orales
Puede producir aumento de peso debido a la retención hídrica, a un efecto anabolizante, o a
ambos.
En algunas usuarias puede producir náuseas, sofocos, vértigo, depresión o irritabilidad.
Ocasionalmente se han descrito cambios cutáneos como acné y/o aumento de la
pigmentación.
En ocasiones se observa amenorrea de duración variable al dejar de tomar la píldora.
La pérdida permanente de la fertilidad es rara y los ciclos menstruales normales se recuperan
pronto.
Un reducido número de mujeres desarrolla hipertensión reversible.
Existen datos de un mayor riesgo de cáncer de mama.
Existe un incremento en la incidencia de anormalidades en la coagulación en mujeres que
fuman y son mayores de 35 años
Anticonceptivos orales: Otras pautas farmacológicas contraceptivas
1. Anticonceptivos orales poscoitales.
La administración oral de estrógenos (100 μg) con levogestrel (250 μg) dentro de las
siguientes 72 horas tras una relación sexual sin protección, seguida por la administración de
estas mismas dosis 12 horas después.
Se puede producir náuseas y vómito y perderse la píldora.
Una dosis única de mefipristona también puede ser eficaz.
2. Progestágenos de acción prolongada.
La medroxiprogesterona puede administrarse por vía intramuscular como anticonceptivo.
Es eficaz pero tiene trastornos en la menstruación y la esterilidad puede persistir por muchos
meses después de interrumpir el tratamiento
El levonorgestel en implantes subcutáneos de cápsulas no biodegradables libera su
contenido durante 5 años. Provoca sangrado irregular y cefalea.
3. Un dispositivo intrauterino impregnado de levonorgestrel, tiene acción por 3-5 años.
ANDRÓGENOS
Tienen efectos virilizantes y anabólicos en hombres y mujeres.
Sus efectos anabólicos incluyen aumento de la masa muscular, aumento de la
densidad ósea y aumento de glóbulos rojos.
Los efectos virilizantes incluyen: espermatogénesis, disfunción sexual,
restauración y desarrollo de las características masculinas.
Se pueden separar los efectos masculinizantes y anabólicos por modificación
estructural del esteroide.
 La testosterona es el principal andrógeno producido por el organismo.
 El uso principal de los andrógenos es en la terapia sustitutiva en pacientes con
deficiencia testicular.
Otro uso es en el tratamiento de la anemia.
El Danazol se desarrollo para el tratamiento de la endometriosis
 Sus efectos secundarios se relacionan con su efecto fisiológico.
ANTIANDRÓGENOS
Son antagonistas competitivos de la testosterona, que incluye al acetato de ciproterona y
flutamida.
Se han utilizado para tratar el crecimiento excesivo de cabello en mujeres y para tratar el
cáncer de próstata.
Se ha propuesto el uso del acetato de ciproterona (100 mg/día) en el tratamiento de la
hipersexualidad en delincuentes agresivos.
FINASTERIDA es un inhibidor de la 5α-reductasa que se utiliza en el tratamiento de la
hipertrofia protática benigna. Y para estimular el creciemiento del cabello.
Farmacología de la disfunción eréctil
1. Vasodilatadores de inyección local
Papaverina, fentolamina(bloqueador α), moxixilato (bloqueador α1) y
Alprostadil (PGE1)
2. Vasodilatadores por vía oral
Apomorfina Actúa sobre la región hipotalámica. Es un agonista
dopaminérgico.
Sildenafilo (Viagra). Es un inhibidor de la fosfodiesterasa V inhibe la
conversión de GMPc a GMP, lo que potencía la acción vasodilatadora
del NO.

Diapositiva 1 - Dr. Andrés Navarrete Castro

Transcripción

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